Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Por oldatos infúzióhoz (por infúzióhoz). Narancssárga vagy narancssárgás-piros, liofilizált, látható szennyeződésektől mentes pogácsa vagy por. Az elkészített oldat pH értéke 4,0 és 6,0 közötti, ozmolatitása a 240 - 320 mOsm/kg tartományban van, a feloldáshoz alkalmazott oldószertől függően. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóTeva Nederland B.V. Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL 50 mg tigeciklint tartalmaz injekciós üvegenként. A feloldást követően 1 ml 10 mg tigeciklint tartalmaz. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása L-arginin sósav (a pH beállításhoz) nátrium-hidroxid (a pH beállításhoz) Javallat4.1 Terápiás javallatok A Tigecycline Teva felnőtteknél és 8 évesnél idősebb gyermekeknél az alábbi fertőzések kezelésére javallott (lásd 4.4 és 5.1 pont): • szövődményes bőr- és lágyrészfertőzések (cSSTI - complicated skin and soft tissue infections), kivéve a diabeteses lábfertőzéseket (lásd 4.4 pont); • szövődményes intraabdominalis fertőzések (cIAI - complicated intra-abdominal infections). A Tigecycline Teva-t csak azokban az esetekben lehet alkalmazni, amikor egyéb alternatív antibiotikumok nem megfelelőek (lásd 4.4, 4.8 és 5.1 pont). Figyelembe kell venni az antibakteriális szerek megfelelő alkalmazására vonatkozó hivatalos ajánlást. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás Adagolás Felnőttek Az ajánlott kezdő dózis 100 mg, amit 5-14 napon keresztül 12 óránként 50 mg dózis követ. Gyermekek és serdülők (8-17 évesek) 8 - < 12 éves gyermekek: 1,2 mg/ttkg tigeciklin 12 óránként, intravénásan; a maximálisan adható dózis 50 mg 12 óránként, 5-14 napon keresztül. 12 - < 18 éves serdülők: 50 mg tigeciklin 12 óránként, 5-14 napon keresztül. A kezelés időtartamát a fertőzés súlyosságától, helyétől és a beteg klinikai válaszreakciójától függően kell meghatározni. Idősek Idős betegeknél nincs szükség dózismódosításra (lásd 5.2 pont). Májkárosodás Enyhe vagy közepesen súlyos májkárosodásban (Child-Pugh A és Child-Pugh B stádium) nincs szükség dózismódosításra. Súlyos májkárosodásban (Child-Pugh C stádium) szenvedő betegeknél (beleértve a gyermekgyógyászati betegeket is) a tigeciklin dózisát 50%-kal csökkenteni kell. A felnőtt dózist 12 óránként 25 mg-ra kell csökkenteni, a 100 mg-os feltöltő dózis beadását követően. A súlyos májkárosodásban (Child-Pugh C stádium) szenvedő betegek kezelését körültekintően kell végezni, és a terápiás választ monitorozni kell (lásd 4.4 és 5.2 pont). Vesekárosodás Vesekárosodásban szenvedő vagy hemodialízisben részesülő betegeknél nincs szükség dózismódosításra (lásd 5.2 pont). Gyermekek A tigeciklin biztonságosságát és hatásosságát 8 évesnél fiatalabb gyermekeknél nem igazolták. Nem állnak rendelkezésre adatok. A tigeciklin nem alkalmazható 8 évesnél fiatalabb gyermekeknél, mert fog-elszíneződést okozhat (lásd4.4 és 5.1 pont). Az alkalmazás módja A Tigecycline Teva kizárólag 30-60 perc alatt beadott intravénás infúzióként alkalmazható (lásd 4.4 és 6.6 pont). Gyermekgyógyászati betegeknek a Tigecyclin Teva-t lehetőleg 60 perc időtartamú infúzióban kell beadni (lásd 4.4 pont). A gyógyszer alkalmazás előtti feloldására és hígítására vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. A tetraciklinek osztályába tartozó antibiotikumokkal szemben túlérzékeny betegek túlérzékenyek lehetnek a tigeciklinre is. Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Szövődményes bőr- és lágyrészfertőzésekben (cSSTI), szövődményes intraabdominalis fertőzésekben (cIAI), diabeteses lábfertőzésekben, nosocomialis pneumoniában végzett klinikai vizsgálatokban és rezisztens pathogénekkel végzett vizsgálatokban a tigeciklinnel kezelt betegek között számszerűen magasabb halálozási arányt figyeltek meg a komparátor-kezeléshez viszonyítva. Ezen megfigyeléseknek az okai nem ismertek, de a vizsgálati komparátorokhoz képest gyengébb hatásosság és biztonságosság nem zárható ki. Felülfertőzés Szövődményes intraabdominalis fertőzésekben szenvedő betegekkel végzett klinikai vizsgálatokban a műtéti seb gyógyulásának zavarai felülfertőzéssel álltak összefüggésben. Azokat a betegeket, akiknél sebgyógyulási zavar lép fel, monitorozni kell a felülfertőzés észlelése érdekében (lásd 4.8 pont). Úgy tűnik, hogy kevésbé megfelelő a kezelés kimenetele azoknál a betegeknél, akiknél felülfertőzés, különösen nosocomialis pneunomia alakul ki. A betegeknél gondosan ellenőrizni kell a felülfertőzés lehetséges kialakulását. Ha a tigeciklin-kezelés megkezdése után a szövődményes bőr- és lágyrészfertőzésektől vagy a szövődményes intraabdominalis fertőzésektől eltérő fertőzési gócot igazolnak, olyan alternatív antibakteriális kezelés megkezdését kell mérlegelni, melynek hatásossága az adott típusú infekció(k) kezelésében bizonyított. Anafilaxia Esetenként életveszélyes anafilaxiás/anafilaktoid reakciókat jelentettek a tigeciklinnel kapcsolatban (lásd4.3 és 4.8 pont). Májelégtelenség Elsősorban cholestaticus jellegű májkárosodást, köztük néhány esetben halálos kimenetelű májelégtelenséget jelentettek a tigeciklin-kezelésben részesülő betegeknél. Bár a tigeciklinnel kezelt betegeknél májelégtelenség előfordulhat alapbetegség vagy egyidejűleg alkalmazott egyéb gyógyszerek miatt, figyelembe kell venni a tigeciklin lehetséges szerepét is (lásd4.8 pont). Tetraciklinek osztályába tartozó antibiotikumok A glicilciklinek osztályába tartozó antibiotikumok szerkezetileg hasonlítanak a tetraciklinek osztályába tartozó antibiotikumokhoz. A tigeciklinnek lehetnek a tetraciklinek osztályába tartozó antibiotikumokéhoz hasonló mellékhatásai. Ilyen reakció lehet többek között a fényérzékenység, a pseudotumor cerebri, a pancreatitis és az antianabolikus hatás, mely a karbamidnitrogén (BUN) érték emelkedéséhez, azotaemiához, acidosishoz és hyperphosphataemiához vezet (lásd 4.8 pont). Pancreatitis Esetenként súlyos akut pancreatitis következett be (gyakoriság: nem gyakori) a tigeciklin-kezeléssel összefüggésben (lásd 4.8 pont). Az akut pancreatitis diagnózisára kell gondolni azoknál a betegeknél, akiknél a tigeciklin-kezelés során az akut pancreatitisre utaló klinikai tünetek, panaszok vagy laboratóriumi eltérések jelentkeznek. A jelentett esetek többsége legalább egy hetes kezelés után alakult ki. Jelentettek eseteket olyan betegeknél is, akiknél nem voltak jelen a pancreatitis ismert kockázati tényezői. A betegek általában javulnak a tigeciklin-kezelés felfüggesztése után. Meg kell fontolni a tigeciklin-kezelés felfüggesztését azokban az esetekben, ahol pancreatitis kialakulásának gyanúja áll fenn. Coagulopathia A tigeciklin megnyújthatja a protrombin időt (PI) és az aktivált parciális tromboplasztin időt (APTI). A tigeciklin alkalmazásával kapcsolatban emellett hypofibrinogenaemiáról is beszámoltak. Emiatt a tigeciklin-kezelés megkezdése előtt, illetve a kezelés ideje alatt monitorozni kell a véralvadási paramétereket (pl. PI-t) vagy egyéb megfelelő koagulációs teszteket kell végezni (pl. a vér fibrinogénszitjének mérése). Súlyos állapotú betegek, illetve antikoagulánsokat is alkalmazó betegek esetén különleges óvatosság javasolt (lásd 4.5 pont). Alapbetegségek A súlyos alapbetegségekben szenvedő betegek fertőzéseinek tigeciklin-kezelésével kapcsolatban csak korlátozott tapasztalat áll rendelkezésre. A szövődményes bőr- és lágyrészfertőzésekben végzett klinikai vizsgálatokban a tigeciklinnel kezelt betegeknél a leggyakoribb fertőzés a cellulitis volt (58,6%), amit a nagyobb tályogok kialakulása követett (24,9%). Súlyos alapbetegségben, pl. immunszuppresszióban vagy decubitus-fekélyben, illetve 14 napnál hosszabb kezelést igénylő infekcióban (pl. fasciitis necrotisans) szenvedő betegeket nem vontak be a vizsgálatokba. Korlátozott számban beválogattak betegeket, akiknél a betegség olyan komorbid tényezővel társult, mint a diabetes (25,8%), perifériás érbetegség (10,4%), intravénás gyógyszerabúzus (4,0%) és HIV-pozitívitás (1,2%). Korlátozott tapasztalat ugyancsak rendelkezésre áll azon betegek (3,4%) kezelésére vonatkozóan, akiknél egyidejűleg bacteraemia is fellépett. Ezért az ilyen betegek kezelésekor óvatosan kell eljárni. Egy diabeteses lábfertőzésben szenvedő betegek bevonásával készült nagy klinikai vizsgálat azt mutatta, hogy a tigeciklin kevésbé volt hatásos, mint a komparátor készítmény, ezért ezeknél a betegeknél a tigeciklin alkalmazása nem ajánlott (lásd 4.1pont). A szövődményes intraabdominalis fertőzésekkel végzett klinikai vizsgálatokban a tigeciklinnel kezelt betegeknél a leggyakoribb fertőzés az appendicitis volt (50,3%), melyet sorrendben olyan ritkábban észlelt diagnózisok követtek, mint a szövődményes cholecystitis (9,6%), bélperforáció (9,6%), az intraabdominális tályog (8,7%), gyomor- vagy nyombélfekély (8,3%), peritonitis (6,2%) és szövődménnyel járó diverticulitis (6%). Ezen betegek 77,8%-ának volt sebészetileg nyilvánvaló peritonitise. A vizsgálatban kis számban részt vettek súlyos alapbetegségben szenvedő, azaz immunszupprimált betegek >15 APACHE II-pontszámmal (3,34%) vagy sebészetileg nyilvánvalóan többszörös intraabdominalis tályogban szenvedő betegek (11,40%). Korlátozott tapasztalat szintén rendelkezésre áll az olyan betegek kezelését illetően, akiknél egyidejűleg bacteriaemia is kialakult (5,6%). Ezért az ilyen betegek kezelésekor óvatosan kell eljárni. Mindig mérlegelni kell a kombinált antibakteriális terápia alkalmazását, ha a tigeciklint olyan súlyos betegeknél alkalmazzák, akiknél a szövődményes intraabdominalis fertőzés klinikailag nyilvánvaló bélperforáció következménye, valamint a kezdődő szepszisben vagy szeptikus sokkban lévő betegeknél (lásd 4.8 pont). A cholestasis tigeciklin farmakokinetikájára gyakorolt hatását még nem állapították meg pontosan. Az epén keresztüli kiválasztódás a teljes tigeciklin-kiválasztódás 50%-át teszi ki. Ezért a cholestasisos betegek szoros monitorozása szükséges. Szinte az összes antibakteriális szerrel kapcsolatosan beszámoltak pseudomembranosus colitisről, melynek súlyossága az enyhétől az életveszélyesig terjedhet. Ezért fontos ezt a diagnózist is figyelembe venni azoknál betegeknél, akiknél hasmenés lép fel bármely antibakteriális szer alkalmazása közben vagy azt követően (lásd4.8 pont). A tigeciklin alkalmazása nem érzékeny mikroorganizmusok, többek között gombák elszaporodását okozhatja. A betegeket gondos megfigyelés alatt kell tartani a kezelés alatt. (lásd4.8 pont). A patkányokon tigeciklinnel végzett vizsgálatok csont-elszíneződést mutattak ki. A tigeciklin embernél maradandó fog-elszíneződést okozhat, ha a gyógyszert a fogak fejlődése alatt alkalmazzák (lásd4.8 pont). Gyermekek és serdülők A 8 éves és annál idősebb gyermekgyógyászati betegek fertőzéseinek kezelésére alkalmazott tigeciklinnel kapcsolatos klinikai tapasztalatok nagyon korlátozottak (lásd 4.8 és 5.1 pont). Ennek megfelelően gyermekeknél csak olyan klinikai helyzetekben alkalmazható, ahol nem áll rendelkezésre alternatív antibakteriális terápia. Gyermekeknél és serdülőknél nagyon gyakori mellékhatás a hányinger és a hányás (lásd 4.8 pont). Figyelni kell az esetleges dehidratációra. Gyermekgyógyászati betegek esetében a tigeciklint lehetőleg 60 perc alatt beadott infúzióként kell alkalmazni. A felnőttekhez hasonlóan gyermekeknél is gyakran számolnak be hasi fájdalomról. A hasi fájdalom pancreatitisre utalhat. Ha pancreatitis alakul ki, a tigeciklin-kezelést abba kell hagyni. A tigeciklin-kezelés megkezdése előtt, valamint a kezelés alatt rendszeresen ellenőrizni kell a májfunkciós értékeket, a véralvadási paramétereket, a haematológiai paramétereket, továbbá az amiláz- és lipázszintet. A tigeciklint nem szabad alkalmazni 8 év alatti gyermekeknél az erre a korcsoportra vonatkozó biztonságossági és hatásossági adatok hiánya miatt, és mert a tigeciklin alkalmazása a fogak tartós elszíneződésével járhat (lásd 4.8 pont). Segédanyag(ok) Nátrium A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz injekciós üvegenként, azaz gyakorlatilag "nátriummentes". 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre Szédülés felléphet, és ez hatással lehet a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre (lásd 4.8 pont). 4.9 Túladagolás A túladagolást követő kezelésről nem állnak rendelkezésre specifikus információk. A 60 perc alatt intravénásan beadott, 300 mg, egyszeri tigeciklin-dózis egészséges önkénteseknél megnövelte a hányinger és a hányás gyakoriságát. A tigeciklin hemodialízissel nem távolítható el jelentős mennyiségben. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek. A tigeciklin és a warfarin (25 mg egyszeri dózis) együttes alkalmazása egészséges alanyoknál az R-warfarin és az S-warfarin clearance-ének sorrendben 40%-os, illetve 23%-os csökkenését, valamint az AUC-érték sorrendben 68%-os, illetve 29%-os emelkedését eredményezte. Ennek az interakciónak a mechanizmusa még nem világos. A rendelkezésre álló adatok nem utalnak arra, hogy ez a kölcsönhatás lényegesen megváltoztatná az INR-értékeket. Azonban, mivel a tigeciklin megnyújthatja mind a protrombin időt (PI), mind az aktivált parciális tromboplasztin időt (APTI), a releváns véralvadási tesztek eredményét gondosan monitorozni kell, amennyiben a tigeciklint antikoaguláns gyógyszerekkel együtt alkalmazzák (lásd 4.4 pont). A warfarin nem volt hatással a tigeciklin farmakokinetikai profiljára. A tigeciklin nem metabolizálódik jelentős mértékben. Ezért nem várható, hogy a tigeciklin clearance-ét befolyásolják a CYP450 izoenzimek aktivitását gátló vagy fokozó hatóanyagok. In vitro a tigeciklin a CYP450 enzimeket sem kompetitív módon, sem irreverzíbilisen nem gátolja (lásd 5.2 pont). A tigeciklin a javasolt adagolás mellett egészséges felnőtteknél nem volt hatással sem a digoxin abszorpció sebességére vagy mértékére, sem clearance-ére (0,5 mg, melyet napi 0,25 mg követett). A digoxin nem volt hatással a tigeciklin farmakokinetikai profiljára. Ezért tigeciklin és digoxin együttes alkalmazásakor nem szükséges dózismódosítás. Antibiotikumok orális fogamzásgátlókkal történő egyidejű alkalmazása az orális fogamzásgátlók hatáscsökkenését eredményezheti. A tigeciklin és kalcineurin-inhibitorok, például a takrolimusz és a ciklosporin egyidejű alkalmazása a kalcineurin-inhibitorok mélyponti szérumkoncentrációjának emelkedéséhez vezethet. Ezért a kalcineurin-inhibitor szérumkoncentrációját monitorozni kell a tigeciklinnel végzett kezelés során a gyógyszertoxicitás elkerülése érdekében. In vitro vizsgálatok alapján a tigeciklin P-glikoprotein (P-gp) szubsztrát. P-gp inhibitorokkal (például ketokonazol vagy ciklosporin) vagy P-gp induktorokkal (például rifampicin) együttes alkalmazása befolyásolhatja a tigeciklin farmakokinetikáját (lásd 5.2 pont). 6.2 Inkompatibilitások Az alábbi hatóanyagokat nem szabad a Tigecycline Teva-val együtt alkalmazni ugyanazon az Y-összekötőn keresztül: amfotericin B, amfotericin B lipid komplex, diazepám, ezomeprazol, omeprazol és olyan intravénás oldatok, melyek a pH értéket 7 fölé emelhetik. Ez a gyógyszer kizárólag a 6.6 pontban felsorolt gyógyszerekkel keverhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A biztonságossági profil összefoglalása A III. és IV. fázisú klinikai vizsgálatokban összesen 2393, szövődményes bőr- és lágyrészfertőzésben, valamint szövődményes intraabdominális infekcióban szenvedő beteget kezeltek tigeciklinnel. A klinikai vizsgálatokban a gyógyszeres kezeléssel összefüggésbe hozható leggyakoribb mellékhatás a reverzibilis hányinger (21%) és hányás (13%) volt, amelyek általában korán (a kezelés 1-2. napján) jelentkeztek, és többnyire enyhék vagy közepesen súlyosak voltak. A tigeciklinnel kapcsolatos, többek között klinikai vizsgálatokból, valamint a forgalomba hozatalt követő tapasztalatok alapján jelentett mellékhatások az alábbiakban kerülnek felsorolásra táblázatos formában. A mellékhatások táblázatos felsorolása Szervrendszere Nagyon gyakori ? 1/10 Gyakori ? 1/100 - < 1/10 Nem gyakori ? 1/1000 - < 1/100 Ritka ? 1/10 000 - < 1/1000 Nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg) Fertőző betegségek és parazitafertőzések szepszis/szeptikus sokk, pneumonia, tályog, fertőzések Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek az aktivált parciális tromboplasztin idő (aPTI) megnyúlása, a protrombin idő (PI) megnyúlása thrombocytopenia, a nemzetközi normalizált arány (INR) emelkekedése hypofibrino-genaemia Immunrendszeri betegségek és tünetek anafilaxiás/ anafilaktoid reakciók* (lásd 4.3 és 4.4 pont) Anyagcsere-és táplálkozási betegségek és tünetek hypoglykaemia, hypoproteinaemia Idegrendszeri betegségek és tünetek szédülés Érbetegségek és tünetek phlebitis thrombophlebitis Emésztőrendszeri betegségek és tünetek hányinger, hányás, hasmenés hasi fájdalom, dyspepsia, anorexia akut pancreatitis (lásd 4.4 pont) Máj-és epebetegségek, illetve tünetek emelkedett szérum glutamát-oxálacetát-transzamináz (GOT) és emelkedett szérum glutamát-piruvát-transzamináz (GPT) szint, hyperbilirubinaemia icterus, májkárosodás, elsősorban cholestaticus májelégtelenség* (lásd 4.4 pont) A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei pruritus, bőrkiütés súlyos bőrreakciók, beleértve a Stevens-Johnson-szindrómát is* Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók sebgyógyulási zavar, a beadás helyén jelentkező reakció, fejfájás gyulladás, fájdalom, oedema és phlebitis az injekció beadási helyén Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei emelkedett szérum amilázszint, emelkedett karbamid-nitrogén (BUN-) szint * A forgalomba hozatal után azonosított mellékhatás Kiválasztott mellékhatások leírása Az antibiotikumok osztályára jellemző hatások Pseudomembranosus colitis, melynek súlyossága az enyhétől az életveszélyesig terjedhet (lásd 4.4 pont). A gyógyszerre nem érzékeny mikroorganizmusok, többek között gombák elszaporodása (lásd 4.4 pont). A tetraciklinek osztályára jellemző hatások A glicilciklinek osztályába tartozó antibiotikumok szerkezetileg hasonlóak a tetraciklinek osztályába tartozó antibiotikumokhoz. A tetraciklin gyógyszerosztályra jellemző mellékhatások lehetnek a fényérzékenység, pseudotumor cerebri, pancreatitis és az antianabolikus hatás, mely emelkedett karbamid-nitrogén (BUN) szinthez, azotaemiához, acidosishoz és hyperphosphataemiához vezet (lásd 4.4 pont). A tigeciklin maradandó fog-elszíneződést okozhat, ha a fogak fejlődése alatt alkalmazzák (lásd 4.4 pont). A szövődményes bőr- és lágyrészfertőzéseket és a szövődményes intraabdominális infekciókat vizsgáló, III. és IV. fázisú klinikai vizsgálatokban a tigeciklinnel kezelt betegeknél gyakrabban (7,1%) számoltak be az infekcióhoz kapcsolódó súlyos mellékhatásokról, mint a komparátor gyógyszerek esetében (5,3%). A szepszist/szeptikus sokkot illetően szignifikáns különbséget figyeltek meg a tigeciklin (2,2%) és a komparátorok (1,1%) között. Kóros GOT-és GPT értékekről a tigeciklinnel kezelt betegeknél gyakrabban számoltak be a terápia utáni időszakban, míg a komparator gyógyszerrel kezelt betegeknél a kóros GOT- és GPT-értékek a terápia alatt jelentkeztek gyakrabban. A szövődményes intraabdominális infekciókban és a szövődményes bőr- és lágyrészfertőzésekben végzett összes III. és IV. fázisú klinikai vizsgálatban a halálozás a tigeciklinnel kezelt betegek körében 2,4% (54/2216), az aktív komparátorokkal kezeltek körében pedig 1,7% volt (37/2006). Gyermekek és serdülők Nagyon korlátozott számú biztonságossági adat áll rendelkezésre két farmakokinetikai vizsgálatból (lásd 5.2 pont). Ezekben a tigeciklinnel végzett vizsgálatokban a biztonságossággal kapcsolatban nem merültek fel új vagy nem várt aggályok. A tigeciklin biztonságosságát egy nyílt elrendezésű, egyszeri dózisú, dózis-eszkalációs farmakokinetikai vizsgálatban vizsgálták 25, olyan 8-16 éves gyermek bevonásával, akik nem sokkal azelőtt gyógyultak meg valamilyen fertőzésből. A tigeciklin mellékhatás profilja ezen 25 alany esetében általában megfelelt a felnőtteknél tapasztaltnak. A tigeciklin biztonságosságát egy nyílt elrendezésű, többszöri dózisokkal végzett, dózis-eszkalációs farmakokinetikai vizsgálatban is vizsgálták, mégpedig 58, olyan 8-11 éves gyermek esetében, akik szövődményes bőr- és lágyrészfertőzésekben (n=15), szövődményes intraabdominális infekciókban (n=24) vagy közösségben szerzett tüdőgyulladásban (n=19) szenvedtek. A tigeciklin mellékhatás-profilja ezen 58 alany esetében általában megfelelt a felnőtteknél tapasztaltnak, kivéve a következőket: a hányinger (48,3%), a hányás (46,6%) és az emelkedett szérum-lipáz (6,9%) nagyobb gyakorisággal jelentkezett a gyermekek esetében, mint felnőtteknél. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: Szisztémás alkalmazású antibakteriális szerek, tetraciklinek, ATC kód: J01AA12 Hatásmechanizmus A tigeciklin egy glicilciklin antibiotikum, mely azáltal gátolja a baktériumban a fehérjeszintézist, hogy a 30S riboszóma-alegységhez kötődik és megakadályozza, hogy az amino-acil tRNS molekulák bejussanak a riboszóma "A-részébe". A hatás lehetetlenné teszi a reziduális aminosavak növekedő peptidláncokba történő beépülését. Általánosságban a tigeciklint bakteriosztatikus hatásúnak tartják. A tigeciklin minimális gátló koncentrációjának (MIC) négyszeresénél az Enterococcus spp., a Staphylococcus aureus és az Escherichia coli kolóniák száma századrészére csökkent. Rezisztenciamechanizmus A tigeciklinnél nem érvényesül két legfontosabb tetraciklinekre jellemző rezisztencia-mechanizmus, a riboszomális protekció és az efflux-pumpa. Az Enterobacterales esetében a tigecliklin és a minociklin-rezisztens izolátumok között kereszt-rezisztencia volt megfigyelhető a multidrug-rezisztens (MDR) efflux-pumpa miatt. A tigeciklin és az antibiotikumok legtöbb osztálya között nem áll fenn az ún. célpont-alapú keresztrezisztencia. A tigeciklin sebezhető a Proteusok és a Pseudomonas aeruginosa kromoszomálisan kódolt multidrug efflux-pumpájával szemben. A Proteus nemzetség patogénjei (Proteus spp, Providencia spp. és Morganella spp.) általában kevésbe érzékenyek a tigeciklinre, mint az Enterobacterales család többi tagja. A csökkent érzékenységet mindkét csoportban a nem-specifikus AcrAB efflux-pumpa túlzott expressziójának tulajdonítják. Az Acinetobacter baumannii csökkent érzékenységét az AdeABC efflux-pumpa túlzott expressziójának tulajdonítják. Antibakteriális aktivitás egyéb antibakteriális szerrel kombinálva Az in vitro vizsgálatok során ritkán figyeltek meg antagonizmust a tigeciklin és más, gyakran alkalmazott antibiotikumok között. Határértékek Az EUCAST (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing) által meghatározott minimális gátló koncentráció(MIC) határértékei a következők: EUCAST-határértékek (13.0 verzió, 2023-01-01) Patogén Minimális gátló koncentráció (MIC) határértékei (mg/l) S (érzékeny) R (rezisztens) Enterobacterales: Escherichia coli és Citrobacter koseri: (†) ? 0,5 > 0,5 Staphylococcus spp. ? 0,5 > 0,5 Enterococcus spp.: Enterococcus faecalis és Enterococcus faecium ? 0,25 > 0,25 Streptococcus A, B, C és G szerocsoportok ? 0,125 > 0,125 Fajtól független határértékek ? 0,5 > 0,5 (†)Egyéb Enterobacterales fajok esetében a tigeciklin aktivitása elégtelen a Proteus spp., Morganella morganii és Providencia spp. fajoknál, míg más fajoknál változó is lehet. Polimikrobiális eredetű intraabdominális infekciók esetén klinikailag bizonyított a készítmény hatékonysága az anaerob baktériumokkal szemben, de nincs igazolt korreláció a MIC-értékek, a farmakokinetikai/farmakodinámiás adatok és a klinikai kimenetel között, így nem adtak meg érzékenységre vonatkozó határértéket. Figyelembe kell venni, hogy a MIC-eloszlás a Bacteroides és Clostridium nemzetség képviselői vonatkozásában széles, és akár 2 mg/l tigeciklint meghaladó értékeket is jelenthet. A tigeciklin enterococcusokkal szembeni klinikai hatékonyságáról csupán korlátozott bizonyíték áll rendelkezésre. Ugyanakkor a klinikai vizsgálatokban a polimikrobiális intraabdominális infekciók reagáltak a tigeciklinnel történő kezelésre. Az EUCAST-határértékekről részletes és frissített információk a következő honlapon érhetők el: https://www.eucast.org/clinical_breakpoints/ Érzékenység A szerzett rezisztencia prevalenciája adott baktériumfaj esetében földrajzilag és időben eltérő lehet. A rezisztenciára vonatkozó helyi információkat be kell szerezni, különösen súlyos infekciók kezelése esetén. Szükség esetén szakértő tanácsát kell kikérni, ha olyan a rezisztencia helyi prevalenciája, hogy néhány infekció típust illetően kérdéses a gyógyszer hatékonysága. Kórokozó Általában érzékeny fajok Gram pozitív aerob baktériumok Enterococcus spp.† Staphylococcus aureus* Staphylococcus epidermidis Staphylococcus haemolyticus Streptococcus agalactiae* Streptococcus anginosus csoport* (beleértve a S. anginosust, S. intermediuts és S. constellatust is) Streptococcus pyogenes* Streptococcus viridans csoport Gram negatív aerob baktériumok Citrobacter freundii* Citrobacter koseri Escherichia coli* Anaerob baktériumok Clostridium perfringens† Peptostreptococcus spp.† Prevotella spp. Fajok, melyeknél a szerzett rezisztencia probléma lehet Gram negatív aerob baktériumok Acinetobacter baumannii Burkholderia cepacia Enterobacter cloacae* Klebsiella aerogenes Klebsiella oxytoca* Klebsiella pneumoniae* Stenotrophomonas maltophilia Anaerob baktériumok Bacteroides fragilis group† Eredendően rezisztens mikroorganizmusok Gram negatív aerob baktériumok Morganella morganii Proteus spp. Providencia spp. Serratia marcescens Pseudomonas aeruginosa *olyan fajokat jelöl, melyekkel szemben a klinikai vizsgálatokban az aktivitás kielégítően demonstrálható volt. † lásd fent az 5.1 pontban a Határértékek c. részt. A szív elektrofiziológiája Egy randomizált, placebo-és aktív kontrollos, négy karos, keresztezett, 46, egészséges alany bevonásával végzett QTc-vizsgálatban nem észlelték, hogy 50 mg vagy 200 mg tigeciklin egyszeri intravénás dózisa szignifikáns hatást fejtett volna ki a QTc-intervallumra. Gyermekek Egy nyílt elrendezésű, többszörös dózisokkal végzett, dózis-eszkalációs vizsgálatban 39, 8-11 éves, szövődményes intraabdominális fertőzésben (cIAI) vagy szövődményes bőr- és lágyrészfertőzésben (cSSTI) szenvedő gyermek kapott tigeciklint (0,75, 1; vagy 1,25 mg/ttkg dózisban). Minden beteg intravénás tigeciklint kapott minimum 3 egymást követő, maximum 14 egymást követő napon át, miközben a 4. napon, vagy ezt követően lehetőség volt áttérni orális antibiotikumra. A klinikai gyógyulást a kezelés utolsó dózisától számítva 10-21 nappal később mérték fel. A módosított, kezelésbe bevont (mITT) populációban elért klinikai válaszok összefoglalását a következő táblázat tartalmazza. Klinikai gyógyulás, mITT populáció 0,75 mg/ttkg 1 mg/ttkg 1,25 mg/ttkg Javallat n/N (%) n/N (%) n/N (%) cIAI 6/6 (100,0) 3/6 (50,0) 10/12 (83,3) cSSTI 3/4 (75,0) 5/7 (71,4) 2/4 (50,0) Összesen 9/10 (90,0) 8/13 (62,0 %) 12/16 (75,0) A fenti hatásossági adatokat fenntartással kell kezelni, mert a vizsgálatban egyidejű antibiotikus kezelés is engedélyezett volt. Továbbá figyelembe kell venni az alacsony betegszámot is. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Felszívódás A tigeciklint intravénásan adják be, így biohasznosulása 100%. Eloszlás A klinikai vizsgálatokban megfigyelt koncentrációk mellett (0,1-1,0 mikrogramm/ml) a tigeciklin in vitro plazmafehérje-kötődése körülbelül 71% és 89% között van. Állatokkal és emberekkel végzett farmakokinetikai vizsgálatok tanúsága szerint a tigeciklin könnyen eloszlik a szövetekben. Egyszeri vagy többszöri 14C-tigeciklin dózisokat kapó patkányokban a radioaktivitás a legtöbb szövetben jó eloszlást mutatott. A legmagasabb felvett összmennyiséget a csontvelőben, a nyálmirigyekben, a pajzsmirigyben, a lépben és a vesében figyelték meg. A tigeciklin dinamikus egyensúlyi eloszlási térfogata embereknél átlagosan 500-700 liter (7-9 l/ttkg), ami arra utal, hogy a tigeciklin nagy mértékben oszlik el a plazmatérfogaton túl és a szövetekben koncentrálódik. Nem állnak rendelkezésre adatok arról, hogy a tigeciklin emberben átjut-e a vér-agy gáton. A 100 mg-os kezdő adagot, majd azt követően 12 óránként 50 mg terápiás adagolási sémát alkalmazó klinikai farmakológiai vizsgálatokban a szérum tigeciklin egyensúlyi Cmax-értéke 30 perces infúziók mellett 866±233 ng/ml, 60 perces infúziók esetén pedig 634±97 ng/ml volt. Az egyensúlyi AUC0-12h érték 2349±850 ng•óra/ml volt. Biotranszformáció A becslések szerint az excretiót megelőzően a tigeciklin átlagosan kevesebb, mint 20%-a metabolizálódik. Egészséges férfi önkénteseknél a 14C-tigeciklin alkalmazását követően elsődlegesen a változatlan formájú tigeciklin volt a vizeletből és a székletből visszanyert 14C-vel jelzett anyag, azonban jelen volt egy glükuronid, egy N-acetil metabolit, valamint egy tigeciklin-epimer is. A humán máj-mikroszómákban végzett in vitro vizsgálatok arra utalnak, hogy a tigeciklin az alábbi 6 citokróm P450 (CYP) izoforma által mediált metabolizmus egyikét sem gátolja kompetitív módon: 1A2, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 és 3A4. Ezen felül a tigeciklin a CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 és a CYP3A gátlásakor nem mutatott NADPH-dependenciát, ami ezen CYP enzimek mechanizmus-alapú gátlásának hiányára utal. Elimináció 14C-tigeciklin alkalmazása után a teljes radioaktivitás viszanyerhető volt a székletből és a vizeletből, ami arra utal, hogy a dózis 59%-a az epén, illetve a székleten keresztül, 33%-a pedig a vizelettel választódik ki. Összességében, a tigeciklin eliminációjának elsődleges útvonala az epén keresztüli, változatlan formában történő kiválasztás. A tigeciklin glükuronidációja és a vesén keresztül, változatlan formában történő ürülése a másodlagos eliminációs út. A tigeciklin teljes clearance-e az intravénás infúzió beadását követően 24 l/óra. A vese-clearance a teljes clearance megközelítőleg 13%-át teszi ki. A tigeciklin a szérumból poliexponenciálisan jellemezhető eliminációt mutat, a terminális felezési idő középértéke többszörös dózis alkalmazását követően 42 óra, bár ez egyénenként jelentős eltéréseket mutat. Caco-2 sejtekkel végzett in vitro vizsgálatok azt mutatták, hogy a tigeciklin nem gátolja a digoxin áramlását, ami arra utal, hogy a tigeciklin nem P-glikoprotein (P-gp) inhibitor. Ez az in vitro információ megfelel annak, hogy a tigeciklinnek a fentiekben ismertetett, in vivo gyógyszerkölcsönhatási vizsgálatban nem volt hatása a digoxin clearence-ére (lásd 4.5 pont). Egy P-glikoproteint fokozottan expresszáló sejtvonallal végzett in vitro vizsgálat alapján a tigeciklin egy P-gp szubsztrát. A P-gp mediált transzport esetleges hozzájárulása a tigeciklin in vivo eloszlásához nem ismert. P-gp inhibitorokkal (például ketokonazol vagy ciklosporin) vagy P-gp induktorokkal (például rifampicin) történő együttes alkalmazás befolyásolhatja a tigeciklin farmakokinetikáját. Különleges betegcsoportok Májkárosodás A tigeciklin egyszeri adagjának farmakokinetikai jellege nem változott meg az enyhe májkárosodásban szenvedő betegeknél. Azonban a tigeciklin szisztémás clearance-e közepesen súlyos vagy súlyos májkárosodásban (Child-Pugh B és C) szenvedő betegeknél sorrendben 25%-kal, illetve 55%-kal csökkent, felezési ideje pedig sorrendben 23%-kal, illetve 43%-kal megnyúlt (lásd 4.2 pont). Vesekárosodás A tigeciklin egyszeri adagjának farmakokinetikai jellege nem változott meg a vesekárosodásban szenvedő betegeknél (kreatinin-clearance <30 ml/perc, n=6). Súlyos vesekárosodásban az AUC-érték 30%-kal magasabb volt, mint a normál vesefunkciójú betegeknél (lásd 4.2 pont). Idősek A farmakokinetikában nem figyeltek meg különbségeket egészséges idősebb és fiatal alanyok között (lásd 4.2 pont). Gyermekek és serdülők A tigeciklin farmakokinetikáját két vizsgálatban értékelték. Az első vizsgálatba 8-16 éves gyermekeket vontak be (n=24), akik 30 perces intravénás infúzióban, egyszeri dózisban kaptak tigeciklint (0,5, 1 vagy 2 mg/ttkg, legfeljebb 50 mg, 100 mg, illetve 150 mg maximális dózisig). A második vizsgálatot 8-11 éves gyermekek bevonásával végezték, akik 30 perces intravénás infúzióban, többszöri dózisokban kaptak tigeciklint (0,75 vagy 1,25 mg/ttkg, legfeljebb 50 mg) 12 óránként. Ezekben a vizsgálatokban nem alkalmaztak telítő dózist. A farmakokinetikai paramétereket az alábbi táblázat foglalja össze. 1 mg/ttkg-os dózisra standardizált átlag ± SD tigeciklin Cmax-és AUC-érték gyermekeknél Kor (év) N Cmax (ng/ml) AUC (ng•óra/ml)* Egyszeres dózis 8 - 11 8 3881 ± 6637 4034 ± 2874 12 - 16 16 8508 ± 11433 7026 ± 4088 Többszörös dózis 8 - 11 42 1911 ± 3032 2404 ± 1000 * AUC0-? érték egyszeri dózisnál, AUC0-12h érték többszöri dózisoknál A cél AUC0-12h érték felnőtteknél a javasolt100 mg-os telítő dózist, valamint a 12 óránként adott 50 mg dózist követően körülbelül 2500 ng•óra/ml volt. Mindkét vizsgálat populációs farmakokinetikai elemzése megállapította, hogy 8 éves és idősebb gyermekek esetében a testtömeg a tigeciklin-clearance kovariánsa. A 8-12 éves gyermekek számára 12 óránként adott 1,2 mg/ttkg tigeciklin adagolási séma (maximális dózis: 50 mg 12 óránként), valamint a 12-18 éves serdülők számára 12 óránként adott 50 mg tigeciklin adagolási séma valószínűleg azzal összehasonlítható expozíciót eredményez, mint ami felnőtteknél figyelhető meg a jóváhagyott adagolási séma alkalmazása esetén. Ezekben a vizsgálatokban több gyermeknél is a felnőttekhez képest magasabb Cmax értékeket észleltek. Ezért gyermekek és serdülők esetében ügyelni kell a tigeciklin-infúzió beadásának sebességére. Nem A tigeciklin clearance-ében nem volt klinikailag releváns különbség a férfi és női betegek között. Nőknél 20%-kal magasabb AUC-értéket állapítottak meg, mint férfiaknál. Rassz A tigeciklin clearance-ében nem volt különbség a rasszok között. Testtömeg Az eltérő testtömegű betegeknél a clearance, a testtömegre normalizált clearance és az AUC-érték nem különbözött szembetűnő mértékben, még a ? 125 kg testtömegű betegek eseteiben sem. A ? 125 kg testtömegű betegeknél az AUC-érték 24%-kal alacsonyabb volt. A 140 kg-os vagy azt meghaladó testtömegű betegekről nem állnak rendelkezésre adatok. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei A patkányok és kutyák bevonásával végzett ismételt dózistoxicitási vizsgálatokban az AUC-értéken alapuló humán napi tigeciklin-dózis 8-szorosának, illetve 10-szeresének alkalmazása mellett lymphocyta depletiót/a nyirokcsomók, a lép és a thymus sorvadását, a csontvelő sejtszegénységével összefüggő csökkent erythrocyta-, reticulocyta-, leukocyta-és thrombocytaszámot, valamint a vesét és a gastrointestinalis traktust érintő mellékhatásokat figyeltek meg. Két héten keresztüli alkalmazás után ezek az elváltozások reverzibilisnek mutatkoztak. Patkányokban a szer két hétig történő alkalmazását követően a csont irreverzíbilis elszíneződését figyelték meg. Az állatkísérletek eredményei arra utalnak, hogy a tigeciklin átjut a placentán, és megtalálható a magzati szövetekben is. A reprodukciós toxicitási vizsgálatokban a tigeciklin alkalmazásakor patkányoknál és nyulaknál a foetus tömegének csökkenését figyelték meg (ami megkésett csontosodással járt). A tigeciklin patkányoknál vagy nyulaknál nem volt teratogén. A tigeciklin az AUC alapján mért, a humán napi dózis melletti expozíciót legfeljebb 4,7-szeresével meghaladó expozícióban patkányoknál nem befolyásolta a párzást vagy a termékenységet. Nőstény patkányoknál az AUC alapján mért, a humán napi dózis melletti expozíciót legfeljebb 4,7-szeresével meghaladó expozícióban nem figyeltek meg az ovariumra és az oestrus ciklusra kifejtett, hatóanyaggal összefüggő hatásokat. A 14C-vel jelzett tigeciklinnel végzett állatkísérletek arra utalnak, hogy a tigeciklin könnyen kiválasztódik a laktáló patkányok tejébe. A tigeciklin korlátozott orális biohasznosulásával összhangban a szoptatott kölykökben nem áll fenn, vagy csak csekély mértékű az anyatejen keresztüli szisztémás tigeciklin-expozíció. Állatokkal nem végeztek a tigeciklin karcinogén hatását értékelő életidő vizsgálatokat, azonban a tigeciklin rövid távú genotoxicitási vizsgálatok eredményei negatívak voltak. A tigeciklin intravénás bolus alkalmazása állatkísérletekben hisztamin-válaszreakcióval párosult. Ezeket a hatásokat az AUC-értéken alapuló humán napi tigeciklin-dózis 14-szeresének (patkány) és 3-szorosának (kutya) alkalmazása mellett figyelték meg. Patkányoknál a tigeciklin alkalmazását követően nem volt fotoszenzitivitásra utaló bizonyíték. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése Por szürke bromobutil gumidugóval és lepattintható alumíniumkupakkal, valamint narancsszínű műanyag lepattintható kupakkal lezárt, 5 ml-es, I-es típusú, átlátszó injekciós üvegben. Injekciós üvegek tálcán, dobozban. A Tigecycline Teva 1 db injekciós üveget tartalmazó csomagolásban vagy 10 db injekciós üveget tartalmazó tálcán, dobozban kerül forgalomba. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk A liofilizált port 5,3 ml 9 mg/ml-es (0,9%-os) nátrium-klorid oldatos injekcióval, 50 mg/ml-es (5%-os) glükóz oldatos injekcióval vagy Ringer-laktát oldatos injekcióval kell feloldani ahhoz, hogy biztosítható legyen a 10 mg/ml-es koncentrációjú tigeciklin. Az injekciós üveget addig kell finoman forgatni, amíg a gyógyszer feloldódik. Ezután az elkészített oldat 5 ml-ét haladéktalanul fel kell szívni az injekciós üvegből, és be kell fecskendezni egy 100 ml-es infúziós zsákba vagy egyéb megfelelő infúziós tartályba (pl. üvegtartályba). 100 mg-os dózis elkészítéséhez két injekciós üveg tartalmát kell befecskendezni egy 100 ml-es infúziós zsákba vagy egyéb megfelelő infúziós tartályba (pl. üvegtartályba). Megjegyzés: Az injekciós üveg 6% túltöltést tartalmaz. Ezért az elkészített oldat 5 ml-e 50 mg a hatóanyagnak felel meg. Az elkészített oldat színének sárgás-narancssárgának kell lennie, ha ez nem így van, az oldatot meg kell semmisíteni. A parenterális készítményeket alkalmazásuk előtt vizuálisan ellenőrizni kell, hogy nem tartalmaznak-e részecskéket és hogy nincsenek-e elszíneződve (pl. zöld vagy fekete színűre). A Tigecycline Teva-t egy megfelelő szereléken vagy az Y-összekötőn keresztül kell intravénásan beadni. Ha ugyanazt az infúziós szereléket alkalmazzák különböző hatóanyagok egymást követő beadásakor, akkor azt a Tigecycline Teva beadása előtt és után vagy 9 mg/ml koncentrációjú (0,9%-os) nátrium-klorid oldatos injekcióval vagy 50 mg/ml koncentrációjú (5%-os) glükóz oldatos injekcióval kell kiöblíteni. A beadást a tigeciklinnel vagy a közös szereléken keresztül adott gyógyszerrel/gyógyszerekkel kompatibilis infúziós oldattal kell végezni (lásd 6.2 pont). Ez a gyógyszer kizárólag egyszeri alkalmazásra való. Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. A kompatibilis intravénás oldatok a következők: 9 mg/ml koncentrációjú (0,9%-os) nátrium-klorid oldatos injekció, 50 mg/ml koncentrációjú (5%-os) glükóz oldatos injekció és Ringer-laktát oldatos injekció. Az Y-összekötőn keresztüli alkalmazáskor a 0,9%-os nátrium-klorid oldatos injekcióval feloldott tigeciklin a következő gyógyszerekkel vagy oldószerekkel mutatkozott kompatibilisnek: amikacin, dobutamin, dopamin-hidroklorid, gentamicin, haloperidol, Ringer-laktát, lidokain-hidroklorid, metoklopramid, morfin, noradrenalin, piperacillin/tazobaktám (EDTA-t tartalmazó összetétel), kálium-klorid, propofol, ranitidin-hidroklorid, teofillin és tobramicin. Megjegyzés: ?? (két keresztes) Osztályozás: II./3 csoport Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, az egészségügyről szóló 1997. évi CLIV. törvény 3. §-ának ga) pontja szerinti rendelőintézeti járóbeteg-szakellátást vagy fekvőbeteg-szakellátást nyújtó szolgáltatók által biztosított körülmények között alkalmazható gyógyszer (I). 6.4 Különleges tárolási előírások Legfeljebb 25°C-on tárolandó. A gyógyszer feloldás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 2 év. A Tigecycline Teva kémiai és fizikai stabilitása, 0,9%-os nátrium-klorid oldattal vagy 5%-os glükóz oldattal történő elkészítés után 2o - 8oC-on 48 órán át igazolt az elkészített oldat infúziós zsákba történő befecskendezése után. Mikrobiológiai szempontból a készítményt azonnal fel kell használni. Amennyiben nem használják fel azonnal, a felhasználásig az eltartási idő és a tárolási körülmények a felhasználó felelőssége. 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Teva B.V., Swensweg 5, 2031 GA Haarlem Hollandia 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) OGYI-T-23347/01 1× injekciós üvegben OGYI-T-23347/02 10× injekciós üvegben 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2018. február 15. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2022. január 6. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA 2023. május 5. 10 OGYÉI/20476/2023 Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Terhesség A tigeciklin terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nem, vagy csak korlátozott mértékben állnak rendelkezésre adatok. Állatkísérletekben reproduktív toxicitást igazoltak (lásd 5.3 pont). Emberben a potenciális veszély nem ismert. Amint az a tetraciklinek osztályában tartozó antibiotikumokról ismeretes, a tigeciklin tartós fogkárosodást (fog-elszíneződést és fogzománc károsodást), valamint a csontosodási folyamat késleltetését okozhatja a magzatnál a terhesség második felében, valamint a nyolc év alatti gyermekeknél, a nagy kalciumforgalmú szövetekben való felhalmozódása és a kalcium-kelát komplexek képződése miatt (lásd 4.4 pont). A tigeciklin alkalmazása nem javallott terhesség alatt, kivéve, ha a nő klinikai állapota szükségessé teszi a tigeciklinnel végzett kezelést. Szoptatás Nem ismert, hogy a tigeciklin/metabolitjai kiválasztódnak-e a humán anyatejbe. A rendelkezésre álló, állatkísérletek során nyert adatok azt igazolták, hogy a tigeciklin/metabolitjai kiválasztódnak az anyatejbe (lásd 5.3 pont). Az újszülöttet/csecsemőt érintő kockázatot nem lehet kizárni. A szoptatás a gyermek számára biztosított előnyeinek, illetve a kezelés anyai előnyeinek figyelembe vételével el kell dönteni, hogy a szoptatást függesztik fel, vagy megszakítják/nem kezdik el a tigeciklin-kezelést. Termékenység A tigeciklin termékenységre gyakorolt hatásait embereknél nem vizsgálták. A tigeciklin patkányokon végzett nemklinikai vizsgálatai nem utaltak káros hatásra a termékenységet és a reprodukciós teljesítményt illetően. Nőstény patkányoknál az AUC alapján mért, a humán napi dózis melletti expozíciót legfeljebb 4,7-szeresével meghaladó expozícióban az ováriumra és az oestrus ciklusra kifejtett, hatóanyaggal összefüggő hatásokat nem figyeltek meg (lásd 5.3 pont). | 
