Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Tabletta Fehér, ovális, 7,5 × 4,5 mm méretű, az egyik oldalán bemetszéssel ellátott, a másik oldalán sima, bevonat nélküli tabletta. A tablettán lévő bemetszés nem a tabletta széttörésére szolgál. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL 25 mikrogramm mizoprosztolt tartalmaz tablettánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Hipromellóz 3 cp, denaturált etanol, mikrokristályos cellulóz, kukoricakeményítő, kroszpovidon, kroszkarmellóz-nátrium, vízmentes kolloid szilícium-dioxid. Javallat4.1 Terápiás javallatok Az Angusta a vajúdás megindítására javallott. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás Adagolás Az Angusta ajánlott adagolási rendje: 25 mikrogramm szájon át, kétóránként, vagy 50 mikrogramm szájon át, négyóránként, a kórházi gyakorlatnak megfelelően. A maximális adag 200 mikrogramm 24óra alatt. A mizoprosztolnak és az oxitocinnak szinergikus/additív hatása lehet. A mizoprosztolsav plazmakoncentrációi a felezési idő 5-szöröse (3,75 óra) elteltével elhanyagolhatók, lásd az 5.2 pontot. Az Angusta utolsó adagja után 4 órát ajánlott várni az oxitocin beadása előtt (lásd a 4.3, 4.4 és 4.5 pontot). A klinikai adatok hiánya miatt az Angusta alkalmazása a terhesség 37. hetétől kezdve ajánlott, amikor a méhnyak kedvezőtlen (Bishop-érték: <7). Különleges betegcsoportok Vese- vagy májkárosodásban szenvedő terhes nőknél alacsonyabb dózist és/vagy elnyújtott adagolási időtartamot kell megfontolni (lásd az 5.2 pontot). Gyermekek és serdülők Az Angusta biztonságosságát és hatásosságát 18 évesnél fiatalabb terhes nőknél klinikai vizsgálatokkal nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. Az alkalmazás módja * Az Angusta-t kizárólag tapasztalt szülész szakember adhatja be kórházi körülmények között, ahol a magzat és a méh folyamatos megfigyelésére alkalmas eszközök rendelkezésre állnak. * A méhnyak alapos vizsgálata szükséges a készítmény alkalmazása előtt. * Az Angusta-t szájon át, egy pohár vízzel kell bevenni. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok Az Angusta ellenjavallt: * A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenyég esetén. * Ha megindult a vajúdás. * Ha a vajúdás megindítása előtt fennáll a gyanú, vagy bizonyíték van a magzat veszélyeztetettségére (például sikertelen non-stressz teszt vagy stresszteszt, illetve meconiumfestés vagy nem megnyugtató magzati állapot diagnosztizálása, illetve ennek előfordulása a kórtörténetben). * Ha oxitocin-hatású gyógyszereket és/vagy más, szülést megindító gyógyszereket adnak be (lásd a 4.2, 4.4, 4.5 és 5.2 pontot). * Ha felmerült a gyanúja, vagy bizonyíték van méhsebre, amely a korábbi méh- vagy méhnyakműtétből származik, például császármetszéses szülésből. * Ha méhabnormalitás áll fenn (például kétszarvú méh), amely megakadályozza a hüvelyen keresztül történő szülést. * Ha ennél a terhességnél elöl fekvő méhlepény (placenta praevia) vagy ismeretlen eredetű hüvelyi vérzés áll fenn a 24. terhességi hét után. * Ha a magzat fekvése rendellenes, ami miatt ellenjavallott a hüvelyen keresztül történő szülés. * Veseelégtelenségben szenvedő betegeknél (GFR <15 ml/perc/1,73 m2). Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Az Angusta-t kizárólag tapasztalt szülész szakember adhatja be kórházi körülmények között, ahol a magzat és a méh folyamatos megfigyelésére alkalmas eszközök rendelkezésre állnak. A készítmény alkalmazása előtt szükséges a méhnyak alapos vizsgálata. Az Angusta túlzott méhstimulációt okozhat. Ha a méhösszehúzódások elnyúlnak vagy túl erősek, vagy ha az anya vagy a magzat szempontjai miatt klinikailag indokolt, további Angusta-t nem szabad beadni. Ha a túlzott méhösszehúzódások folytatódnak, meg kell kezdeni a kezelést a helyi irányelvek szerint. Preeclampsiás nőknél a magzatkárosodást, vagy annak gyanúját ki kell zárni (lásd 4.3 pont). A súlyos preeclampsiában szenvedő terhes nőknél - amit haemolyticus anaemia, megemelkedett májenzimszintek, alacsony vérlemezkeszám- (HELLP) szindróma, más szervek megbetegedése, vagy az enyhe fejfájástól eltérő központi idegrendszeri tünetek jeleznek - a mizoprosztolra nincsenek, vagy csak korlátozottan vannak klinikai adatok. A chorioamnionitis megkövetelheti a gyors szülést. Az antibiotikum-kezelésre, a szülés megindítására vagy császármetszésre vonatkozó döntést a kezelőorvosnak kell meghoznia. Nincsenek, vagy csak korlátozottan vannak klinikai adatok a mizoprosztollal kapcsolatban olyan nőknél, akiknél a burok több mint 48 órával a mizoprosztol-kezelés előtt megrepedt. A mizoprosztolnak és az oxcitocinnak szinergikus/additív hatása lehet. Oxcitocin egyidejű beadása ellenjavallt. Lásd a 4.3 pontot. Az Angusta négy óra alatt eliminálódik. Lásd 5.2 pont. Ajánlott, hogy az Angusta utolsó dózisa után 4 órát várjunk az oxitocin beadása előtt (lásd a 4.2 és 4.5 pontot). Nincsenek, vagy csak korlátozottan vannak klinikai adatok a mizoprosztol többszörös terhességben történő alkalmazásával kapcsolatban. Nincsenek, vagy csak korlátozottan vannak klinikai adatok a mizoprosztollal kapcsolatosan többedszer szülő nőknél. Nincsenek, vagy csak korlátozottan vannak klinikai adatok a mizoprosztolnak a terhesség 37. hete előtt történő alkalmazásáról (lásd 4.6 pont). Az Angusta-t csak akkor szabad alkalmazni, ha a vajúdás megindítása klinikailag indokolt. Nincsenek, vagy csak korlátozottan vannak klinikai adatok a mizoprosztol alkalmazásáról 6-nál nagyobb Bishop-értékkel (mBS) rendelkező terheseknél. Szülés utáni disszeminált intravascularis coagulatio megnövekedett kockázatát írták le olyan betegeknél, akiknél a szülést bármilyen fiziológiás vagy farmakológiai módszerrel megindították. Vese- vagy májkárosodásban szenvedő terhes nőknél alacsonyabb dózist és/vagy elnyújtott adagolási időtartamot kell megfontolni (lásd 5.2 pont). Ez a gyógyszer 0,874 mg nátriumot tartalmaz tablettánként, azaz gyakorlatilag "nátriummentes". 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre Nem értelmezhető. 4.9 Túladagolás Az Angusta túladagolásával kapcsolatban nincs információ. Túladagolási tünetek esetében (azaz például túlzott méhstimulálás, amely elhúzódó vagy túlzott összehúzódásokat okoz) az Angusta adagolását le kell állítani, és a kezelést a helyi irányelvek szerint kell megkezdeni. A méh-hiperstimuláció potenciális következményei közé tartoznak a magzati szívritmus-rendellenességek és az asphyxia, amely esetben meg kell fontolni a császármetszést. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Az Angusta-val interakciós vizsgálatokat nem végeztek. Az oxcitocin-hatású gyógyszerek, vagy más, szülést megindító szerek egyidejű használata ellenjavallt a megnőtt uteroton hatások miatt (lásd a 4.2, 4.3, 4.4 és 5.2 pontot). 6.2 Inkompatibilitások Nem értelmezhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások Az alábbi táblázatban felsorolt mellékhatásokat 41 vizsgálatban írták le, amelyben összesen 3152 nő kapott orálisan mizoprosztolt, 20-25 mikrogrammos dózisokban, kétóránként, vagy 50 mikrogrammot négyóránként. Emellett egy különleges körülmények közötti alkalmazást vizsgáló programban ("Compassionate use" programban) - ahol körülbelül 29 000 nő kapott Angusta-t a vajúdás megindítására - leírt mellékhatásokat is felsoroljuk. Szervrendszer Nagyon gyakori (? 1/10) Gyakori (? 1/100 - < 1/10) Nem gyakori (? 1/1000 - < 1/100) Nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg) 1) Idegrendszeri betegségek és tünetek Szédülés Görcsök az újszülöttnél* Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Asphyxia az újszülöttnél* Cianózis az újszülöttnél* Emésztőrendszeri betegségek és tünetek 50 mikrogramm, 4 óránként: Hányinger2) Hányás3) Hasmenés 25 mikrogramm, 2 óránként: Hányinger2) Hányás3) A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Viszkető kiütés A terhesség, a gyermekágyi és a perinatális időszak alatt jelentkező betegségek és tünetek Meconium festés 25 mikrogramm, 2 óránként: Szülés utáni vérzés5) Méh-hiperstimuláció4) 50 mikrogramm, 4 óránként: Szülés utáni vérzés5) Magzati acidózis * A méhlepény idő előtti leválása Méhrepedés Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Hidegrázás Láz Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei 50 mikrogramm, 4 óránként: Alacsony Apgar-pontszám *6) Kóros magzati szívritmus*7) 25 mikrogramm, 2 óránként: Alacsony Apgar-pontszám *6) Kóros magzati szívritmus*7) * Újszülöttnél kialakuló mellékhatás 1) A "Compassionate use" programban - beleértve a dán, norvég és finn szülőotthonokat is, ahol körülbelül 29 000 nő kapta az Angusta-t a szülés megindítására - leírt mellékhatások. 2) A hányinger gyakori volt azoknál, akik 2 óránként 25 mikrogrammot kaptak, és nagyon gyakori volt azoknál, akik 50 mikrogrammot kaptak 4 óránként. 3) A hányás gyakori volt azoknál, akik 2 óránként 25 mikrogrammot kaptak, és nagyon gyakori volt azoknál, akik 50 mikrogrammot kaptak 4 óránként. 4) Méh-hiperstimulációt leírtak magzati szívritmusváltozásokkal és a nélkül is. 5) A szülés utáni vérzés nagyon gyakori volt azoknál, akik 2 óránként 25 mikrogrammot kaptak, és gyakori volt azoknál, akik 50 mikrogrammot kaptak 4 óránként. 6) Az alacsony Apgar-pontszám "nem gyakori" frekvenciájú volt azoknál, akik 2 óránként 25 mikrogrammot kaptak, és gyakori volt azoknál, akik 50 mikrogrammot kaptak 4 óránként. 7) Kóros magzati szívritmust írtak le méh-hiperstimulációval kapcsolatban. A méh-hiperstimuláció magzati szívritmusváltozásokkal együtt történő előfordulása nem volt gyakori azoknál, akik 2 óránként 25 mikrogrammot kaptak, és gyakori volt azoknál, akik 50 mikrogrammot kaptak 4 óránként. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: Egyéb nőgyógyászati készítmények, oxitocinok, prosztaglandinok, ATC kód: G02AD06 Hatásmechanizmus A mizoprosztol a Prosztaglandin E1 (PGE1)-nek egy, a természetben előforduló, oxitocin hatású szintetikus analóg vegyülete. Az F és E sorozatba tartozó prosztaglandinokról kimutatták, hogy a nyúlméhnyak fibroblasztjaiban in vitro fokozzák a kollagenázaktivitást, és in vivo méhnyakérést és méhösszehúzódást okoznak. Ezeket a farmakodinámiás hatásokat tekintik az Angusta klinikai hatásáért felelős hatásmechanizmusnak. A PGE-analógoknak számos más hatásuk is van, ilyen például a hörgő- és légcsőizmok relaxálása, a nyálkaszekréció fokozása, és a sav- és pepszinszekréció csökkentése a gyomorban, a vese vérkeringésének fokozása, a keringésben levő adrenokortikotróp hormon és a prolaktin koncentrációjának növelése. Ezeknek a farmakodinámiás hatásoknak a rövid kezelési idő miatt nincs klinikai jelentőségük. Klinikai hatásosság és biztonságosság 25 mikrogramm adása 2 óránként A hatásossági és biztonságossági ismeretek 4 klinikai vizsgálat metaanalízisén alapulnak, ahol 637 nőt kezeltek a 20-25 mikrogramm mizoprosztol 2 óránkénti adásával. Összehasonlító A vizsgálatok száma 20 vagy 25 mikrogramm mizoprosztol orális beadása 2 óránként Oxitocin 2 169 nő Dinoproszton1) 2 (egy kettős vak) 468 nő (365 fő kettős vak vizsgálatban) 1) Dinoproszton hüvelyi alkalmazása A vizsgálatok közül háromban (596 nő) a vizsgálatba való bevonás fő kritériuma a megfelelő terhessgi idő (37-42 hét) volt. Az egyik vizsgálatban (41 nő) a vizsgálatba való bevonás fő kritériuma a megfelelő terhességi idő (37-42 hét) és a vajúdás előtti burokrepedés (PROM) voltak. A kettős vak "Dodd 2006"-vizsgálatot tekintjük sarkalatosnak, és az alábbiakban részletesen ismertetjük. A Dodd 2006 egy randomizált, kettős vak, "double-dummy", aktív kontrollos (hüvelyi dinoproszton gél) vizsgálat (n=365/376). A terhesség végén levő nők (>36 hét + 6 nap), egyszeres terhességgel, fejfekvéssel, komplikációk nélkül, <7 Bishop-értékkel voltak bevonhatók. Az elsődleges végpontok az alábbiak voltak: 24 órán belül be nem fejeződött hüvelyi szülés, illetve méh-hiperstimuláció magzati szívritmusváltozással és császármetszéssel. Nem volt statisztikailag szignifikáns különbség az orális mizoprosztol és a hüvelyi dinoproszton között abban, hogy milyen arányban nem érték el velük a hüvelyi szülést 24 órán belül (orális mizoprosztol 168/365 (46,0%) versus dinoproszton 155/376 (41,2%); relatív kockázat 1,12, 95%-os konfidenciaintervallum 0,95 - 1,32; p=0,134). A kockázat a "méh-hiperstimuláció magzati szívritmusváltozásokkal, császármetszéssel és alacsony Apgar-értékkel" végpont tekintetétben kisebbnek bizonyult (statisztikailag nem szignifikáns mértében) az orális mizoprosztollal kezelt csoportban. A mizoprosztollal kezelt nők esetében statisztikailag szignifikánsan kisebb volt a kockázata a méh-hiperstimulációnak magzati szívritmusváltozás nélkül. Nem volt különbség a szekunder kimeneteli mutatókban, azaz a köldökzsinórvér pH-értékében és a vérveszteségben. 50 mikrogramm adása 4 óránként A hatásossági és biztonságossági ismeretek 23 klinikai vizsgálat metaanalízisén alapulnak, ahol 2515 nőt kezeltek az 50 mikrogramm mizoprosztol 4 óránkénti adásával. Összehasonlító A vizsgálatok száma 50 mikrogramm mizoprosztol orális beadása 4 óránként Placebo 3 (két kettős vak) 247 nő (97 fő kettős vak vizsgálatban) Oxitocin 2 91 nő Dinoproszton1) 3 155 nő Hüvelyi mizoprosztol 10 (három kettős vak vizsgálat) 867 nő (215 fő kettős vak vizsgálatban) Egyéb összehasonlítók2) 5 (egy kettős vak vizsgálat) 1155 nő (32 fő kettős vak vizsgálatban) 1) Dinoproszton hüvelyi vagy intracervicalis alkalmazása 2) Titrált orális mizoprosztol, magasabb dózisú mizoprosztol, oxitocin, PGE-gél és Foley-katéter kombinációja Mindhárom placebokontrollos vizsgálatban a fő bevonási kritérium a PROM (idő előtti burokrepedés) volt. Az egyik, oxitocinnal összehasonlító vizsgálatban a fő bevonási kritérium a PROM volt (55 nő), a másik vizsgálatban a fő bevonási kritérium a megfelelő terhességi idő (37-42 hét) volt (36 nő). Az összehasonlításhoz dinoprosztont (hüvelyen keresztül vagy intracervicalisan) alkalmazó három vizsgálat nyílt vizsgálat volt. Az egyik vizsgálatban a fő bevonási kritérium a PROM volt (31 beteg), míg a másik két vizsgálatban a fő bevonási kritérium a megfelelő terhességi idő (37-42 hét) volt (124 nő). Három, hüvelyi mizoprosztollal összehasonlító vizsgálat kettős vak vizsgálat volt (215 nőt kezeltek). Az egyik kettős vak vizsgálatban a fő bevonási kritérium a PROM volt (51 nő). A másik két kettős vak vizsgálatban (164 nő) a fő bevonási kritérium a megfelelő terhességi idő (37-42 hét) volt. A többi hét vizsgálat nyílt vizsgálat volt, a fő bevonási kritérium a megfelelő terhességi idő (37-42) volt (652 nő). További 5 vizsgálat (1155 nő) különböző összehasonlítókhoz, azaz például titrált mizoprosztolhoz, nagyobb dózisú mizoprosztolhoz, oxitocin és PGE-gél kombinációjához és Foley-katéterhez viszonyítva végezte a vizsgálatot. Ezek a vizsgálatok csak támogató biztonsági vizsgálatok. Bennett (1998) és Levy (2007) kettősvak-vizsgálatait sarkalatos vizsgálatoknak tekintik, és az alábbiakban részletesen ismertetjük. A Bennett (1998) vizsgálat egy randomizált, kettős vak, aktív kontrollos (hüvelyi mizoprosztol) vizsgálat volt (n=104/102), amelyben az orálisan és hüvelyen keresztül beadott 50 mikrogramm mizoprosztolt hasonlították össze, 4 óránként beadva egy szülés előtt álló nőnek, akinél a burok érintetlen volt. A vizsgálat alacsony (< 7) vagy magas (? 7) Bishop-érték szerint tagolódott. Az elsődleges végpont a megindítástól a hüvelyi szülésig eltelt idő volt. Egyéb végpont volt a túlzott méhaktivitás gyakorisága, amely kóros magzati szívritmust eredményezett, az újszülöttkori mortalitás (amit a köldökzsinórvér sav-bázis elemzésével és a születési asphyxia ACOG-kritériumaival mértek), a császármetszés, az anyai gastrointestinalis mellékhatások, és a beteg elégedettsége. A megindítástól a szülésig eltelt idő statisztikailag szignifikánsan rövidebb volt a hüvelyi úton alkalmazott mizoprosztollal mint az orálisan alkalmazott mizoprosztollal (14,1 óra vs. 17,9 óra, p=0,004). Más kimeneteknél, ilyen például a méh-hiperstimuláció veszélye magzati szívritmusváltozásokkal és a császármetszés, kisebb (statisztikailag nem szignifikáns) volt a kockázat az orális mizoprosztol csoportjában. A méh-hiperstimulációnak magzati szívritmusváltozás nélkül statisztikailag szignifikánsan kisebb volt a kockázata az orális mizoprosztol csoportjában. A Levy 2007 vizsgálat egy kettős vak vizsgálat volt (n=64/66), amelyben az 50 mikrogramm 4 óránkénti adagolási rendjét vizsgálták placebóval szemben olyan nőknél, akiknél a szülés előtt a burok megrepedt (PROM). Az elsődleges végpont a szülés volt a PROM-tól számított 24 órán belül. A szülésig eltelt idő statisztikailag szignifikánsan megrövidült az orális mizoprosztollal a placebóhoz viszonyítva, és csak enyhe (statisztikailag nem szignifikáns) növekedéssel a méh hiperstimulációjának gyakoriságában. Más biztonsági kimenetelekre, például a császármetszés kockázatára, a kockázat kisebbnek tűnt az orális mizoprosztol csoportjában (nem volt statisztikailag szignifikáns). Egy újszülöttnél sem volt 7-nél kisebb az 5 perces Apgar-érték. A klinikai vizsgálat (AZ-201) alátámasztja az Angusta biztonságosságát és hatásosságát a szülés megindításában. Gyermekek és serdülők Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén minden korosztálynál eltekint az Angusta klinikai vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől az engedélyezett indikációban, a vajúdás megindításában, (lásd a 4.2 pontot a gyermekeknél történő alkalmazásról). 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok A mizoprosztol egy észter, gyorsan metabolizálódik aktív metabolitjává, mizoprosztolsavvá. A plazmában csak a mizoprosztolsav mutatható ki. A sav béta-oxidációval tovább metabolizálódik inaktív dinor- vagy tetranor formává, mielőtt kiválasztódik a vizeletbe. Az Angusta orális alkalmazása után a mizoprosztol gyorsan felszívódik, az aktív metabolit (mizoprosztolsav) plazmabeli csúcskoncentrációja körülbelül 30 perc elteltével áll be. A mizoprosztolsav közepes eliminációs felezési ideje a plazmában körülbelül 45 perc. A dózisnormalizált AUC 25 és 50 mikrogramm mizoprosztol (Angusta) után nem volt statisztikailag szignifikánsan eltérő. Az átlag ? SD érték 107,8±53,16 illetve 128,1±45,60 óra•pg/ml volt. A mizoprosztolsav szérumkötődése 90%-nál kisebb, és a terápiás dózisokban nem függ a koncentrációtól. A mizoprosztol étellel együtt történő alkalmazása nem változtatja meg a mizoprosztolsav biológiai hasznosulását, de csökkenti a maximális plazmakoncentrációt, a lassabb abszorpciós sebesség miatt. Vannak vizsgálatok, amelyek azt a trendet mutatják, hogy a Cmax, az AUC és a t1/2 magasabb a vese- vagy májkárosodásban szenvedő betegeknél. Lásd a 4.2, 4.3 és 4.4 pontot. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei A mizoprosztollal kapcsolatban a szakirodalomban közölt - farmakológiai biztonságossági, akut és ismételt adagolású dózistoxicitási, mutagenitási, karcinogenitási, reproduktív toxicitási - vizsgálatokból származó adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható. Embernél a terhesség korai szakaszában a mizoprosztol-expozíciót (sikertelen korai gyógyszeres terhességmegszakítás) összefüggésbe hozták többszörös örökletes defektusokkal. Mivel a teratogenitási vizsgálatok nem igazolják a mizoprosztol közvetlen teratogén hatását, ezért ezekről a fejlődési rendellenességekről azt gondolják, hogy a fejlődő embriónál ezeket érrendszeri zavarok és a megzavart vérellátás okozza, a méhösszehúzódások következményeként, amit a gyógyszeres terhességmegszakítás céljából beadott mizoprosztol okoz. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése 8 db tabletta Al//Al buborékcsomagolásban és dobozban. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. Megjegyzés: ? (egy kereszt) Osztályozás: II. csoport Orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (I). 6.4 Különleges tárolási előírások A nedvességtől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 30 hónap. 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Norgine B.V. Antonio Vivaldistraat 150 1083HP Amsterdam Hollandia 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) OGYI-T-23336/01 8× buborékcsomagolás 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2018. január 26. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2021. szeptember 14. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA 2021. szeptember 14. 9 OGYÉI/65986/2020 Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Terhesség Az Angusta-t ?37 hetes terhes nőknél vizsgálták. Az Angusta kizárólag orvosilag indokolt esetben használható a terhesség 37. hete előtt (lásd 4.4 pont). Az Angusta-t (mizoprosztolt) - kis dózisban, rövid ideig adva - a szülés megindításra alkalmazzák a terhesség legvégén. A terhesség legvégén alkalmazva nem áll fenn a magzati malformáció kockázta. Az Angusta-t a terhesség más időszakában nem szabad alkalmazni: a magzati malformációk (beleértve a Moebius-szindrómát, amnionköteg-szindrómát és központi idegrendszeri rendellenességeket) háromszor nagyobb kockázatát jelentették azoknál a terheseknél, akik az első trimeszterben kaptak mizoprosztolt. Szoptatás Az Angusta használata után nem végeztek vizsgálatokat a mizoprosztolsavnak a colostrumban vagy az anyatejben levő mennyiségére vonatkozóan. A mizoprosztolt kimutatták az emberi anyatejben, mizoprosztol-tabletta orális alkalmazása után. A farmakokinetikai vizsgálatokból kiderült, hogy az orálisan beadott mizoprosztol (600 és 200 mikrogramm dózisszinten) kiválasztódik az anyatejbe, és a gyógyszerszint nagyon gyorsan emelkedik, majd nagyon gyorsan csökken. Az anyatejben a mizoprosztolsav a maximális koncentrációját 1 órán belül érte el, és 7,6 pg/ml (%-os cV 37%) volt egyetlen 200 mikrogrammos, illetve 20,9 pg/ml (%-os cV 62%) volt egyetlen 600 mikrogrammos mizoprosztol-adag beadása után. Elhanyagolható mennyiségű mizoprosztolsav marad az anyai plazmában a felezési idő 5-szöröse (3,75 óra) után, és még ennél is alacsonyabb koncentráció marad az anyatejben. A szoptatást 4 órával az utolsó adag Angusta beadása után meg lehet kezdeni. Termékenység Patkányokon végzett fertilitási és embrionális fejlődési vizsgálatok azt mutatták, hogy a mizoprosztol hatással lehet az implantációra és resorptióra. Ez azonban nem releváns az Angusta indikáció szerinti, a terhesség késői szakaszában történő alkalmazása során. | 
