Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Kemény kapszula (kapszula). Körülbelül 22 mm×8 mm méretű kemény kapszula; fehér alsó rész fekete jelölő festékkel nyomtatott "100 mg" felirattal és lila felső rész fehér jelölő festékkel nyomtatott "Niraparib" felirattal. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóGlaxoSmithKline (Ireland) Ltd. Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL 100 mg niraparibnak megfelelő niraparib-tozilát-monohidrátot tartalmaz kemény kapszulánként. Ismert hatású segédanyagok 254,5 mg laktóz-monohidrátot tartalmaz kemény kapszulánként (lásd 4.4 pont). 0,0172 mg tartrazint (E 102) tartalmaz a kemény kapszula héja színezőanyagként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Kapszula tartalma magnézium-sztearát laktóz-monohidrát Kapszula héja titán-dioxid (E 171) zselatin brillantkék FCF (E 133) eritrozin (E 127) tartrazin (E 102) Jelölőfesték sellak (E 904) propilén-glikol (E 1520) kálium-hidroxid (E 525) fekete vas-oxid (E 172) nátrium-hidroxid (E 524) povidon (E 1201) titán-dioxid (E 171) Javallat4.1 Terápiás javallatok A Zejula javallatai: • az előrehaladott epithelialis (III. és IV. FIGO-stádiumú) high-grade epithelialis ovarium-, petevezeték- vagy primer peritonealis carcinoma fenntartó kezelésére monoterápiában olyan felnőtteknél, akik reagálnak (teljes válasz vagy részleges válasz) az első vonalbeli platinaalapú kemoterápiára annak befejezése után. • a platinaszenzitív, relapszáló, high-grade serosus epithelialis ovarium-, petevezeték- vagy primer peritonealis carcinoma fenntartó kezelésére monoterápiában olyan felnőtteknél, akik reagálnak (teljes válasz vagy részleges válasz) a platinaalapú kemoterápiára. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás A Zejula-kezelést a daganatellenes gyógyszerek alkalmazásában jártas orvosnak kell elkezdenie és felügyelnie. Adagolás Ovarium-carcinoma első vonalbeli fenntartó kezelése A Zejula javasolt kezdő dózisa 200 mg (két 100 mg-os kapszula) naponta egyszer. Azonban azoknál a betegeknél, akiknek a testtömege ? 77 kg és a kiindulási trombocitaszámuk ? 150 000/µl, a Zejula javasolt kezdő dózisa 300 mg (három 100 mg-os kapszula) naponta egyszer (lásd 4.4 és 4.8 pont). Recidiváló ovarium-carcinoma fenntartó kezelése A Zejula dózisa három 100 mg-os kemény kapszula naponta egyszer, ami 300 mg teljes napi dózisnak felel meg. A betegeknek azt kell javasolni, hogy minden nap nagyjából ugyanabban az időpontban vegyék be a dózist. A lefekvéskori alkalmazás lehetséges módszer lehet a hányinger kezelésére. A kezelés folytatása a betegség progressziójáig vagy toxicitás megjelenéséig javasolt. Kihagyott dózis Ha a betegek kihagynak egy dózist, akkor a következő dózist annak szokásos tervezett időpontjában kell bevenniük. Dózismódosítás mellékhatások esetén A mellékhatások esetén javasolt dózismódosításokat az 1., 2. és 3. táblázat mutatja. Általánosságban javasolt először megszakítani a kezelést (28 egymást követő napnál azonban nem hosszabb ideig) annak érdekében, hogy a beteg felépüljön a mellékhatásból, majd újrakezdeni a kezelést, ugyanolyan dózissal. A mellékhatás kiújulása esetén javasolt a kezelés megszakítása, majd újrakezdése alacsonyabb dózissal. Ha a mellékhatások az adagolás 28 napig tartó megszakítása után is fennállnak, javasolt a Zejula alkalmazásának leállítása. Ha a mellékhatások nem kezelhetők ezzel az adagolásmegszakítási és dóziscsökkentési stratégiával, akkor javasolt a Zejula alkalmazásának leállítása. 1. táblázat: Mellékhatások esetén javasolt dózismódosítások Kezdő dózis 200 mg 300 mg Első dózismódosítás 100 mg/nap 200 mg/nap (két 100 mg-os kapszula) Második dózismódosítás A Zejula alkalmazását le kell állítani. 100 mg/nap* (egy 100 mg-os kapszula) * Amennyiben további módosításra, 100 mg/nap dózisnál alacsonyabb dózisra lenne szükség, a Zejulakezelést le kell állítani. 2. táblázat: Dózismódosítások nem hematológiai mellékhatások esetén Nem hematológiai, CTCAE* ? 3. fokú, kezeléssel összefüggő mellékhatás, amennyiben a profilaxis nem tekinthető lehetségesnek, vagy a mellékhatás annak kezelése ellenére fennmarad Első előfordulás: • A Zejula szedését legfeljebb 28 napra, vagy a mellékhatás rendeződéséig fel kell függeszteni. • A Zejula szedését csökkentett dózissal kell újrakezdeni az 1. táblázatnak megfelelően. Második előfordulás: • A Zejula szedését legfeljebb 28 napra, vagy a mellékhatás rendeződéséig fel kell függeszteni. • A Zejula szedését csökkentett dózissal kell újrakezdeni vagy a kezelést leállítani, az 1. táblázatnak megfelelően. CTCAE ? 3. fokú, kezeléssel összefüggő mellékhatás, amely több mint 28 napig tart, miközben a beteg naponta 100 mg Zejula-t kap A kezelést le kell állítani. *CTCAE = Common Terminology Criteria for Adverse Events (nemkívánatos események közös terminológiai kritériumai) 3. táblázat: Dózismódosítások hematológiai mellékhatások esetén 3. táblázat: Dózismódosítások hematológiai mellékhatások esetén Hematológiai mellékhatásokat figyeltek meg a Zejula-kezelés alatt, különösen a kezelés kezdeti szakaszában. Ezért javasolt a teljes vérkép vizsgálata hetente a kezelés első hónapjában és a dózis módosítása szükség szerint. Az első hónap után javasolt a teljes vérkép vizsgálata havonta, majd utána időszakosan (lásd 4.4 pont). Az egyéni laboratóriumi értékek alapján indokolt lehet a heti vérképvizsgálat a második hónapban. Transzfúziót vagy hemopoetikus növekedési faktoros támogatást igénylő hematológiai mellékhatás • Mérlegelni kell a trombocitatranszfúziót azoknál a betegeknél, akiknél a trombocitaszám ? 10 000/µl. Egyéb vérzési rizikófaktorok fennállása, például véralvadásgátló vagy trombocitagátló gyógyszerkészítmények egyidejű alkalmazása esetén meg kell fontolni ezeknek a szereknek a leállítását és/vagy a magasabb trombocitaszámmal végzett transzfúziót. • A Zejula szedését csökkentett dózissal kell újrakezdeni. Trombocitaszám < 100 000/µl Első előfordulás: • A Zejula szedését legfeljebb 28 napra fel kell függeszteni, és hetente vérképvizsgálatot kell végezni addig, amíg a trombocitaszám vissza nem tér ? 100 000/µl értékre. • A Zejula szedését a klinikai értékelés alapján ugyanazzal a dózissal vagy csökkentett dózissal kell újrakezdeni, az 1. táblázatnak megfelelően. • Ha a trombocitaszám bármikor < 75 000/µl, a Zejula szedését csökkentett dózissal kell újrakezdeni, az 1. táblázatnak megfelelően. Második előfordulás: • A Zejula szedését legfeljebb 28 napra fel kell függeszteni, és hetente vérképvizsgálatot kell végezni addig, amíg a trombocitaszám vissza nem tér ? 100 000/µl értékre. • A Zejula szedését csökkentett dózissal kell újrakezdeni, az 1. táblázatnak megfelelően. • A Zejula alkalmazását le kell állítani, ha a trombocitaszám nem tért vissza elfogadható szintre a 28 napos adagolásmegszakítási időszakon belül, vagy ha a betegnél már csökkentették a dózist naponta egyszeri 100 mg-ra. Neutrofilszám < 1000/µl vagy hemoglobinszint < 8 g/dl • A Zejula szedését legfeljebb 28 napra fel kell függeszteni, és hetente vérképvizsgálatot kell végezni addig, amíg a neutrofilszám vissza nem tér ? 1500/µl értékre, illetve a hemoglobinszint vissza nem tér ? 9 g/dl értékre. • A Zejula szedését csökkentett dózissal kell újrakezdeni, az 1. táblázatnak megfelelően. • A Zejula alkalmazását le kell állítani, ha a neutrofilszám és/vagy a hemoglobinszint nem tért vissza elfogadható szintre a 28 napos adagolásmegszakítási időszakon belül, vagy ha a betegnél már csökkentették a dózist naponta egyszeri 100 mg-ra. Myelodysplasiás szindróma (MDS) vagy akut myeloid leukémia (AML) igazolt diagnózisa • A Zejula alkalmazását végleg le kell állítani. Recidiváló ovarium-carcinoma elleni fenntartó kezelésben részesülő, alacsony testtömegű betegek A NOVA vizsgálatban a betegek körülbelül 25%-ának 58 kg-nál kisebb, míg a betegek körülbelül 25%-ának 77 kg-nál nagyobb volt a testtömege. A kis testtömegű betegek körében a 3. vagy 4. fokú mellékhatások előfordulási gyakorisága nagyobb volt (78%), mint a nagy testtömegű betegek körében (53%). A kis testtömegű betegek csupán 13%-ánál alkalmazták tovább a 300 mg-os dózist a 3. cikluson túl. 58 kg-nál kisebb testtömegű betegeknél megfontolandó a 200 mg-os kezdő dózis alkalmazása. Idősek Idős (? 65 éves) betegeknél nem szükséges a dózis módosítása. 75 évesek és idősebbek esetében a klinikai adatok mennyisége korlátozott. Vesekárosodás Enyhe, illetve közepes fokú vesekárosodásban szenvedő betegeknél a dózis módosítása nem szükséges. Súlyos vesekárosodásban vagy végstádiumú vesebetegségben szenvedő, hemodialízisben részesülő betegekre vonatkozóan nincsenek adatok; a Zejula körültekintően alkalmazandó ezeknél a betegeknél (lásd 5.2 pont). Májkárosodás Enyhe fokú májkárosodásban szenvedő betegeknél (a glutamát-oxálacetát transzamináz [GOT] > normálérték felső határa [ULN, upper limit of normal] és az összbilirubin [TB] ? ULN, vagy bármilyen GOT-szint mellett a TB > ULN 1,0-1,5-szerese) a dózis módosítása nem szükséges. A közepes fokú májkárosodásban szenvedő betegeknél (bármilyen GOT-szint mellett a TB > ULN 1,5-3szorosa) a Zejula ajánlott kezdő dózisa naponta egyszer 200 mg. Súlyos májkárosodásban szenvedő betegekre vonatkozóan (bármilyen GOT-szint mellett a TB > ULN 3-szorosa) nincsenek adatok; a Zejula körültekintően alkalmazandó ezeknél a betegeknél (lásd 4.4 és 5.2 pont). ECOG 2-4-es teljesítménystátuszú betegek ECOG 2-4-es teljesítménystátuszú betegekre vonatkozóan nincsenek klinikai adatok. Gyermekek és serdülők A niraparib biztonságosságát és hatásosságát gyermekek és 18 éves kor alatti serdülők esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. Az alkalmazás módja A Zejula szájon át alkalmazandó. A kapszulákat egészben, vízzel kell lenyelni. A kapszulákat nem szabad szétrágni vagy összetörni. A Zejula kapszulák étkezéstől függetlenül bevehetők (lásd 5.2 pont). Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Szoptatás (lásd 4.6 pont). Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Hematológiai mellékhatások A Zejula-val kezelt betegeknél hematológiai mellékhatásokat (thrombocytopenia, anaemia, neutropenia) jelentettek (lásd 4.8 pont). Az alacsonyabb testtömegű vagy alacsonyabb kiindulási trombocitaszámú betegeknél fokozottabb lehet a 3+ súlyossági fokozatú thrombocytopenia kockázata (lásd 4.2 pont). A kezelés alatt bármelyik hematológiai paraméterben bekövetkező, klinikailag jelentős változás monitorozása érdekében javasolt a teljes vérkép vizsgálata az első hónapban hetente, majd a kezelés következő 10 hónapjában havonta, azután pedig rendszeres időközönként (lásd 4.2 pont). A Zejula alkalmazását le kell állítani, ha a betegnél súlyos, tartós hematológiai toxicitás alakul ki, beleértve a pancytopeniát is, amely nem rendeződik a kezelés megszakítását követő 28 napon belül. A thrombocytopenia kockázata miatt a véralvadásgátlókat és a trombocitaszámot ismerten csökkentő gyógyszereket körültekintően kell alkalmazni (lásd 4.8 pont). Myelodyplasiás szindróma/akut myeloid leukémia A Zejula-t monoterápiában vagy kombinációs kezelésben kapó betegek körében myelodysplasiás szindróma/akut myeloid leukémia- (MDS/AML) eseteket, ideértve halálos kimenetelű eseteket is megfigyeltek a klinikai vizsgálatok során és a forgalomba hozatalt követően (lásd 4.8 pont). Klinikai vizsgálatokban az MDS/AML kialakulása előtt a betegek Zejula-kezelésének időtartama 0,5 hónap és több mint 4,9 év között mozgott. Az esetek szekunder, rákbetegséggel összefüggő MDS/AML jellemzőit mutatták. Az összes beteg többször kapott korábban platinatartalmú kemoterápiát, és sokuk egyéb, DNS-t károsító szereket és sugárkezelést is kapott. A betegek egy részének a kórtörténetében csontvelő-szuppresszió szerepelt. A NOVA vizsgálatban az MDS/AML gyakorisága magasabb volt a gBRCA mutációt hordozók alcsoportjában (7,4%), mint a gBRCA mutációt nem hordozók alcsoportjában (1,7%) MDS/AML gyanúja esetén, illetve tartós hematológiai toxicitás esetén a beteget hematológushoz kell utalni további kivizsgálás céljából. Ha MDS és/vagy AML igazolódik, a Zejula alkalmazását le kell állítani, és a beteget megfelelő kezelésben kell részesíteni. Hypertonia, beleértve a hypertoniás krízist A Zejula alkalmazásával összefüggésben hypertoniáról számoltak be, beleértve a hypertoniás krízist is (lásd 4.8 pont). A Zejula-kezelés elkezdése előtt megfelelően kontrollálni kell a korábbról fennálló hypertoniát. A Zejula-kezelés ideje alatt a vérnyomást két hónapon át legalább hetente, majd azt követően havonta kell mérni az első évben, azután pedig rendszeres időközönként kell ellenőrizni. Erre alkalmas betegek esetén mérlegelhető az otthoni vérnyomásmérés azzal az utasítással, hogy értesítsék az őket gondozó egészségügyi szakembert, ha vérnyomásuk megemelkedik. A hypertoniát orvosilag kezelni kell vérnyomáscsökkentő gyógyszerekkel, valamint a Zejula dózisának módosításával (lásd 4.2 pont), ha szükséges. A klinikai programban a vérnyomást mindegyik 28 napos ciklus 1. napján megmérték, amíg a beteg Zejula-kezelésben részesült. Az esetek többségében a hypertoniát megfelelően kontrollálni tudták standard vérnyomáscsökkentő kezeléssel, a Zejula dózisának módosítása mellett vagy a nélkül (lásd 4.2 pont). A Zejula alkalmazását le kell állítani hypertoniás krízis esetén, illetve abban az esetben, ha az orvosilag jelentős hypertonia megfelelően nem kontrollálható vérnyomáscsökkentő terápiával. Posterior reverzibilis encephalopathia szindróma (PRES) Jelentések számolnak be PRES kialakulásáról Zejula-kezelésben részesült betegeknél (lásd 4.8 pont). A PRES egy ritka, reverzibilis neurológiai rendellenesség, amely gyorsan kialakuló tünetekkel jelentkezhet, köztük görcsrohamokkal, fejfájással, megváltozott mentális állapottal, látászavarral vagy kortikális vaksággal, hypertoniával társulva vagy anélkül. A PRES diagnózisa agyi képalkotó eljárással, preferábilisan mágneses rezonancia (MR) vizsgálattal (MR) való megerősítést igényel. PRES esetén ajánlott a Zejula-kezelés abbahagyása és a specifikus tünetek kezelése, beleértve a hypertoniát. A Zejula-kezelés újrakezdésének biztonságossága nem ismeretes azon betegek esetében, akiknél korábban észlelték a PRES-t. Terhesség/fogamzásgátlás A Zejula alkalmazása nem javasolt terhesség alatt, valamint azoknál a fogamzóképes nőknél, akik elzárkóznak a nagyon hatékony fogamzásgátló alkalmazásától a kezelés ideje alatt, illetve a Zejula utolsó dózisának bevétele után még 6 hónapig (lásd 4.6 pont). A kezelés előtt minden fogamzóképes nőnél terhességi tesztet kell végezni. Májkárosodás A közepesen súlyos fokú májkárosodásban szenvedő betegek adatai alapján a súlyos fokú májkárosodásban szenvedő betegeknél magasabb lehet a niraparib-expozíció, ezért ezt gondosan monitorozni kell (lásd 4.2 és 5.2 pont). Laktóz A Zejula kemény kapszula laktóz-monohidrátot tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes galaktózintoleranciában, teljes laktázhiányban vagy glükóz-galaktóz-malabszorpcióban a készítmény nem szedhető. Tartrazin (E 102) Ez a gyógyszer tartrazint (E 102) tartalmaz, ami allergiás reakciót okozhat. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A Zejula közepes mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. A Zejula-t szedő betegek astheniát, fáradékonyságot, szédülést vagy koncentrációs nehézséget tapasztalhatnak. Azok a betegek, akik ezeket a tüneteket tapasztalják, legyenek óvatosak gépjárművezetés vagy a gépek kezelése közben. 4.9 Túladagolás A Zejula túladagolása esetén nincs specifikus kezelés, és a túladagolás tüneteit nem állapították meg. Túladagolás esetén az orvosoknak általános szupportív intézkedéseket kell foganatosítaniuk, és tüneti kezelést kell végezniük. Kölcsönhatás6.2 Inkompatibilitások Nem értelmezhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A biztonságossági profil összefoglalása A következő, bármilyen súlyossági fokozatú mellékhatások fordultak elő összesítve, a PRIMA (200 mg vagy 300 mg kezdő dózis) és a NOVA vizsgálatok keretében a Zejula-monoterápiában részesülő 851 beteg legalább 10%-ánál: nausea, anaemia, thrombocytopenia, kimerültség, obstipatio, vomitus, fejfájás, insomnia, trombocitaszám-csökkenés, neutropenia, abdominalis fájdalom, csökkent étvágy, hasmenés, nehézlégzés, hypertensio, asthenia, szédülés, neutrofilszám-csökkenés, köhögés, arthralgia, hátfájás, fehérvérsejtszám-csökkenés és hőhullám. A leggyakoribb súlyos mellékhatások (> 1%) (kezeléssel összefüggő gyakoriságok) a következők voltak: thrombocytopenia és anaemia. A mellékhatások táblázatos felsorolása A Zejula-monoterápiában részesülő betegeknél az alábbi mellékhatásokat azonosították a klinikai vizsgálatok és a forgalomba hozatal utáni mellékhatásfigyelés során (4. táblázat). A nemkívánatos hatások előfordulási gyakorisága a PRIMA és NOVA klinikai vizsgálatokból (300 mg/nap fix kezdő dózis) származó összesített adatok alapján került megállapításra, ahol a betegek expozíciója ismert, és a meghatározásuk: nagyon gyakori (? 1/10); gyakori (? 1/100 - < 1/10); nem gyakori (? 1/1000 - < 1/100); ritka (? 1/10 000 - < 1/1000) és nagyon ritka (< 1/10 000). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a nemkívánatos hatások csökkenő súlyosság szerint vannak megadva. 4. táblázat: A mellékhatások táblázatos összefoglalása Szervrendszeri kategória A CTCAE* szerinti összes súlyossági fok gyakorisága A CTCAE* szerinti 3. vagy 4. súlyossági fok gyakorisága Fertőző betegségek és parazitafertőzések Nagyon gyakori Húgyúti fertőzés Gyakori Bronchitis, conjunctivitis Nem gyakori Húgyúti fertőzés, bronchitis Jó-, rosszindulatú és nem meghatározott daganatok (beleértve a cisztákat és polipokat is) Gyakori Myelodysplasiás szindróma/akut myeloid leukémia** Gyakori Myelodysplasiás szindróma/akut myeloid leukémia** Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori Thrombocytopenia, anaemia, neutropenia, leukopenia Nem gyakori Pancytopenia, lázas neutropenia Nagyon gyakori Thrombocytopenia, anaemia, neutropenia Gyakori Leukopenia Nem gyakori Pancytopenia, lázas neutropenia Immunrendszeri betegségek és tünetek Gyakori Túlérzékenység† Nem gyakori Túlérzékenység Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Nagyon gyakori Csökkent étvágy Gyakori Hypokalemia Gyakori Hypokalemia Nem gyakori Csökkent étvágy Pszichiátriai kórképek Nagyon gyakori Insomnia Gyakori Szorongás, depresszió, a kognitív működés romlása†† Nem gyakori Zavart tudatállapot Nem gyakori Insomnia, szorongás, depresszió, zavart tudatállapot Idegrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori Fejfájás, szédülés Gyakori Az ízérzés zavara (dysgeusia) Ritka Posterior reverzibilis encephalopathia szindróma (PRES)** Nem gyakori Fejfájás Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Nagyon gyakori Szívdobogásérzés (palpitatio) Gyakori Tachycardia Érbetegségek és tünetek Nagyon gyakori Hypertensio Ritka Hypertoniás krízis Gyakori Hypertensio Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Nagyon gyakori Nehézlégzés, köhögés, nasopharyngitis Gyakori Epistaxis Nem gyakori Pneumonitis Nem gyakori Nehézlégzés, epistaxis, pneumonitis Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori Nausea, obstipatio, vomitus, abdominalis fájdalom, hasmenés, dyspepsia Gyakori Száraz száj, abdominalis distensio, nyálkahártyagyulladás, stomatitis Gyakori Hányinger, hányás, hasi fájdalom Nem gyakori Hasmenés, obstipatio, nyálkahártya-gyulladás, stomatitis, száraz száj A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Gyakori Photosensitivitas, bőrkiütés Nem gyakori Photosensitivitas, bőrkiütés A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Nagyon gyakori Hátfájás, arthralgia Gyakori Myalgia Nem gyakori Hátfájás, arthralgia, myalgia Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Nagyon gyakori Kimerültség, asthenia Gyakori Peripheriás oedema Gyakori Kimerültség, asthenia Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei Gyakori Gamma-glutamil-transzferáz emelkedett, GOT (ASAT) emelkedett, kreatinin-vérszint emelkedett, GPT (ALAT) emelkedett, alkalikusfoszfatázvérszint emelkedett, testtömeg csökkent Gyakori Gamma-glutamil-transzferáz emelkedett, GPT (ALAT) emelkedett Nem gyakori GOT (ASAT) emelkedett, , alkalikusfoszfatáz-vérszint emelkedett * CTCAE= Common Terminology Criteria for Adverse Events version 4.02 (a nemkívánatos események kritériumaira vonatkozó általános terminológia) ** A niraparib klinikai vizsgálati adatok alapján. Ez nem korlátozódik a pivotális ENGOT-OV16 monoterápiás vizsgálatra. † Beleértve a túlérzékenységet, gyógyszerallergiát, anaphylaxiás reakciót, gyógyszerkiütést, angiooedemát és urticariát. †† Beleértve a memória, valamint a koncentrálóképesség romlását. A kiindulási testtömegük vagy trombocitaszámuk alapján 200 mg Zejula kezdő dózist kapó betegek csoportjában jelentett mellékhatások hasonló vagy kisebb gyakoriságúak voltak, összehasonlítva a fix 300 mg Zejula kezdő dózist kapó betegek csoportjával (4. táblázat). Lásd lentebb a thrombocytopenia, anaemia és neutropenia gyakoriságára vonatkozó konkrét információkat. Egyes kiválasztott mellékhatások leírása Hematológiai mellékhatások (thrombocytopenia, anaemia, neutropenia), köztük klinikailag diagnosztizált mellékhatások és/vagy laboratóriumi eredmények általában előfordultak a niraparibkezelés korai szakaszában, de előfordulási gyakoriságuk csökkent az idő múlásával. A NOVA és a PRIMA vizsgálatokban a Zejula-kezelésre beválasztott betegek a következő kiindulási hematológiai paraméterekkel rendelkeztek a kezelés előtt: abszolút neutrofilszám (ANC): ? 1500 sejt/µl, trombocitaszám: ? 100 000 sejt/µl és hemoglobin ? 9 g/dl (NOVA) vagy ? 10 g/dl (PRIMA). A klinikai programban a hematológiai mellékhatásokat laboratóriumi ellenőrzésekkel és dózismódosítással kezelték (lásd 4.2 pont). A PRIMA vizsgálatban, a kiindulási testtömegük vagy trombocitaszámuk alapján megállapított Zejula kezdő dózist kapó betegek esetében a ? 3. súlyossági fokozatú thrombocytopenia, anaemia illetve neutropenia gyakorisága csökkent 48%-ról 21%-ra, 36%-ról 23%-ra illetve 24%-ról 15%-ra a fenti sorrend alapján, a fix, 300 mg-os Zejula kezdő dózist kapó csoporthoz képest. A kezelést thrombocytopenia, anaemia illetve neutropenia fellépése miatt a betegek 3%-ánál, 3%-ánál illetve 2%-ánál állították le. Thrombocytopenia A PRIMA vizsgálatban a Zejulával kezelt betegek 39%-ánál tapasztaltak 3/4. súlyossági fokozatú thrombocytopeniát, szemben a placeboval kezelt betegeknél tapasztalt 0,4%-kal, miközben az első dózistól a megjelenéséig eltelt medián idő 22 nap volt (15-335 nap tartományban), a medián időtartama pedig 6 nap volt (1-374 nap tartományban). Thrombocytopenia miatt a niraparibot szedő betegek 4%-ánál állították le a kezelést. A NOVA vizsgálatban a Zejula-kezelést kapó betegek körülbelül 60%-a tapasztalt bármilyen fokú thrombocytopeniát, illetve 34%-uk 3/4. fokú thrombocytopeniát. A 180 × 109/l kiindulási trombocitaszámnál kevesebbel rendelkező betegek esetében bármilyen fokú vagy 3/4. fokú thrombocytopenia fordult elő a betegek 76%-ánál, illetve 45%-ánál. A bármilyen fokú vagy 3/4. fokú thrombocytopenia megjelenéséig eltelt medián idő 22, illetve 23 nap volt. A 4. ciklustól kezdődő kezelés első két hónapja alatt végzett intenzív dózismódosítások után újonnan kialakult thrombocytopenia aránya 1,2% volt. A bármilyen fokú thrombocytopeniás események medián időtartama 23 nap, míg a 3/4. fokú thrombocytopenia medián időtartama 10 nap volt. Vérzés fokozott kockázata állhat fenn azoknál a Zejula-val kezelt betegeknél, akiknél thrombocytopenia alakul ki. A klinikai programban a thrombocytopeniát laboratóriumi monitorozással, dózismódosítással és adott esetben trombocitatranszfúzióval kezelték (lásd 4.2 pont). Thrombocytopeniás események (thrombocytopenia és csökkent trombocitaszám) miatt a betegek körülbelül 3%-ánál állították le a kezelést. A NOVA vizsgálatban, 367 beteg közül 48-nál (13%) lépett fel vérzés egyidejű thrombocytopenia mellett, az összes, thrombocytopeniával egyidejűleg észlelt vérzéses esemény 1. vagy 2. súlyossági fokozatú volt, egyet kivéve, ahol 3. súlyossági fokozatú petechiát és haematomát észleltek súlyos pancytopenia mellékhatással egyidejűleg. A thrombocytopenia gyakoribb volt azoknál a betegeknél, akik kiindulási trombocitaszáma kevesebb volt 180 × 109/l-nél. Az alacsonyabb kiindulási trombocitaszámmal rendelkező, Zejula-t kapó betegek körülbelül 76%-ánál jelent meg bármilyen súlyossági fokozatú thrombocytopenia, míg 3/4. fokozatú thrombocytopenia a betegek 45%-ánál lépett fel. A niraparibot kapó betegek < 1%-ánál figyeltek meg pancytopeniát. Anaemia A PRIMA vizsgálatban a Zejulával kezelt betegek 31%-ánál tapasztaltak 3/4. súlyossági fokozatú anaemiát, szemben a placebóval kezelt betegeknél tapasztalt 2%-kal, miközben az első dózistól a megjelenéséig eltelt medián idő 80 nap volt (15-533 nap tartományban), a medián időtartama pedig 7 nap volt (1-374 nap tartományban). Anaemia miatt a niraparibot szedő betegek 2%-ánál állították le a kezelést. A NOVA vizsgálatban a betegek körülbelül 50%-a tapasztalt bármilyen fokú anaemiát, illetve 25%-uk 3/4. fokú anaemiát. A bármilyen fokú anaemia megjelenéséig eltelt medián idő 42 nap, míg a 3/4. fokú események megjelenéséig eltelt medián idő 85 nap volt. A bármilyen fokú anaemia medián időtartama 63 nap, míg a 3/4. fokú események medián időtartama 8 nap volt. A bármilyen fokú anaemia tartósan fennállhat a Zejula-kezelés ideje alatt. A klinikai programban az anaemiát laboratóriumi monitorozással, dózismódosítással (lásd 4.2 pont) és adott esetben vörösvértest-transzfúzióval kezelték. Anaemia miatt a betegek 1%-ánál állították le a kezelést. Neutropenia A PRIMA vizsgálatban a Zejulával kezelt betegek 21%-ánál tapasztaltak 3/4. súlyossági fokozatú neutropeniát, szemben a placebóval kezelt betegeknél tapasztalt 1%-kal, miközben az első dózistól a megjelenéséig eltelt medián idő 29 nap volt (15-421 nap tartományban), a medián időtartama pedig 8 nap volt (1-42 nap tartományban). Neutropenia miatt a niraparibot szedő betegek 2%-ánál állították le a kezelést. A NOVA vizsgálatban a Zejula-kezelést kapó betegek körülbelül 30%-a tapasztalt bármilyen fokú neutropeniát, illetve 20%-uk 3/4. fokú neutropeniát. A bármilyen fokú neutropenia megjelenéséig eltelt medián idő 27 nap, míg a 3/4. fokú események megjelenéséig eltelt medián idő 29 nap volt. A bármilyen fokú neutropenia medián időtartama 26 nap, míg a 3/4. fokú események medián időtartama 13 nap volt. Továbbá, a niraparibbal kezelt betegek körülbelül 6%-ának granulocitakolónia-stimuláló faktort (G-CSF) adtak egyidejű kezelésként a neutropeniára. Neutropeniás események miatt a betegek 2%-ánál állították le a kezelést. Myelodysplasiás szindróma/akut myeloid leukémia A klinikai vizsgálatokban a Zejula-val kezelt betegek 1%-ánál alakult ki MDS/AML, és az esetek 41%-a halálos kimenetelű volt. Az előfordulás gyakorisága magasabb volt azoknál a relapszáló ovariumcarcinomában szenvedő betegeknél, akik korábban 2 vagy több vonalbeli, platinát tartalmazó kemoterápiás kezelést kaptak, és 75 hónapos túlélési utánkövetés után hordozták a gBRCA mutációt. Minden betegnél volt olyan tényező, ami potenciálisan hozzájárulhatott az MDS/AML kialakulásához, mivel korábban mindannyian kaptak platinát tartalmazó kemoterápiát. Sokan kaptak egyéb DNSkárosító gyógyszereket és sugárkezelést is. A jelentett esetek többsége gBRCA mutációt hordozóknál fordult elő. Néhány beteg anamnézisében korábbi daganatos betegség vagy csontvelő-szuppresszió szerepelt. A PRIMA vizsgálatban az MDS/AML gyakorisága 0,8% volt a Zejula-val kezelt betegeknél, és 0,4% a placebót kapóknál. A NOVA vizsgálatban azoknál a relapszáló ovariumcarcinomában szenvedő betegeknél, akik korábban legalább két vonalbeli, platina tartalmú kemoterápiás kezelést kaptak, az MDS/AML teljes incidenciája 3,8% volt a Zejula-t kapó betegeknél, és 1,7% a placebocsoportban 75 hónapos utánkövetés után. A gBRCA mutációt hordozó és a gBRCA mutációt nem hordozó alcsoportokban az MDS/AML incidenciája 7,4%, illetve 1,7% volt a Zejula-val kezelt betegeknél, míg a placebocsoportban 3,1%, illetve 0,9%. Hypertonia A PRIMA vizsgálatban a Zejulával kezelt betegek 6%-ánál fordult elő 3/4. súlyossági fokozatú hypertonia, szemben a placebóval kezelt betegeknél tapasztalt 1%-kal, miközben az első dózistól a megjelenéséig eltelt medián idő 50 nap volt (1-589 nap tartományban), a medián időtartama pedig 12 nap volt (1-61 nap tartományban). Hypertonia miatt a betegek 0%-ánál állították le a kezelést. A NOVA vizsgálatban, bármilyen fokú hypertonia a Zejula-val kezelt betegek 19,3%-ánál lépett fel. 3/4. fokú hypertonia a betegek 8,2%-ánál fordult elő. A hypertoniát vérnyomáscsökkentő gyógyszerek azonnali adásával kezelték. Hypertonia miatt a betegek kevesebb mint 1%-ánál állították le a kezelést. Gyermekek és serdülők Gyermekekkel és serdülőkkel nem végeztek vizsgálatokat. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat-profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: daganatellenes szerek, egyéb daganatellenes szerek, ATC-kód: L01XK02. Hatásmechanizmus és farmakodinámiás hatások A niraparib a DNS-javításban szerepet játszó poli-(ADP-ribóz) polimeráz (PARP) enzimek, a PARP-1 és a PARP-2 inhibitora. In vitro vizsgálatokban kimutatták, hogy a niraparib által kiváltott citotoxicitás a PARP enzimatikus aktivitásának gátlásával és PARP-DNS komplexek fokozott képződésével járhat, ami a DNS károsodásához, apoptosishoz és sejthalálhoz vezet. A niraparib által kiváltott citotoxicitás fokozódását figyelték meg daganatos sejtvonalakban az emlőrák (BRCA) 1 és 2 tumorszuppresszor gének hiányával vagy anélkül. Egerekben tenyésztett, orthotopicus high-grade serosus ovarium carcinomás betegekből származó xenograft tumorokban (PDX) a niraparib csökkentette a daganat növekedését a BRCA 1 és 2 mutánsban, BRCA vad típusban, de homológ rekombinációs (HR) hiányos, és BRCA vad típusú, kimutatható HR-hiány nélküli daganatokban. Klinikai hatásosság és biztonságosság Ovarium carcinoma első vonalbeli fenntartó kezelése A PRIMA vizsgálat egy 3. fázisú, kettős vak, placebokontrollos vizsgálat volt, amelyben első vonalbeli platinaalapú kemoterápiára teljes vagy részleges választ mutató betegeket (n=733) randomizáltak 2:1 arányban niraparibot vagy azzal külsőleg megegyező placebót kapó csoportba. A PRIMA vizsgálatot 300 mg kezdő dózissal kezdték meg 475 beteggel (közülük 317-et randomizáltak a niraparib-karra, 158-at a placebo karra) folyamatos 28 napos ciklusokban szedve. A PRIMA vizsgálati protokolljának 2. módosításában a kezdő dózis módosításra került. Ettől az időponttól kezdve a ? 77 kg testtömegű és ? 150 000/µl trombocitaszámú betegek 300 mg niraparibot (n=34) vagy placebót (n=21) kaptak, míg a <77 kg testtömegű vagy <150 000/µl trombocitaszámú betegek 200 mg niraparibot (n=122) vagy placebót (n=61), naponta egyszer. A betegeket a műtéti kezeléssel együtt vagy anélkül elvégzett első vonalbeli platinaalapú kemoterápia befejezése után randomizálták. A betegeket az utolsó kemoterápiás kezelési ciklus első napjától számított 12 héten belül randomizálták. A betegek ? 6, de ? 9 platinaalapú kezelési ciklusban részesültek. A daganateltávolító intervallum-műtétben részesült betegek ?2 posztoperatív platinaalapú kezelési ciklust kaptak. Nem zárták ki azokat a betegeket a vizsgálatból, akik bevacizumabot is tartalmazó kemoterápiás kezelést kaptak, de fenntartó kezelésként nem kaphattak bevacizumabot. A betegek nem kaphattak előzetesen PARP-gátlóval (PARPi) végzett kezelést, a niraparibot is beleértve. A neoadjuváns kemoterápiát követően daganateltávolító intervallum-műtétben részesült betegek között lehetett reziduális daganattal rendelkező vagy nem rendelkező egyaránt. Azokat a III. stádiumú betegeket kizárták, akiknél az elsődleges daganateltávolító műtétet követően teljes citoredukciót értek el (azaz nem volt észlelhető reziduális betegség). A randomizálást az első vonalbeli platinaalapú kezelésre adott legjobb válasz (teljes válasz versus részleges válasz), neoadjuváns kemoterápia (NACT) (igen versus nem) és a homológ rekombinációhiány- (HRD) státusza [pozitív (HR-deficiens) versus negatív (HR-proficiens) versus nem ismert] alapján rétegezték. A homológ rekombinációhiány felmérését a kezdeti diagnózis idején végezték a tumorszövet HRD-tesztelésével. A CA-125szinteknek a normál tartományban kellett lenniük (vagy a CA-125-szint csökkenése nem érhette el a 90%-ot) a beteg első vonalbeli kezelése alatt, és legalább 7 napon át stabilnak kellett lennie. A betegek kezelését az 1. ciklus 1. napján (C1/D1) 200 mg vagy 300 mg niraparib-dózissal vagy azzal külsőleg megegyező placebóval kezdték el, amelyet a betegek naponta egyszer, folyamatos 28 napos ciklusokban szedtek. Mindegyik ciklusban klinikai vizitekre került sor (4 hét ± 3 nap). Az elsődleges végpont az alkalmazott kezelést nem ismerő, független központi értékelés (BICR - blinded independent central review) által a RECIST 1.1 verziója alapján értékelt progressziómentes túlélés (PFS) volt. Az egyik legfontosabb másodlagos végpont a teljes túlélés (OS) volt. A PFS-t hieararchikusan mérték: először a HR-deficiens populációnál, majd a teljes populációnál. A medián életkor 62 év volt a niraparib-csoportba randomizált betegeknél, 32-85 év tartományban, illetve medián 62 év volt a placebocsoportba randomizált betegeknél, 33-88 év tartományban. Az összes beteg 89%-a volt fehérbőrű. A vizsgálat indulásakor a niraparib-csoportba randomizált betegek 69%-ának, illetve a placebocsoportba randomizált betegek 71%-ának volt 0 az ECOG-státusza. A teljes populációban a betegek 65%-ának a betegsége III. stádiumú, illetve 35%-uké IV. stádiumú volt. A teljes populációt tekintve, a primer daganat helye a legtöbb beteg esetében (? 80%) az ovarium volt, valamint a legtöbb beteg daganata (>90%) szövettanilag serosus típusú volt. A betegek 67%-a kapott NACT-kezelést. A betegek 69%-a adott teljes választ az első vonalbeli platinaalapú kezelésre. Összesen 6 beteg kapott bevacizumabot korábban az ovarium carcinomájának kezelésére. A PRIMA vizsgálat a placebóhoz képest a PFS (progressziómentes túlélés) statisztikailag szignifikáns javulását igazolta a niraparib-csoportba randomizált betegek esetében, a HR-deficiens és a teljes populáció vonatkozásában (5. táblázat és 1., 2. ábra). A másodlagos hatásossági végpontok közé tartozott az első következő terápia utáni PFS (PFS2) és az OS (teljes túlélés) (5. táblázat). 5. táblázat Hatásossági eredmények - PRIMA (a BICR alapján) HR-hiányos populáció Teljes populáció niraparib (N=247) placebo (N=126) niraparib (N=487) placebo (N=246) medián PFS (95%-os CI) 21,9 (19,3; NÉ) 10,4 (8,1; 12,1) 13,8 (11,5; 14,9) 8,2 (7,3; 8,5) Relatív hazárd (95%-os CI) 0,43 (0,31; 0,59) 0,62 (0,50; 0,76) p-érték <0,0001 <0,0001 PFS2 Relatív hazárd (95%-os CI) 0,84 (0,485; 1,453) 0,81 (0,577; 1,139) OS* Relatív hazárd (95%-os CI) 0,61 (0,265; 1,388) 0,70 (0,44; 1,11) PFS = progressziómentes túlélés; NÉ = nem értékelhető; CI = konfidenciaintervallum; OS = teljes túlélés, PFS2 = az első rákövetkező kezelés utáni PFS *Az elsődleges PFS-kiértékelés idején, a becsült túlélés két évvel a randomizációt követően 84% volt a Zejula-t kapó betegek esetében, szemben a placebot kapó betegekkel, ahol 77% volt a teljes populációban. A PFS2- és OS-adatok jelenleg még nem feldolgozhatóak. 1. ábra Progressziómentes túlélés a HR-deficiens tumorral rendelkező betegeknél - PRIMA (ITT-populáció, N=373) 2. ábra Progressziómentes túlélés a teljes populációban - PRIMA (ITT-populáció, N=373) Alcsoportok analízisei A HR-deficiens populáción belül, a BRCAmut ovariumcarcinomával rendelkező betegek alcsoportjában (N=223) 0,40 (95%-os CI: 0,27; 0,62) relatív hazárdot figyeltek meg. A HR-deficiens populáción belül, a BRCA mutációt nem hordozó betegek alcsoportjában (N=150) 0,50 (95%-os CI: 0,31; 0,83) relatív hazárdot figyeltek meg. A HR-proficiens populációban (N=249) 0,68 (95%-os CI: 0,49; 0,94) relatív hazárdot figyeltek meg. A kiindulási testtömeg vagy trombocitaszám alapján 200 mg-os vagy 300 mg-os Zejula dózist kapó betegekre vonatkozó feltáró alcsoport-analízisek alapján hasonló mértékű hatásosságot (vizsgáló által értékelt PFS) figyeltek meg a HR-hiányos populációban 0,54 (95%-os CI: 0,33; 0,91) relatív hazárd mellett, illetve a teljes populációban 0,68 (95%-os CI: 0,49; 0,94) relatív hazárd mellett. A HR-proficiens alcsoportban, a feltáró analízisek alapján a 200 mg-os dózis alacsonyabb terápiás hatást látszik nyújtani, mint a 300 mg-os dózis. Platina-szenzitív, recidiváló ovariumcarcinoma fenntartó kezelése A fenntartó terápiaként alkalmazott niraparib biztonságosságát és hatásosságát egy 3. fázisú randomizált, kettős vak, placebokontrollos nemzetközi vizsgálatban (NOVA) tanulmányozták, amelyet relapszusos, többnyire high-grade serosus epithelialis ovarium, petevezeték vagy primer peritonealis carcinomában szenvedő, az utolsó előtti platinaalapú kezelésükre több mint hat hónapig adott teljes válasz (CR) vagy részleges válasz (PR) alapján platinára érzékeny betegeknél végeztek. Ahhoz, hogy a niraparib-kezelésre alkalmas legyen, a betegnek terápiás választ kell mutatnia (CR vagy PR) az utolsó platinaalapú kemoterápia befejezését követően. A CA-125 szintjének normálisnak kell lennie (vagy > 90%-os csökkenés a CA-125 szintjében a kiinduláshoz képest) az utolsó platinakezelésüket követően, és legalább 7 napig stabilnak kell lennie. A betegek nem kaphattak korábban PARPi-terápiát, így Zejula-t sem. A részvételre alkalmas betegeket két kohorsz egyikébe sorolták egy csíravonal BRCA (gBRCA) mutációs teszt eredményei alapján. Mindkét kohorszon belül a betegeket 2:1 arányban randomizálták niraparibra, illetve placebóra. A betegeket a gBRCAmut kohorszba a gBRCAelemzéshez levett vérminták alapján jelölték ki, amelyeket a randomizálás előtt vettek le. A tumor BRCA (tBRCA) mutáció és a HRD tesztelését a HRD-teszt segítségével végezték el a kezdeti diagnózis vagy a kiújulás időpontjában vett tumorszöveten. Mindkét kohorszon belül a randomizálást a következők szerint rétegezték: a betegség progressziójáig eltelt idő a vizsgálatba történő bevonás előtt végzett utolsó előtti platinaalapú terápia után (6 - < 12 hónap, illetve ? 12 hónap); bevacizumab alkalmazása, illetve nem alkalmazása az utolsó előtti vagy utolsó platinaalapú terápiával együtt; legjobb válasz a legutóbbi platinaterápia során (teljes válasz, illetve részleges válasz). A kezelést az 1. ciklus 1. napján (C1/D1) 300 mg niraparibbal vagy azzal külsőleg megegyező placebóval kezdték el, amelyet a betegek naponta egyszer, folyamatos 28 napos ciklusokban szedtek. Mindegyik ciklusban klinikai vizitekre került sor (4 hét ± 3 nap). A NOVA vizsgálatban a betegek 48%-ánál megszakították az adagolást az 1. ciklusban. A betegek körülbelül 47%-a újrakezdte a kezelést a 2. ciklusban, csökkentett dózis alkalmazásával. A NOVA vizsgálatban a niraparibbal kezelt betegeknél leggyakrabban 200 mg-os dózist alkalmaztak. A progressziómentes túlélést (PFS) a RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors - válaszadást értékelő kritériumok szolid tumoros betegeknél, 1.1 sz. változat) vagy klinikai jelek és tünetek, valamint az emelkedett CA-125-szint alapján állapították meg. A PFS-t a randomizálástól (amelyre legkésőbb 8 héttel a kemoterápiás kúra befejezése után került sor) a betegség progressziójáig, illetve a halálozásig mérték. A PFS-re vonatkozóan az elsődleges hatásossági elemzést titkosított központi független értékeléssel és prospektíven határozták meg és értékelték külön-külön a gBRCAmut kohorszra és a nem gBRCAmut kohorszra vonatkozóan. A teljes túlélés (OS) másodlagos végpontnak számított. A másodlagos hatásossági végpontok közé tartozott a kemoterápia-mentes időszak (CFI), az első rákövetkező terápiáig eltelt idő (TFST), az első rákövetkező terápia utáni PFS (PFS2) és a teljes túlélés (OS). A demográfiai jellemzők, a kiindulási betegségjellemzők és a kezelési előzmények általánosságban megfelelő egyensúlyban voltak a niraparib- és a placebokezelési csoport között a gBRCAmut kohorszban (n=203) és a nem gBRCAmut kohorszban (n=350). A medián életkor 57 és 63 év között volt a kezelési csoportokon és a kohorszokon belül. A tumor elsődleges helye a betegek többségénél (> 80%) az ovarium volt mindkét kohorszon belül; a legtöbb betegnél (> 84%) a tumor szövettanilag serosus volt. Mindkét kohorszon belül mindkét kezelési csoportban a betegek nagy része 3 vagy több kemoterápiás kúrában részesült korábban - a niraparibbal kezelt betegek 49%-a a gBRCAmut kohorszban, illetve 34%-a a nem gBRCAmut kohorszban. A betegek többsége (78%) 18 és 64 év közötti, fehér (86%), és 0-s ECOG-teljesítménystátuszú (68%) volt. A gBRCAmut kohorszban a kezelési ciklusok medián száma nagyobb volt a niraparib-csoportban, mint a placebocsoportban (14, illetve 7 ciklus). A niraparib-csoportban több beteg folytatta a kezelést 12 hónapnál hosszabb ideig, mint a placebocsoportban (54,4%, illetve 16,9%). A teljes nem gBRCAmut kohorszban a kezelési ciklusok medián száma nagyobb volt a niraparib-csoportban, mint a placebocsoportban (8, illetve 5 ciklus). A niraparib-csoportban több beteg folytatta a kezelést 12 hónapnál hosszabb ideig, mint a placebocsoportban (34,2%, illetve 21,1%). A vizsgálatban teljesítették az elsődleges célkitűzést, vagyis a statisztikailag szignifikáns mértékben javult PFS-t a fenntartó niraparib-monoterápiával a placebokezeléshez képest a gBRCA mutációt hordozó alcsoportban, valamint a teljes, gBRCA mutációt nem hordozó alcsoportban . A 6. táblázat és a 3. és 4. ábra tartalmazza a PFS elsődleges végpontra vonatkozóan az elsődleges hatásossági populációknál (gBRCAmut kohorsz és teljes, nem gBRCAmut kohorsz) kapott eredményeket. 6. táblázat: A NOVA vizsgálatban az elsődleges célkitűzéssel kapcsolatos kimenetelek összefoglalása gBRCAmut kohorsz Nem gBRCAmut kohorsz niraparib (N=138) placebo (N=65) niraparib (N=234) placebo (N=116) Medián PFS (95%-os CI) 21,0 (12,9; NÉ) 5,5 (3,8; 7,2) 9,3 (7,2; 11,2) 3,9 (3,7; 5,5) p-érték < 0,0001 < 0,0001 Relatív hazárd (Nir:plac) (95%-os CI) 0,27 (0,173; 0,410) 0,45 (0,338; 0,607) PFS = progressziómentes túlélés; CI = konfidenciaintervallum; NÉ = nem értékelhető; 3. ábra: Kaplan-Meier-grafikon a progressziómentes túlélésről a gBRCAmut kohorszban az IRC által végzett értékelés alapján - NOVA (ITT-populáció, N=203) 4. ábra: Kaplan-Meier-grafikon a progressziómentes túlélésről a teljes nem gBRCAmut kohorszban az IRC által végzett értékelés alapján - NOVA (ITT-populáció, N=350) Másodlagos hatásossági végpontok a NOVA vizsgálatban A végső elemzéskor a medián PFS2 a gBRCAmut kohorszban 29,9 hónap volt a niraparibbal kezelt betegeknél, és 22,7 hónap a placebocsoportban (HR=0,70; 95%-os CI: 0,50; 0,97). A medián PFS2 a nem gBRCAmut kohorszban 19,5 hónap volt a niraparibbal kezelt betegeknél, és 16,1 hónap a placebocsoportban (HR=0,80; 95%-os CI: 0,63; 1,02). A teljes túlélés végső elemzésekor a medián OS a gBRCAmut kohorszban (n=203) 40,9 hónap volt a niraparibbal kezelt betegeknél, míg 38,1 hónap a placebocsoportban (HR=0,85; 95%-os CI: 0,61; 1,20). A gBRCAmut kohorsz feldolgozottsága 76% volt. A medián OS a nem gBRCAmut kohorszban (n=350) 31,0 hónap volt a niraparibbal kezelt betegeknél, és 34,8 hónap a placebocsoportban (HR=1,06; 95%-os CI: 0,81; 1,37). A nem gBRCAmut kohorsz feldolgozottsága 79% volt. Validált értékelő kérdőívekből (FOSI és EQ-5D) származó, beteg által jelentett kimeneteli (PRO) adatok arra utalnak, hogy az életminőséggel kapcsolatos eredmények tekintetében a niraparibbal kezelt betegek nem jelentettek mást, mint a placebót kapó betegek. Gyermekek és serdülők Az Európai Gyógyszerügynökség gyermekek és serdülők esetén minden korosztálynál eltekint a Zejula vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől ovarium carcinomában (a rhabdomyosarcoma és a csírasejttumorok kivételével). 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Felszívódás Egyetlen dózis 300 mg niraparib éhomi állapotban történő alkalmazása után a niraparib 30 percen belül mérhető volt a plazmában, és a niraparib átlagos plazma-csúcskoncentrációja (Cmax) körülbelül 3 óra alatt alakult ki [804 ng/ml (% CV:50,2%)]. Naponta egyszer 30 mg és 400 mg közötti dózis többszöri, szájon át történő alkalmazása után a niraparib akkumulációja 2-3-szoros volt. A niraparib szisztémás expozíciója (Cmax és AUC) dózisfüggően emelkedett, amikor a niraparib dózisát 30 mg-ról 400 mg-ra emelték. A niraparib abszolút biológiai hasznosulása körülbelül 73%, ami minimális first-pass hatásra utal. Egy, a niraparibot vizsgáló populáció farmakokinetikai elemzés alapján a biohasznosulásra vonatkozó inter-individuális variabilitás tekintetében a becsült szórási együttható (CV) 31% volt. Egyidejűleg fogyasztott, magas zsírtartalmú táplálék nem befolyásolta jelentősen a niraparib farmakokinetikáját 300 mg niraparib-kapszula bevétele után. A tabletta és a kapszula gyógyszerformák bioegyenértékűségét igazolták. 108 szolid tumorban szenvedő betegnél egy 300 mg-os niraparib-tabletta vagy három 100 mg-os niraparib-kapszula éhgyomorra történő bevételét követően a tabletta és a kapszula Cmax, AUCutolsó ésAUC? értékeit összehasonlítva a mértani átlagok arányszámának 90%-os konfidenciaintervalluma a bioekvivalencia határértékein (0,80-1,25) belül voltak. Eloszlás A niraparib fehérjekötődése közepes mértékű volt humán plazmában (83%), főleg a szérum albuminnal. A niraparib populációs farmakokinetikai vizsgálatában a látszólagos megoszlási térfogat (Vd/F) 1311 l volt (70 kg-os beteggel számolva) rákos betegeknél (116% CV), ami a niraparib extenzív szöveti eloszlására utal. Biotranszformáció A niraparibot elsősorban karboxilészterázok (CE-k) metabolizálják, és így jön létre a fő inaktív metabolit, az M1. Egy tömegegyensúly-vizsgálatban az M1 és M10 (a később keletkezett M1glükuronidok) voltak a fő keringő metabolitok. Elimináció 300 mg niraparib egyszeri, szájon át történő alkalmazását követően a niraparib átlagos terminális felezési ideje (t1/2) 48 és 51 óra között mozgott (körülbelül 2 nap). Egy populációs farmakokinetikai vizsgálatban a niraparib látszólagos teljes kiürülése (CL/F) 16,5 l/óra volt rákos betegeknél (CV 23,4%). A niraparib elsősorban a hepatobiliaris és renalis útvonalakon keresztül ürül. 300 mg [14C]-niraparib egyszeri, szájon át történő alkalmazása után a dózis átlag 86,2%-a (tartomány: 71-91%) volt visszanyerhető a vizeletből és a székletből 21 nap alatt. A dózis radioaktív visszanyerése a vizeletből 47,5% (tartomány: 33,4-60,2%), a székletből 38,8% (tartomány: 28,3-47%) volt. 6 nap alatt vett, egyesített mintákban a dózis 40%-át nyerték vissza a vizeletből elsősorban metabolitok, 31,6%-át pedig a székletből elsősorban változatlan niraparib formájában. Különleges betegcsoportok Vesekárosodás Populációs farmakokinetikai elemzése alapján, az enyhe (kreatinin clearance 60-90 ml/perc) és közepesen súlyos (30-60 ml/perc) vesekárosodásban szenvedő betegeknél a niraparib clearance-e kis mértékben csökkent a normális vesefunkcióval rendelkező betegekhez képest (7-17%-kal magasabb expozíció enyhe, és 17-38%-kal magasabb expozíció közepesen súlyos vesekárosodás esetében). Az expozícióban észlelt ezen eltérés nem indokolja a dózis módosítását. A klinikai vizsgálatokban nem azonosítottak korábban meglévő, súlyos veseelégtelenségben vagy végstádiumú vesebetegségben szenvedő, hemodialízisen áteső betegeket (lásd 4.2. pont). Májkárosodás Betegek klinikai vizsgálataiból származó adatok populációs farmakokinetikai elemzése alapján a korábban meglévő enyhe májkárosodás (n=155) nem volt hatással a niraparib clearance-ére. Egy daganatos betegekkel végzett klinikai vizsgálatban, ahol a májkárosodás mértékét az NCI-ODWG (National Cancer Institute - Organ Dysfunction Working Group) kritériumrendszere alapján határozták meg, egyszeri 300 mg-os niraparib-dózist követően a közepesen súlyos fokú májkárosodásban szenvedő betegeknél (n=8) a niraparib AUCinf-értéke 1,56-szorosa volt (90%-os CI: 1,06; 2,30) a normális májfunkciójú betegek (n=9) AUCinf -értékének. A közepesen súlyos fokú májkárosodásban szenvedő betegek esetében dózismódosítás javasolt (lásd 4.2 pont). A közepesen súlyos fokú májkárosodás nem gyakorolt hatást a niraparib Cmax-értékére, valamint fehérjekötődésére. Súlyos májkárosodásban szenvedő betegek esetében a niraparib farmakokinetikáját nem értékelték (lásd 4.2. és 4.4 pont). Testtömeg, életkor és rassz Populációs farmakokinetikai vizsgálatok eredményei alapján a magasabb testtömeg növelte a niraparib eloszlási térfogatát. A tapasztalatok alapján nem igazolt, hogy a testtömeg hatást gyakorolna a niraparib clearance-ére vagy a teljes expozíciójára. Farmakokinetikai szempontok alapján nem indokolt a dózismódosítás a testtömeg alapján. Populációs farmakokinetikai vizsgálatok eredményei alapján magasabb életkor esetén a niraparib clearance-e csökkent mértékű. Egy 91 éves beteg esetében az átlagos expozíció becsült értéke 23%-kal magasabb volt, mint egy 30 éves beteg esetében. Nem tekintik indokoltnak a dózis életkortól függő módosítását. Nem áll rendelkezésre elegendő információ a különböző rasszok vonatkozásában annak megállapítására, hogy a rassz befolyásolja-e a niraparib farmakokinetikáját. Gyermekek és serdülők A niraparib farmakokinetikáját tanulmányozó vizsgálatokat gyermekek és serdülők körében nem végeztek. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei Farmakológiai biztonságosság In vitro a niraparib gátolta a dopamintranszporter DAT-ot a humán expozíciós szintek alatti koncentrációk mellett. Egereknél a niraparib egyszeri adása után emelkedett a dopamin és a metabolitok intracelluláris szintje az agykéregben. Csökkent mozgásszervi aktivitást észleltek a két egydózisos vizsgálat egyikében egereknél. Ezeknek a megfigyeléseknek a klinikai jelentősége nem ismert. Nem figyeltek meg viselkedésre és/vagy neurológiai paraméterekre gyakorolt hatásokat ismételt dózisú toxicitási vizsgálatokban patkányok és kutyák esetében a várható terápiás expozíciós szintekhez hasonló vagy azok alatti becsült központi idegrendszeri expozíciós szinteknél. Ismételt adagolású dózistoxicitás A spermatogenezis csökkenését figyelték meg patkányoknál és kutyáknál a klinikailag megfigyeltnél alacsonyabb expozíciós szintek mellett, ami az adagolás abbahagyását követő 4 héten belül nagyrészt visszafordítható volt. Genotoxicitás A niraparib nem mutatott mutagén hatást egy bakteriális reverz mutációs teszt (Ames) során, de klasztogén hatásúnak bizonyult egy in vitro emlős kromoszóma-aberrációs vizsgálatban és egy in vivo patkány-csontvelő mikronukleusz tesztben. Ez a klasztogenitás egybecsengett a niraparib elsődleges farmakológiai jellemzőiből adódó genomikai instabilitással, és potenciális genotoxicitásra utal embernél. Reprodukciós toxicitás A niraparibbal reproduktív és fejlődési toxicitási vizsgálatokat nem végeztek. Karcinogenitás A niraparibbal karcinogenitási vizsgálatokat nem végeztek. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése Aclar/PVC/alumínium-fólia adagonként perforált buborékcsomagolás 84×1, 56×1 és 28×1 db kemény kapszulát tartalmazó dobozokban. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a helyi előírások szerint kell végrehajtani. 6.4 Különleges tárolási előírások Legfeljebb 30 °C-on tárolandó. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 3 év. 7. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA GlaxoSmithKline (Ireland) Limited 12 Riverwalk Citywest Business Campus Dublin 24 Írország Várandósság,szopt.4.6 pont). A kezelés előtt minden fogamzóképes nőnél terhességi tesztet kell végezni. Májkárosodás A közepesen súlyos fokú májkárosodásban szenvedő betegek adatai alapján a súlyos fokú májkárosodásban szenvedő betegeknél magasabb lehet a niraparib-expozíció, ezért ezt gondosan monitorozni kell (lásd 4.2 és 5.2 pont). Laktóz A Zejula kemény kapszula laktóz-monohidrátot tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes galaktózintoleranciában, teljes laktázhiányban vagy glükóz-galaktóz-malabszorpcióban a készítmény nem szedhető. Tartrazin (E 102) Ez a gyógyszer tartrazint (E 102) tartalmaz, ami allergiás reakciót okozhat. 4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Farmakodinámiás kölcsönhatások A niraparib vakcinákkal vagy immunszuppresszív szerekkel való kombinációját nem vizsgálták. A niraparib és citotoxikus gyógyszerek egyidejű alkalmazásával kapcsolatos adatok korlátozottak. Ezért körültekintően kell eljárni, ha a niraparibot vakcinákkal, immunszuppresszív szerekkel vagy más citotoxikus gyógyszerekkel együtt adják. Farmakokinetikai kölcsönhatások Más gyógyszerek hatása a niraparibra A niraparib, mint a CYP-ek (CYP1A2 és CYP3A4) szubsztrátja A niraparib a karboxilészterázok (CE-k) és UDP-glükuronil-transzferázok (UGT-k) szubsztrátja in vivo. In vivo a niraparib oxidatív metabolizmusa minimális. A Zejula dózisát nem kell módosítani, amikor azt egyidejűleg alkalmazzák olyan gyógyszerekkel, amelyek a CYP enzimek ismert gátlói (pl. itrakonazol, ritonavir és klaritromicin) vagy induktorai (pl. rifampicin, karbamazepin és fenitoin). A niraparib, mint az efflux-transzporterek (P-gp, BCRP, BSEP, MRP2 és MATE1/2) szubsztrátja A niraparib a P-glikoprotein (P-gp) és az emlőrákrezisztencia-fehérje (BCRP) szubsztrátja. Nagyfokú permeabilitása és biológiai hasznosulása miatt azonban nem valószínű annak a kockázata, hogy klinikailag jelentős kölcsönhatás alakul ki a niraparib és az ezeket a transzportereket gátló gyógyszerek között. A Zejula dózisát ezért nem kell módosítani, amikor azt egyidejűleg alkalmazzák olyan gyógyszerekkel, amelyek ismerten gátolják a P-gp-t (pl. amiodaron, verapamil) vagy a BCRP-t (pl. osimertinib, velpatasvir és eltrombopag). A niraparib nem szubsztrátja az epesó-exportáló pumpának (BSEP) vagy a multidrug rezisztenciaasszociált fehérje 2-nek (MRP2). A hatóanyag fő elsődleges metabolitja az M1 nem szubsztrátja a P-gp-nek, a BCRP-nek, a BSEP-nek vagy az MRP2-nek. A niraparib nem szubsztrátja a MATE 1 vagy 2 multidrug- és toxinextrúziós transzportereknek, míg az M1 mindkettőnek szubsztrátja. A niraparib, mint a hepaticus uptake-transzporterek (OATP1B1, OATP1B3 és OCT1) szubsztrátja Sem a niraparib, sem az M1 nem szubsztrátja az organikus aniontranszport-polipeptid 1B1-nek (OATP1B1), 1B3-nak (OATP1B3) vagy az organikus kationtranszporter 1-nek (OCT1). A Zejula dózisát nem kell módosítani az olyan gyógyszerekkel való egyidejű alkalmazás esetén, amelyek ismerten gátolják az OATP1B1 vagy 1B3 (pl. gemfibrozil, ritonavir) vagy OCT1 (pl. dolutegravir) uptake-transzportereket. A niraparib, mint a renalis uptake-transzporterek (OAT1, OAT3 és OCT2) szubsztrátja Sem a niraparib, sem az M1 nem szubsztrátja az organikus aniontranszporter 1-nek (OAT1), 3-nak (OAT3) vagy az organikus kation transzporter-2-nek (OCT2). A Zejula dózisát nem kell módosítani az olyan gyógyszerekkel való egyidejű alkalmazás esetén, amelyek ismerten gátolják az OAT1 (pl. probenecid) vagy OAT3 (pl. probenecid, diklofenák) vagy OCT2 uptake-transzportereket (pl. cimetidin, kinidin). A niraparib hatása más gyógyszerekre A CYP-ek (CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 és CYP3A4) gátlása Sem a niraparib, sem az M1 nem gátol semmilyen hatóanyag-metabilizáló CYP-enzimet, nevezetesen a CYP1A1/2-t, CYP2B6-ot, CYP2C8-at, CYP2C9-et, CYP2C19-et, CYP2D6-ot és CYP3A4/5-öt. Noha a májban a CYP3A4 gátlása nem várható, még nem állapították meg a CYP3A4 gátlásának lehetőségét a bél szintjén a vonatkozó niraparib-koncentrációknál. Ezért körültekintően kell eljárni, amikor a niraparibot együtt alkalmazzák olyan hatóanyagokkal, amelyeknek a metabolizmusa CYP3A4-függő, különösen azokkal, amelyeknek szűk a terápiás tartománya (pl. ciklosporin, takrolimusz, alfentanil, ergotamin, pimozid, kvetiapin és halofantrin). Az UDP-glükuronil-transzferázok (UGT-k) gátlása In vitro a niraparib 200 µM értékig nem mutatott gátló hatást az UGT-izoformákra (UGT1A1, UGT1A4, UGT1A9 és UGT2B7). Ebből következően minimális annak az esélye, hogy a niraparib klinikailag számottevő mértékben gátolja az UGT-enzimeket. A CYP-ek (CYP1A2 és CYP3A4) indukálása In vitro sem a niraparib, sem az M1 nem CYP3A4-induktor. In vitro a niraparib gyengén indukálja a CYP1A2-t magas koncentrációk esetén, és ennek a hatásnak a klinikai jelentőségét nem lehet teljesen kizárni. Az M1 nem CYP1A2-induktor. Ezért körültekintően kell eljárni, amikor a niraparibot együtt alkalmazzák olyan hatóanyagokkal, amelyeknek a metabolizmusa CYP1A2-függő, különösen azokkal, amelyeknek szűk a terápiás tartománya (pl. klozapin, teofillin és ropinirol). Az efflux-transzporterek (P-gp, BCRP, BSEP, MRP2 és MATE1/2) gátlása A niraparib nem inhibitora a BSEP-nek vagy az MRP2-nek. In vitro a niraparib nagyon gyengén gátolja a P-gp-t és a BCRP-t IC50=161 µM, illetve 5,8 µM mellett. Ezért, bár valószínűtlen, nem lehet kizárni, hogy klinikailag jelentős kölcsönhatás lép fel ezeknek az efflux-transzportereknek a gátlásával összefüggésben. Ezért körültekintés javasolt, amikor a niraparibot kombinálják a BCRP szubsztrátjaival (irinotekán, rozuvasztatin, szimvasztatin, atorvasztatin és metotrexát). A niraparib a MATE1 és -2 inhibitora, melynél az IC50 0,18 µM, illetve ? 0,14 µM. Nem zárható ki a megnövekedett plazmakoncentráció azoknál az egyidejűleg alkalmazott gyógyszereknél, amelyek ezeknek a transzportereknek a szubsztrátjai (pl. metformin). A fő elsődleges metabolit, az M1 úgy tűnik nem gátolja a P-gp-t, a BCRP-t, a BSEP-t, az MRP2-t vagy a MATE1/2-t. A hepaticus uptake-transzporterek (OATP1B1, OATP1B3 és OCT1) gátlása Sem a niraparib, sem az M1 nem inhibitora az organikus aniontranszport polipeptid 1B1-nek (OATP1B1) vagy 1B3-nak (OATP1B3). In vitro a niraparib gyengén gátolja az organikus kationtranszporter-1-et (OCT1) IC50=34,4 µM mellett. Körültekintés javasolt, amikor a niraparibot kombinálják olyan hatóanyagokkal, amelyek az OCT1 általi uptake-transzporton esnek át, például a metforminnal. A renalis uptake-transzporterek (OAT1, OAT3 és OCT2) gátlása Sem a niraparib, sem az M1 nem inhibitora az organikus aniontranszporter-1-nek (OAT1), -3-nak (OAT3) vagy az organikus kationtranszporter-2-nek (OCT2). Az összes klinikai vizsgálatot kizárólag felnőttek körében végezték. 4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Fogamzóképes korú nők/Fogamzásgátlás nőknél Fogamzóképes korú nőknek nem szabad teherbe esniük a kezelés ideje alatt, és nem lehetnek terhesek a kezelés kezdetekor. A kezelés előtt minden fogamzóképes korú nőnél terhességi tesztet kell végezni. Fogamzóképes korban lévő nőknek nagyon hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a kezelés alatt és még 6 hónapig a Zejula utolsó dózisának bevétele után. Terhesség A niraparib terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nem áll rendelkezésre információ vagy csak korlátozott mennyiségű információ áll rendelkezésre. Reproduktív és fejlődési toxicitási állatkísérleteket nem végeztek. Hatásmechanizmusa alapján azonban a niraparib ártalmas lehet az embrióra vagy a magzatra, így magzatelhalást vagy fejlődési rendellenességeket is okozhat, ha terhes nőknél alkalmazzák. A Zejula alkalmazása nem javasolt terhesség alatt. Szoptatás Nem ismert, hogy a niraparib vagy a metabolitjai kiválasztódnak-e a humán anyatejbe. A szoptatás ellenjavallt a Zejula alkalmazásának ideje alatt és még 1 hónapig az utolsó dózis bevétele után (lásd 4.3 pont). Termékenység A termékenység tekintetében nem állnak rendelkezésre klinikai adatok. A spermatogenezis visszafordítható csökkenését figyelték meg patkányoknál és kutyáknál (lásd 5.3 pont). | 
