Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Por oldatos injekcióhoz vagy infúzióhoz. Fehér vagy halványsárga színű kristályos por. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóApta Medica Internacional d.o.o. Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL Meropenem AptaPharma 500 mg por oldatos injekcióhoz vagy infúzióhoz 500 mg vízmentes meropenemet tartalmaz (570 mg meropenem-trihidrát formájában) üvegenként. Meropenem AptaPharma 1000 mg por oldatos injekcióhoz vagy infúzióhoz 1000 mg vízmentes meropenemet tartalmaz (1140 mg meropenem-trihidrát formájában) üvegenként. Ismert hatású segédanyagok: Meropenem AptaPharma 500 mg por oldatos injekcióhoz vagy infúzióhoz 104 mg nátrium-karbonátot tartalmaz üvegenként, ami 45 mg nátriumnak (1,96 mmol) felel meg. Meropenem AptaPharma 1000 mg por oldatos injekcióhoz vagy infúzióhoz 208 mg nátrium-karbonátot tartalmaz üvegenként, ami 90 mg nátriumnak (3,92 mmol) felel meg. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Nátrium-karbonát. Javallat4.1 Terápiás javallatok A Meropenem AptaPharma a következő fertőzések kezelésére javallott felnőtteknél és 3 hónaposnál idősebb gyermekeknél (lásd 4.4 és 5.1 pont): * Súlyos pneumonia, beleértve a kórházi és a lélegeztetőgép-okozta pneumoniát is * Bronchopulmonalis infekciók cisztikus fibrózisban * Szövődményes húgyúti fertőzések * Szövődményes intraabdominalis fertőzések * Szülés alatt és után szerzett fertőzések * A bőr és a lágyrészek szövődményes fertőzései * Akut bakteriális meningitis A Meropenem AptaPharma alkalmazható neutropeniás betegek azon lázas állapotainak kezelésére, amelyet feltehetően bakteriális fertőzés okoz. A fent felsorolt fertőzések valamelyikéhez, vagy feltételezhetően azokhoz társulva fellépő bacteriaemiában szenvedő betegek kezelésére. Az antibakteriális szerek megfelelő alkalmazására vonatkozó hivatalos irányelveket figyelembe kell venni. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás Adagolás Az alábbi táblázatok általános javaslatokat tartalmaznak az adagolásra vonatkozóan. Az alkalmazott meropenem adagjának és a kezelés időtartamának megállapításakor figyelembe kell venni a kezelendő fertőzés típusát, beleértve annak súlyosságát, valamint a klinikai válaszreakciót. Felnőtteknek és serdülőkorúaknak naponta háromszor legfeljebb 2000 mg-os dózis, gyermekeknek naponta háromszor legfeljebb 40 mg/ttkg adag különösen megfelelő lehet bizonyos fertőzések, például a kevésbé érzékeny baktériumfajok (pl. Enterobacteriaceae, Pseudomonas aeruginosa vagy Acinetobacter spp.) által okozott vagy nagyon súlyos infekciók kezelésére. Az adagolás tekintetében további megfontolások szükségesek veseelégtelenségben szenvedő betegek kezelésekor (lásd a továbbiakban lent). Felnőttek és serdülőkorúak Fertőzés 8 óránként alkalmazandó dózis Súlyos pneumonia, beleértve a kórházi és a lélegeztetőgép-okozta pneumoniát 500 mg vagy 1000 mg Bronchopulmonalis infekciók cisztás fibrózisban 2000 mg Szövődményes húgyúti fertőzések 500 mg vagy 1000 mg Szövődményes intraabdominalis fertőzések 500 mg vagy 1000 mg Szülés alatt és után szerzett fertőzések 500 mg vagy 1000 mg A bőr és a lágyrészek szövődményes fertőzései 500 mg vagy 1000 mg Akut bakteriális meningitis 2000 mg Neutropeniás betegek lázas állapotának kezelésére 1000 mg A meropenem általában kb. 15-30 perces intravénás infúzióban kerül beadásra (lásd 6.2, 6.3 és 6.6 pont). Lehetséges továbbá az 1000 mg-ig terjedő dózisokat intravénás bolus injekcióban is beadni, megközelítőleg 5 perc alatt. Korlátozott számú biztonságossági adat áll rendelkezésre, amely alátámasztja a 2000 mg-os adag intravénás bolus injekcióban történő alkalmazását felnőtteknél. Vesekárosodásban szenvedő betegek Felnőttek és serdülőkorúak adagját az alábbiak szerint módosítani kell, ha a kreatinin-clearance kisebb, mint 51 ml/perc. Korlátozott számú adat áll rendelkezésre a 2000 mg-os dózis-egységre vonatkozó adagmódosítás alkalmazásának alátámasztására. Kreatinin-clearance (ml/perc) Adag (500 mg, 1000 mg és 2000 mg dózis-"egységeket" véve alapul, lásd a fenti táblázatot) Gyakoriság 26-50 egy dózis-egység 12 óránként 10-25 fél dózis-egység 12 óránként <10 fél dózis-egység 24 óránként A meropenemet a hemodialízis és a hemofiltráció eltávolítja. A szükséges adagot a hemodialízis befejezését követően kell alkalmazni. Nincsenek megállapított adagolási javaslatok peritonealis dialízis kezelésben részesülő betegek számára. Májkárosodás Májkárosodásban szenvedő betegek esetén dózismódosítás nem szükséges (lásd 4.4 pont). Idős kor Időseknél normális vesefunkció, ill. 50 ml/perc feletti kreatinin-clearance értékek esetén nincs szükség dózismódosításra. Gyermekek és serdülők 3 hónaposnál fiatalabb gyermekek A meropenem hatásosságát és biztonságosságát 3 hónaposnál fiatalabb gyermekek esetén még nem állapították meg, és nem határozták meg az optimális adagolási sémát. A korlátozott számú farmakokinetikai adat alapján azonban a 8 óránkénti 20 mg/ttkg megfelelő adagolási séma lehet (lásd 5.2 pont). Gyermekek 3 hónapos és 11 éves kor között és 50 kg-os testtömegig Az ajánlott adagolási sémákat a lenti táblázat foglalja össze: Fertőzés 8 óránként alkalmazandó dózis Súlyos pneumonia, beleértve a kórházi és a lélegeztetőgép-okozta pneumoniát 10 vagy 20 mg/ttkg Bronchopulmonalis infekciók cisztás fibrózisban 40 mg/ttkg Szövődményes húgyúti fertőzések 10 vagy 20 mg/ttkg Szövődményes intraabdominalis fertőzések 10 vagy 20 mg/ttkg A bőr és a lágyrészek szövődményes fertőzései 10 vagy 20 mg/ttkg Akut bakteriális meningitis 40 mg/ttkg Neutropeniás betegek lázas állapotának kezelésére 20 mg/ttkg 50 testtömeg-kilogramm feletti gyermekek A felnőtt dózist kell alkalmazni. Nincs tapasztalat vesekárosodásban szenvedő gyermekek esetén. Az alkalmazás módja A meropenemet általában kb. 15-30 perces intravénás infúzióban adják be (lásd 6.2, 6.3 és 6.6 pont). Lehetséges továbbá a 20 mg/ttkg-ig terjedő dózisokat intravénás bolus injekcióban is beadni, megközelítőleg 5 perc alatt. Korlátozott számú biztonságossági adat áll rendelkezésre, amely alátámasztja a 40 mg/ttkg-os adag intravénás bolus injekcióban történő alkalmazását gyermekeknél. A gyógyszer elkészítése után az oldat színe színtelentől a halványsárgáig terjed. A gyógyszer alkalmazás előtti feloldására/hígítására vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Bármely más, karbapenem típusú antibakteriális szerrel szembeni túlérzékenység. Súlyos túlérzékenység (pl. anafilaxiás reakció, súlyos bőrreakció) bármilyen más, béta-laktám-típusú antibakteriális szerrel (pl. penicillinek vagy cefalosporinok) szemben. Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések A meropenem kezelés kiválasztásakor az adott beteg esetén meg kell állapítani, hogy megalapozott-e egy karbapenem antibakteriális szer alkalmazása, a következő tényezőket alapul véve: a fertőzés súlyossági foka; egyéb, megfelelő antibakteriális szerekkel szembeni rezisztencia esetleges fennállása; valamint a karbapenem-rezisztens baktériumok szelektálódásának kockázata. Enterobacteriaceae, Pseudomonas aeruginosa és Acinetobacter fajokkal szembeni rezisztencia A penemek Enterobacteriaceae, Pseudomonas aeruginosa és Acinetobacter fajokkal szembeni rezisztenciája változó az Európai Unión belül. A gyógyszert felírónak tanácsos figyelembe venni, mekkora ezen baktériumoknak a penemekkel szembeni rezisztencia helyi előfordulásának gyakorisága. Túlérzékenységi reakciók Mint minden más béta-laktám antibiotikum esetén, súlyos és esetenként halálos kimenetelű túlérzékenységi reakciókat jelentettek (lásd 4.3 és 4.8 pont). Azok a betegek, akiknek kórtörténetében karbapenemekkel, penicillinekkel vagy más béta-laktám antibiotikumokkal szembeni túlérzékenység szerepel, a meropenemmel szemben is túlérzékenyek lehetnek. A meropenem-terápia megkezdése előtt a betegtől gondosan informálódni kell a béta-laktám antibiotikumokkal szemben korábban észlelt túlérzékenységi reakciókat illetően. Súlyos allergiás reakció jelentkezése esetén a gyógyszer alkalmazását fel kell függeszteni, és meg kell tenni a megfelelő intézkedéseket. Súlyos bőrreakciókról (SCAR), mint amilyen a Stevens-Johnson-szindróma (SJS), a toxikus epidermalis necrolysis (TEN), az eosinophiliával és szisztémás tünetekkel járó gyógyszerreakció (DRESS), az erythema multiforme (EM), és az akut generalizált exanthematosus pustulosis (AGEP), számoltak be meropenemmel kezelt betegeknél (lásd 4.8 pont). Ha ezen reakciókra jellemző jelek és tünetek jelennek meg, akkor a meropenem adását azonnal abba kell hagyni és mérlegelni kell egyéb kezelési lehetőséget. Antibiotikum-kezeléssel összefüggő colitis Szinte minden antibakteriális szerrel - beleértve a meropenemet is - kapcsolatban jelentettek antibiotikum-kezeléssel összefüggő colitist és pseudomembranosus colitist, amelynek súlyossága az enyhétől az életveszélyes állapotig terjedhet. Erre a kórképre minden olyan esetben gondolni kell, amikor a meropenem alkalmazásának ideje alatt vagy azt követően hasmenés jelentkezik (lásd 4.8 pont). Fontolóra kell venni a meropenem terápia felfüggesztését és a Clostridium difficile fertőzés specifikus kezelését. Perisztaltikát csökkentő gyógyszereket nem szabad adni. Görcsrohamok Karbapenemekkel - a meropenemet is beleértve - történő kezelés során esetenként görcsrohamokról számoltak be (lásd 4.8 pont). A májfunkció ellenőrzése A májfunkciót gondosan ellenőrizni kell a meropenem-kezelés alatt, a hepaticus toxicitás kockázata miatt (cholestasissal és cytolysissel járó májműködési zavar) (lásd 4.8 pont). Alkalmazás májbetegségben szenvedő betegeknél: korábban fennálló májbetegség esetén a májfunkciót ellenőrizni kell a meropenem-kezelés ideje alatt. Dózismódosítás nem szükséges (lásd 4.2 pont). Direkt antiglobulin-teszt (Coombs-teszt) szerokonverzió A direkt és indirekt Coombs-teszt pozitív lehet a meropenem-kezelés alatt. Valproinsav/nátrium-valproát/valpromid együttes alkalmazása A meropenem és a valproinsav/nátrium-valproát/valpromid együttes alkalmazása nem javasolt (lásd 4.5 pont). A Meropenem AptaPharma por oldatos injekcióhoz vagy infúzióhoz nátriumot tartalmaz. Meropenem AptaPharma 500 mg por oldatos injekcióhoz vagy infúzióhoz: Ez a gyógyszer 45 mg nátriumot tartalmaz 500 mg-os injekciós üvegenként, ami megfelel a WHO által ajánlott maximális napi 2 g nátriumbevitel 2,3%-ának felnőtteknél. Meropenem AptaPharma 1000 mg por oldatos injekcióhoz vagy infúzióhoz: Ez a gyógyszer 90 mg nátriumot tartalmaz 1000 mg-os injekciós üvegenként, ami megfelel a WHO által ajánlott maximális napi 2 g nátriumbevitel 4,5%-ának felnőtteknél. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A készítménynek a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket befolyásoló hatásait nem vizsgálták. Azonban gépjárművezetéskor vagy gépek kezelésekor figyelembe kell venni, hogy meropenemmel összefüggésben fejfájásról, paraesthesiáról és convulsiókról számoltak be. 4.9 Túladagolás Relatív túladagolás előfordulhat vesekárosodásban szenvedő betegek esetén, ha a dózismódosítás nem történik meg a 4.2 pontban leírtak szerint. Korlátozott számú posztmarketing tapasztalatok szerint a túladagolást követően mellékhatások jelentkeznek, amelyek a 4.8 pontban leírt mellékhatás-profillal megegyeznek, általában enyhék és a gyógyszer felfüggesztését illetve a dózis csökkentését követően megszűnnek. A tüneti kezelés alkalmazása megfontolandó. Normális vesefunkciójú egyéneknél a vesén keresztül gyors kiürülés következik be. A meropenem és metabolitjai hemodialízissel eltávolíthatók. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók A probeneciden kívül más gyógyszerrel specifikus interakciós vizsgálatot nem végeztek. A probenecid az aktív tubuláris szekréció során kompetitív a meropenemmel, és így gátolja a meropenem kiválasztását a vesében, aminek hatására megnő a meropenem eliminációs felezési ideje és plazmakoncentrációja. Óvatosság szükséges a probenecid meropenemmel való együttadásakor. A meropenem más gyógyszerek fehérjekötő képességére és metabolizmusára gyakorolt potenciális hatását még nem vizsgálták. Azonban a fehérjéhez való kötődése olyan kismértékű, hogy e mechanizmus alapján nem várható interakció más vegyületekkel. A valproinsav vérszintjének csökkenését jelentették karbapenem szerekkel történő együttadáskor, amelyek 60-100%-os valproinsavszint-csökkenést okoztak kb. 2 nap alatt. A csökkenés hirtelen kezdete és mértéke miatt a valproinsav/nátrium-valproát/valpromid együttes adagolása karbapenem szerekkel nem megoldható, ezért kerülni kell (lásd 4.4 pont). Orális antikoagulánsok Az antibiotikumok warfarinnal történő együttes alkalmazása megnövelheti annak antikoaguláns hatását. Sokszor jelentették az orálisan alkalmazott antikoaguláns szerek, köztük a warfarin véralvadásgátló hatásának felerősödését olyan betegeknél, akik egyidejűleg antibakteriális szereket kaptak. A kockázat eltérő lehet a háttérben lévő fertőzés, a kor és a beteg általános állapota függvényében, ezért nehéz megállapítani, hogy az antibiotikum mennyiben járul hozzá az INR (International Normalised Ratio - Nemzetközi Normalizált Ráta) emelkedéséhez. Az INR gyakori ellenőrzése javasolt az antibiotikumok és orális antikoagulánsok együttes alkalmazásának ideje alatt és röviddel azután is. Gyermekek és serdülők Interakciós vizsgálatokat csak felnőtteken végeztek. 6.2 Inkompatibilitások Ez a gyógyszer kizárólag a 6.6 pontban felsorolt gyógyszerekkel keverhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A biztonságossági profil összefoglalása 4872 beteg 5026 esetben történt meropenem-kezelésének áttekintése alapján a meropenemmel kapcsolatban a leggyakrabban jelentett mellékhatás a hasmenés (2,3%), a bőrkiütés (1,4%), a hányinger/hányás (1,4%) és az injekció beadásának helyén jelentkező gyulladás (1,1%) volt. A meropenemmel kapcsolatban leggyakrabban jelentett laboratóriumi nemkívánatos események a thrombocytosis (1,6%) és az emelkedett májenzim-értékek (1,5-4,3%) voltak. A mellékhatások táblázatos felsorolása A mellékhatások az alábbi táblázatban szervrendszerek és gyakoriság szerint kerültek felsorolásra: nagyon gyakori (? 1/10); gyakori (? 1/100 - < 1/10); nem gyakori (? 1/1000 - < 1/100); ritka (? 1/10 000 - < 1/1000); nagyon ritka (< 1/ 10 000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. 1. táblázat Szervrendszer Gyakoriság Esemény Fertőző betegségek és parazitafertőzések Nem gyakori orális és vaginalis candidiasis Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Gyakori thrombocythaemia Nem gyakori eosinophilia, thrombocytopenia, leukopenia, neutropenia, agranulocytosis, haemolyticus anaemia Immunrendszeri betegségek és tünetek Nem gyakori angiooedema, anaphylaxia (lásd 4.3 és 4.4 pont) Pszichiátriai betegségek Ritka delírium Idegrendszeri betegségek és tünetek Gyakori fejfájás Nem gyakori paraesthesiák Ritka convulsiók (lásd 4.4 pont) Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Gyakori hasmenés, hányás, hányinger, hasi fájdalom Nem gyakori antibiotikum-kezeléssel összefüggő colitis (lásd 4.4 pont) Máj- és epebetegségek, illetve tünetek Gyakori transzaminázszintek emelkedése, vér alkalikus-foszfatáz- és laktát-dehidrogenáz-szintjének emelkedése Nem gyakori bilirubinszint megemelkedése A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Gyakori bőrkiütés, viszketés Nem gyakori urticaria, toxicus epidermalis necrolysis, Stevens-Johnson-szindróma, erythema multiforme (lásd 4.4 pont) Nem ismert eosinophiliával és szisztémás tünetekkel járó, gyógyszer okozta reakció (DRESS-szindróma), akut generalizált exanthematosus pustulosis (AGEP) (lásd 4.4 pont) Vese- és húgyúti betegségek és tünetek Nem gyakori a vér kreatinin- és húgysavszintjének emelkedése Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Gyakori gyulladás, fájdalom Nem gyakori thrombophlebitis, fájdalom az injekció beadásának helyén Gyermekek és serdülők A meropenem 3 hónaposnál idősebb gyermekek kezelésére engedélyezett. A korlátozottan rendelkezésre álló adatok szerint nincs bizonyíték mellékhatások fokozott kockázatára gyermekeknél és serdülőknél. A beérkezett jelentések megegyeztek a felnőtteknél megfigyelt eseményekkel. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: Szisztémás antibakteriális szerek, Egyéb béta-laktám antibiotikumok; Karbapenemek. ATC kód: J01DH02 Hatásmechanizmus A meropenem baktericid hatását a penicillinkötő fehérjékhez (penicillin-binding proteins - PBP-k) kötődve a bakteriális sejtfal-szintézis gátlása révén fejti ki Gram-pozitív és Gram-negatív baktériumokban. Farmakokinetikai/farmakodinámiás (PK/PD) összefüggés Más béta-laktám antibakteriális szerekhez hasonlóan az az idő korrelál legjobban a hatásossággal, amíg a meropenem koncentrációja meghaladja a MIC-értéket (T > MIC). A preklinikai modellekben a meropenem hatása akkor mutatkozott meg, amikor a plazmakoncentrációk meghaladták a fertőző organizmusok MIC-értékét az adagolási intervallum kb. 40%-ában. Ezt a célértéket klinikailag nem állapították meg. Rezisztenciamechanizmus A meropenemre kialakuló bakteriális rezisztencia oka lehet: (1) a Gram-negatív baktériumok külső membránjának csökkent permeabilitása (a csökkent porin-termelés következményeként), (2) a PBP-célenzimek csökkent affinitása, (3) az efflux-pumpa komponensek túlzott expressziója és (4) a karbapenemeket hidrolizáló béta-laktamázok termelődése. Karbapenem-rezisztens organizmusok okozta fertőzések lokalizált gócait jelentették az Európai Unióban. Nincs célpont-alapú keresztrezisztencia a meropenem és a kinolonok, aminoglikozidok, makrolidok és tetraciklinek osztályába tartozó szerek között. Azonban a baktériumok az antibakteriális szerek egyszerre több osztályával szemben is mutathatnak rezisztenciát, ha a mechanizmusban impermeabilitás és/vagy efflux-pumpa(ák) vesz részt. Határértékek Az Antimikrobiális Érzékenységi Vizsgálatok Európai Bizottsága (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing - EUCAST) által megállapított minimális gátló koncentráció (MIC - Minimum Inhibitory Concentration) klinikai határértékei a következők: Az EUCAST meropenemre vonatkozó klinikai MIC határértékei (2021-01-01, v11.0) Mikroorganizmus Érzékeny (É) (mg/l) Rezisztens (R) (mg/l) Enterobacteriaceae ? 2 > 8 Pseudomonas spp. ? 2 > 8 Acinetobacter spp. ? 2 > 8 Streptococcus A, B, C és G csoport 4. lábjegyzet 4. lábjegyzet Streptococcus pneumoniae1(fertőzések, kivéve meningitis)1 ? 2 > 2 Streptococcus pneumoniae (meningitis)2 ? 0,25 > 0,25 A Viridans csoportba tartozó Streptococcusok2 ? 2 > 2 Enterococcus spp. -- -- Staphylococcus spp. 3. lábjegyzet 3. lábjegyzet Moraxella catarrhalis5 ? 2 > 2 Haemophilus influenzae (fertőzések kivéve meningitis)1 ? 2 > 2 Haemophilus influenzae (meningitis)2 ? 0.25 > 0,25 Neisseria meningitidis (meningitis)5 ? 0,25 > 0,25 Gram-pozitív anaerobok a Clostridium difficile kivételével ? 2 > 8 Gram-negatív anaerobok ? 2 > 8 Listeria monocytogenes ? 0,25 > 0,25 Nem species-függő határértékek5 ? 2 > 8 1 Nem meningitisre (Meropenem az egyetlen karbapenem, ami alkalmazható meningitisre) 2 Meropenem az egyetlen karbapenem, ami alkalmazható meningitisre 3 A Staphylococcusok karbapenem-érzékenysége a cefoxitin-érzékenységből adódik. 4 A Streptococcus A, B, C és G csoportok érzékenységét a benzilpenicillin-érzékenység alapján határozták meg. 5 Az érzékenységi határérték fölötti MIC-értékkel rendelkező izolátumokat nagyon ritkán, vagy egyáltalán nem jelentettek. A meghatározást és az antimikrobiális érzékenységi tesztet meg kell ismételni bármely ilyen izolátum esetén, és ha az eredmény beigazolódik, izolátumot el kell küldeni referencia-laboratóriumba. -- Érzékenységi teszt nem javasolt, mivel a faj gyenge célpontja a gyógyszeres terápiának. Elszigetelt esetekben előzetes tesztelés nélkül rezisztencia előfordulhat. A szerzett rezisztencia prevalenciája egyes fajok esetén földrajzilag és időben változó lehet, így a helyi rezisztencia-adatok ismerete kívánatos, főleg súlyos fertőzések kezelésekor. Szükség szerint szaktanácsot kell kérni, ha a rezisztencia helyi prevalenciája olyan, hogy a szer alkalmazhatósága legalábbis néhány fertőzéstípusnál kérdéses. A következő táblázatban felsorolt patogének a klinikai tapasztalatból és a terápiás útmutatásokból származnak. Általában érzékeny fajok Gram-pozitív aerobok Enterococcus faecalis$ Staphylococcus aureus (meticillin-érzékeny)L Staphylococcus species (meticillin-érzékeny) beleértve a Staphylococcus epidermidist is Streptococcus agalactiae (B csoport) Streptococcus milleri csoport (S. anginosus, S. constellatus és S. intermedius) Streptococcus pneumoniae Streptococcus pyogenes (A csoport) Gram-negatív aerobok Citrobacter freundii Citrobacter koseri Enterobacter aerogenes Enterobacter cloacae Escherichia coli Haemophilus influenzae Klebsiella oxytoca Klebsiella pneumoniae Morganella morganii Neisseria meningitidis Proteus mirabilis Proteus vulgaris Serratia marcescens Gram-pozitív anaerobok Clostridium perfringens Peptoniphilus asaccharolyticus Peptostreptococcus speciesek (beleértve a P. microst, P. anaerobiust és a P. magnust is) Gram-negatív anaerobok Bacteroides caccae Bacteroides fragilis csoport Prevotella bivia Prevotella disiens Fajok, amelyeknél a szerzett rezisztencia problémát jelenthet Gram-pozitív aerobok Enterococcus faecium$† Gram-negatív aerobok Acinetobacter speciesek Burkholderia cepacia Pseudomonas aeruginosa Öröklötten rezisztens kórokozók Gram-negatív aerobok Stenotrophomonas maltophilia Legionella speciesek Egyéb mikroorganizmusok Chlamydophila pneumoniae Chlamydophila psittaci Coxiella burnetii Mycoplasma pneumoniae $ Fajok, amelyek természetes mérsékelt érzékenységet mutatnak L Az összes meticillin-rezisztens Staphylococcus rezisztens a meropenemre † Rezisztencia arány ?50% egy vagy több EU tagországban Malleus és melioidosis: A meropenem embereknél történő alkalmazása a B. mallei és a B. pseudomallei in vitro érzékenységi adatain és korlátozott számú humán adaton alapul. A malleus és a melioidosis kezelése során a kezelőorvosnak az országos és/vagy a nemzetközi konszenzus dokumentumokban előírtak szerint kell eljárni. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Egészséges egyéneknél az átlagos plazma felezési idő megközelítőleg 1 óra; az átlagos megoszlási térfogat kb. 0,25 l/ttkg (11-27 l), az átlagos clearance pedig 287 ml/perc 250 mg esetén, amely 205 ml/percre esik le 2 g esetén. 500, 1000 és 2000 mg dózisok 30 perces infúzióban történő beadásakor a Cmax-értékek sorrendben kb. 23, 49, illetve 115 µg/ml voltak, a megfelelő AUC-értékek pedig sorrendben 39,3, 62,3 és 153 µg × óra/ml. Öt percig tartó infúzió beadását követően a Cmax-értéke 52 és 112 µg/ml volt sorrendben 500, illetve 1000 mg-os adag esetén. A 8 óránként ismételt adagoláskor normális veseműködésű betegekben a meropenem nem akkumulálódik. Egy vizsgálatban, amelyben 12 betegnek 8 óránként 1000 mg meropenemet adtak műtét után intraabdominalis fertőzés kezelésére, a Cmax és a felezési idő az egészséges egyéneknél mért értékkel összevethető volt, de a megoszlási térfogat nagyobb volt, mint 27 l. Eloszlás A meropenem plazmafehérjékhez való átlagos kötődése kb. 2% volt, és független volt a koncentrációtól. Gyors (5 perc vagy rövidebb idő alatti) beadást követően a farmakokinetika biexponenciális, de ez sokkal kevésbé nyilvánvaló 30 perces infúziót követően. A meropenem jól penetrál számos testnedvbe és szövetbe, ideértve a tüdőt, a bronchialis váladékot, az epét, a cerebrospinalis folyadékot, a nőgyógyászati szöveteket, a bőrt, a fasciát, az izmokat és a peritonealis exudátumot. Biotranszformáció A meropenem a béta-laktám gyűrű hidrolízise által metabolizálódik, egy mikrobiológiailag inaktív metabolitot hozva létre. In vitro a meropenem az imipenemhez képest csökkent érzékenységet mutat a humán dehidropeptidáz-I (DHP-I) általi hidrolízissel szemben; így nem szükséges DHP-I inhibitor együttes alkalmazása. Elimináció A meropenem elsősorban a vesén keresztül választódik ki változatlan formában; az adag kb. 70%-a (50-75%) választódik ki változatlanul 12 órán belül. További 28%-ot mikrobiológiailag inaktív metabolitként nyertek vissza. A széklettel az adag csak kb. 2%-a ürül. A mért vese-clearance és a probenecid hatása azt mutatja, hogy a meropenem mind a filtráción, mind a tubuláris szekréción is keresztülmegy. Veseelégtelenség A vesekárosodás magasabb plazma AUC-t és hosszabb felezési időt eredményezett. Az AUC-értéke 2,4-szeresére növekedett közepes fokú (CrCl 33-74 ml/perc) és 5-szörösére súlyos (CrCl 4-23 ml/perc) vesekárosodás esetén, valamint 10-szeresére a hemodialízissel kezelt betegeknél (CrCl <2 ml/perc), az egészséges egyénekkel (CrCl >80 ml/perc) összehasonlítva. A mikrobiológiailag inaktív, felhasadt gyűrűs metabolit AUC-értéke is jelentősen megemelkedett a vesekárosodott betegeknél. Az adagolás módosítása javasolt közepes fokú és súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél (lásd 4.2 pont). A meropenemet a hemodialízis eltávolítja, a clearance a hemodialízis alatt kb. 4-szer nagyobb, mint anuriás betegek esetén. Májelégtelenség Alkoholos cirrhosisban szenvedő betegek körében végzett vizsgálatban a májbetegség nem volt hatással a meropenem ismételt dózisok utáni farmakokinetikájára. Felnőtt betegek Betegek körében végzett farmakokinetikai vizsgálatokban nem mutatkoztak jelentős farmakokinetikai különbségek az azonos vesefunkciójú egészséges egyénekhez képest. Hetvenkilenc, intraabdominalis fertőzéssel vagy pneumoniával kezelt beteg adataiból kialakított populáció modell alapján látható, hogy a centrális térfogat függ a beteg testtömegétől, a clearance pedig a kreatinin-clearance-től és az életkortól. Gyermekek és serdülők A farmakokinetika fertőzött csecsemőknél és gyermekeknél 10, 20 és 40 mg/ttkg-os adagok esetén az 500, 1000 illetve 2000 mg-os dózissal kezelt felnőtteknél mért Cmax-értékeket megközelítő értékeket mutatott. Összehasonlítás alapján a dózis és a felezési idő között lejátszódó farmakokinetika a felnőtteknél megfigyeltekhez hasonlóan alakult, a legfiatalabb egyének kivételével (6 hónapos kor alatt a t1/2 1,6 óra) minden korcsoportban. Az átlagos meropenem clearance-értékek a következők voltak: 5,8 ml/perc/ttkg (6-12 éves kor), 6,2 ml/perc/ttkg (2-5 éves kor), 5,3 ml/perc/ttkg (6-23 hónapos kor) és 4,3 ml/perc/ttkg (2-5 hónapos kor). Az adag megközelítőleg 60%-a választódik ki a vizeletbe 12 óra után meropenem formában, további 12% pedig metabolitként. A cerebrospinalis folyadék meropenem-koncentrációja meningitises gyermekeknél kb. 20%-a az egyidejűleg mérhető plazmaszinteknek, bár jelentős egyéni eltérések vannak. Azon újszülöttek között, akiknél szükségessé vált valamely antiinfektív kezelés alkalmazása, a meropenem farmakokinetikájában nagyobb mértékű clearance volt megfigyelhető azoknál, akik idősebb kronológiai vagy gesztációs korra születtek. Esetükben az átlagos felezési idő 2,9 óra volt. Populációs farmakokinetikai modellen alapuló Monte Carlo szimuláció azt mutatta, hogy 8 óránkénti 20 mg/ttkg-os adagolás P. aeruginosa esetében 60% T>MIC-értéket ért el a koraszülöttek 95%-ánál és az időre születettek 91%-ánál. Idősek Egészséges idősek (65-80 évesek) körében végzett farmakokinetikai vizsgálatokban a plazma-clearance csökkenését tapasztalták, amely korrelált a kreatinin-clearance korfüggő csökkenésével és a nem-renalis clearance kisebb mértékű csökkenésével. Idős betegeknél dózismódosítás nem szükséges, kivéve a közepes fokú vagy súlyos vesekárosodás eseteit (lásd 4.2 pont). 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei Az állatkísérletek arra utalnak, hogy a vese jól tolerálja a meropenemet. A vesetubulusok szövettanilag igazolt károsodása volt megfigyelhető egereknél és kutyáknál 2000 mg/ttkg-os vagy magasabb dózis egyszeri alkalmazása után, majmoknál pedig 500 mg/ttkg-os adag mellett egy 7 napos vizsgálatban. A meropenemet a központi idegrendszer is általában jól tolerálja. Rágcsálókkal végzett akut toxicitási vizsgálatokban 1000 mg/ttkg-ot meghaladó dózisok esetén mutatkoztak hatások. Az intravénás alkalmazás esetén az LD50 rágcsálókban több mint 2000 mg/ttkg. Legfeljebb 6 hónapig tartó, ismételt dózisú vizsgálatokban csak kisebb hatások voltak tapasztalhatók, beleértve a vörösvértestekre jellemző paraméterek kutyáknál észlelt csökkenését. A szokásos tesztsorozat alapján nem volt mutagén potenciálra utaló bizonyíték, sem reproduktív toxicitásra utaló bizonyíték, beleértve a teratogén hatást is, patkányoknál legfeljebb 750 mg/ttkg-os, majmoknál pedig legfeljebb 360 mg/ttkg-os adagok esetén. Nem bizonyított, hogy a fiatal állatok meropenem-érzékenysége nagyobb, mint a felnőtteké. Az intravénás adagolást az állatkísérletekben jól tolerálták. A meropenem egyetlen metabolitja hasonló toxikológiai profilt mutatott az állatkísérletek során. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése Meropenem AptaPharma 500 mg por oldatos injekcióhoz vagy infúzióhoz Fehér vagy halványsárga színű kristályos por 20 ml-es (III-as típusú) színtelen, átlátszó üvegben, ami 20 mm-es átmérőjű brómbutil gumidugóval és lepattintható, lila színű (műanyag és alumínium) kupakkal van lezárva. Meropenem AptaPharma 1000 mg por oldatos injekcióhoz vagy infúzióhoz Fehér vagy halványsárga színű kristályos por 20 ml-es (III-as típusú) színtelen, átlátszó üvegben, ami 20 mm-es átmérőjű brómbutil gumidugóval és lepattintható, szürke színű (műanyag és alumínium) kupakkal van lezárva. Kiszerelések: 1 db vagy 10 db injekciós üveg dobozban. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk Injekció Intravénás bolus injekcióhoz a meropenemet steril, injekcióhoz való vízzel kell elkészíteni. Infúzió Intravénás infúzióhoz a meropenem oldat az injekciós üvegben 9 mg/ml (0,9%-os) nátrium-klorid vagy 50 mg/ml 5%-os glükóz (dextróz) oldatos infúziókkal közvetlenül elkészíthető. Az injekciós üveg tartalma kizárólag egyszeri alkalmazásra használható fel. Az oldat elkészítésénél és alkalmazásánál a standard aszeptikus eljárásokat kell alkalmazni. Az elkészített gyógyszer átlátszó színtelen vagy halványsárga színű oldat. Az oldatot alkalmazás előtt fel kell rázni. Az oldatot felhasználás előtt meg kell vizsgálni, nem tartalmaz-e részecskéket vagy nem színeződött-e el. Csak tiszta, színtelen vagy sárgás színű, részecskéktől mentes oldat használható fel. Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. Megjegyzés: ? (egy keresztes) Osztályozás: II./3 csoport Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, az egészségügyről szóló 1997. évi CLIV. törvény 3. §-ának ga) pontja szerinti rendelőintézeti járóbeteg-szakellátást vagy fekvőbeteg-szakellátást nyújtó szolgáltatók által biztosított körülmények között alkalmazható gyógyszer (I). 6.4 Különleges tárolási előírások Legfeljebb 30 °C-on tárolandó. Az elkészített oldat nem fagyasztható. Az elkészített és hígított gyógyszerre vonatkozó tárolási előírásokat lásd a 6.3 pontban. 6.3 Felhasználhatósági időtartam Felnyitás előtt: 4 év Feloldás után: Intravénás bolus injekció esetében: Intravénás bolus injekcióhoz való oldat elkészítéséhez a készítményt injekcióhoz való steril vízben fel kell oldani, hogy a végkoncetráció 50 mg/ml legyen. Az elkészített oldat kémiai és fizikai stabilitása 25°C-on tárolva 3 óráig, míg hűtve (2°C-8°C) 12 óráig igazolt. Mikrobiológiai szempontból a gyógyszert azonnal fel kell használni, kivéve, ha a felbontás/elkészítés/higítás módszere kizárja a mikrobiológiai szennyeződés kockázatát. Amennyiben nem kerül azonnali felhasználásra, a felhasználásig az eltartási idő és körülmények a felhasználó felelőssége. Intravénás infúzió esetében: Intravénás infúzió elkészítéséhez a készítménynek 9 mg/ml-es (0,9%-os) nátrium-klorid oldattal vagy 50 mg/ml-es (5%-os) glükóz oldattal történő hígítása után a végkoncentráció 1 - 20 mg/ml. A 9 mg/ml-es (0,9%-os) nátrium-klorid oldattal elkészített infúziós oldat kémiai és fizikai stabilitása 25°C-on tarva 6 óráig, míg hűtve (2°C -8°C) 24 óráig igazolt. Mikrobiológiai szempontból a gyógyszert azonnal fel kell használni, kivéve, ha a felbontás/elkészítés/higítás módszere kizárja a mikrobiológiai szennyeződés kockázatát. Amennyiben nem kerül azonnali felhasználásra, a felhasználásig az eltartási idő és körülmények a felhasználó felelőssége. Az 50 mg/ml-es (5%-os) glükóz oldattal történő hígítása után az elkészített gyógyszert azonnal fel kell használni. 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Apta Medica Internacional d.o.o. Likozarjeva ul. 6 /SI 1000 Ljubljana Szlovénia 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) Meropenem AptaPharma 500 mg por oldatos injekcióhoz vagy infúzióhoz OGYI-T-23338/01 1× 20 ml-es (III-as típusú) üvegben OGYI-T-23338/02 10× 20 ml-es (III-as típusú) üvegben Meropenem AptaPharma 1000 mg por oldatos injekcióhoz vagy infúzióhoz OGYI-T-23338/03 1× 20 ml-es (III-as típusú) üvegben OGYI-T-23338/04 10× 20 ml-es (III-as típusú) üvegben 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2018. január 26. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA 2023. március 4. 2 OGYÉI/4220/2023 OGYÉI/4222/2023 Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Terhesség Terhes nőkön történő alkalmazásra nincsenek adatok vagy csak korlátozott számban állnak rendelkezésre. Az állatkísérletek nem utalnak a reproduktív toxicitást közvetlenül vagy közvetett módon károsan befolyásoló hatásra (lásd 5.3 pont). Terhesség alatt elővigyázatosságból a meropenem alkalmazását tanácsos elkerülni. Szoptatás Beszámoltak arról, hogy a meropenem kis mennyiségben kiválasztódik a humán anyatejbe. A meropenemet nem szabad alkalmazni szoptató nőknél, csak akkor, ha az anya kezelésének lehetséges előnyei felülmúlják a gyermekre gyakorolt lehetséges kockázatokat. | 
