Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Tabletta Világossárga, kerek, lapos, metszett élű, 6,8-7,2 mm átmérőjű tabletta. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL 15 mg aripiprazolt tartalmaz tablettánként. Ismert hatású segédanyag: 73,94 mg laktózt tartalmaz tablettánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása laktóz-monohidrát kukoricakeményítő mikrokristályos cellulóz hidroxipropilcellulóz magnézium-sztearát sárga vas-oxid (E172) vízmentes kolloid szilícium-dioxid Javallat4.1 Terápiás javallatok Az Asduter schizophrenia kezelésére javallott, felnőttek és 15 éves vagy idősebb serdülők részére. Az Asduter közepesen súlyos és súlyos mániás epizódok kezelésére javallott bipoláris affektív zavar I-es típusában, valamint új mániás epizód megelőzésére olyan felnőtteknél, akiknél túlnyomóan mániás epizódok észlelhetők, és akiknek a mániás epizódja aripiprazol-kezelésre reagált (lásd 5.1 pont). Az Asduter közepesen súlyos és súlyos mániás epizódok legfeljebb 12 hetes kezelésére javallott bipoláris affektív zavar I-es típusában, 13 éves vagy idősebb serdülők részére (lásd 5.1 pont). Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás Adagolás Felnőttek Schizophrenia: az Asduter javasolt kezdő adagja egyszer 10 vagy 15 mg naponta, fenntartó adagja napi 15 mg, egyszer naponta, étkezéstől függetlenül. Az Asduter a napi 10-30 mg dózistartományban hatásos. A napi 15 mg-ot meghaladó adagoknál nem bizonyított a nagyobb mértékű hatékonyság, azonban egyes betegeknél a magasabb dózis hatásos lehet. A maximális napi adag nem haladhatja meg a 30 mg-ot. Mániás epizódok bipoláris affektív zavar I-es típusában: az Asduter javasolt kezdő adagja naponta egyszer 15 mg, étkezéstől függetlenül, monoterápiaként vagy kombinált kezelésként (lásd 5.1 pont). Néhány betegnél a magasabb dózis hatásos lehet. A maximális napi adag nem haladhatja meg a 30 mg-ot. Mániás epizód kiújulásának megelőzése bipoláris affektív zavar I-es típusában: azon betegek esetében, akik a mániás epizód kiújulásának megelőzésére aripiprazolt kapnak monoterápiában vagy kombinált terápiában, a terápiát azonos adaggal kell folytatni. A napi adag módosítását, beleértve a dóziscsökkentést a klinikai állapot alapján kell mérlegelni. Gyermekek és serdülők 15 éves vagy idősebb schizophréniában szenvedő serdülők: az Asduter javasolt adagja naponta 10 mg, napi egyszeri adagban, étkezéstől függetlenül alkalmazva. A kezelést két napig 2 mg-mal kell kezdeni, további két napig 5 mg-ra emelve, az ajánlott napi 10 mg-os adag eléréséhez. Amennyiben szükséges, a következő dózisnöveléseket 5 mg-os emelésekkel kell elvégezni, a napi maximális 30 mg-os adag túllépése nélkül (lásd 5.1 pont). Az Asduter a 10-30 mg/nap dózistartományban hatásos. Napi 10 mg-os adagnál nagyobb adagok fokozott hatásossága nem bizonyított, azonban egyes betegeknél a magasabb dózis kedvezőbb lehet. Az Asduter nem javasolt 15 éves kor alatti schizophreniás betegek számára, a biztonságosságra és hatásosságra vonatkozó adatok elégtelensége miatt (lásd 4.8 és 5.1 pont). Mániás epizódok bipoláris affektív zavar I-es típusában, 13 éves vagy idősebb serdülőknél: az Asduter javasolt adagja naponta 10 mg, napi egyszeri adagolásban, étkezéstől függetlenül. A kezelést két napig 2 mg-mal kell kezdeni, további 2 napig 5 mg-ra emelve, az ajánlott napi 10 mg-os adag eléréséhez. A kezelést a tünetek kontrollálásához szükséges legrövidebb ideig kell folytatni és ez az időtartam nem haladhatja meg a 12 hetet. A napi 10 mg-os adagnál nagyobb adagok fokozott hatásossága nem bizonyított, és a 30 mg-os napi adag alkalmazása a jelentős mellékhatások, többek között az extrapiramidális tünetekkel összefüggő események, az aluszékonyság, a fáradtság és a súlygyarapodás gyakoribb előfordulásával jár (lásd 4.8 pont). Ezért napi 10 mg-nál nagyobb adagok csak kivételes esetekben és szoros klinikai monitorozás mellett adhatók (lásd 4.4, 4.8 és 5.1 pont). Fiatalabb betegeknél nagyobb az aripiprazollal összefüggő nemkívánatos események előfordulásának kockázata. Ezért az Asduter alkalmazása 13 éves kor alatt nem javasolt (lásd 4.8 és 5.1 pont). Autista betegséggel társult ingerlékenység: az Asduter biztonságosságát és hatásosságát gyermekek és 18 éves kor alatti serdülők esetében nem igazolták. A jelenleg rendelkezésre álló adatok leírása az 5.1 pontban található, azonban nincs adagolásra vonatkozó javaslat. Tourette-szindrómával összefüggő izomrángás ("tik"): az Asduter biztonságosságát és hatásosságát még nem állapították meg 6 és 18 év közötti gyermekeknél és serdülőknél. A jelenleg rendelkezésre álló adatok leírása az 5.1 pontban található, azonban nincs adagolásra vonatkozó javaslat. Különleges betegcsoportok Májkárosodás Enyhe, ill. közepes fokú májkárosodásban szenvedő betegeknél az adagolás módosítása nem szükséges. Súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél a rendelkezésre álló adatok nem elegendőek az adagolásra vonatkozó ajánlások felállításához. Ezeknél a betegeknél az adagolást körültekintően kell végezni. A maximális napi 30 mg-os adag alkalmazása körültekintést igényel súlyos májbetegségben szenvedő betegek esetében (lásd 5.2 pont). Vesekárosodás Vesekárosodásban szenvedő betegeknél az adagolás módosítása nem szükséges. Idősek Az Asduter kezelés hatásosságát schizophreniában és a bipoláris affektív zavar I-es típusánál jelentkező mániás epizódokban 65 éves vagy idősebb betegeknél nem állapították meg. Ezen betegcsoport nagyobb érzékenysége miatt, klinikailag indokolt esetben alacsonyabb kezdő dózis alkalmazása mérlegelendő (lásd 4.4 pont). Nemek közti különbség Az adagolás módosítása nem szükséges nőbetegek esetében a férfi betegekhez képest (lásd 5.2 pont). Dohányzás Az Asduter metabolizmusa alapján nem szükséges az adagolás módosítása dohányzók esetében (lásd 4.5 pont). Dózismódosítás interakciók miatt Erős CYP3A4 vagy CYP2D6-inhibitorok és az aripiprazol egyidejű alkalmazásakor az aripiprazol dózisát csökkenteni kell. Amikor a kombinált kezelés során a CYP3A4- vagy CYP2D6-inhibitorok alkalmazása befejeződik, akkor az aripiprazol dózisát meg kell emelni (lásd 4.5 pont). Erős CYP3A4-induktorok és az aripiprazol egyidejű alkalmazásakor az aripiprazol dózisát emelni kell. Amikor a kombinált kezelés során a CYP3A4-induktor alkalmazása befejeződik, akkor az aripiprazol dózisát csökkenteni kell a javasolt dózisra (lásd 4.5 pont). Az alkalmazás módja Az Asduter tabletta szájon át alkalmazandó. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Az antipszichotikus kezelés ideje alatt a beteg klinikai állapotának javulása több napot, illetve néhány hetet is igénybe vehet. A betegeket ebben az időszakban mindvégig szoros megfigyelés alatt kell tartani. Öngyilkossági hajlam A szuicid viselkedés a pszichotikus megbetegedések és a hangulatzavarok velejárója; már röviddel az antipszichotikus terápia megkezdése, vagy az átállítás után is beszámoltak néhány ilyen esetről, ideértve az aripiprazol-kezelést is (lásd 4.8 pont). A nagy kockázatú betegek antipszichotikus kezelését szoros felügyelet alatt kell végezni. Szív- és érrendszeri betegségek Az aripiprazol óvatosan alkalmazandó ismert szív- és érrendszeri betegségben szenvedő betegeknél (ha a kórtörténetben myocardialis infarctus vagy ischaemiás szívbetegség, szívelégtelenség vagy ingerületvezetési zavar szerepel), cerebrovascularis megbetegedésben, olyan állapotokban, amelyek a betegeket vérnyomásesésre hajlamosíthatják (dehidratáció, hypovolaemia, és kezelés vérnyomáscsökkentő gyógyszerekkel) vagy magasvérnyomás-betegség esetén, ideértve az accelerált és malignus hypertensiot is. Az antipszichotikus gyógyszerekkel összefüggésben vénás thromboembolia (VTE) eseteit jelentették. Mivel az antipszichotikumokkal kezelt betegeknél gyakran észlelhetők a VTE szerzett kockázati tényezői, az aripiprazol-kezelés előtt és alatt a VTE minden lehetséges rizikófaktorát azonosítani kell, és megelőző intézkedéseket kell tenni. QT-szakasz megnyúlása Az aripiprazollal történt klinikai vizsgálatokban a QT-intervallum megnyúlásának előfordulási gyakorisága hasonló volt a placebóéhoz. Az aripiprazolt körültekintően kell alkalmazni azon betegek esetében, akiknél a családi anamnézisben QT-intervallum megnyúlás előfordul (lásd 4.8 pont). Tardiv dyskinesia Egyéves, vagy rövidebb időtartamú klinikai vizsgálatokban ritkán hirtelen fellépő dyskinesia előfordulását jelentették aripiprazol-kezelés során. Ha a tardiv dyskinesia jelei és tünetei jelentkeznek az Asduter tablettával kezelt betegen, a dózis csökkentését vagy a kezelés felfüggesztését kell mérlegelni. Ezek a tünetek átmenetileg súlyosbodhatnak, ill. még a terápia abbahagyása után is felléphetnek. Egyéb extrapiramidális tünetek Az aripiprazol gyermekekkel végzett klinikai vizsgálataiban akathisia és parkinsonismus kialakulását figyelték meg. Ha az Asduter tablettával kezelt betegnél egyéb extrapiramidális tünetek jelentkeznek, az adag csökkentését és a szoros klinikai monitorozást kell mérlegelni. Neuroleptikus malignus szindróma (NMS) Az NMS az antipszichotikumok alkalmazásával összefüggésben jelentkező, potenciálisan halálos kimenetelű tünetegyüttes. Klinikai vizsgálatokban, aripiprazol kezelés során ritkán jelentették NMS előfordulását. Az NMS klinikai tünetei: magas láz, izommerevség, megváltozott tudatállapot, vegetatív labilitás (szabálytalan pulzus vagy vérnyomás-ingadozás, tachycardia, verejtékezés és szívritmuszavar). További lehetséges tünetek: emelkedett kreatin-foszfokináz szint, myoglobinuria (rhabdomyolysis), és akut veseelégtelenség. Beszámoltak emelkedett kreatin-foszfokináz szintről és rhabdomyolisisről aripiprazol-kezelés során, jóllehet nem feltétlenül a neuroleptikus malignus szindrómával összefüggésben. Ha a betegen az NMS-re jellemző jelek és tünetek megjelennek, illetve ha ismeretlen eredetű magas láza van az NMS bármely egyéb tünete nélkül, minden antipszichotikus gyógyszer, köztük az Asduter adagolását is fel kell függeszteni. Görcsroham Klinikai vizsgálatokban, aripiprazol kezelés alatt, ritkán görcsroham előfordulását jelentették. Ezért az aripiprazolt körültekintéssel kell alkalmazni olyan betegeknél, akiknek kórtörténetében görcsroham szerepel, illetve görcsrohammal járó betegségeik vannak (lásd 4.8 pont). Demenciához társuló psychosisban szenvedő idős betegek: Megnövekedett mortalitás Három, placebokontrollos klinikai vizsgálatban (N = 938; átlagos életkor: 82,4 év; korhatár: 56-99 év) az aripiprazollal kezelt, Alzheimer-kórhoz társuló psychosisban szenvedő idős betegek körében, az aripiprazollal kezelt betegek esetében nagyobb volt a fatális kimenetelű történések kockázata a placebóval kezeltekéhez viszonyítva. A mortalitás az aripiprazollal kezelt betegek esetében 3,5%, míg a placebocsoportban 1,7% volt. Bár a halál oka különböző volt, a legtöbb esetben cardiovasculáris (pl. szívelégtelenség, hirtelen halál), vagy fertőzéses (pl. tüdőgyulladás) eredetű volt (lásd 4.8 pont). Cerebrovascularis mellékhatások Ugyanezen vizsgálatokban cerebrovascularis mellékhatásokról (pl. stroke, átmeneti ischemiás attack) - beleértve a fatális kimentelű történéseket is - számoltak be (átlagos életkor: 84 év; korhatár: 78-88 év). Összességében az aripiprazollal kezelt betegek 1,3%-ánál, míg a placebóval kezeltek 0,6%-ánál jelentettek cerebrovascularis mellékhatásokat a fenti vizsgálatokban. Ez a különbség nem bizonyult statisztikailag szignifikánsnak. Azonban az egyik vizsgálatban, amelyben fix dózisokat alkalmaztak, a cerebrovascularis mellékhatások előfordulási gyakorisága szignifikáns mértékben dózisfüggőnek bizonyult az aripiprazollal kezelt betegcsoportban (lásd 4.8 pont). Az Asduter dementiához társuló psychotikus kórképek kezelésére nem javallott. Hyperglykaemia és diabetes mellitus Néhány esetben szélsőséges, ketoacidosissal, hyperosmoláris comával társuló, vagy fatális hyperglykaemiáról számoltak be atípusos antipszichotikumokkal kezelt betegeknél, beleértve az aripiprazolt. A súlyos komplikációkra hajlamosító rizikófaktorok között szerepel az elhízás és a családi anamnézisben előforduló cukorbetegség. Klinikai vizsgálatok során nem volt szignifikáns különbség az aripiprazollal kezelt és a placebocsoport között a hyperglykaemiával összefüggésbe hozható mellékhatások (beleértve a diabetest is), vagy a kóros laboratóriumi vércukorértékek előfordulási gyakoriságát tekintve. A hyperglykaemiával összefüggésbe hozható mellékhatások kockázatát illetőleg nincsenek pontos összehasonlító elemzések az Asduter és más atípusos antipszichotikumokra vonatkozóan. Ha egy beteget bármely antipszichotikummal (beleértve az Asduter tablettát is) kezelnek, gondos megfigyelés alatt kell tartani, hogy nem észlelhetők-e rajta a hyperglykaemia jelei és tünetei (pl. polydipsia, polyurea, polyphagia és gyengeség érzet). A már kialakult diabetes mellitus esetén, illetve, ha nagy a cukorbetegség kialakulásának kockázata, rendszeresen ellenőrizni kell, hogy nem romlott-e a vércukorszint-kontroll (lásd 4.8 pont). Túlérzékenység Az aripiprazol alkalmazásakor előfordulhatnak allergiás tünetekben megnyilvánuló túlérzékenységi reakciók (lásd 4.8 pont). Testtömeg-növekedés Schizophréniás és bipoláris mániás betegeknél a társbetegségeknek köszönhetően, az antipszichotikumok ismert hatásaként, és a nem megfelelő életmód következtében gyakran észlelhető súlygyarapodás, amely súlyos szövődményekhez vezethet. A forgalomba hozatalt követően az aripiprazollal kezelt betegeknél is beszámoltak testtömeg-növekedésről. Ha ez előfordult, akkor általában jelentős rizikófaktorokkal (pl. diabeteses anamnesis, pajzsmirigybetegség, hypophysis adenoma) terhelt betegeken volt észlelhető. A klinikai vizsgálatok során az aripiprazol nem okozott klinikailag jelentős testtömeg-növekedést felnőtteknél (lásd 5.1 pont). A bipoláris mániában szenvedő serdülőkorú betegekkel végzett klinikai vizsgálatokban kimutatták, hogy az aripiprazol 4 hetes kezelés után testtömeg-növekedéssel járt. Bipoláris mániában szenvedő serdülőkorú betegeknél a testtömeg-növekedést monitorozni kell. Klinikailag jelentős testtömeg-növekedés esetén az adag csökkentése mérlegelendő (lásd 4.8 pont). Dysphagia Az antipszichotikus kezelés - az aripiprazolt is beleértve - elégtelen nyelőcsőmotilitással és aspirációval járt. Az Asduter-t óvatosan kell alkalmazni azon betegek esetében akiknél fennáll az aspirációs tüdőgyulladás veszélye. Patológiás játékszenvedély és egyéb impulzuskontroll-zavarok Az aripiprazol-kezelés alatt a betegeknél fokozódhatnak a kényszerek, különösen a játékszenvedély, és előfordulhat, hogy a betegek nem képesek kontrollálni ezeket a kényszereket. Beszámoltak egyéb kényszeres viselkedésekről is, például: fokozott szexuális kényszer, kényszeres vásárlás, falási rohamok vagy kényszeres evés, valamint egyéb impulzív-kompulzív viselkedések. Fontos, hogy az aripiprazol-kezelés ideje alatt a gyógyszert felíró orvos a betegeknél vagy a gondjukat viselő személyeknél konkrétan rákérdezzen a játékszenvedély, szexuális kényszerek, kényszeres vásárlás, falási rohamok vagy kényszeres evés, valamint egyéb kényszerek esetleges kialakulására vagy fokozódására. Megjegyzendő, hogy az impulzuskontroll-zavarok tünetei összefügghetnek az alapbetegséggel is; néhány esetben azonban arról számoltak be, hogy a kényszerek megszűntek a gyógyszer adagjának csökkentése vagy a gyógyszer leállítása után. Ha az impulzuskontroll-zavarokat nem ismerik fel, azok a betegre és másokra nézve káros következményekkel járhatnak. Meg kell fontolni az adag csökkentését vagy a gyógyszer leállítását, ha a betegnél ilyen kényszerek alakulnak ki az aripiprazol-kezelés alatt (lásd 4.8 pont). Laktóz Az Asduter tabletta laktózt tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes galaktóz-intoleranciában, laktóz-intoleranciában vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető. Figyelemhiányos hiperaktivitás zavar (ADHD) kísérőbetegségben szenvedő betegek A bipoláris affektív zavar I-es típusának és az ADHD-nak magas komorbiditási gyakorisága ellenére nagyon korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre az aripiprazol és a stimulánsok egyidejű alkalmazásával kapcsolatban. Ezért ezen gyógyszerek egyidejű alkalmazásakor fokozott elővigyázatosság szükséges. Elesés Az Asduter szomnolenciát, poszturális hipotóniát, motoros és szenzoros instabilitást idézhet elő, amely eleséshez vezethet. Óvatosan kell eljárni a fokozott kockázatnak kitett betegek kezelésekor, és meg kell fontolni alacsonyabb kezdő adag alkalmazását (pl. idős vagy legyengült betegeknél; lásd 4.2 pont). 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre Az esetleges idegrendszeri, illetve vizuális hatások - például szedáció, aluszékonyság, syncope, homályos látás és kettős látás - miatt az Asduter enyhe vagy közepes mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket (lásd 4.8 pont). 4.9 Túladagolás Jelek és tünetek Klinikai vizsgálatok során és a forgalomba hozatalt követően az aripiprazollal monoterápiában véletlen vagy szándékos akut túladagolásról számoltak be: felnőtt betegek maximálisan 1260 mg aripiprazolt vettek be fatális következmények nélkül. Orvosi szempontból potenciálisan jelentős panaszként és tünetként letargiát, megemelkedett vérnyomást, somnolentiát, tachycardiát, hányingert, hányást és diarrhoeát észleltek. Ezen kívül gyermekek esetében szintén beszámoltak monoterápiában történt (maximálisan 195 mg dózissal) véletlen aripiprazol-túladagolásról fatális következmények nélkül. Az orvosi szempontból potenciálisan súlyos jelek és tünetek többek között aluszékonyság, átmeneti eszméletvesztés és extrapyramidális tünetek formájában jelentkeztek. Túladagolás kezelése Túladagolás esetén a támogató kezelésre kell fektetni a hangsúlyt, biztosítani kell a légút átjárhatóságát, az oxigénellátást, a légzést, továbbá tüneti kezelést kell végezni. Több gyógyszer együttes alkalmazásának lehetőségét mérlegelni kell. Ezért azonnal meg kell kezdeni a cardiovascularis monitorozást, amelynek a lehetséges arrhythmiák kimutatása céljából folyamatos elektrokardiográfiás vizsgálatot is tartalmaznia kell. Bármilyen igazolt vagy feltételezett túladagolás esetén a szoros orvosi felügyeletet és a monitorozást a beteg felépüléséig folytatni kell. Az aripiprazol után egy órával beadott aktív szén (50 g) kb. 41%-kal csökkentette az aripiprazol Cmax értékét, illetve kb. 51%-kal az AUC értékét, ami azt sugallja, hogy az aktív szén hatékony lehet túladagolás kezelésében. Hemodialízis Habár nem ismert a hemodialízis hatása aripiprazollal történt túladagolás kezelésére, nem valószínű, hogy a hemodialízis hatékony lenne túladagolás esetén, mivel az aripiprazol jelentős mértékben kötődik a plazmafehérjékhez. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Az aripiprazol alfa1-adrenerg receptor antagonista hatása miatt fokozhatja bizonyos vérnyomáscsökkentő gyógyszerek hatását. Az aripiprazol elsődleges központi idegrendszeri hatásai miatt körültekintés szükséges, ha az aripiprazolt alkohollal vagy olyan egyéb központi idegrendszerre ható gyógyszerekkel alkalmazzák együtt, amelyek mellékhatásprofiljában átfedés van (pl. a szedáció) (lásd 4.8 pont). Fokozott óvatosság szükséges, ha aripiprazolt olyan gyógyszerekkel együtt alkalmaznak, melyekről köztudott, hogy QT-megnyúlást, vagy elektrolitegyensúly-zavart okoznak. Egyéb gyógyszerek, amelyek befolyásolják az Asduter hatását A gyomorsavszekréciót gátló, H2-antagonista famotidin csökkenti az aripiprazol felszívódási sebességét, de ez a hatás klinikailag nem jelentős. Az aripiprazol többféle úton metabolizálódik, ezekben a CYP2D6 és a CYP3A4 enzimek közreműködnek, a CYP1A enzimek azonban nem. Ennek következtében dohányzók esetében nem szükséges a dózis módosítása. Kinidin és más CYP2D6-inhibitorok Egy egészséges önkénteseken végzett klinikai vizsgálatban, egy erős CYP2D6-inhibitor (kinidin) 107%-kal növelte az aripiprazol AUC-értékét, a Cmax-értéke változatlan volt. Az aktív metabolitnak, a dehidro-aripiprazolnak az AUC értéke 32%-kal, Cmax értéke 47%-kal csökkent. Ha kinidinnel együtt alkalmazzák, az aripiprazol dózisát az előírt dózis kb. felére kell csökkenteni. Más, erős CYP2D6-inhibitorok esetében, pl. ilyen a fluoxetin és a paroxetin, hasonló hatások várhatóak, ezért hasonlóképpen a dózis csökkentése szükséges. Ketokonazol és más CYP3A4-inhibitorok Egy egészséges önkénteseken végzett klinikai vizsgálatban, egy erős CYP3A4-inhibitor (ketokonazol) az aripiprazol AUC értékét 63%-kal, a Cmax értékét 37%-kal növelte. A dehidro-aripiprazol AUC és Cmax értékei 77%-kal illetve 43%-kal emelkedtek. A CYP2D6 lassú metabolizáló betegeknél az erős CYP3A4-inhibitorok egyidejű alkalmazása az aripiprazol magasabb plazmakoncentrációját eredményezheti, összehasonlítva a CYP2D6 normál metabolizálókkal. Amennyiben a ketokonazol vagy más erős CYP3A4-inhibitorok együttes adása az aripiprazollal felmerül, a potenciális előnyöket és a potenciális kockázatokat mérlegelni kell. A ketokonazol és az aripiprazol egyidejű alkalmazása esetén, az aripiprazol dózisát körülbelül az előírt dózis felére kell csökkenteni. Egyéb erős CYP3A4-inhibitorok, pl. az itrakonazol és a HIV proteázgátlók esetében hasonló hatások várhatóak, ezért hasonlóképpen a dózis csökkentése szükséges (lásd 4.2 pont). A CYP2D6- vagy CYP3A4-inhibitorok alkalmazásának megszakítása után az Asduter dózisát az egyidejű terápiát megelőző kiindulási szintre kell növelni. Gyenge CYP3A4- (pl. diltiazem) vagy CYP2D6-inhibitorok (pl. escitalopram) és Asduter egyidejű alkalmazása során az aripiprazol plazmakoncentrációjának mérsékelt növekedésére lehet számítani. Karbamazepin és más CYP3A4-induktorok Miután az orális aripiprazol-kezelésben részesülő szkizofrén vagy szkizoaffektív betegeknek egyidejűleg erős CYP3A4-induktor karbamazepint adtak, az aripiprazol Cmax és az AUC mértani középértékei 68%-kal és 73%-kal alacsonyabbak voltak, mint amikor az aripiprazolt (30 mg) önmagában alkalmazták. Hasonlóképpen a dehidro-aripiprazol Cmax és AUC mértani középértékei 69%-kal és 71%-kal voltak alacsonyabbak karbamazepin egyidejű alkalmazása után, mint az önmagában alkalmazott, aripiprazol monoterápiát követően. Az Asduter dózisát kétszeresére kell növelni, ha a karbamazepint és az aripiprazolt együttesen alkalmazzák. Aripiprazol és más CYP3A4-induktorok (pl. rifampicin, rifabutin, fenitoin, fenobarbitál, primidon, efavirenz, nevirapin és közönséges orbáncfű) egyidejű alkalmazásakor hasonló hatások várhatóak, ezért hasonlóképpen a dózis növelése szükséges. Az erős CYP3A4-induktorok alkalmazásának abbahagyása után az Asduter adagját a javasolt dózisra kell csökkenteni. Valproát és lítium Aripiprazol és valproát vagy lítium együttes alkalmazása esetén nem változott klinikailag jelentős mértékben az aripiprazol koncentrációja, ezért nincs szükség az adag módosítására az aripiprazol és a valproát vagy a lítium egyidejű alkalmazásakor. Az aripiprazol lehetséges hatása más gyógyszerekre Klinikai vizsgálatokban a napi 10 mg és 30 mg közötti dózisú aripiprazolnak nem volt jelentős hatása a CYP2D6 (dextrometorfán/3-metoximorfinán arány), CYP2C9 (warfarin), CYP2C19 (omeprazol) és CYP3A4 (dextrometorfán) enzimek szubsztrátjainak metabolizmusára. Ezenkívül in vitro az aripiprazol és a dehidro-aripiprazol nem módosította a CYP1A2 enzimen keresztül történő metabolizmust. Ennélfogva nem valószínű, hogy az aripiprazol klinikailag jelentős gyógyszerinterakciókat okozna ezeken az enzimeken keresztül. Az aripiprazol valproáttal, lítiummal vagy lamotriginnel történő együttes alkalmazása esetén nem változott klinikailag jelentős mértékben a valproát, a lítium vagy a lamotrigin koncentrációja. Szerotonin-szindróma Szerotonin-szindrómás esetekről számoltak be aripiprazolt szedő betegeknél. Ennek az állapotnak a lehetséges jelei és tünetei különösen más szerotonerg gyógyszerekkel, mint például a szelektív szerotoninvisszavétel-gátlók/szelektív szerotonin-noradrenalinvisszavétel-gátlók (SSRI/SNRI), vagy az aripiprazol koncentrációját növelő gyógyszerekkel való egyidejű alkalmazás esetén jelentkezhetnek (lásd 4.8 pont). 6.2 Inkompatibilitások Nem értelmezhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A biztonságossági profil összefoglalása Placebokontrollos klinikai vizsgálatokban leggyakrabban jelentett mellékhatások az akathisia és a hányinger voltak, melyek mindegyike a per os aripiprazollal kezelt betegek több mint 3%-ánál fordult elő. A mellékhatások táblázatos felsorolása Az aripiprazollal összefüggésbe hozott mellékhatások előfordulási arányát az alábbi táblázat tartalmazza. A táblázat a klinikai vizsgálatokban és/vagy a forgalomba hozatal utáni alkalmazás során jelentett nemkívánatos eseményeken alapul. A gyógyszer okozta mellékhatások szervrendszer és gyakoriság alapján vannak felsorolva; nagyon gyakori (? 1/10); gyakori (? 1/100 - < 1/10); nem gyakori (? 1/1000 - < 1/100); ritka (? 1/10 000 - < 1/1000), nagyon ritka (< 1/10 000) és nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a nemkívánatos hatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. A forgalomba hozatal utáni alkalmazás során jelentett nemkívánatos hatások spontán beszámolókon alapulnak, ezért a gyakoriságuk nem állapítható meg. Emiatt ezeknek a nemkívánatos eseményeknek a gyakoriságát a "nem ismert" kategóriába sorolták. Gyakori Nem gyakori Nem ismert Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Leukopenia Neutropenia Thrombocytopenia Immunrendszeri betegségek és tünetek Allergiás reakció (pl. anaphylaxiás reakció, angioödéma, ideértve a nyelvduzzanatot, nyelvödémát, arcödémát, allergiás pruritust vagy csalánkiütést is) Endokrin betegségek és tünetek Hyperprolactinaemia A vér prolaktinszintjének csökkenése Diabeteses hyperosmolaris coma Diabeteses ketoacidosis Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Diabetes mellitus Hyperglykaemia Hyponatraemia Anorexia Pszichiátriai kórképek Álmatlanság Szorongás Nyugtalanság Depresszió Hypersexualitas Öngyilkossági kísérlet, suicid gondolatok és befejezett öngyilkosság (lásd 4.4 pont) Szerencsejáték szenvedély Impulzuskontroll-zavar Falási rohamok Kényszeres vásárlás Poriománia Agresszivitás Izgatottság Idegesség Idegrendszeri betegségek és tünetek Akathisia Extrapyramidalis zavar Tremor Fejfájás Sedatio Somnolentia Szédülés Tardiv dyskinesia Dystonia Nyugtalan láb szindróma Neuroleptikus malignus szindróma Grand mal típusú roham Szerotonin szindróma Beszédzavar Szembetegségek és szemészeti tünetek Homályos látás Kettős látás Fényérzékenység Okulogíriás krízis Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Tachycardia Hirtelen bekövetkező, megmagyarázatlan halál Torsades de pointes Ventricularis arrhythmia Szívmegállás Bradycardia Érbetegségek és tünetek Orthostaticus hypotonia Venás thromboembolisatio (beleértve a pulmonalis emboliát és a mélyvénás thrombosist) Hypertonia Syncope Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Csuklás Aspirációs pneumonia Laryngospasmus Oropharyngealis görcs Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Székrekedés Dyspepsia Hányinger Fokozott nyáltermelés Hányás Pancreatitis Dysphagia Hasmenés Hasi diszkomfort Gyomortáji diszkomfort Máj- és epebetegségek, illetve tünetek Májelégtelenség Hepatitis Sárgaság A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Kiütés Photosensitivitasos reakció Alopecia Hyperhidrosis Eosinophiliával és szisztémás tünetekkel járó gyógyszerreakció (DRESS-szindróma) A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Rhabdomyolysis Myalgia Izommerevség Vese- és húgyúti betegségek és tünetek Vizelet-incontinentia Vizeletretenció A terhesség, a gyermekágyi és a perinatális időszak alatt jelentkező betegségek és tünetek Újszülöttkori gyógyszermegvonási tünetegyüttes (lásd 4.6 pont) A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek Priapismus Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Kimerültség Testhőmérséklet szabályozás zavara (pl. hypothermia, láz) Mellkasi fájdalom Perifériás ödéma Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei Testtömeg-csökkenés Testtömeg-gyarapodás Emelkedett glutamát-piruvát-transzamináz-szint (GPT) Emelkedett glutamát-oxálacetát-transzamináz-szint (GOT) Emelkedett gamma-glutamil-transzferáz-szint (GGT) Emelkedett alkalikus-foszfatáz-szint QT-megnyúlás Emelkedett vércukorszint Emelkedett glikozilált haemoglobin-szint A vércukorszint ingadozása Emelkedett kreatin-foszfokináz-szint Egyes kiválasztott mellékhatások leírása Felnőttek Extrapiramidális tünetek (EPS) Schizophrenia: egy 52 hetes, hosszú távú, kontrollos klinikai vizsgálatban az aripiprazollal kezelt betegekben az EPS, beleértve a parkinsonismust, akathisiát, dystoniát és dyskinesiát, összességében ritkábban fordult elő (25,8%), mint azoknál, akiket haloperidollal kezeltek (57,3%). Egy 26 hetes, hosszú távú, placebokontrollos vizsgálatban az EPS előfordulási gyakorisága 19% volt az aripiprazollal kezelt és 13,1% a placebóval kezelt betegeknél. Egy másik hosszú távú, 26 hetes, kontrollos vizsgálatban az EPS előfordulási gyakorisága 14,8% volt az aripiprazollal kezelt betegeknél, és 15,1% az olanzapinnal kezelt betegeknél. Mániás epizódok bipoláris affektív zavar I-es típusában: egy 12 hetes kontrollos klinikai vizsgálatban az EPS előfordulási gyakorisága 23,5% volt az aripiprazollal kezelt betegekben és 53,3% a haloperidollal kezelt betegek esetében. Egy másik 12 hetes vizsgálatban az EPS előfordulási gyakorisága 26,6% volt az aripiprazollal kezelt betegekben és 17,6% azoknál, akiket lítiummal kezeltek. A hosszútávú 26 hetes, placebokontrollos klinikai vizsgálat fenntartó fázisában az EPS előfordulási gyakorisága 18,2% volt az aripiprazollal kezelt betegek esetében és 15,7% a placebóval kezeltek csoportjában. Akathisia Placebokontrollos vizsgálatokban az akathisia előfordulási gyakorisága bipoláris betegekben 12,1% volt az aripiprazol- és 3,2% a placebokezelés mellett. Schizophreniás betegekben az akathisia előfordulási gyakorisága 6,2% volt az aripiprazol és 3,0% a placebo mellett. Dystonia Gyógyszercsoportra jellemző hatás: dystoniás tünetek, izomcsoportok tartós kóros kontrakciója előfordulhat az arra hajlamos egyéneknél a kezelés első néhány napján. A dystoniás tünetek közé tartozik a nyaki izmok görcse, ami néha a garat összeszűkülésévé progrediál, nyelési nehézséget, légzési nehézséget és/vagy a nyelv protrusióját okozva. Míg ezek a tünetek előfordulhatnak alacsony adagoknál, gyakrabban, súlyosabban és erőteljesebben jelennek meg az elsőgenerációs antipszichotikus gyógyszerek magasabb adagjainál. Az akut dystonia emelkedett kockázatát figyelték meg férfiaknál és a fiatalabb korosztályú betegeknél. Prolaktin A jóváhagyott indikációkban végzett klinikai vizsgálatokban és a forgalomba hozatal után az aripiprazol alkalmazásakor a prolaktin szérumszintjének kiindulási értékekhez viszonyított emelkedését és csökkenését egyaránt megfigyelték (lásd 5.1 pont). Laboratóriumi értékek Az aripiprazol- és a placebokezelés összehasonlítása nem mutatott orvosi szempontból jelentős eltéréseket azon betegek arányait tekintve, akiknél klinikailag jelentős változásokat tapasztaltak a rutin laboratóriumi és lipid-értékekben (lásd 5.1 pont). A CPK (kreatin foszfokináz) emelkedését figyelték meg - amely általában átmeneti és tünetmentes volt - az aripiprazollal kezelt betegek 3,5%-ánál, a placebót kapó betegek 2,0%-ával szemben. Gyermekek és serdülők Schizophrenia 15 éves vagy idősebb serdülőknél Egy rövid távú, placebokontrollos klinikai vizsgálatban, melybe 302, schizophréniában szenvedő serdülőkorút (13-17 éves) vontak be, a mellékhatások típusa és gyakorisága hasonló volt, mint a felnőtteknél, kivéve a következő mellékhatásokat, melyeket gyakrabban jelentettek aripiprazolt kapó serdülőkorúak, mint aripiprazolt kapó felnőttek esetében (és gyakrabban, mint a placebót kapóknál): álmosságot/szedációt és extrapiramidális zavart nagyon gyakran jelentettek (? 1/10) valamint szájszárazságot, megnövekedett étvágyat és orthostatikus hypotensiot gyakran jelentettek (? 1/100, < 1/10). A vizsgálat nyílt, 26 hetes kiterjesztése során a biztonságossági profil hasonló volt ahhoz, amit a rövid távú, placebokontrollos vizsgálatban tapasztaltak. Egy hosszú távú, kettős vak, placebokontrollos vizsgálatban a biztonságossági profil szintén hasonló volt, kivéve a következő reakciókat, amelyeket gyakrabban jelentettek, mint a placebót szedő gyermekgyógyászati betegeknél: testsúlycsökkenésről, a vér emelkedett inzulinszintjéről, arrhythmiáról és leukopeniáról gyakran (? 1/100, < 1/10) számoltak be. Az összevont serdülőkorú skizofrén populációban (13-17 éves korban) a legfeljebb 2 évig tartó expozíció esetén az alacsony szérum prolaktinszint előfordulási gyakorisága a nőknél (< 3 ng/ml) 29,5%, a férfiaknál (< 2 ng/ml) 48,3% volt. A serdülőkorú (13-17 éves) skizofrén populációban, akik akár 72 hónapig 5-30 mg aripiprazolt kaptak, az alacsony szérum prolaktinszint előfordulási gyakorisága a nőknél (< 3 ng/ml) 25,6%, a férfiaknál (< 2 ng/ml) 45,0% volt. Két hosszú távú vizsgálatban, amelyben gyermek- és serdülőkorú (13 és 17 év közötti) schizophreniás és bipoláris betegeket kezeltek aripiprazollal, az alacsony szérum prolaktinszint előfordulási gyakorisága nőknél (< 3 ng/ml) 37,0%, a férfiaknál (< 2 ng/ml) 59,4% volt. Mániás epizódok bipoláris affektív zavar I-es típusában, 13 éves vagy idősebb gyermekeknél és serdülőknél A mellékhatások gyakorisága és típusa bipoláris affektív zavar I-es típusában szenvedő serdülőkorúaknál hasonló volt a felnőtteknél tapasztaltakhoz, a következő mellékhatások kivételével: nagyon gyakori (? 1/10): aluszékonyság (23,0%), extrapiramidális zavar (18,4%), akathisia (16,0%), és fáradtság (11,8%); és gyakori: (? 1/100, < 1/10) felhasi fájdalom a has felső részén, emelkedett szívfrekvencia, megnövekedett testtömeg, megnövekedett étvágy, izomrángás és dyskinesia. A következő mellékhatások esetén fennállt a dózis-hatás összefüggés lehetősége: extrapiramidális zavar (előfordulási gyakoriságok: 10 mg 9,1%, 30 mg 28,8%, placebo 1,7%) és akathisia (előfordulási gyakoriságok: 10 mg 12,1%, 30 mg 20,3%, placebo 1,7%). A bipoláris affektív zavar I-es típusában szenvedő serdülőknél a testtömeg átlagos változása 2,4 kg volt az aripiprazollal és 0,2 kg a placebóval 12 hetes kezelés után, valamint 5,8 kg az aripiprazollal és 2,3 kg a placebóval 30 hetes kezelés után. A gyermekpopulációban gyakrabban figyeltek meg aluszékonyságot és fáradtságot a bipoláris affektív zavarban szenvedő, mint schizophreniás betegeknél. A bipoláris affektív zavarban szenvedő gyermekpopulációban (10-17 év) maximum 30 hetes kezelés mellett az alacsony szérum prolaktinszint előfordulási gyakorisága lányoknál (< 3 ng/ml) 28,0%, fiúknál pedig (< 2 ng/ml) 53,3% volt. Patológiás játékszenvedély és egyéb impulzuskontroll-zavarok Aripiprazollal kezelt betegeknél patológiás játékszenvedély, hiperszexualitás, kényszeres vásárlás, valamint falási rohamok vagy kényszeres evés jelentkezhet (lásd 4.4 pont). Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: egyéb antipszichotikumok, ATC kód; N05AX12 Hatásmechanizmus Feltételezik, hogy az aripiprazol a hatását schizophreniában és bipoláris affektív zavar I-es típusában a D2-dopamin receptorokon és az 5-HT1A-szerotonin receptorokon parciális agonista és az 5-HT2A-szerotonin receptorokon antagonista hatása révén fejti ki. Az aripiprazol állatkísérletekben dopaminerg hyperaktivitásnál antagonista, dopaminerg hypoaktivitásnál agonista hatásúnak bizonyult. Az aripiprazol in vitro nagy affinitással kötődött a D2- és D3-dopamin receptorokhoz, az 5-HT1A- és az 5-HT2A-szerotonin receptorokhoz és kisebb affinitással a D4-dopamin receptorokhoz, az 5-HT2C- és az 5-HT7-szerotonin receptorokhoz, az alfa1-adrenerg és a H1-hisztamin receptorokhoz. Az aripiprazol mérsékelt affinitással kötődött a szerotonin újrafelvétel helyén és nem mutatott értékelhető affinitást a muszkarin receptorokhoz. A dopamin és szerotonin receptor altípusoktól eltérő receptorokkal való interakció lehet a magyarázata az aripiprazol egyéb klinikai hatásainak. Napi egyszeri, 0,5-30 mg közötti dózistartományban, két hétig aripiprazollal kezelt egészséges önkéntesekben, dózisfüggő csökkenés jelentkezett a C11-rakloprid kötődésében (amely egy D2/D3-receptor ligandum) a nucleus caudatushoz és a putamenhez, pozitronemissziós tomográffal mérve. Klinikai hatásosság és biztonságosság Felnőttek Schizophrenia Három, rövid távú (4-6 hetes), placebokontrollos vizsgálatban, amelyekben 1228 schizophreniás, pozitív vagy negatív tüneteket mutató felnőtt beteg vett részt, az aripiprazol statisztikailag jelentősen nagyobb mértékű javulást mutatott a pszichotikus tünetekben a placebóval összehasonlítva. Az aripiprazol hatásos a klinikai kórkép javulásának fenntartásában folyamatos terápia alatt olyan felnőtt betegeknél, akik a kezdeti kezelésre reagáltak. Egy haloperidol-kontrollos vizsgálatban azon betegek aránya, akiknél az 52. hétnél fennállt a gyógyszeres kezelésre adott válasz, mindkét csoportban hasonló volt (aripiprazol 77% és haloperidol 73%). Az aripiprazollal kezelt csoportban szignifikánsan magasabb volt a vizsgálatot befejező betegek aránya (43%), mint a haloperidol csoportban (30%). A mért pontértékek alapján, amelyeket másodlagos végpontnak tekintettek, az alkalmazott mérőskálák alapján (a PANSS és a Montgomery-Asberg Depresszió Mérőskála [Montgomery-Asberg Depression Rating Scale, MADRS]) szignifikáns javulást mutattak a haloperidollal szemben. Egy 26 hetes, placebokontrollos, felnőtteken végzett vizsgálatban, amelyben krónikus schizophreniában szenvedő, stabil betegek vettek részt, az aripiprazol szignifikánsan nagyobb mértékű csökkenést eredményezett a relapszus arányában: 34% az aripiprazol-csoportban és 57% a placebocsoportban. Testtömeg-növekedés A klinikai vizsgálatok során az aripiprazol nem idézett elő klinikailag releváns testtömeg-növekedést. Egy 26 hetes, olanzapin-kontrollos, kettős vak, multinacionális vizsgálatban, amelyben 314 schizophreniás felnőtt beteg vett részt, és amelyben az elsődleges végpont a testtömeg-növekedés volt, szignifikánsan kevesebb betegnek volt legalább 7%-os testtömeg-növekedése a kiindulási értékhez viszonyítva (pl. legalább 5,6 kg-os testtömeg-növekedés egy átlagos, kb. 80,5 kg kiindulási testtömeghez képest) az aripiprazollal kezelteknél (N = 18 vagy az értékelhető betegek 13%-a) összehasonlítva az olanzapinnal kezeltekkel (N = 45 vagy az értékelhető betegek 33%-a). Lipid-paraméterek Felnőtteken végzett placebokontrollos klinikai vizsgálatok lipid-paramétereinek összevont analízise nem igazolta, hogy az aripiprazol klinikailag jelentős mértékű változást okozna az összkoleszterin-, a triglicerid-, HDL (High Density Lipoprotein)- és LDL (Low Density Lipoprotein)-szintekben. Prolaktin A prolaktinszinteket az aripiprazol összes dózisának minden vizsgálatában mérték (n = 28 242). A hyperprolactinaemia előfordulási gyakorisága, illetve a prolaktin szérumszintjének emelkedése hasonló mértékű volt az aripiprazollal kezelt betegeknél (0,3%) és a placebóval kezelt betegeknél (0,2%). Az aripiprazolt kapó betegeknél a hyperprolactinaemia jelentkezéséig eltelt medián idő 42 nap, a hyperprolactinaemia medián időtartama pedig 34 nap volt. A hypoprolactinaemia előfordulási gyakorisága, illetve a prolaktin szérumszintjének csökkenése 0,4% volt az aripiprazollal kezelt betegeknél, illetve 0,02% a placebóval kezelt betegeknél. Az aripiprazolt kapó betegeknél a hypoprolactinaemia jelentkezéséig eltelt medián idő 30 nap, a hypoprolactinaemia medián időtartama pedig 194 nap volt. Mániás epizód a bipoláris affektív zavar I-es típusában Két 3 hetes, flexibilis dózisú, placebokontrollos, monoterápiás klinikai vizsgálatba bevont, a bipoláris affektív zavar I-es típusának mániás vagy kevert epizódjában szenvedő betegek esetében az aripiprazol a placebóhoz viszonyítva a 3 hét alatt hatékonyabban csökkentette a mániás tüneteket. Ezen vizsgálatokba egyaránt vontak be pszichotikus és nem pszichotikus állapotú, valamint rapid- és nem rapid ciklusú betegeket. Egy 3 hetes, fix dózisú, placebokontrollos, monoterápiás vizsgálatba bevont bipoláris affektív zavar I-es típusának mániás vagy kevert fázisában szenvedő betegeknél az aripiprazol nem mutatott nagyobb hatékonyságot a placebóhoz viszonyítva. Két 12 hetes, placebo- és aktív kontrollos monoterápiás vizsgálatba bevont, a bipoláris affektív zavar I-es típusának mániás vagy kevert epizódjában szenvedő, pszichotikus/nem pszichotikus betegeknél az aripiprazol a 3. héten hatásosabb volt a placebónál. A fenntartó hatás hasonló volt, mint a lítiumé vagy a haloperidolé a 12. héten. Az aripiprazol emellett a betegek hasonló hányadánál idézte elő a mániás tünetek remisszióját a 12. héten, mint a lítium vagy a haloperidol. Egy 6 hetes, placebokontrollos klinikai vizsgálatba bevont, a bipoláris affektív zavar I-es típusának mániás vagy kevert epizódjában szenvedő, pszichotikus/nem pszichotikus állapotú betegeknél, akik kéthetes terápiás szérumszint mellett részlegesen nem reagáltak a lítium vagy valproát monoterápiára, az aripiprazol kiegészítő kezelésként adagolva hatékonyabban csökkentette a mániás tüneteket, mint a lítium vagy valproát monoterápia. Egy 26 hetes, placebokontrollos klinikai vizsgálatban, melyet 74 hetes kiterjesztés követett, azoknál a mániás betegeknél, akik a randomizációt megelőző stabilizálási fázisban az aripiprazollal remisszióba kerültek, az aripiprazol a placebónál hatásosabban előzte meg a bipoláris betegség kiújulását (ami elsősorban a mánia kiújulásának megelőzésében mutatkozott meg), de nem bizonyult hatásosabbnak a depresszió kiújulásának megelőzésében. Egy 52 hetes, placebokontrollos klinikai vizsgálatban, a bipoláris affektív zavar I-es típusának aktuálisan mániás vagy kevert epizódjában szenvedő betegeknél, akik fenntartott remissziót értek el (Young Mania Rating Scale [YMRS] és MADRS teljes pontszám ? 12) a lítiumhoz vagy a valproáthoz 12 héten át adott aripiprazollal (10 mg/nap-30 mg/nap), a kiegészítő aripiprazol-terápia nagyobb hatékonyságot mutatott a placebóhoz képest, 46%-kal csökkentette (relatív hazárd: 0,54) a bipoláris betegség kiújulásának kockázatát és 65%-kal a mánia (relatív hazárd: 0,35) kiújulásának kockázatát, de nem előzte meg hatékonyabban a depresszió kiújulását a placebóhoz képest. A kiegészítő aripiprazol-terápia nagyobb hatékonyságot mutatott a placebóhoz képest a másodlagos végpont értékelésnél, a Clinical Global Impression Score - Bipolar version (CGI-BP) Severity of Illness (SOI; mánia) súlyossági pontszáma alapján. Ebbe a vizsgálatba a vizsgálók olyan betegeket választottak be, akik nyílt vizsgálatban lítium vagy valproát monoterápiára részlegesen nem reagáltak. A betegeket legalább 12 hétig adott aripiprazol és változatlanul adott hangulatjavító gyógyszer kombinációjával stabilizálták. A stabilizált betegeket ezután kettős vak klinikai vizsgálatban randomizálták a változatlanul adott hangulatjavító gyógyszer és aripiprazol vagy placebo kombinációs kezelésre. A randomizált fázisban 4 hangulatjavító gyógyszert tartalmazó alcsoportot értékeltek: aripiprazol+lítium, aripiprazol+valproát, placebo+lítium, placebo+valproát. A Kaplan-Meier érték a kombinációs kezelési csoportban a hangulatváltozási epizódok kiújulásának tekintetében 16% volt az aripiprazol+lítium, és 18% volt az aripiprazol+valproát esetében, 45% a placebo+lítium és 19% a placebo+valproát esetében. Gyermekek és serdülők Schizophrenia serdülőknél Egy 6 hetes, placebokontrollos vizsgálatba bevont 302, schizophréniában szenvedő pozitív és negatív tüneteket mutató serdülőkorúnál (13-17 éves) az aripiprazol a pszichotikus tünetek statisztikailag szignifikánsan nagyobb mértékű javulásával járt, mint a placebo. A 15-17 év közötti serdülőkorú betegeken - akik a teljes bevont populáció 74%-át tették ki - elvégzett részelemzés szerint, a vizsgálat 26 hetes, nyílt kiterjesztésében a hatás fennmaradását figyelték meg. Egy 60 és 89 hét közötti időtartamú, randomizált, kettős vak, placebokontrollos vizsgálatban, amelyben gyermek- és serdülőkorú schizophreniás betegek (n = 146; életkor: 13 és 17 év között) vettek részt, statisztikailag szignifikáns különbség volt a pszichotikus tünetek relapszusának aránya tekintetében az aripiprazollal kezelt csoport (19,39%) és a placebót kapó csoport (37,50%) között. A relatív hazárd (HR) pontbecslése 0,461 volt (95%-os konfidenciaintervallum, 0,242 és 0,879 között) a teljes populációban. Az alcsoportok elemzései során kapott HR pontbecslése 0,495 volt a 13-14 éves betegek, illetve 0,454 a 15-17 éves betegek esetében. Ugyanakkor, a fiatalabbik (13 és 14 év közötti) korcsoportban a HR becsült értéke nem volt pontos, és azt tükrözte, hogy abban a csoportban kevesebb számú beteg (aripiprazol, n = 29; placebo, n = 12) volt. Ennek a becslésnek a konfidenciaintervalluma (amely 0,151-től 1,628-ig terjedt) alapján nem lehetett következtetéseket levonni a terápiás hatás jelenlétét illetően. Ezzel szemben, az idősebbik alcsoportban (aripiprazol, n = 69; placebo, n = 36) mért HR 95%-os konfidenciaintervalluma 0,242 és 0,879 között volt, így az idősebb betegeknél meg lehetett állapítani a kezelés hatását. Mániás epizódok bipoláris affektív zavar I-es típusában, gyermekeknél és serdülőknél Egy 30 hetes, placebokontrollos vizsgálatban 296 olyan gyermeket és serdülőkorút (10-17 éves) értékeltek, akik megfeleltek a bipoláris affektív zavar I-es típusában előforduló, pszichotikus jellemzőkkel járó vagy anélküli, mániás vagy kevert epizódokra vonatkozó DSM-IV (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders) kritériumoknak, és a kiindulási Y-MRS pontszám ? 20 volt. Az elsődleges hatásossági vizsgálatba bekerült betegek közül 139 betegnél szerepelt aktuálisan kísérő diagnózisként ADHD. Az aripiprazol a kezelés 4. és 12. hetén, az Y-MRS összpontszám kiindulási értékhez viszonyított változása tekintetében jobbnak bizonyult a placebónál. Egy post hoc analízis során a placebóhoz viszonyított javulás kifejezettebb volt ADHD-ban is szenvedő betegeknél, mint az ADHD-ban nem szenvedő csoportban, ahol nem volt különbség a placebóhoz képest. Kiújulást megelőző hatást nem igazoltak. A leggyakoribb, kezeléssel összefüggő nemkívánatos esemény a 30 mg-ot szedő betegeknél az extrapiramidális zavar (28,3%), az aluszékonyság (27,3%), a fejfájás (23,2%), és a hányinger (14,1%) volt. Az átlagos testtömeg-növekedés a 30 hetes kezelési szakaszban 2,9 kg volt, a placebóval kezelt betegeknél észlelt 0,98 kg-hoz képest. Autista betegséggel társult ingerlékenységben szenvedő gyermekek (lásd 4.2 pont) Az aripiprazolt 6 és 17 év közötti betegeken, két, 8 hetes, placebokontrollos vizsgálatban [egy flexibilis dózisú (2 mg/nap és 15 mg/nap közötti) és egy fix dózisú (5 mg/nap, 10 mg/nap vagy 15 mg/nap)] és egy 52 hetes nyílt vizsgálatban értékelték. Ezekben a vizsgálatokban a kezdő dózis 2 mg/nap volt, ami egy hét után 5 mg/napra emelkedett, és a kívánt dózis eléréséig hetente 5 mg/nappal növekedett. A betegek több mint 75%-a 13 év alatti volt. Az aripiprazol az Aberráns Viselkedést Vizsgáló Teszt Ingerlékenységi alskáláján statisztikailag nagyobb hatékonyságot mutatott, mint a placebo. Ugyanakkor ennek az eredménynek a klinikai jelentősége nem igazolt. A biztonságossági profil tartalmazta a testtömeg-növekedést és a prolaktinszint változását. A hosszútávú biztonságossági vizsgálat időtartamát 52 hétre korlátozták. Az összegzett vizsgálatokban az alacsony szérum prolaktinszint előfordulási gyakorisága nőknél (< 3 ng/ml) és férfiaknál (< 2 ng/ml) az aripiprazollal kezelt betegeknél rendre 27/46 (58,7%) és 258/298 (86,6%) volt. A placebokontrollos vizsgálatokban az átlagos testtömeg-növekedés 0,4 kg volt a placebóval és 1,6 kg az aripiprazollal kezelt betegek esetében. Az aripiprazolt egy placebokontrollos vizsgálatban hosszú távú fenntartó terápiaként is értékelték. A 13 és 26 hét közötti stabilizációs aripiprazol kezelést (2 mg/nap és 15 mg/nap között) követően a stabil terápiás választ mutató betegeknél az aripiprazolt további 16 héten át, fenntartó kezelésként alkalmazták vagy placebóval helyettesítették. A 16. héten a Kaplan-Meier-féle relapszus-arány 35% volt aripiprazol-kezelés, ill. 52% placebokezelés esetén. A 16 héten belüli relapszus relatív kockázata (aripiprazol/placebo) 0,57 volt (statisztikailag nem szignifikáns különbség). Az aripiprazolt szedő csoportban a stabilizációs időszak (maximum 26 hét) során az átlagos testtömeggyarapodás 3,2 kg volt és a vizsgálat második fázisában (16 hét) további, átlagosan 2,2 kg-os növekedést figyeltek meg az aripiprazol esetén, a placebo mellett észlelt 0,6 kg-hoz képest. Extrapiramidális tüneteket főként a stabilizációs szakaszban, a betegek 17%-ánál jelentettek, az esetek 6,5%-ban remegéssel együtt. Tourette-szindrómával összefüggő izomrángás ("tik") gyermekeknél (lásd 4.2 pont) Az aripiprazol hatásosságát Tourette-szindrómás gyermekeken (aripiprazol: n = 99, placebo: n = 44) vizsgálták egy randomizált, kettős vak, placebokontrollos, 8 hetes vizsgálatban, melynek során a testsúly alapján meghatározott kezelési csoportokban a betegeket fix dózisokkal kezelték a napi 5-20 mg dózistartományban, 2 mg kezdő dózissal. A betegek 7-17 évesek voltak és kiinduláskor átlagosan 30 pont volt a "tik"-összpontszámuk a "tik"-ek súlyosságát felmérő Yale Global Tic Severity Scale skálán (TTS-YGTSS). Az aripiprazolt kapó csoportban a TTS-YGTSS pontszám a kiinduláshoz képest a 8. hétre 13,35 ponttal javult az alacsony dózist (5 mg vagy 10 mg) kapó csoportban, illetve 16,94 ponttal a nagy dózist (10 mg vagy 20 mg) kapó csoportban, szemben a placebót kapó csoportban elért 7,09 pontos javulással. Tourette-szindrómás gyermekekben (aripiprazol: n = 32, placebo: n = 29) az aripiprazol hatásosságát a napi 2-20 mg rugalmas dózistartományban, 2 mg-os induló dózis alkalmazásával is értékelték egy Dél-Koreában elvégzett 10 hetes, randomizált, kettős vak, placebokontrollos vizsgálatban. A betegek 6-18 évesek voltak, és "tik"-összpontszámuk átlagosan 29 pont volt a TTS-YGTSS skálán. A TTS-YGTSS pontszám a kiinduláshoz képest a 10. hétre 14,97 ponttal javult az aripiprazolt kapó csoportban, illetve 9,62 ponttal a placebót kapó csoportban. A fent említett két rövid távú vizsgálat egyikében sem határozták meg a hatásossági eredmények klinikai relevanciáját, tekintettel a kezelés hatásának a jelentős placebo hatáshoz viszonyított mértékére, valamint a pszichoszociális képességre kifejtett, nem egyértelmű hatásokra. Nem állnak rendelkezésre hosszú távú adatok arra vonatkozóan, hogy az aripiprazol mennyire hatásos és biztonságos az ilyen fluktuáló zavarban szenvedő betegeknél. Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén minden korosztálynál halasztást engedélyez az aripiprazol vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségét illetően, a schizophrenia és a bipoláris affektív zavar kezelésében (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk). 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Felszívódás Az aripiprazol jól felszívódik, csúcskoncentrációját a plazmában a bevételt követő 3-5. órában éri el. Az aripiprazol minimális pre-szisztémás metabolizmuson megy keresztül. A tabletta gyógyszerforma abszolút orális biohasznosulása 87%. Magas zsírtartalmú ételeknek nincs hatása az aripiprazol farmakokinetikájára. Eloszlás A szervezetben az aripiprazol nagymértékben eloszlik, látszólagos eloszlási térfogata 4,9 l/kg, amely kiterjedt extravascularis eloszlásra utal. Terápiás koncentráció esetén az aripiprazol és a dehidro-aripiprazol több mint 99%-ban kötődik szérumfehérjékhez, elsősorban az albuminhoz. Biotranszformáció Az aripiprazol a májban nagymértékben metabolizálódik, elsősorban három biotranszformációs úton: dehidrogénezéssel, hidroxilációval és N-dealkilációval. In vitro vizsgálatok kimutatták, hogy a dehidrogénezésért és a hidroxilációért a CYP3A4 és a CYP2D6 enzim a felelős, míg az N-dealkilációt a CYP3A4 katalizálja. A szisztémás keringésben túlnyomó részt az aripiprazol mutatható ki. Egyensúlyi állapotban a dehidro-aripiprazol, az aktív metabolit teszi ki az aripiprazol plazma AUC értékének kb. 40%-át. Elimináció Az aripiprazol átlagos eliminációs felezési ideje CYP2D6 gyors metabolizálók esetében megközelítőleg 75 óra, lassú metabolizálókban 146 óra. Az aripiprazol teljes test clearance értéke 0,7 ml/perc/ttkg, ami döntően hepatikus. C14-izotóppal jelzett aripiprazol egyszeri, orális adását követően, a mért radioaktivitás kb. 27%-a vizeletben kb. 60%-a a székletben jelent meg. Az aripiprazol kevesebb mint 1%-a ürült változatlan formában a vizelettel és megközelítőleg 18%-a ürült változatlan formában a széklettel. Gyermekek és serdülők Az aripiprazol és dehidro-aripiprazol farmakokinetikája a testtömegek közötti különbségek korrigálása után a 10-17 éves gyermekkorú betegek esetén a felnőttekéhez hasonló volt. Farmakokinetika különleges betegcsoportoknál Idősek Az aripiprazol farmakokinetikai jellemzőiben nincs különbség egészséges idős és fiatalabb egyének között, illetve - egy populációs farmakokinetikai analízis szerint - schizophreniás betegeknél sincs észrevehető hatása az életkornak. Nemek közti különbség Az aripiprazol farmakokinetikai jellemzőiben nincs különbség egészséges férfiak és nők között, illetve - egy populációs farmakokinetikai analízis szerint - a schizophreniás betegekben sem mutatható ki nemek közti különbségből fakadó eltérés. Dohányzás Populációs farmakokinetikai vizsgálat nem igazolta, hogy a dohányzás klinikailag szignifikáns hatást fejt ki az aripiprazol farmakokinetikájára. Rassz A populációs farmakokinetikai értékelés során semmilyen bizonyíték sem szólt amellett, hogy az aripiprazol farmakokinetikai jellemzőiben rasszok közötti különbségek lennének. Vesekárosodás Az aripiprazol és a dehidro-aripiprazol farmakokinetikai jellemzői hasonlóak voltak súlyos vesebetegségben szenvedő betegeknél és egészséges fiatal egyéneknél. Májkárosodás Különböző fokú, májcirrhosisban szenvedő betegeken (Child-Pugh A, B és C stádium) egyszeri dózissal végzett vizsgálatban a májkárosodás nem volt szignifikáns hatással az aripiprazol és a dehidro-aripiprazol farmakokinetikájára. Azonban a vizsgálatban csak 3 olyan beteg vett részt, akiknek C stádiumú májcirrhosisa volt és ez nem elegendő arra, hogy következtetést vonjunk le metabolikus kapacitásukra vonatkozóan. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei A hagyományos - farmakológiai biztonságossági, ismételt dózistoxicitási, genotoxicitási, karcinogenitási, a reprodukcióra-, és a fejlődésre kifejtett toxicitási - vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható. Toxikológiailag jelentős hatásokat csak olyan dózisok illetve expozíciók esetében figyeltek meg, amelyek a maximális humán dózis vagy expozíció mértékét jelentősen meghaladták, ami azt jelzi, hogy ezeknek a hatásoknak kevés vagy semmilyen jelentősége nincs a klinikai alkalmazás szempontjából. Ezek a hatások a következők voltak: dózisfüggő adrenocorticalis toxicitás (lipofuscin pigment akkumuláció és/vagy parenchyma sejt pusztulás), ami patkányokban 104 hét után jelentkezett, 20 mg/ttkg/nap és 60 mg/ttkg/nap közötti adagolás mellett (ami az ajánlott maximális humán dózishoz tartozó, egyensúlyi állapotban mért átlagos AUC-értéknek 3-10-szerese), emelkedett adrenocorticalis carcinoma és kombinált adrenocorticalis adenoma/carcinoma nőstény patkányokban, 60 mg/ttkg/nap adagolás mellett (ami az ajánlott maximális humán dózishoz tartozó, egyensúlyi állapotban mért átlagos AUC-értéknek 10-szerese). A legmagasabb nem-tumorkeltő expozíció nőstény patkányokban a javasolt dózis mellett észlelt humán expozíció 7-szerese volt. További hatásként cholelithiasist is megfigyeltek, amelyet az aripiprazol hidroxi-metabolitjainak szulfát konjugátumainak precipitációja eredményezett majmok epéjében, napi 25 mg/ttkg és 125 mg/ttkg közötti ismételt orális adagolást követően (a javasolt maximális klinikai dózishoz tartozó, egyensúlyi állapotban mért átlagos AUC-érték 1-3-szorosa, illetve a mg/testfelület m2-re számított javasolt maximális humán dózis 16-81-szerese). Azonban a javasolt legnagyobb dózisnál (30 mg/nap) a hidroxi-aripiprazol szulfát konjugátumainak koncentrációja a humán epében nem volt több a majmok epéjében mért koncentráció 6%-ánál a 39 hetes vizsgálat során, valamint jóval alatta volt (6%) az in vitro oldhatósági határértékeknek. Egy fiatal patkányokon és kutyákon, ismételt dózisokkal elvégzett vizsgálatban, az aripiprazol toxicitási profilja hasonló volt ahhoz, mint amit felnőtt állatokon figyeltek meg és nem volt bizonyíték neurotoxicitásra vagy a fejlődést károsító mellékhatásokra. Teljeskörű, standard genotoxicitási vizsgálatok eredményei alapján, az aripiprazol nem bizonyult genotoxikusnak. Az aripiprazol a reprodukciós toxicitási vizsgálatokban nem károsította a fertilitást. Fejlődési toxicitást, beleértve a dózisfüggő, késleltetett magzati csontképződést és a lehetséges teratogén hatásokat, figyeltek meg egyrészt patkányokon, olyan dózisoknál, amelyek szubterápiás expozíciót eredményeztek (AUC alapján), másrészt nyulakon, olyan dózisoknál, amelyek a maximális, javasolt klinikai dózist követő egyensúlyi AUC átlagérték 3- és 11-szeresének megfelelő expozíciót eredményeztek. Anyai toxicitás jelentkezett a fejlődési toxicitást kiváltó dózisokhoz hasonló mennyiségeknél. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése Tabletták OPA/alumínium/PVC//alumínium buborékcsomagolásban és dobozban: 28 db, 56 db vagy 98 db tabletta. Tabletták garanciazáras, leparttintható LDPE zárókupakkal és szűk pórusú szilikagél SMG nedvességmegkötő betéttel ellátott HDPE tartályban és dobozban: 28 vagy 56 darab tabletta. Tabletták garanciazáras, nedvessségmegkötő betétet tartalmazó, csavarmentes polipropilén zárókupakkal ellátott HDPE polietilén tartályban 28 vagy 56 darab tabletta. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. Megjegyzés: ? (egy kereszt) Osztályozás: II./2 csoport Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, szakorvosi kórházi diagnózist követően folyamatos szakorvosi ellenőrzés mellett alkalmazható gyógyszer (Sz). 6.4 Különleges tárolási előírások A nedvességtől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó. A HDPE tartály felbontás utáni tárolási körülményeit lásd a 6.3 pontban. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 3 év Felhasználhatósági időtartam a HDPE tartály első felbontása után: 56 nap különleges tárolási hőmérséklet nélkül. 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Vipharm S.A. 9, A. i F. Radziwiłłów Str. 05-850 Ożarów Mazowiecki Lengyelország 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) OGYI-T-22835/05 28× OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban OGYI-T-22835/06 28× HDPE tartály szilikagél SMG nedvességmegkötő betéttel OGYI-T-22835/14 28× HDPE tartály nedvessségmegkötő betétettel, csavarmentes kupakkal OGYI-T-22835/07 56× OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban OGYI-T-22835/18 56× HDPE tartály szilikagél SMG nedvességmegkötő betéttel OGYI-T-22835/19 56× HDPE tartály nedvessségmegkötő betétettel, csavarmentes kupakkal OGYI-T-22835/08 98× OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2015. május 14. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA 2024. március 8. 20 OGYÉI/62696/2023 Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Terhesség Terhes nőkön aripiprazollal nem végeztek megfelelő és jól kontrollált vizsgálatokat. Fejlődési rendellenességeket jelentettek, bár az aripiprazollal való ok-okozati összefüggését nem tudták megállapítani. Állatokon végzett kísérletek alapján nem lehet kizárni a potenciális fejlődési toxicitást (lásd 5.3 pont). A betegekkel közölni kell, hogy értesítsék kezelőorvosukat, ha teherbe esnek vagy terhességet terveznek aripiprazollal történő kezelés ideje alatt. Elegendő humán gyógyszerbiztonsági adat hiányában és állatokon végzett reprodukciós vizsgálatokból származó adatok alapján, ezt a gyógyszert nem lehet alkalmazni terhesség ideje alatt, kivéve, ha a várható előny egyértelműen meghaladja a potenciális magzati kockázatot. Azoknál az újszülötteknél, akik a terhesség harmadik trimeszterében antipszichotikumok hatásának (így aripiprazolnak) voltak kitéve, születésük után fennáll a mellékhatások (pl. extrapiramidális és/vagy elvonási tünetek) jelentkezésének kockázata, amelyek változó súlyosságúak és időtartamúak lehetnek. Beszámoltak izgatottság, izomtónus-fokozódás, izomtónus-csökkenés, remegés, aluszékonyság, légzési elégtelenség vagy táplálási zavarok előfordulásáról. Ezért az újszülötteket szoros megfigyelés alatt kell tartani (lásd 4.8 pont). Szoptatás | 
