Mediris

Farmakológia

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: daganatellenes szerek, protein kináz-gátlók, ATC kód: L01EB02

Hatásmechanizmus
Az erlotinib egy epidermális növekedési faktor receptor/egyes típusú humán epidermális növekedési faktor receptor (EGFR, más néven HER1) tirozin-kináz gátló. Az erlotinib hatékonyan gátolja az EGFR intracelluláris foszforilációját. Az EGFR a normális sejtek és a ráksejtek felszínén expresszálódik. Nem-klinikai modelleken az EGFR foszfotirozin gátlása a sejt sztázisát és/vagy halálát okozza.

Az EGFR mutációja az anti-apoptotikus és proliferációs jelátviteli útvonalak folyamatos aktivációjához vezethet. Ezekben az EGFR-mutáció pozitív tumorokban az erlotinibnek az EGFR-mediált jelátvitel blokkolására gyakorolt erős hatásossága az erlotinibnek az EGFR-mutálódott kináz-doménben lévő ATP-kötő helyekhez történő szoros kötődésének tulajdonítható. A jelátviteli útvonal blokkolása révén a sejtek proliferációja leáll, és intrinsic apoptózis indukció általi sejthalál következik be. Azoknál az egereknél, ahol az EGFR aktiváló mutációját idézték elő, a tumor regresszióját figyelték meg.

Klinikai hatásosság

Nem kissejtes tüdőkarcinóma elsővonalbeli kezelése az EGFR aktiváló mutációt hordozó betegeknél (monoterápiában alkalmazott erlotinib):

Az erlotinib hatásosságát EGFR aktiváló mutációt hordozó, nem kissejtes tüdőkarcinómában szenvedő betegek elsővonalbeli kezelésében egy III. fázisú, randomizált, nyílt vizsgálatban (ML20650, EURTAC) igazolták. Ezt a vizsgálatot olyan fehérbőrű betegekkel végezték, akik metasztatizáló vagy lokálisan előrehaladott nem kissejtes tüdőkarcinómában (IIIB és IV stádium) szenvedtek, és korábban nem kaptak kemoterápiát vagy bármilyen szisztémás tumorellenes terápiát az előrehaladott betegségükre, valamint akiknél az EGFR tirozin-kináz doménben mutáció mutatható ki (exon 19 deléció vagy exon 21 mutáció). A betegeket 1:1 arányban randomizálták, 150 mg erlotinib-kezelésre vagy platina-alapú kettős kemoterápiára.

Az elsődleges végpont a vizsgáló által értékelt progressziómentes túlélés (Progression Free Survival/PFS) volt. A hatásossági eredmények összefoglalása a 3. táblázatban található.

1. ábra: A vizsgálók által értékelt progressziómentes túlélés Kaplan-Meier görbéje az ML20650 (EURTAC) vizsgálatban (2012. áprilisi adatzárás)

3. táblázat: Az erlotinib hatásossági eredményei kemoterápiával összehasonlítva az ML20650-(EURTAC) vizsgálatban

Erlotinib
Kemoterápia
Relatív hazárd (95% CI)
p-érték
Előre eltervezett interim analízis (össz-túlélés tekintetében 35%-os érettség)
(n = 153)

adatzárás: 2010.augusztus

n = 77
n = 76

Elsődleges végpont:
progressziómentes túlélés
(PFS, medián érték hónapokban) *
Vizsgálók értékelése **

Független felülvizsgálat **

9,4

10,4

5,2

5,4

0,42
[0,27-0,64]
0,47
[0,27-0,78]

p < 0,0001

p = 0,003

Legjobb teljes válaszarány (CR/PR)
54,5%
10,5%

p<0,0001

Össz-túlélés
(Overall survival/OS) (hónapok)
22,9
18,8
0,80
[0,47-1,37]
p = 0,4170
Feltáró analízis (össz-túlélés tekintetében 40%-os érettség)
(n = 173)

adatzárás: 2011. január

n = 86
n = 87

PFS (medián hónapok), Vizsgálók értékelése
9,7
5,2
0,37
[0,27-0,54]
p < 0,0001

Legjobb teljes válaszarány (CR/PR)
58,1%
14,9%

p < 0,0001

Össz-túlélés (hónapok)
19,3
19,5
1,04
[0,65-1,68]
p = 0,8702
Frissített analízis (össz-túlélés tekintetében 62%-os érettség)
(n = 173)

Adatzárás: 2012. április

n = 86
n = 87

PFS (medián hónapok)
10,4
5,1
0,34
[0,23-0,49]
p < 0,0001

Össz-túlélés*** (hónapok)
22,9
20,8
0,93
[0,64-1,36]
p = 0,7149
CR=teljes válasz; PR=részleges válasz
* A betegség progressziójának vagy a halál kockázatának 58%-os csökkenését figyelték meg.
** A vizsgáló általi és a független értékelés közötti teljes konkordancia arány 70% volt.
*** Magas crossovert figyeltek meg a kemoterápiás karon, ahol a betegek 82%-a követő terápiaként EGFR tirozinkináz-gátló kezelést kapott, és ezek a betegek - kettő beteg kivételével - követő terápiaként erlotinib kezelésben részesültek.

Nem kissejtes tüdőkarcinóma fenntartó kezelése elsővonalbeli kemoterápiát követően (monoterápiában alkalmazott erlotinib):

Az erlotinib hatásosságát és biztonságosságát elsővonalbeli kemoterápiát követő fenntartó kezelésként nem kissejtes tüdőkarcinómában egy randomizált, kettős-vak, placebo-kontrollos vizsgálatban (BO18192, SATURN) értékelték. Ezt a vizsgálatot 889, olyan beteggel végezték, akiknek lokálisan előrehaladott, vagy metasztatizáló nem kissejtes tüdőkarcinómájuk volt, ami nem progrediált 4 ciklus platina-alapú kettős kombinációs kemoterápia után. A betegek random módon 1:1 arányban kaptak 150 mg erlotinibet vagy placebót orálisan, naponta egyszer, a betegség progressziójáig. A vizsgálat elsődleges végpontjai között szerepelt a progressziómentes túlélés az összes betegnél. A kiindulási demográfiai és betegség jellemzők megközelítőleg azonosak voltak a két kezelési karon. Az 1-nél nagyobb ECOG teljesítmény státusszal rendelkező betegek, illetve a jelentős máj- vagy vesebetegségben is szenvedő betegek nem vettek részt a vizsgálatban.

Ebben a vizsgálatban a teljes populációnál előny mutatkozott az elsődleges, progressziómentes túlélés (PFS) végpont (HR=0,71 p<0,0001) és a másodlagos végpont, az össz-túlélés (OS) (HR=0,81 p=0,0088) tekintetében. Azonban a legnagyobb előnyt egy előre meghatározott feltáró analízis szerint az EGFR aktiváló mutációt hordozó betegeknél tapasztalták, (n=49), ami jelentős előnyt (HR=0,10, 95% CI, 0,04-0,25, p<0,0001 mutatott a progressziómentes túlélés terén és 0,83 össz-túlélés relatív hazárdot (95% CI, 0,34-2,02) igazolt. Az EGFR-mutáció pozitív alcsoportban a placebo-kezelésben részesült betegek 67%-a kapott másod- vagy többedvonalbeli EGFR-tirozin-kináz gátló kezelést.

A BO25460 (IUNO) vizsgálatot 643, olyan, előrehaladott, nem kissejtes tüdőkarcinómában szenvedő beteggel végezték, akiknél az EGFR aktiváló mutációja (exon 19 deléció vagy exon 21 L858R mutáció) nem volt kimutatható, és betegségük nem progrediált 4 ciklus platina-alapú kemoterápia után.

A vizsgálat célja a össz-túlélés összehasonlítása volt az elsővonalbeli fenntartó erlotinib-kezelés és a betegség progressziójakor alkalmazott erlotinib-kezelés esetén. A vizsgálat elsődleges végpontja nem teljesült. Az össz-túlélés az elsővonalbeli fenntartó erlotinib-kezelés esetén nem volt hosszabb, mint a másodvonalban alkalmazott erlotinib-kezelés esetén olyan betegeknél, akiknél nem volt kimutatható az EGFR aktiváló mutációja (HR= 1,02, 95% CI, 0,85-1,22, p=0,82). A másodlagos végpontban, a progressziómentes túlélés terén nem mutatkozott különbség az erlotinib és a placebo fenntartó kezelés között (HR=0,94, 95 % CI, 0,80-1,11; p=0,48).

A BO25460 (IUNO) vizsgálat adatai alapján az erlotinib alkalmazása nem javasolt elsővonalbeli fenntartó kezelésre EGFR aktiváló mutációt nem hordozó betegeknél.

Nem kissejtes tüdőkarcinóma kezelése legalább egy eredménytelen kemoterápiás kezelés után (monoterápiában alkalmazott erlotinib):

Az erlotinib hatásosságát és biztonságosságát másod-/harmadvonalbeli kezelésként egy randomizált, kettős-vak, placebo-kontrollos vizsgálatban (BR.21) igazolták 731 olyan betegen, akiknek lokálisan előrehaladott, vagy metasztázisos, nem kissejtes tüdőkarcinómájuk volt, és már legalább egy eredménytelen kemoterápiás kezelésen átestek. A betegek random módon, 2:1 arányban kaptak naponta egyszer 150 mg erlotinibet vagy placebót orálisan. A vizsgálat végpontjai a következők voltak: össz-túlélés, progressziómentes túlélés, válaszarány, a válasz időtartama, a tüdőkarcinóma tüneteinek (köhögés, dyspnoe, és fájdalom) rosszabbodásáig eltelt idő és biztonságosság. Az elsődleges végpont a túlélés volt.

A demográfiai jellemzők jól kiegyenlítettek voltak a két kezelési csoport között. A betegek kb. kétharmada férfi volt, és kb. egyharmad részüknél a kiindulási ECOG (European Cooperative Group) teljesítmény státusz (performance status/PS) 2-es, 9%-nál a kiindulási ECOG teljesítmény státusz 3-as volt. Az erlotinib-csoportban az összes beteg 93%-a kapott előzetesen platina tartalmú kezelést és 36%-a kapott előzetesen taxán-kezelést míg a placebo-csoportban a betegek 92%-a kapott előzetesen platina tartalmú kezelést és 37%-a kapott előzetesen taxán-kezelést.

A halálozás korrigált kockázati aránya (hazard ratio, HR) az erlotinib-csoportban a placebo-csoporthoz viszonyítva 0,73 (95%-os CI, 0,60-0,87) (p = 0,001) volt. A 12. hónapban még életben lévő betegek aránya 31,2% volt az erlotinib-csoportban és 21,5% a placebo-csoportban. A medián össz-túlélés 6,7 hónap volt az erlotinib-csoportban (95%-os CI, 5,5-7,8 hónap), míg 4,7 hónap (95%-os CI, 4,1-6,3 hónap) a placebo-csoportban.

Az össz-túlélésre kifejtett hatást a betegek különböző alcsoportjaiban vizsgálták. Az erlotinib hatása az össz-túlélésre hasonlónak bizonyult a kiinduláskor 2-3-as (HR = 0,77, 95%-os CI 0,6-1,0) és 0-1-es ECOG teljesítmény státuszú betegeknél (HR = 0,73, 95%-os CI 0,6-0,9), férfiak HR = 0,76, 95%-os CI 0,6-0,9) és nők esetében (HR = 0,80, 95%os CI 0,6-1,1), a 65 évesnél fiatalabb (HR = 0,75, 95%-os CI 0,6-0,9) és idősebb betegeknél (HR = 0,79, 95%-os CI 0,6-1,0), egy előzetes kezelésen átesett (HR = 0,76, 95%-os CI 0,6-1,0) és több előzetes kezelésen átesett betegek esetében (HR = 0,75, 95%-os CI 0,6-1,0), a kaukázusi (HR = 0,79, 95%-os CI 0,6-1,0) és ázsiai betegeknél (HR = 0,61, 95%-os CI 0,4-1,0), a diagnózis idején IV stádiumú (HR = 0,92, 95%-os CI 0,7-1,2) és < IV stádiumú betegek esetében (HR = 0,65, 95%-os CI 0,5-0,8), adenokarcinomás (HR = 0,71, 95%-os CI 0,6-0,9) és laphámsejtes karcinomás betegeknél (HR = 0,67, 95%-os CI 0,5-0,9), de egyéb hisztológiai típusú betegek esetében nem (HR 1,04, 95%-os CI 0,7-1,5). Azoknál a betegeknél, akik sohasem dohányoztak, az erlotinib hatása sokkal előnyösebb volt (túlélés HR = 0,42, 95%-os CI 0,28-0,64) összehasonlítva a jelenleg is, illetve korábban dohányzó betegekkel (HR = 0,87, 95%-os CI 0,71-1,05).

Az ismerten EGFR expressziós státuszú betegek 45%-ánál a halálozási kockázat aránya az EGFR pozitív tumoros betegek körében 0,68 (95%-os CI 0,49-0,94), míg az EGFR-negatív tumoros betegeknél 0,93 (95%-os CI 0,63-1,36) volt (a meghatározás EGFR pharmDx kit felhasználásával IHC [immunhisztokémiai] módszerrel történt, és a tumorsejtek kevesebb mint 10%-ának festődése esetén tekintették a daganatot EGFR-negatívnak). A betegek fennmaradó 55%-ánál, akiknél az EGFR expressziós státust nem vizsgálták, a kockázati arány 0,77 (95%-os CI 0,61-0,98) volt.

A medián progressziómentes túlélés 9,7 hét volt az erlotinib-csoportban (95%-os CI, 8,4-12,4 hét) és 8,0 hét a placebo-csoportban (95%-os CI, 7,9-8,1 hét).

A RECIST kritériumok (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors/Válasz értékelési kritériumok a szolid tumorok esetében) szerinti objektív válaszarány az erlotinib-csoportban 8,9% volt (95%-os CI, 6,4-12,0). Az első 330 beteg értékelése központilag (válaszarány 6,2%), míg a többi 401 betegé a vizsgálók által történt (válaszarány 11,2%).
A válasz medián időtartama 34,3 hét volt, 9,7 és 57,6+ hét közötti tartományban. Azon betegek aránya, akiknél teljes választ, részleges választ, vagy stabil betegséget tapasztaltak, 44,0% volt az erlotinib- és 27,5% a placebo-csoportban (p = 0,004).

Az erlotinib túlélésre gyakorolt előnyös hatását azoknál a betegeknél is megfigyelték, akiknél nem értek el objektív tumor választ (RECIST szerint). Ezt bizonyította a halálozás 0,82-es kockázati aránya (95%-os CI 0,68 - 0,99) azon betegek körében, akiknél a legjobb válasz a stabil betegség volt, vagy a betegség progrediált.

Az erlotinib hatása a tünetekre is előnyösebb volt, mint a placebo, jelentősen növelte a köhögés, a dyspnoe és a fájdalom rosszabbodásáig eltelt időt.

Egy kettős-vak, randomizált III. fázisú vizsgálatban (MO22162, CURRENTS) az erlotinib 2 adagját hasonlították össze (300 mg versus 150 mg) aktuálisan is dohányzó (átlagosan 38 doboz évente), lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus nem kissejtes tüdőkarcinómában szenvedő betegek eredménytelen kemoterápiát követő másodvonalbeli kezelése esetén, és az erlotinib 300 mg-os adagja nem mutatott előnyt a progressziómentes túlélésben az ajánlott adaghoz képest (sorban 7,00 vs 6,86 hét).

A másodlagos hatásossági végpontok mindegyike összhangban volt az elsődleges végponttal, és nem észleltek különbséget a naponta 300 mg és 150 mg erlotinibbel kezelt betegek teljes túlélése között (HR 1,03, 95% CI 0,80 - 1,32). A biztonságossági adatok hasonlóak voltak a 300 mg-os és a 150 mg-os adagnál, azonban a bőrkiütés, az interstitialis tüdőbetegség és a hasmenés incidenciája számszerűleg magasabb volt azoknál a betegeknél, akik nagyobb erlotinib dózist kaptak. A CURRENTS klinikai vizsgálatból származó adatok alapján nincs bizonyíték arra, hogy az aktív dohányos betegeknél a magasabb, 300 mg-os erlotinib adag előnyösebb lenne, mint ajánlott 150 mg-os adag.

Ebbe a vizsgálatba a betegeket nem az EGFR mutációs státuszok alapján választották be. Lásd 4.2, 4.4, 4.5 és 5.2 pont.

Hasnyálmirigy-karcinóma (erlotinib és gemcitabin kombinált kezelés a PA.3-as vizsgálatban):

Az elsővonalbeli kezelésként alkalmazott, gemcitabinnal kombinált erlotinib hatásosságát és biztonságosságát, egy randomizált, kettős-vak, placebo-kontrollos vizsgálatban, lokálisan előrehaladott, inoperábilis vagy metasztatizáló hasnyálmirigy-karcinómában szenvedő betegeknél értékelték. A randomizálásnak megfelelően a betegek folyamatosan, naponta egyszer kaptak erlotinibet vagy placebót, és ezt mindkét karon intravénás gemcitabin-kezeléssel kombinálták (1000 mg/m2, az első ciklus során az 1., 8., 15., 22., 29., 36. és 43. napokon egy 8 hetes ciklusban; a 2. ciklus és az azt követő ciklusok során az 1., 8. és 15. napokon egy négyhetes ciklusban [hasnyálmirigy karcinóma kezelésére jóváhagyott adagolás és adagolási séma, lásd a gemcitabin alkalmazási előírásában is]). Az erlotinibet vagy placebót a betegek szájon keresztül, naponta egyszer szedték a betegség progressziójáig vagy elviselhetetlen toxikus hatások megjelenéséig. A vizsgálat elsődleges végpontja az össz-túlélés volt.

A betegek demográfiai és a betegségre vonatkozó kiindulási jellemzői hasonlóak voltak a két kezelési csoportban, azaz a 100 mg erlotinib és gemcitabin kombinációval vagy a placebo és gemcitabin kombinációval kezelt csoportban, kivéve a nők kissé nagyobb arányát az erlotinib/gemcitabin csoportban a placebo/gemcitabin csoporthoz hasonlítva:

Kiindulási adatok
Erlotinib Actavis
Placebo
Nők
51%
44%
Kiindulási ECOG teljesítmény státusz (PS) = 0
31%
32%
Kiindulási ECOG teljesítmény státusz (PS) = 1
51%
51%
Kiindulási ECOG teljesítmény státusz (PS) = 2
17%
17%
Metasztatizáló betegség a bevonáskor
77%
76%

A túlélést a kezelésbe bevont (intent-to-treat) populáción értékelték, az utánkövetés során nyert túlélési adatok alapján. Az eredményeket az alábbi táblázat tartalmazza (a metasztatizáló és a lokálisan előrehaladott betegségben szenvedők csoportjának adatai a feltáró alcsoport-analízisből származnak).

Kimenetel
Erlotinib (hónap)
Placebo (hónap)
Különbség (hónap)
Különbség CI
Kockázati arány
Kockázati arány CI
p-
érték
Teljes populáció
Medián össz-túlélés
6,4
6,0
0,41
-0,54-1,64
0,82
0,69-0,98
0,028
Átlagos össz- túlélés
8,8
7,6
1,16
-0,05-2,34

Metasztázisos betegségben szenvedő populáció
Medián össz-túlélés
5,9
5,1
0,87
-0,26-1,56
0,80
0,66-0,98
0,029
Átlagos össz-túlélés
8,1
6,7
1,43
0,17-2,66

Lokálisan előrehaladott betegségben szenvedő populáció
Medián össz-túlélés
8,5
8,2
0,36
-2,43-2,96
0,93
0,65-1,35
0,713
Átlagos össz-túlélés
10,7
10,5
0,19
-2,43-2,69

Egy post-hoc analízis szerint az erlotinib-kezelés hatása előnyösebb lehet azoknál a betegeknél, akiknek a kiindulási klinikai állapota kedvezőbb (alacsony fájdalomintenzitás, jó életminőség és jó teljesítmény státus). Az előnyös hatás elsősorban az alacsony fájdalomintenzitási pontszámmal függ össze.

Egy post-hoc analízis szerint azoknál az erlotinibbel kezelt betegeknél, akiknél bőrkiütés jelent meg, az össz-túlélés hosszabbnak bizonyult, mint azoknál, akiknél nem fordult elő bőrkiütés (medián össz-túlélés 7,2 hónap vs. 5 hónap, kockázati arány: 0,61). Az erlotinib-kezelésben részesülő betegek 90%-ánál fordult elő bőrkiütés az első 44 napon. A bőrkiütés megjelenéséig eltelt idő medián értéke 10 nap volt.

Gyermekek és serdülők
Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén minden korosztálynál eltekint az erlotinib vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől nem kissejtes tüdőkarcinóma és hasnyálmirigy-karcinóma indikációban (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás
Orális alkalmazás után az erlotinib plazma csúcskoncentrációi 4 óra múlva alakulnak ki. Egy egészséges önkéntesekkel végzett vizsgálatban az abszolút biohasznosulás 59% volt. Az orális dózist követően kialakuló expozíció egyidejűleg elfogyasztott étel hatására növekedhet.

Eloszlás
Az erlotinib átlagos, látszólagos eloszlási térfogata 232 l, és bejut az emberi tumorszövetbe is. Egy, 4 beteggel végzett vizsgálatban (három beteg nem kissejtes tüdőkarcinómában [NSCLC] és egy pedig gégerákban szenvedett), amelyben napi 150 mg erlotinibet adtak orálisan, a kezelés 9. napján a tumorszövetből sebészileg kimetszett szövettani minta vizsgálata szerint az erlotinib szöveti koncentrációja átlagosan 1,185 nanogramm/g volt. Ez a dinamikus egyensúlyi állapotban megfigyelt plazma csúcskoncentrációk összesített átlaga 63%-ának felelt meg (5-161% tartomány). Az elsődleges aktív metabolitok átlagosan 160 nanogramm/g szöveti koncentrációban voltak jelen a tumorban, mely érték a dinamikus egyensúlyi állapotban megfigyelt átlagos plazma csúcskoncentráció 113%-ának bizonyult (88-130% tartomány). A plazmafehérje kötődés kb. 95%.
Az erlotinib a szérum albuminhoz és az alfa-1-savas glikoproteinhez (AAG) kötődik.

Biotranszformáció
Embernél az erlotinib a hepatikus citokrómok, elsősorban a CYP3A4 és kisebb mértékben a CYP1A2 által metabolizálódik. Extrahepatikusan a bélben a CYP3A4, a tüdőben a CYP1A1, és a tumorszövetben az 1B1 járul hozzá potenciálisan az erlotinib metabolikus átalakulásához.
Három fő metabolikus útvonalat azonosítottak: 1) O-demetiláció az egyik vagy mindkét oldalláncon, amit karboxilsavvá történő oxidáció követ; 2) az acetilén gyök oxidációja, amit aril karboxilsavvá történő hidrolízis követ, és 3) a fenil-acetilén gyök aromás hidroxilációja. Az erlotinib primer metabolitjai, az OSI-420 és OSI-413, valamelyik oldallánc O-demetilációja révén keletkeznek, és az erlotinibéhez hasonló hatásosságot mutattak a nem-klinikai in vitro vizsgálatokban és az in vivo tumor modellekben. Plazmakoncentrációjuk az erlotinib vérszintjének <10%-a, farmakokinetikájuk hasonló az erlotinibéhez.

Elimináció
Az erlotinib elsősorban metabolitok formájában a széklettel ürül (>90%), az orális adagnak csak kis mennyisége (kb. 9%) távozik a vesén keresztül. Az orálisan beadott adag kevesebb mint 2%-a ürül változatlan formában. Egy populációs farmakokinetikai vizsgálatban 591, erlotinib monoterápiával kezelt betegnél az átlagos látszólagos clearance 4,47 l/óra, a medián felezési idő pedig 36,2 óra volt. Ezért a dinamikus egyensúlyi plazmakoncentráció várhatóan kb. 7-8 nap alatt alakul ki.

Farmakokinetika speciális betegcsoportoknál:
Populációs farmakokinetikai analízis alapján nem figyeltek meg klinikailag jelentős kapcsolatot a várható látszólagos clearance és a beteg kora, testtömege, neme és etnikai hovatartozása között. A beteg egyedi tényezői közül a szérum össz-bilirubinszint, az alfa-1 savas glikoprotein (AAG) szint és az aktuális dohányzás volt összefüggésben az erlotinib farmakokinetikájával. Az össz-bilirubin és az AAG emelkedett szérumkoncentrációja csökkentette az erlotinib kiürülését. Ezeknek az eltéréseknek a klinikai jelentősége nem tisztázott. Mindazonáltal a dohányzó betegek esetében az erlotinib gyorsabban ürült. Ezt egy farmakokinetikai vizsgálatban igazolták nem-dohányzó és aktuálisan cigarettát szívó egészséges önkénteseken, akik egyetlen orális 150 mg erlotinib adagot kaptak. A Cmax mértani középértéke 1056 ng/ml volt a nem-dohányzóknál és 689 ng/ml a dohányzóknál, így a középértékek aránya a dohányzók illetve a nem-dohányzók esetében 65,2% volt (95%-os CI: 44,3-tól 95,9-ig, p = 0,031). Az AUC0-inf mértani középértéke 18726 ng× h/ml volt a nem-dohányzókon és 6718 ng×h/ml volt a dohányzókon, így a középértékek aránya 35,9% volt (95%-os CI: 23,7-től 54,3-ig p < 0,0001). A C24h mértani középértéke 288 ng/ml volt a nemdohányzóknál és 34,8 ng/ml a dohányzóknál, míg a középértékek aránya 12,1%-nak bizonyult (95%-os CI: 4,82-30,2, p = 0,0001).

A pivotális, III. fázisú, nem kissejtes tüdőkarcinóma vizsgálatban a kezelés alatt az aktuálisan dohányzó betegek 0,65 mikrogramm/ml (n = 16) legalacsonyabb erlotinib dinamikus egyensúlyi plazmakoncentrációt értek el, mely kb. fele volt a korábban dohányos, illetve soha nem dohányzó betegeknél tapasztalt értéknek (1,28 mikrogramm/ml, n = 108). Ez a hatás együtt járt az erlotinib látszólagos plazma clearance-ének 24%-os növekedésével. Egy I. fázisú, dóziseszkalációs vizsgálatban, melyben nem kissejtes tüdőkarcinómában szenvedő és aktívan dohányzó betegek vettek részt, és az erlotinib adagot 150 mg-ról a legnagyobb tolerálható dózisig, 300 mg-ig emelték, a dinamikus egyensúlyi állapotban végzett farmakokinetikai analízis az erlotinib expozíció dózisarányos növekedését mutatta. Ebben a vizsgálatban az aktív dohányos betegeknél 300 mg-os adagnál tapasztalt legalacsonyabb egyensúlyi plazmakoncentráció 1,22 mikrogramm/ml (n = 17) volt. Lásd 4.2, 4.4, 4.5 és 5.1 pont.

A farmakokinetikai vizsgálatok eredményei alapján a dohányzó betegeket meg kell győzni, hogy hagyják abba a dohányzást az erlotinib-kezelés idejére, mivel ellenkező esetben a gyógyszer plazmakoncentrációja csökkenhet.

Populációs farmakokinetikai analízis alapján egy opioid jelenléte 11%-kal növelte az expozíciót.

Egy második populációs farmakokinetikai analízist is végeztek, melyben 204, hasnyálmirigy-karcinómában szenvedő beteg erlotinibbel összefüggő adatait használták fel, akik erlotinib és gemcitabin kombinációs kezelést kaptak. Ez az analízis azt igazolta, hogy azok a kovariánsok, amelyek a hasnyálmirigy vizsgálatban résztvevő betegek erlotinib clearance-ét befolyásolták, nagyon hasonlóak voltak azokhoz, amelyeket az előző, monoterápiás farmakokinetikai analízisben észleltek. Nem figyeltek meg új kovariáns hatásokat. Gemcitabin egyidejű alkalmazása nem befolyásolta az erlotinib plazma clearance-ét.

Gyermekek és serdülők
Gyermekekkel és serdülőkkel nem végeztek célzott vizsgálatokat.

Idősek
Idős betegekkel nem végeztek célzott vizsgálatokat.

Májkárosodás
Az erlotinib elsősorban a májon keresztül ürül. Az erlotinib AUC0-t és cmax mértani középértéke 27 000 nanogramm×h/ml, illetve 805 nanogramm/ml volt szolid tumoros betegségben és közepesen súlyos májkárosodásban (Child-Pugh pontszám 7-9) szenvedőknél, míg 29 300 nanogramm×h/ml és 1090 nanogramm/ml a megfelelő májfunkcióval rendelkező betegeknél, beleértve a primer májrákban szenvedő vagy májmetasztázisos betegeket is. Habár a cmax statisztikailag szignifikánsan alacsonyabb volt a közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél, ezt a különbséget nem tekintették klinikailag jelentősnek. Nincsenek adatok arra vonatkozóan, hogy a súlyos májműködési zavar milyen hatással van az erlotinib farmakokinetikájára. A populációs farmakokinetikai vizsgálatokban a szérum emelkedett össz-bilirubinszintje az erlotinib lassúbb kiürülésével volt összefüggésben.

Vesekárosodás
Az erlotinib és metabolitjai nem jelentős mértékben ürülnek a vesén keresztül, az egyszeri dózis kevesebb mint 9%-a választódik ki a vizeletbe. Populációs farmakokinetikai vizsgálatokban nem figyeltek meg klinikailag jelentős kapcsolatot az erlotinib clearance és a kreatinin clearance között, de nincs adat olyan betegekről, akiknek a kreatinin clearance értéke <15 ml/perc.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A krónikus adagolás legalább egy állatfajon, vagy egy vizsgálatban megfigyelt hatásai többek között a corneára (atrófia, fekélyesedés), a bőrre (follikuláris degeneráció és gyulladás, vörösség és alopecia), a petefészekre (atrófia), a májra (májnekrózis), a vesékre (renális papilláris nekrózis és tubuláris dilatáció), valamint a gastrointestinalis rendszerre gyakorolt hatások (késedelmes gyomorürülés és hasmenés) voltak. A vörösvérsejt paraméterek csökkentek, a fehérvérsejtszám, főleg a neutrofilszám emelkedett. A kezeléssel összefüggésben emelkedett az ALAT, az ASAT és a bilirubin. Ezeket az eredményeket a klinikailag releváns expozícióknál jóval alacsonyabb expozíciós szintek mellett észlelték.

Hatásmechanizmusa alapján az erlotinib potenciálisan lehet teratogén. Patkányokkal és nyulakkal végzett reproduktív toxicitási tesztek adatai, a maximális tolerált dózishoz és/vagy az anyára nézve toxikus dózishoz közeli adagokban reproduktív toxicitást (embriotoxicitást patkányon, embrió-felszívódást és foetotoxicitást nyúlon), valamint fejlődési toxicitást (patkányoknál a kölykök növekedésének lassulását és a túlélési idő csökkenését) mutattak, de az erlotinib nem volt teratogén és nem károsította a fertilitást. Ezeket a jelenségeket klinikailag releváns vérszinteknél figyelték meg.

Az erlotinib a hagyományos tesztekkel vizsgálva nem mutatott genotoxikus hatást. Patkányokon és egereken erlotinibbel végzett kétéves karcinogenitási vizsgálatok negatív eredménnyel zárultak a humán terápiás expozíciót meghaladó (a Cmax és/vagy az AUC alapján sorrendben 2-szer, illetve 10-szer magasabb) expozíciókig.

Patkányoknál, UV besugárzást követően enyhe fototoxikus bőrreakciót figyeltek meg.