Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Koncentrátum oldatos infúzióhoz (steril koncentrátum). A koncentrátum tiszta, színtelen vagy enyhén sárgás, illetve sárgászöld oldat. A pH 7,0 és 8,0 közötti érték. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóActavis Group PTC ehf. Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL A koncentrátum milliliterenként 25 mg pemetrexed tartalmaz (pemetrexed-diacid formájában). A 4 ml koncentrátum 100 mg pemetrexedet tartalmaz injekciós üvegenként (pemetrexed-diacid formájában). A 20 ml koncentrátum 500 mg pemetrexedet tartalmaz injekciós üvegenként (pemetrexed-diacid formájában). A 34 ml koncentrátum 850 mg pemetrexedet tartalmaz injekciós üvegenként (pemetrexed-diacid formájában). A 40 ml koncentrátum 1000 mg pemetrexedet tartalmaz injekciós üvegenként (pemetrexed-diacid formájában). A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Trometamol (a pH beállításhoz) Citromsav Metionin Injekcióhoz való víz. Javallat4.1 Terápiás javallatok Malignus pleuralis mesothelioma A pemetrexed ciszplatinnal kombinációban a nem rezekálható malignus pleuralis mesotheliomában szenvedő, előzetes kemoterápiában nem részesült betegek kezelésére javallott. Nem kissejtes tüdőcarcinoma A pemetrexed ciszplatinnal kombinációban lokálisan előrehaladott vagy metasztatizáló nem kissejtes tüdőcarcinomában szenvedő betegek első vonalbeli kezelésére javallott, a szövettanilag döntően laphámsejtes carcinomában szenvedő betegek kivételével (lásd 5.1 pont). A pemetrexed monoterápiában, fenntartó kezelésként olyan, lokálisan előrehaladott vagy metasztatizáló nem kissejtes tüdőcarcinomában szenvedő betegek kezelésére javallott (a szövettanilag döntően laphámsejtes carcinomában szenvedő betegek kivételével), akiknél a betegség nem progrediált közvetlenül a platina alapú kemoterápiát követően (lásd 5.1 pont). A pemetrexed monoterápiában a lokálisan előrehaladott vagy metasztatizáló nem kissejtes tüdőcarcinomában szenvedő betegek második vonalbeli kezelésére javallott, a szövettanilag döntően laphámsejtes carcinomában szenvedő betegek kivételével (lásd 5.1 pont). Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás Adagolás A pemetrexed csak a daganatellenes kemoterápia alkalmazásában járatos orvos felügyelete mellett alkalmazható. Pemetrexed ciszplatinnal kombinációban A pemetrexed javasolt adagja 500 mg/testfelszín m2 intravénás infúzióban, 10 perc alatt, minden 21 napos ciklus első napján. A ciszplatin javasolt adagja 75 mg/testfelszín m2, két óra alatt, körülbelül 30 perccel a pemetrexed infúzió befejezését követően, minden 21 napos ciklus első napján. A betegeket megfelelő antiemetikus kezelésben kell részesíteni és a szükséges folyadékbevitelről gondoskodni kell a ciszplatin adása előtt és/vagy után (a speciális adagolási javaslatra vonatkozóan lásd a ciszplatin alkalmazási előírását is). Pemetrexed monoterápiában A nem kissejtes tüdőcarcinoma miatt, előzetes kemoterápiát követően kezelt betegeknél a pemetrexed javasolt adagja 500 mg/testfelszín m2, intravénás infúzióban 10 perc alatt, minden 21 napos ciklus első napján. Premedikáció A bőrreakciók incidenciájának és súlyosságának csökkentése érdekében kortikoszteroidot kell adni a pemetrexed adása előtti, alatti és utáni napon. A kortikoszteroid adagjának ekvivalensnek kell lennie a naponta kétszer, szájon át adott 4 mg dexametazonnal (lásd 4.4 pont). A toxicitás csökkentése érdekében a pemetrexeddel kezelt betegeknél vitamin kiegészítést is kell alkalmazni (lásd 4.4 pont). A betegeknek naponta kell szedniük szájon át folsavat vagy folsav tartalmú multivitamint (350-1000 mikrogramm). Legalább öt adag folsavat kell a betegeknek bevenni a pemetrexed első dózisát megelőző hét nap alatt, és az adagolást folytatni kell a kezelés teljes időtartama alatt, valamint a pemetrexed utolsó dózisát követően 21 napig. A betegeknek intramuscularisan B12-vitamint (1000 mikrogramm) kell adni a pemetrexed első adagját megelőző héten, majd ezt követően minden harmadik ciklusban. A további B12-vitamin injekciók adhatók a pemetrexeddel azonos napon. Monitorozás A pemetrexed-kezelésben részesülő betegeknél minden adag előtt ellenőrizni kell a teljes vérképet, beleértve a minőségi fehérvérsejtszámot és a thrombocytaszámot. Minden egyes kemoterápia előtt vérvizsgálatot kell végezni a vese és májfunkció ellenőrzésére. A kemoterápiás ciklus kezdete előtt a betegnél a következő paraméterek megléte szükséges: abszolút neutrophilszám (ANC) ? 1500 sejt/mm3 és a thrombocytaszám ? 100 000 sejt/mm3. A kreatinin-clearance-nek ? 45 ml/perc-nek kell lennie. Az össz-bilirubin nem haladhatja meg a normál érték felső határának 1,5-szeresét. Az alkalikus foszfatáznak (AP), a szérum glutamát-oxálacetát-transzamináznak (SGOT, angolszász nyelvterületen aszpartát-amino-transzferáz,ASAT) és a szérum glutamát-piruvát-transzamináznak (SGPT, angolszász nyelvterületen alanin-amino-transzferáz, ALAT) a normál érték felső határának ?3-szorosának kell lennie. A normál érték felső határának ötszörösét meg nem haladó alkalikus foszfatáz-, SGOT- és SGPT-érték elfogadható, ha a májban is van daganatáttét. Dózismódosítások A dózismódosítás a következő ciklus elején az előző kezelési ciklus során észlelt legrosszabb hematológiai értékek vagy a maximális nem-hematológiai toxicitás alapján történjen. A kezelés halasztható, hogy elegendő idő legyen a laboratóriumi értékek rendeződésére. A laboratóriumi értékek helyreállása után a betegeket az 1., 2. és 3. táblázatban ismertetett irányelvek alapján kell ismételten kezelni, melyek alkalmazhatók a monoterápiában és a ciszplatinnal kombinációban alkalmazott pemetrexedre is. 1. táblázat - A pemetrexedre (monoterápiában vagy kombinációban) és ciszplatinra vonatkozó dózismódosítási táblázat - hematológiai toxicitások Legalacsonyabb ANC (abszolút neutrophilszám) < 500/mm3 és legalacsonyabb thrombocytaszám ? 50 000/mm3 A korábbi (mind a pemetrexed, mind a ciszplatin) adag 75%-a Legalacsonyabb thrombocytaszám < 50 000/mm3 a legalacsonyabb ANC-től függetlenül A korábbi (mind a pemetrexed, mind a ciszplatin) adag 75%-a Legalacsonyabb thrombocytaszám <50 000/mm3 vérzéssela, a legalacsonyabb ANC-től függetlenül A korábbi adag (mind a pemetrexed, mind a ciszplatin) 50%-a a Ezek a kritériumok megfelelnek a National Cancer Institute Common Toxicity Criteria (CTC; A Nemzeti Onkológiai Intézet Általános Toxicotási Kritériumai; 2.0 verzió; NCI 1998) szerinti ?CTC 2. fokú vérzés definíciójának. Ha a betegeknél 3. fokú vagy annál súlyosabb nem hematológiai toxicitás alakul ki (a neurotoxicitást kivéve), a pemetrexed alkalmazását le kell állítani, amíg a toxicitás foka a kezelés előtti szintre vagy az alá csökken. A kezelést a 2. táblázatban található irányelvek alapján kell folytatni. 2. táblázat - A pemetrexedre (monoterápiában vagy kombinációban) és ciszplatinra vonatkozó dózismódosítási táblázat - nem hematológiai toxicitások a, b A pemetrexed dózisa (mg/m2) A ciszplatin dózisa (mg/m2) Bármilyen 3. vagy 4. fokú toxicitás a mucositist kivéve A korábbi adag 75%-a A korábbi adag 75%-a Kórházi kezelést szükségessé tevő hasmenés (a fokozattól függetlenül) vagy 3. vagy 4. fokú hasmenés. A korábbi adag 75%-a A korábbi adag 75%-a 3. vagy 4. fokú mucositis A korábbi adag 50%-a A korábbi adag 100%-a a National Cancer Institute Common Toxicity Criteria (CTC; A Nemzeti Onkológiai Intézet Általános Toxicitási Kritériumai; 2.0 verzió; NCI 1998) b A neurotoxicitást kivéve. Neurotoxicitás esetén a pemetrexed és ciszplatin javasolt dózismódosítását a 3. táblázat mutatja. A betegeknél le kell állítani a kezelést, ha 3. vagy 4. fokú neurotoxicitást figyelnek meg. 3. táblázat - A pemetrexedre (monoterápiában vagy kombinációban) és ciszplatinra vonatkozó dózismódosítási táblázat - neurotoxicitás CTCa fokozat A pemetrexed dózisa (mg/m2) A ciszplatin dózisa (mg/m2) 0 - 1 A korábbi adag 100%-a A korábbi adag 100%-a 2 A korábbi adag 100%-a A korábbi adag 50%-a a National Cancer Institute Common Toxicity Criteria (CTC; A Nemzeti Onkológiai Intézet Általános Toxicitási Kritériumai; 2.0 verzió; NCI 1998) A pemetrexed-kezelést le kell állítani, ha a betegnél bármilyen 3. vagy 4. fokú hematológiai vagy nem-hematológiai toxicitás jelentkezik 2 dóziscsökkentést követően, illetve azonnal le kell állítani, ha 3. vagy 4. fokú neurotoxicitás figyelhető meg. Különleges betegcsoportok Idősek A klinikai vizsgálatokban nem találtak arra vonatkozó adatot, hogy a 65 éves vagy annál idősebb betegeknél fokozottabb lenne a mellékhatások kockázata, mint a 65 évesnél fiatalabb betegeknél. Nem szükséges az adagolás más módosítása, mint ami minden beteg esetén javasolt. Gyermekek és serdülők A pemetrexednek gyermekek esetén malignus pleuralis mesothelioma és nem kissejtes tüdőcarcinoma javallata esetén nincs releváns alkalmazása. Vesekárosodásban szenvedő betegek (a standard Cockcroft és Gault képlet vagy a Tc99m-DPTA-val mért glomeruláris filtrációs ráta segítségével számított szérum clearance módszer alapján) a pemetrexed döntően változatlan formában ürül ki a vesén keresztül. A klinikai vizsgálatokban azoknál a betegeknél, akiknek ? 45 ml/perc volt a kreatinin clearance-e, nem volt szükség az adagolás más módosítására, mint ami minden beteg esetén javasolt. Nem áll rendelkezésre a pemetrexed alkalmazására vonatkozó elegendő adat azon betegek esetében, akiknek a kreatinin clearance-e kevesebb, mint 45 ml/perc; ezért a pemetrexed alkalmazása ezeknél a betegeknél nem javasolt (lásd 4.4 pont). Májkárosodásban szenvedő betegek Nem találtak összefüggést az SGOT (ASAT), az SGPT (ALAT), vagy az összbilirubin érték és a pemetrexed farmakokinetikája között. Ugyanakkor nem vizsgálták külön azokat a májkárosodásban szenvedő betegeket, akiknél a bilirubinszint magasabb a normál érték felső határának 1,5-szeresénél és/vagy az aminotranszferázok értéke magasabb a normál érték felső határának 3,0-szeresénél (májmetasztázisok hiánya esetén) vagy magasabb a normál érték felső határának 5,0-szeresénél (májmetasztázisok jelenléte esetén). Az alkalmazás módja Az Armisarte intravénás alkalmazásra való. 10 perces intravénás infúzióban kell alkalmazni minden 21 napos ciklus első napján. A pemetrexed felhasználása vagy alkalmazása előtti óvintézkedéseket, valamint az Armisarte alkalmazás előtti hígítására vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Szoptatás (lásd 4.6 pont). Egyidejű sárgaláz vakcináció (lásd 4.5 pont). Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések A pemetrexed gátolhatja a csontvelő működését, ami neutropenia, thrombocytopenia és anaemia (vagy pancytopenia) formájában nyilvánul meg (lásd 4.8 pont). Rendszerint a myelosuppressio a dózislimitáló toxicitás. A betegeknél a kezelés alatt figyelemmel kell kísérni a myelosuppressiót és a pemetrexed nem adható a betegeknek addig, amíg az abszolút neutrophilszám (ANC) újra el nem éri a ? 1500 sejt/mm3 értéket és a thrombocytaszám vissza nem tér ? 100 000 sejt/mm3 értékre. A további ciklusok során szükséges dóziscsökkentés a korábbi ciklusok során észlelt legalacsonyabb ANC értéken, thrombocytaszámon és maximális nem-hematológiai toxicitáson alapul (lásd 4.2 pont). Kisebb toxicitásról, valamint a 3., illetve 4. fokú hematológiai és nem hematológiai toxicitás (mint amilyen a neutropenia, lázas neutropenia és 3., illetve 4. fokú neutropeniával járó fertőzések) kialakulásának csökkenéséről számoltak be, ha a betegeket előzetesen folsavval és B12-vitaminnal kezelték. Ezért a kezeléssel összefüggő toxicitás csökkentése érdekében a pemetrexeddel kezelt valamennyi betegnek profilaktikus intézkedésként folsav és B12-vitamin szedését kell javasolni (lásd 4.2 pont). Bőrreakciók jelentkezéséről számoltak be azoknál a betegeknél, akiket nem kezeltek előzetesen kortikoszteroiddal. Az előzetes dexametazon (vagy azzal ekvivalens) kezelés csökkentheti a bőrreakciók incidenciáját és súlyosságát (lásd 4.2 pont). Nem vizsgáltak elegendő számú olyan beteget, akiknél a kreatinin-clearance < 45 ml/perc, ezért a pemetrexed alkalmazása a < 45 ml/perc kreatinin-clearance-szel rendelkező betegeknél nem javasolt (lásd 4.2 pont). Enyhe vagy közepesen súlyos veseelégtelenségben (kreatinin-clearance 45-79 ml/perc) szenvedő betegeknek kerülniük kell a nemszteroid gyulladáscsökkentő gyógyszerek (NSAID-ok), mint az ibuprofén, és az acetilszalicilsav (> 1,3 g naponta) szedését a pemetrexed alkalmazása előtt 2 nappal, a kezelés napján és azt követően 2 napig (lásd 4.5 pont). Enyhe vagy közepesen súlyos veseelégtelenségben szenvedő, pemetrexed-kezelésre alkalmas betegeknél a hosszú felezési idejű NSAID-ok szedését a pemetrexed alkalmazása előtt legalább 5 nappal, a kezelés napján és azt követően legalább 2 napig fel kell függeszteni (lásd 4.5 pont). Vesét érintő súlyos mellékhatásokat, köztük akut veseelégtelenséget jelentettek, pemetrexed monoterápia vagy pemetrexed és egyéb kemoterápiás szer együttes alkalmazása esetén. Sok olyan betegnél, akinél ezek előfordultak, megtalálhatók voltak a vesét érintő mellékhatások kialakulásának rizikófaktorai, beleértve a dehidrációt vagy az előzetesen fennálló magas vérnyomást vagy diabetest. A pemetrexed forgalomba hozatala után önmagában vagy más kemoterápiás szerrel együtt végzett alkalmazás esetén nephrogen diabetes insipidust és renalis tubularis necrosist is jelentettek. Az említett események zöme a pemetrexed adásának leállítása után rendeződött. A betegeknél rendszeresen ellenőrizni kell, hogy fennáll-e akut tubularis necrosis, csökkent vesefunkció, valamint a nephrogen diabetes insipidus jelei és tünetei (pl. hypernatraemia). A harmadik térben lévő folyadékok, például a pleuralis folyadék vagy az ascites pemetrexedre kifejtett hatása nem teljesen körülírt. Egy pemetrexeddel végzett II. fázisú vizsgálat, melybe 31, olyan szolid tumoros beteget vontak be, akiknél állandó volt a harmadik térben a folyadék jelenléte, nem mutatott ki különbséget a pemetrexed dózishoz normalizált plazmakoncentrációjában vagy clearance-ében azokhoz a betegekhez képest, akiknél nem volt folyadékgyülem a harmadik térben. Így a harmadik térben lévő folyadékgyülem leszívása a pemetrexed-kezelés előtt megfontolandó, de nem feltétlenül szükséges. A ciszplatinnal kombinációban alkalmazott pemetrexed gastrointestinalis toxicitásának következtében súlyos dehidrációt figyeltek meg. Ezért a betegeket megfelelő antiemetikus kezelésben kell részesíteni, és megfelelő folyadékpótlásról kell gondoskodni a kezelés előtt és/vagy azt követően. Nem gyakran súlyos cardiovascularis eseményekről (köztük myocardialis infarctus és cerebrovascularis események) számoltak be a pemetrexeddel végzett klinikai vizsgálatok ideje alatt, többnyire más citotoxikus szerrel való együttes alkalmazás esetén. A legtöbb betegnél, akiknél ilyen eseményeket figyeltek meg, előzetesen fennálltak cardiovascularis kockázati tényezők (lásd 4.8 pont). Tumoros betegeknél gyakori az immunszupprimált állapot, ezért élő, attenuált vaccinák egyidejű alkalmazása nem javasolt (lásd 4.3 és 4.5 pontok). A pemetrexednek genetikai károsító hatásai lehetnek. A szexuálisan érett férfiaknak nem javasolt a gyermeknemzés a kezelés alatt és azt követően 3 hónapig. Javasolt a fogamzásgátló módszerek alkalmazása vagy az önmegtartóztatás. Mivel a pemetrexed-kezelés irreverzibilis infertilitást okozhat, javasolt, hogy a férfiak a kezelés elkezdése előtt érdeklődjenek utána a spermatárolás lehetőségének. Fogamzóképes nőknek hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a pemetrexed-kezelés alatt és a kezelés befejezését követően 6 hónapig (lásd 4.6 pont). Irradiációs pneumonitis eseteket jelentettek olyan betegeknél, akik a pemetrexed-kezelést megelőzően, azzal egyidejűleg vagy azt követően sugárkezelésben részesültek. Ezekre a betegekre különös figyelmet kell fordítani, és elővigyázatosság szükséges egyéb radioszenzitizáló hatású anyagok használata esetén. "Radiation recall" esetekről (a korábbi irradiáció által okozott bőrreakcióról) számoltak be olyan betegeknél, akik hetekkel vagy évekkel korábban sugárkezelést kaptak. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A pemetrexed nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Mindazonáltal beszámoltak arról, hogy a pemetrexed fáradtságot okozhat. Ezért a betegeket figyelmeztetni kell, hogy ha ez előfordul, kerüljék a gépjárművezetést vagy a gépek kezelését. 4.9 Túladagolás A túladagolás jelentett tünetei közé tartoznak a neutropenia, anaemia, thrombocytopenia, mucositis, sensoros polyneuropathia és bőrkiütés. A túladagolás várható szövődményei közé tartozik a neutropenia, thrombocytopenia és anaemia formájában megnyilvánuló csontvelő szuppresszió. Ezeken kívül lázzal vagy anélkül jelentkező infekció, hasmenés és/vagy mucositis fordulhat elő. Túladagolás gyanúja esetén a betegnél monitorozni kell a vérképet és szükség esetén szupportív kezelést kell alkalmazni. A pemetrexed túladagolás kezelése esetén meg kell fontolni kalcium-folinát/folsav alkalmazását. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók A pemetrexed főként a vesén keresztül ürül ki változatlan formában, tubuláris szekréciót, és kisebb mértékben glomeruláris filtrációt követően. A nefrotoxikus hatóanyagok (pl. aminoglikozidok, kacsdiuretikumok, platina vegyületek, ciklosporin) egyidejű adása potenciálisan késleltetheti a pemetrexed clearance-ét. Ezt a kombinációt elővigyázatosan kell alkalmazni. Szükség esetén a kreatinin clearance-et szorosan monitorozni kell. A szintén tubulárisan kiválasztódó szerek (pl. probenecid, penicillin) egyidejű alkalmazása a pemetrexed clearance-ének esetleges megnyúlását eredményezheti. Ezeknek a szereknek pemetrexeddel való együttes alkalmazásakor elővigyázatosság szükséges. Szükség esetén a kreatinin-clearance-et szorosan monitorozni kell. Ép vesefunkciójú betegeknél (kreatinin-clearance ? 80 ml/perc) a nemszteroid gyulladáscsökkentő gyógyszerek (NSAID-ok, mint az ibuprofén > 1600 mg/nap) nagy adagjai és az acetilszalicilsav nagyobb adagban (? 1,3 g naponta) csökkentheti a pemetrexed eliminációját, és ennek következtében növelheti a pemetrexeddel kapcsolatos mellékhatások előfordulását. Ezért ép vesefunkciójú betegeknél (kreatinin-clearance ? 80 ml/perc) óvatosság szükséges NSAID-ok vagy acetilszalicilsav nagyobb adagjainak pemetrexeddel való együttes alkalmazásakor. Enyhe vagy közepesen súlyos veseelégtelenségben (kreatinin-clearance 45-79 ml/perc) szenvedő betegeknél a pemetrexed NSAID-okkal (pl. ibuprofénnel) vagy nagyobb adagú acetilszalicilsavval való egyidejű alkalmazása a pemetrexed alkalmazása előtt 2 nappal, a kezelés napján és azt követően 2 napig kerülendő (lásd 4.4 pont). A hosszabb felezési idejű NSAID-okkal (mint a piroxikám vagy rofekoxib) való esetleges interakcióra vonatkozó adatok hiányában enyhe vagy közepesen súlyos veseelégtelenségben szenvedő betegnél pemetrexed egyidejű alkalmazásakor a NSAID-ok alkalmazását a pemetrexed alkalmazása előtt legalább 5 nappal, a kezelés napján és azt követően legalább 2 napig fel kell függeszteni (lásd 4.4 pont). Amennyiben NSAID-ok egyidejű alkalmazása szükséges, a betegeknél szorosan monitorozni kell a toxicitást, különösen a myelosuppressiót és a gastrointestinalis toxicitást. A pemetrexed korlátozott metabolizmuson megy keresztül a májban. Az emberi máj mikroszómákkal végzett in vitro vizsgálatok eredményei azt mutatták, hogy a pemetrexed várhatóan nem gátolja klinikailag jelentős mértékben a CYP3A, CYP2D6, CYP2C9 és CYP1A2 által metabolizált hatóanyagok metabolikus clerance-ét. Minden citotoxikus szer esetében gyakori kölcsönhatások Mivel a thrombosis kockázata minden daganatos betegnél fokozott, az antikoaguláns kezelés alkalmazása gyakori. Az alvadási státusz egyénenként nagyon változó a betegség ideje alatt, továbbá kölcsönhatás lehetséges az orális antikoagulánsok és a daganatellenes kemoterápia között, ezért ha úgy döntenek, hogy a beteget orális antikoagulánssal kezelik, az INR-t (International Normalised Ratio, nemzetközi normalizált arány) gyakrabban kell ellenőrizni. Együttes alkalmazás ellenjavallt: Sárgaláz vakcina: fatális generalizált vakcinációs betegség kockázata (lásd 4.3 pont). Együttes alkalmazás nem javasolt: Élő, attenuált vakcinák (kivéve a sárgaláz, melynek egyidejű alkalmazása ellenjavallt): szisztémás, esetleg fatális betegség kockázata. A kockázat magasabb azoknál, akik az alapbetegség következtében immunszupprimált állapotban vannak. Inaktivált vakcina alkalmazása javasolt, amennyiben lehetséges (poliomyelitis) (lásd 4.4 pont). 6.2 Inkompatibilitások A pemetrexed fizikailag inkompatibilis a kalciumtartalmú oldószerekkel, például a Ringer laktát és Ringer oldattal. Kompatibilitási vizsgálatok hiányában ez a gyógyszer nem keverhető más gyógyszerekkel. Az Armisarte segédanyagként trometamolt tartalmaz. A trometamol nem kompatibilis a ciszplatinnal, aminek következtében a ciszplatin lebomlását okozza. Az intravénás szerelékeket az Armisarte beadása után át kell öblíteni. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A biztonságossági profil összefoglalása A leggyakrabban jelentett pemetrexeddel kapcsolatos nemkívánatos hatások (akár monoterápiában, akár kombinációban alkalmazták) a következők: csontvelő szuppresszió, amely anaemia, neutropenia, leukopenia és thrombocytopenia formájában nyilvánul meg, és gastrointestinalis toxicitás, melynek előfordulási formái az étvágytalanság, hányinger, hányás, hasmenés, székrekedés, pharyngitis, mucositis és stomatitis .Az egyéb nemkívánatos hatások közé tartozik a vesetoxicitás, az aminotranszferáz értékek emelkedése, alopecia, fáradtság, dehidráció, kiütés, infekció/szepszis és neuropathia. A ritkán tapasztalt események közé tartozik a Stevens-Johnson szindróma és a toxicus epidermalis necrolysis. A mellékhatások táblázatos összefoglalása A 4. táblázat felsorolja a kulcsfontosságú (pivotális) regisztrációs vizsgálatok (JMCH, JMEI, JMBD, JMEN és PARAMOUNT) során a monoterápiás kezelésként vagy a ciszplatinnal kombinációban alkalmazott pemetrexeddel összefüggésben levő, illetve a forgalomba hozatalt követő időszakból származó mellékhatásokat, függetlenül az ok-okozati összefüggéstől. A mellékhatások a MedDRA által javasolt szervrendszeri kategóriánként vannak feltüntetve. A gyakorisági kategóriák az alábbi megállapodás szerint kerülnek megadásra: nagyon gyakori (?1/10), gyakori (?1/100 - <1/10), nem gyakori (?1/1000 - <1/100), ritka (?1/10 000 - <1/1000), nagyon ritka (<1/10 000), nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). 4. táblázat Valamennyi fokozatú mellékhatás gyakorisága az ok-okozati összefüggéstől függetlenül a kulcsfontosságú (pivotális) regisztrációs vizsgálatokból: JMEI (pemetrexed vs. docetaxel), JMDB (pemetrexed és ciszplatin versus GEMZAR és ciszplatin, JMCH (pemetrexed plusz ciszplatin versus ciszplatin), JMEN és PARAMOUNT (pemetrexed plusz a legjobb szupportív kezelés versus placebo plusz a legjobb szupportív kezelés), valamint a forgalomba hozatalt követő időszakból. Szervrendszer (MedDRA) Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori Ritka Nagyon ritka Nem ismert Fertőző betegségek és parazitafertőzések infekcióa pharyngitis sepsisb dermohypodermitis Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek neutropenia leukopenia haemoglobin- szint csökkenése lázas neutropenia thrombocytaszám csökkenése pancytopenia autoimmun haemolyticus anaemia Immunrendszeri betegségek és tünetek túlérzékenysé g anaphylaxiás sokk Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek dehidráció Idegrendszeri betegségek és tünetek ízérzés zavara perifériás motoros neuropathia perifériás szenzoros neuropathia szédülés acut cerebrovascula ris esemény ischaemiás stroke intracranialis vérzés Szembetegségek és szemészeti tünetek conjunctivitis szemszárazsá g fokozott könnyezés keratoconjun ctivitis sicca szemhéj oedema a szem felszínének betegsége Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek szívelégtelen ség arrhythmia angina myocardialis infarctus coronaria Szervrendszer (MedDRA) Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori Ritka Nagyon ritka Nem ismert betegség supraventricula ris arrhythmia Érbetegségek és tünetek perifériás ischaemiac Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek pulmonalis embolizáció interstitialis pneumonitisbd Emésztőrendszeri betegségek és tünetek stomatitis étvágytalanság hányás hasmenés hányinger emésztési zavar székrekedés hasi fájdalom rectalis vérzés gastrointestinal is vérzés intestinalis perforáció oesophagitis colitise Máj- és epebetegségek, illetve tünetek SGPT (ALAT)- szint emelkedése SGOT (ASAT)-szint emelkedése hepatitis A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei bőrkiütés bőrhámlás hyperpigmen tatio viszketés erythema multiforme hajhullás urticaria erythema Stevens- Johnsonszindrómab toxicus epidermalis necrolysisb pemphigoid hólyagos dermatitis szerzett epidermolysi s bullosa erythematosus oedemaf pseudocelluli tis dermatitis ekzema prurigo Vese- és húgyúti betegségek és tünetek kreatinin- clearance csökkenése szérum- kreatininszint emelkedésee veseelégtelenség glomerularis filtrációs ráta csökkenése nephrogen diabetes insipidus renalis tubularis necrosis Általános tünetek, az alkalmazás fáradtság láz fájdalom Szervrendszer (MedDRA) Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori Ritka Nagyon ritka Nem ismert helyén fellépő reakciók oedema mellkasi fájdalom nyálkahártyagyulladás Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei Gamma- glutamiltranszferázszi nt emelkedése Sérülés, mérgezés és a beavatkozással kapcsolatos szövődmények irradiációs oesophagitis irradiációs pneumonitis a besurgázott bőr túlérzékenység e (ún. recall phenomenon) a neutropeniával és anélkül b néhány esetben halálos kimenetelű c időnként a végtagok necrosisához vezet d légzési elégtelenséggel e kizárólag ciszplatinnal való kombináció esetén látható f elsősorban az alsó végtagok esetén Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: daganatellenes szerek, folsav analógok, ATC kód: L01BA04. A pemetrexed több támadáspontú folsav ellenes daganat-elleni szer, amely hatását a sejt replikációja szempontjából alapvető fontosságú folsav-dependens anyagcsere folyamatok megszakításán keresztül fejti ki. Az in vitro vizsgálatok igazolták, hogy a pemetrexed több támadáspontú folsav ellenes szerként gátolja a timidylát szintetázt (TS), a dihidrofolát reduktázt (DHFR) és a glicinamid ribonukleotid formiltranszferázt (GARFT), amelyek a legfontosabb folsav-dependens enzimek a timidin és purin nukleotidok de novo bioszintézisében. A pemetrexed a csökkent folsavhordozó és a membrán folsav kötő fehérje transzport rendszereivel jut be a sejtbe. A sejtbe jutva a pemetrexed gyorsan és hatékonyan alakul át poliglutamát vegyületté a folilpoliglutamát szintetáz enzim segítségével. A poliglutamát vegyületek a sejtben maradnak, és még hatékonyabban gátolják a TS-t és GARFT-t. A poliglutamáció idő- és koncentrációfüggő folyamat, amely a daganatos sejtekben, és kisebb mértékben a normál szövetekben is végbemegy. A poliglutamált metabolitok intracellularis felezési ideje hosszabb, ami a hatóanyag hosszabb hatástartamát eredményezi a malignus sejtekben. Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén minden korosztálynál eltekint a pemetrexed vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől az engedélyezett indikációkban (lásd 4.2 pont). Klinikai hatásosság Mesothelioma Az EMPHACIS - egy multicentrikus, randomizált, egyszeres vak, III. fázisú vizsgálat - amelyben pemetrexed és ciszplatin kombinációt hasonlították össze ciszplatinnal a korábban kemoterápiával nem kezelt, malignus pleurális mesotheliomában szenvedő betegek kezelésében - azt mutatta, hogy a pemetrexeddel és ciszplatinnal kezelt betegek átlagos túlélése klinikailag jelentősen, átlagosan 2,8 hónappal hosszabb volt, mint a csak ciszplatin kezelésben részesülőké. A vizsgálat során kis dózisú folsav- és B12-vitamin kiegészítő kezelést vezettek be a kezelés toxicitásának csökkentése érdekében. A vizsgálat elsődleges elemzését az összes randomizált és a vizsgálati gyógyszerrel kezelt betegen elvégezték. Alcsoport-elemzést azoknál a betegeknél végeztek, akik folsav- és B12-vitamin-pótlást kaptak a vizsgálati kezelés teljes időtartama alatt (teljes szupplementáció). Ezeknek a hatásossági elemzéseknek az eredményeit az alábbi táblázat foglalja össze: 5. táblázat A pemetrexed plusz ciszplatin vs. ciszplatin hatásossága malignus pleuralis mesotheliomában Randomizált és kezelt Teljesen szupplementációban részesült betegek betegek Hatékonysági paraméter Pemetrexed / ciszplatin Ciszplatin Pemetrexed / ciszplatin Ciszplatin (n=226) (n=222) (n=168) (n=163) Teljes túlélés mediánja (hónap) 12,1 9,3 13,3 10,0 (95% CI) (10,0 - 14,4) (7,8 - 10,7) (11,4 - 14,9) (8,4 - 11,9) Log rank p-érték* 0,020 0,051 A daganat progressziójáig eltelt medián idő (hónap) 5,7 3,9 6,1 3,9 (95% CI) (4,9 - 6,5) (2,8 - 4,4) (5,3 - 7,0) (2,8 - 4,5) Log rank p-érték* 0,001 0,008 A kezelés sikertelenségéig eltelt idő (hónapok) 4,5 2,7 4,7 2,7 (95% CI) (3,9 - 4,9) (2,1 - 2,9) (4,3 - 5,6) (2,2 - 3,1) Log rank p-érték* 0,001 0,001 Összesített válaszarány** 41,3% 16,7% 45,5% 19,6% (95% CI) (34,8 - 48,1) (12,0 - 22,2) (37,8 - 53,4) (13,8 - 26,6) Fisher-féle egzakt p-érték* < 0,001 < 0,001 Rövidítés: CI=konfidencia intervallum * p-érték a kezelési karok közötti összehasonlításra vonatkozik. ** A pemetrexed/ciszplatin karon, randomizált és kezelt betegek (n=225) és teljes szupplementációban részesültek (n=167) A malignus pleuralis mesotheliomához kapcsolódó klinikailag jelentős tünetek (fájdalom és dyspnoe) statisztikailag szignifikáns javulását észlelték a pemetrexed/ciszplatin karon (212 beteg) szemben az önmagában alkalmazott ciszplatin karral (218 beteg). Ezeket a tüneteket a tüdőcarcinoma tüneti skála (Lung Cancer Symptom Scale) alkalmazásával értékelték. Statisztikailag szignifikáns különbséget figyeltek meg a légzésfunkciós vizsgálatok során is. A kezelési karok elkülönítését a pemetrexed/ciszplatin karon észlelt légzésfunkció javulás és a kontroll karon észlelt légzésfunkció romlás tette lehetővé. Korlátozott adatok állnak rendelkezésre a malignus pleuralis mesothelioma miatt csak pemetrexeddel kezelt betegekre vonatkozóan. Az 500 mg/m2 dózisban, monoterápiában adott pemetrexedet 64, korábban kemoterápiával nem kezelt, malignus pleuralis mesotheliomában szenvedő betegnél vizsgálták. A teljes válaszarány 14,1% volt. Nem kissejtes tüdőcarcinoma (NSCLC), második vonalbeli kezelés A pemetrexedet docetaxellel összehasonlító, multicentrikus, randomizált, nyílt, fázis III vizsgálatban a lokálisan előrehaladott vagy metasztatizáló nem kissejtes tüdőcarcinomában (NSCLC) szenvedő, előzetes kemoterápiában részesült betegeknél a medián túlélési idő a pemetrexeddel kezelt betegeknél 8,3 hónap (vizsgálatba bevont [ITT] populáció n=283), míg a docetaxellel kezelteknél 7,9 hónap volt (ITT n=288). Az előzetes kemoterápia nem tartalmazta a pemetrexedet. Az NSCLC szövettani típusának a teljes túlélésre gyakorolt hatását vizsgálva az elemzés szerint a döntően nem laphámsejtes NSCLC-ben az eredmény a pemetrexed-csoportban volt kedvezőbb a docetaxellel szemben (n=399, 9,3 versus 8,0 hónap, korrigált relatív hazárd=0,78; 95%-os CI=0,61-1,0, p=0,047), míg a laphámsejtes szövettani típusokban a docetaxel eredménye volt kedvezőbb (n=172, 6,2 versus 7,4 hónap, korrigált relatív hazárd=1,56; 95%-os CI=1,08-2,26, p=0,018). A pemetrexed biztonságossági profilját tekintve nem volt klinikai jelentőségű eltérés a szövettani alcsoportok között. Egy különálló randomizált, III. fázisú kontrollos vizsgálatból származó korlátozott klinikai adatok arra utalnak, hogy a pemetrexed hatásossági adatai (teljes túlélés, progressziómentes túlélés) hasonlóak a korábban docetaxellel előzetesen kezelt (n=41) és korábbi docetaxel-kezelésben nem részesült (n=540) betegeknél. 6. táblázat A pemetrexed hatásossága a docetaxellel szemben NSCLC-ben szenvedő ITT populációban Pemetrexed Docetaxel Túlélési idő (hónapok) * Medián (hónap) * Az átlagra vonatkozó 95%-os CI (n=283) (n=288) 8,3 7,9 (7,0 - 9,4) (6,3 - 9,2) * HR * A HR-re vonatkozó 95%-os CI * Nem rosszabb hatásosság (non-inferiority) p-érték (HR) 0,99 (0,82 - 1,20) 0,226 Progresszió mentes túlélés (hónapok) ? Medián (n=283) (n=288) 2,9 2,9 ? HR (95%-os CI) 0,97 (0,82 - 1,16) A kezelés sikertelenségéig eltelt idő (TTTF - hónapok) ? Átlag (n=283) (n=288) 2,3 2,1 ? HR (95%-os CI) 0,84 (0,71 - 0,997) Válasz (n: a válasz szempontjából minősítettek száma) * Válaszarány (%) (95%-os CI) * Stabil betegség (%) (n=264) 9,1 (5,9 - 13,2) 45,8 (n=274) 8,8 (5,7 - 12,8) 46,4 Rövidítések: CI = konfidencia intervallum; HR = relatív hazárd; ITT = vizsgálatba bevont; n = a teljes populáció mérete. NSCLC, első vonalbeli kezelés: Egy multicentrikus, randomizált, nyílt, III. fázisú vizsgálat - amelyben a pemetrexed - ciszplatin és a gemcitabin - ciszplatin kezelést hasonlították össze korábban kemoterápiával nem kezelt, lokálisan előrehaladott vagy metasztatizáló (III. B vagy IV. stádiumú) nem kissejtes tüdőrákban szenvedő betegeknél - azt mutatta, hogy a pemetrexed-ciszplatin (vizsgálatba bevont populáció [ITT] n=862) elérte elsődleges végpontját, és a teljes túlélést tekintve hasonló klinikai hatásosságú volt, mint a gemcitabin-ciszplatin kombináció (ITT n=863) (korrigált relatív hazárd 0,94; 95%-os CI=0,84 -1,05). A vizsgálatba bevont valamennyi beteg ECOG-státusza 0 vagy 1 volt. Az elsődleges hatásossági analízis alapjául a vizsgálatba bevont populáció szolgált. A fő hatásossági végpontok szenzitivitási elemzéseit szintén a protokoll szempontjából minősített (protocol qualified, PQ) populáció értékelésével végezték. A protokoll szempontjából minősített populáció értékelésével végzett hatásossági analízisek konzisztensek a vizsgálatba bevont populáció analíziseivel, és azt támasztják alá, hogy a pemetrexed-ciszplatin hatásossága nem rosszabb (non-inferior), mint a gemcitabin-ciszplatin kezelésé. A progressziómentes túlélés (progression free survival, PFS) és a teljes válaszarány hasonló volt a kezelési karok között: PFS medián 4,8 hónap a pemetrexed-ciszplatin vs. 5,1 hónap gemcitabinciszplatin esetében (korrigált relatív hazárd 1,04; 95%-os CI=0,94-1,15), teljes válaszarány 30,6% (95%-os CI=27,3-33,9) pemetrexed-ciszplatin vs. 28,2% (95%-os CI=25,0-31,4) a gemcitabin-ciszplatin esetében. A progressziómentes túlélés adatait egy független értékelés részben megerősítette (az értékelésbe 400/1725 beteget választottak be véletlenszerűen). A nem kissejtes tüdőcarcinoma szövettan típusának teljes túlélésre gyakorolt hatásának elemzése statisztikailag szignifikáns eltéréseket mutatott ki a túlélésben a kezelési karok szerint, lásd az alábbi táblázatban. 7. táblázat A pemetrexed + ciszplatin hatásossága a gemcitabin-ciszplatin kombinációval szemben a nem kissejtes tüdőcarcinoma első vonalbeli kezelésében - ITT populáció és szövettani alcsoportok. ITT populáció és szövettani alcsoportok A teljes túlélés mediánja (hónap) (95%-os CI) Korrigált relatív hazárd (HR) (95%-os CI) Kedvezőbb hatásosság p-érték Pemetrexed + ciszplatin gemcitabin + ciszplatin ITT populáció (n=1725) 10,3 (9,8 - 11,2) n=862 10,3 (9,6 - 10,9) n=863 0,94a (0,84 - 1,05) 0,259 Adenocarcinoma (n=847) 12,6 (10,7 - 13,6) n=436 10,9 (10,2 - 11,9) n=411 0,84 (0,71-0,99) 0,033 nagy sejt (n=153) 10,4 (8,6 - 14,1) n=76 6,7 (5,5 - 9,0) n=77 0,67 (0,48-0,96) 0,027 Egyéb (n=252) 8,6 (6,8 - 10,2) n=106 9,2 (8,1 - 10,6) n=146 1,08 (0,81-1,45) 0,586 Laphámsejt (n=473) 9,4 (8,4 - 10,2) n=244 10,8 (9,5 - 12,1) n=229 1,23 (1,00-1,51) 0,050 Rövidítések: CI=konfidencia intervallum; ITT=vizsgálatba bevont; N = a populáció elemszáma. a Statisztikailag szignifikáns a "nem rosszabb"(non-inferiority) vizsgálatban, a relatív hazárd teljes konfidencia intervalluma jóval az 1,17645 "nem rosszabb" (non-inferiority) határ alatt (p<0,001) A szövettan szerinti teljes túlélés Kaplan-Meier görbéi A pemetrexed-ciszplatin biztonságossági profilját tekintve nem volt klinikailag jelentős különbség a szövettani alcsoportok között. A pemetrexed és ciszplatin kezelésben részesült betegek kevesebb transzfúzióra (16,4% vs. 28,9%, p<0,001), vörösvértest transzfúzióra (16,1% vs. 27,3%, p<0,001) és thrombocyta transzfúzióra (1,8% vs. 4,5%, p=0,002) szorultak. A betegeknek kevesebb eritropoetin/darbopoetin (10,4% vs 18,1%, p<0,001), G-CSF/GM-CSF (3,1% vs. 6,1%, p=0,004) és vaskészítmény (4,3% vs. 7,0%, p=0,021) alkalmazására volt szüksége. NSCLC, fenntartó kezelés: JMEN-vizsgálat Egy multicentrikus, randomizált, kettős-vak, placebo-kontrollos, III. fázisú vizsgálat (JMEN) hasonlította össze a pemetrexed és a legjobb szupportív kezelés (best supportiv care - BSC) (n=441) alkalmazásával végzett fenntartó kezelés hatásosságát és biztonságosságát a placebo + BSC (n=222) alkalmazásáéval, olyan lokálisan előrehaladott (IIIB stádiumú) vagy metasztatizáló (IV stádiumú) nem kissejtes tüdőcarcinomában szenvedő betegeknél, akiknél nem lépett fel progresszió az első vonalbeli, ciszplatin vagy karboplatin plusz gemcitabin, paklitaxel vagy docetaxel 4 ciklusát követően. Pemetrexedet tartalmazó első vonalbeli kettős kombinációval ("doublet") kezelt beteget nem vontak be a vizsgálatba. A vizsgálatba bevont valamennyi beteg ECOG performance-státusza 0 vagy 1 volt. A betegek a betegség progressziójának fellépéséig kaptak fenntartó kezelést. A hatásosságot és biztonságosságot az első vonalbeli (indukciós) kezelés befejezése után a randomizáció időpontjától kezdték mérni. A fenntartó kezelés medián ciklusszáma 5 volt a pemetrexed esetében és 3,5 ciklus volt placebo-terápia esetében. Összesen 213 beteg (48,3%) fejezett be ? 6 ciklus pemetrexed-kezelést és összesen 103 beteg (23,4%) fejezett be ? 10 ciklus pemetrexed-kezelést. A vizsgálat elérte elsődleges végpontját és statisztikailag szignifikáns javulást mutatott a progressziómentes túlélésben (progression free survival, PFS) a pemetrexed-kezelési karon, a placebo-karhoz képest (n=581, populáció független értékelése; medián 4,0 hónap, illetve 2,0 hónap) (relatív hazárd=0,60, 95%-os CI=0,49-0,73, p < 0,00001). A betegek felvételeinek független értékelése megerősítette a vizsgáló PFS-sel kapcsolatos értékelésének megállapításait. A teljes populációra nézve (n = 663) a medián teljes túlélés 13,4 hónap volt a pemetrexed-karon és 10,6 hónap a placebo-karon, relatív hazárd=0,79 (95%-os CI=0,65 - 0,95; p=0,01192). Más pemetrexed-vizsgálatokkal megegyezően, a JMEN-vizsgálatban is a hatásosság NSCLC szövettani típusa szerinti különbségét észlelték. Nem kissejtes tüdőcarcinomában szenvedő betegeknél (a szövettanilag döntően laphámsejtes carcinomában szenvedők kivételével) (n=430, populáció független értékelése) a medián PFS 4,4 hónap volt a pemetrexed-karon és 1,8 hónap a placebo-karon, relatív hazárd=0,47, 95%-os CI=0,37-0,60, p=0,00001. Nem kissejtes tüdőcarcinomában szenvedő betegeknél (a szövettanilag döntően laphámsejtes carcinomában szenvedők kivételével) (n=481) a medián teljes túlélés 15,5 hónap volt a pemetrexed-karon és 10,3 hónap a placebo-karon (relatív hazárd=0,71, 95%-os CI=0,56-0,88, p=0,002). Az indukciós kezelési fázist is figyelembe véve, a szövettanilag döntően laphámsejtes carcinomában szenvedők kivételével, a nem kissejtes tüdőcarcinomában szenvedő betegek medián teljes túlélése 18,6 hónap volt a pemetrexed-karon és 13,6 hónap a placebo-karon (relatív hazárd=0,71, 95%-os CI=0,56-0,88, p=0,002). Laphámsejtes carcinomában szenvedő betegeknél progressziómentes túlélés (PFS) és teljes túlélés (OS) eredményei nem utalnak a pemetrexed előnyére placebóval szemben. A pemetrexed biztonságossági profilját tekintve nem volt klinikai jelentőségű eltérés a szövettani alcsoportok között. JMEN: Nem kissejtes tüdőcarcinomában szenvedő betegek (a szövettanilag döntően laphámsejtes carcinomában szenvedők kivételével) progresszió-mentes túlélés (Progression-Free Survival) (PFS) és teljes túlélés (Overall Survival) Kaplan-Meier-féle görbéinek összehasonlítása a pemetrexed és a placebo esetén PARAMOUNT-vizsgálat Egy multicentrikus, randomizált, kettős-vak, placebo-kontrollos III. fázisú vizsgálat (PARAMOUNT) hasonlította össze a pemetrexed és a legjobb szupportív kezelés (Best Supportive Care - BSC) (n=359) alkalmazásával végzett folyamatos fenntartó kezelés hatásosságát és biztonságosságát a placebo és BSC (n=180) kezelésével az olyan, lokálisan előrehaladott (IIIB stádiumú) vagy metasztatizáló (IV stádiumú) nem kissejtes tüdőcarcinomában szenvedő betegeknél (a szövettanilag döntően laphámsejtes carcinoma kivételével), akiknél nem lépett fel progresszió a pemetrexed és ciszplatin kombinációjával végzett első vonalbeli kettős ("doublet") kezelés 4 ciklusát követően. A pemetrexed-ciszplatin indukciós terápiával kezelt 939 betegből 539 beteget randomizáltak pemetrexed- vagy placebo fenntartó kezelésre. A randomizált betegek 44,9%-ánál észleltek teljes/parciális választ és 51,9%-ánál észlelték a stabil betegségnek a pemetrexed-ciszplatin indukciós kezelésre adott reakcióját. A fenntartó kezelésre randomizált betegek ECOG performance-státuszának elvárt értéke 0 vagy 1 volt. A pemetrexed-ciszplatin indukciós kezelés elkezdésétől a fenntartó terápia elindításáig eltelt medián idő 2,96 hónap volt mind a pemetrexed-, mind a placebo-karon. A randomizált betegek a betegség progressziójáig kaptak fenntartó kezelést. A hatásosságot és biztonságosságot az első vonalbeli (indukciós) kezelés befejezése után a randomizáció időpontjától kezdték mérni. A fenntartó kezelésként kapott ciklusok számának medián-értéke 4 volt mind a pemetrexed, mind a placebo esetén. Összesen 169 beteg (47,1%) fejezett be ? 6 ciklus pemetrexed fenntartó kezelést, ami összesen legalább 10 pemetrexed kezelési ciklust jelent. A vizsgálat elérte az elsődleges végpontját, és a pemetrexed kezelési karon a placebo-karhoz képest statisztikailag szignifikáns javulást mutatott a progressziómentes túlélés (progression free survival, PFS) tekintetében (n=472, bevont populáció független értékelése; a PFS medián-értéke 3,9 hónap illetve 2,6 hónap) (relatív hazárd=0,64, 95%-os CI=0,51-0,81, p=0,0002). A betegek felvételeinek független értékelése megerősítette a vizsgáló PFS-re vonatkozó megállapításait. A randomizált betegeknél (a pemetrexed-ciszplatin első vonalbeli indukciós kezelés elkezdésétől mérve) a vizsgáló által megállapított PFS medián értéke 6,9 hónap volt a pemetrexed-karon és 5,6 hónap a placebo-karon (relatív hazárd=0,59 95%-os CI=0,47-0,74). A pemetrexed-ciszplatin indukciós kezelést (4 ciklus) követően a pemetrexed-kezelés statisztikailag előnyösebb volt a placebónál a teljes túlélés tekintetében (medián érték 13,9 hónap versus 11,0 hónap, relativ hazárd=0,78, 95%-os CI=0,64-0,96, p=0,0195). A végső túlélési analízis idején a pemetrexed-karon a betegek 28,7%-a volt életben vagy kimaradt a követésből, míg a placebo-karon 21,7% volt ez az arány. A pemetrexed relatív terápiás hatása konzisztens volt minden alcsoportban (beleértve a betegség stádiumát, az indukciós választ, az ECOG PS-t, a dohányzást, nemet, szövettant és életkort), és hasonló volt ahhoz, amit a nem korrigált teljes túlélés- és a PFS-analízisek során észleltek. A pemetrexeddel kezelt betegek 1 éves és 2 éves túlélési aránya 58%, illetve 32%, míg a placebóval kezelteké 45%, illetve 21% volt. A pemetrexed-ciszplatin első vonalbeli indukciós kezelés elkezdésétől a betegek teljes túlélésének medián értéke 16,9 hónap volt a pemetrexed-karon és 14,0 hónap a placebo-karon (relatív hazárd=0,78, 95%-os CI=0,64-0,96). Azon betegek aránya, akik a vizsgálatot követően kezelésben részesültek, 64,3% volt a pemetrexed-karon és 71,7% a placebo-karon. PARAMOUNT: A progressziómentes túlélés (PFS) és a teljes túlélés (overall survival, OS) Kaplan-Meier görbéje a pemetrexed folyamatos fenntartó terápia, illetve placebo-kezelés esetén nem kissejtes tüdőcarcinomában szenvedő betegeknél (a szövettanilag döntően laphámsejtes carcinoma kivételével) (a randomizációtól mérve) Progressziómentes túlélés Teljes túlélés A pemetrexed fenntartó kezelés biztonságossági profilja mind a JMEN-, mind a PARAMOUNT- vizsgálatban hasonló volt. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok A pemetrexed farmakokinetikai tulajdonságait monoterápiában történő alkalmazását követően 426, különböző szolid tumorban szenvedő betegnél értékelték, akik 10 perc alatt 0,2-től 838 mg/m2-ig terjedő dózisokat kaptak infúzióban. A pemetrexed egyensúlyi eloszlási térfogata 9 l/m2. Az in vitro vizsgálatok azt mutatták, hogy a pemetrexed körülbelül 81%-ban kötődik plazmafehérjékhez. A kötődést a különböző mértékű vesekárosodás nem befolyásolta lényegesen. A pemetrexed korlátozott metabolizmuson megy keresztül a májban. A pemetrexed elsősorban a vizelettel választódik ki, az alkalmazott adag 70-90%-a a beadást követő 24 órában a vizeletben változatlan formában jelenik meg. In vitro vizsgálatok azt mutatják, hogy a pemetrexedet az OAT3 (organic anion transporter 3) aktívan szekretálja. Normál vesefunkciójú betegeknél (kreatinin clearance 90 ml/perc) a pemetrexed teljes szisztémás clearance-e 91,8 ml/perc és a plazma eliminációs felezési ideje 3,5 óra. A clearance betegek közötti variabilitása mérsékelt, 19,3%-os. A pemetrexed teljes szisztémás expozíciója (AUC) és maximális plazma koncentrációja a dózissal arányosan nő. A pemetrexed farmakokinetikája változatlan a többszörös kezelési ciklusok során is. A pemetrexed farmakokinetikai paramétereit a ciszplatin egyidejű adása nem befolyásolja. Az orálisan adott folsav és az intramuscularis B12-vitamin pótlás nem befolyásolja a pemetrexed farmakokinetikáját. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei A pemetrexed vemhes egerekben csökkent magzati életképességet, csökkent magzati súlyt, bizonyos csontos struktúrák tökéletlen csontosodását és szájpadhasadékot okozott. A pemetrexed hím egereknél reproduktív toxicitást okozott, amit a fertilitási arány csökkenése és testis atrófia jellemzett. Egy beagle kutyákon 9 hónapon keresztül intravénás bolus injekciókkal végzett vizsgálatban here-elváltozásokat (tubuli seminiferi epithelium degenerációt/nekrózist) figyeltek meg. Ez arra utal, hogy a pemetrexed károsíthatja a férfi fertilitást. A női fertilitást nem vizsgálták. A pemetrexed nem volt mutagén sem a kínai hörcsög ovarium sejteken végzett in vitro kromoszóma aberrációs tesztben, sem az Ames tesztben. A pemetrexed clastogen az in vivo micronucleus tesztben egereknél. A pemetrexed karcinogén potenciálját értékelő vizsgálatokat nem végeztek. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése Színtelen, (I-es típusú) injekciós üveg (brómbutil) gumidugóval és polipropilén koronggal ellátott, rollnizott alumínium kupakkal. Az injekciós üvegek védőzsákba csomagolva vagy védőzsák nélkül kerülnek forgalomba. Kiszerelések 1 x 4 ml-es injekciós üveg (100 mg/4 ml) 1 x 20 ml-es injekciós üveg (500 mg/20 ml) 1 x 34 ml-es injekciós üveg (850 mg/34 ml) 1 x 40 ml-es injekciós üveg (1000 mg/40 ml) Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk 1. A pemetrexed intravénás infúzió céljára történő hígítását aszeptikus körülmények között kell végezni. 2. Ki kell számolni a dózist és az ehhez szükséges Armisarte injekciós üvegek számát. 3. Az Armisarte kizárólag tartósítószer-mentes, 5%-os glükóz oldattal vagy 0,9%-os nátriumklorid oldattal hígítható. A megfelelő mennyiségű pemetrexed koncentrátumot 5%-os glükóz oldattal vagy 0,9%-os nátrium-klorid oldattal 100 ml-re kell hígítani, és intravénás infúzióban 10 perc alatt kell beadni. 4. A fentiek szerint elkészített pemetrexed infúziós oldat polivinil-kloriddal és poliolefinnel bevont infúziós szerelékekkel és infúziós zsákokkal kompatibilis. 5. A parenterálisan alkalmazott gyógyszereknél a beadás előtt szabad szemmel ellenőrizni kell, hogy nem láthatók-e bennük részecskék, illetve elszíneződés. Részecskék jelenléte esetén a készítmény nem adható be. 6. Legfeljebb két alkalommal lehet átszúrni az injekciós üveg gumidugóját és kivenni az injekciós üveg tartalmából. Bármilyen fel nem használt gyógyszer, ami az incekciós üvegben maradt és lejárt a felhasználhatósági ideje, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. Óvintézkedések az elkészítés és az alkalmazás során Mint minden potenciálisan toxikus daganatellenes szer esetében, a pemetrexed infúziós oldat kezelése és elkészítése során is óvatosan kell eljárni. Javasolt kesztyű használata. Ha a pemetrexed oldat a bőrre kerül, szappannal és vízzel azonnal és alaposan le kell mosni. Ha a pemetrexed oldat a nyálkahártyákra kerül, alaposan le kell öblíteni vízzel. A pemetrexed nem hólyagképző hatású. Az érből kikerült pemetrexednek nincs specifikus antidotuma. Néhány esetben észlelték a pemetrexed extravasatióját, amit a vizsgáló nem ítélt súlyosnak. Az extravasatiót az egyéb nem hólyagképző hatású szerekre vonatkozó helyi gyakorlatnak megfelelően kell kezelni. 6.4 Különleges tárolási előírások Hűtve (2 °C - 8 °C) tárolandó és szállítandó. Nem fagyasztható! A fénytől való védelem érdekében az injekciós üveget tartsa a külső dobozában. A gyógyszer hígítás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban. 6.3 Felhasználhatósági időtartam Bontatlan injekciós üveg 18 hónap. Felhasználhatósági időtartam az injekciós üveg első felbontása után 4 ml-es injekciós üveg (100 mg/4 ml) A használat közbeni kémiai és fizikai stabilitást bizonyítottan 7 napon át őrzi meg 2 °C - 8 °C-on tárolva. 20 ml-es (500 mg/20 ml), 34 ml-es (850 mg/34 ml) és 40 ml-es (1000 mg/40 ml) injekciós üvegek A használat közbeni kémiai és fizikai stabilitást bizonyítottan 14 napon át őrzi meg 2 °C - 8 °C-on tárolva. Legfeljebb két alkalommal lehet átszúrni az injekciós üveg gumidugóját és kivenni az injekciós üveg tartalmából. Hígított oldat A beadására kész pemetrexed infúziós oldat kémiai és fizikai stabilitását 5%-os glükóz- és 0,9%-os nátrium-klorid oldatban bizonyítottan 24 órán keresztül őrzi meg szobahőmérsékleten, és 7 napig hűtőszekrényben tárolva. Mikrobiológiai szempontból a készítményt azonnal fel kell használni. Ha nem használják fel azonnal, a felhasználásig eltelt tárolási időért és a tárolás körülményeiért a felhasználó a felelős, és a tárolás szokásos esetben nem lehet több 24 óránál 2 °C - 8 °C-on, kivéve, ha a felnyitást/hígítást kontrollált és validáltan aszeptikus körülmények között végezték. 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Actavis Group PTC ehf. Dalshraun 1 220 Hafnarfjör?ur Izland 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) EU/1/15/1063/001 EU/1/15/1063/002 EU/1/15/1063/003 EU/1/15/1063/004 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2016 január 18. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2020. augusztus 13. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu) található. Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Fogamzóképes korú nők/fogamzásgátlás férfiak és nők esetében A pemetrexednek genetikai károsodást okozó hatásai lehetnek. Fogamzóképes nőknek hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a pemetrexed-kezelés alatt és a kezelés befejezését követően 6 hónapig. Szexuálisan érett férfiaknak javasolt, hogy a kezelés alatt és azt követően 3 hónapig alkalmazzanak hatékony fogamzásgátló módszereket és tartózkodjanak a gyermeknemzéstől. Terhesség Nincsenek adatok a pemetrexed terhes nőknél történő alkalmazására vonatkozóan, de az egyéb antimetabolitokhoz hasonlóan a pemetrexed valószínűleg súlyos születési rendellenességeket okoz, ha terhesség alatt alkalmazzák. Az állatkísérletekben reproduktív toxicitást észleltek (lásd 5.3 pont). A pemetrexed nem alkalmazható terhesség alatt, kivéve, ha feltétlenül szükséges, és csak az anyai szükséglet és a magzati kockázat gondos megfontolását követően (lásd 4.4 pont). Szoptatás Nem ismert, hogy a pemetrexed kiválasztódik-e a humán anyatejbe, és az anyatejjel táplált gyermekre kifejtett mellékhatások nem zárhatók ki. A szoptatást a pemetrexed-kezelés alatt abba kell hagyni (lásd 4.3 pont). Termékenység Mivel a pemetrexed-kezelés irreverzibilis infertilitást okozhat, javasolt, hogy a férfiak a kezelés elkezdése előtt érdeklődjenek utána a spermatárolás lehetőségének. | 
