Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Kemény kapszula Anagrelide Vipharm 0,5 mg kemény kapszula 4-es méretű (14,3 mm × 5,3 mm-es) kemény kapszula átlátszatlan fehér kapszulatesttel és kupakkal. Fehér-tört fehér porral töltött kapszula. Anagrelide Vipharm 1 mg kemény kapszula 4-es méretű (14,3 mm × 5,3 mm-es) kemény kapszula szürke kapszulatesttel és kupakkal. Fehér-tört fehér porral töltött kapszula. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL Anagrelide Vipharm 0,5 mg kemény kapszula 0,5 mg anagrelidet tartalmaz (anagrelid-hidroklorid-monohidrát formájában) kemény kapszulánként. Ismert hatású segédanyagok A kemény kapszula (28 mg) laktóz-monohidrátot és (32,9 mg) vízmentes laktózt tartalmaz (lásd 4.4 pont). Anagrelide Vipharm 1 mg kemény kapszula 1 mg anagrelidet tartalmaz (anagrelid-hidroklorid-monohidrát formájában) kemény kapszulánként. Ismert hatású segédanyagok A kemény kapszula (56,1 mg) laktóz-monohidrátot és (65,8 mg) vízmentes laktózt tartalmaz (lásd 4.4 pont). A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása A kapszula tartalma laktóz-monohidrát kroszkarmellóz-nátrium povidon (K29/32) laktóz mikrokristályos cellulóz magnézium-sztearát Kapszulahéj zselatin titán-dioxid (E171) fekete vas-oxid (E172) (csak az Anagrelide Vipharm 1 mg kemény kapszulában) Javallat4.1 Terápiás javallatok Az anagrelid a megemelkedett trombocitaszám csökkentésére javallott olyan veszélyeztetett, esszenciális thrombocythaemiás (ET) betegeknél, akik jelenlegi kezelésüket nem tolerálják, illetve akiknek a trombocitaszáma a jelenlegi kezelés mellett nem csökkenthető elfogadható szintre. Veszélyeztetett beteg A veszélyeztetett esszenciális thrombocythaemiás beteget az alábbi jellemzők közül egynek vagy többnek a jelenléte határozza meg: * 60 év feletti életkor, vagy * a trombocitaszám meghaladja az 1000 × 109/l értéket, vagy * anamnézisében előfordultak thrombo-haemorrhagiás események. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás Az anagrelid-terápiát olyan orvos kezdeményezheti, akinek tapasztalata van az esszenciális thrombocythaemia kezelésében. Adagolás Az anagrelid ajánlott kezdő adagja napi 1 mg, amelyet orálisan kell alkalmazni két adagra elosztva (0,5 mg/dózis). A kezdő adagolást legalább egy hétig fenn kell tartani. Egy hét elteltével az adagolás egyénileg titrálható azon legkisebb hatásos dózisra, amellyel elérhető, hogy a trombocitaszám 600 × 109/l érték alá csökkenjen és/vagy fennmaradjon; ideális esetben a vérlemezkeszám 150 × 109/l és 400 × 109/l között legyen. Az adag növelése egyetlen egyheti periódus alatt sem haladhatja meg a napi 0,5 mg mennyiséget, továbbá az ajánlott maximális egyszeri dózis nem lehet több 2,5 mg-nál (lásd 4.9 pont). A klinikai fejlesztés során napi 10 mg dózisokat alkalmaztak. Az anagrelid-kezelés hatását rendszeresen figyelemmel kell kísérni (lásd 4.4 pont). Ha a kezdő dózis meghaladja a napi 1 mg-ot, a trombocitaszám meghatározását kétnaponként kell elvégezni a kezelés első hetében, majd ezt követően legalább hetente mindaddig, amíg nem sikerül stabil dózist beállítani. Általában a trombocitaszám csökkenése a kezelés kezdetétől számított 14-21. napon figyelhető meg, és a betegek többsége esetében a megfelelő és fenntartható terápiás válasz napi 1 és 3 mg közötti dózisnál jelentkezik (a klinikai hatásokkal kapcsolatos további információkat lásd az 5.1 pontban). Idősek Az ET-ben szenvedő idős és fiatal betegek között megfigyelt farmakokinetikai különbségek (lásd 5.2 pont) nem indokolják eltérő kezdő adagolás vagy dózistitrálási lépés alkalmazását az egyénileg betegre szabott optimális anagrelid adagolási séma eléréshez. A klinikai fejlesztés során az anagreliddel kezelt betegeknek hozzávetőlegesen 50%-a 60 éves kor fölött volt és ezen betegek esetén az adagolást illetően semmilyen korhoz köthető változtatásra nem volt szükség. A betegek ezen korcsoportjánál azonban,mint várható volt ,kétszer gyakrabban fordultak elő súlyos (főként szív eredetű) mellékhatások. Vesekárosodás Erre a betegcsoportra vonatkozóan kevés farmakokinetikai adat áll rendelkezésre. A vesekárosodásban szenvedő betegek esetén az anagrelid-terápia potenciális veszélyeit és előnyeit a kezelés megkezdése előtt ki kell értékelni (lásd 4.3 pont). Májkárosodás Erre a betegcsoportra vonatkozóan kevés farmakokinetikai adat áll rendelkezésre. Ugyanakkor a májban történő metabolizmus az anagrelid-clearance fő útja, ennél fogva a májfunkció feltételezhetően befolyásolja ezt a folyamatot. Ebből adódóan a közepes fokú, vagy súlyos májkárosodásban szenvedő betegek anagreliddel való kezelése nem ajánlott. Enyhe májkárosodásban szenvedő betegek esetén az anagrelid-terápia potenciális veszélyeit és előnyeit a kezelés megkezdése előtt ki kell értékelni (lásd 4.3 és 4.4 pont). Gyermekek és serdülők Az anagrelid biztonságosságát és hatásosságát gyermekek esetében nem igazolták. Gyermekek és serdülők esetében nagyon kevés tapasztalat áll rendelkezésre, ezért az anagrelidet ebben a betegcsoportban elővigyázatossággal kell alkalmazni. Konkrét gyermekgyógyászati irányelvek hiányában a WHO felnőttekre vonatkozó ET diagnosztikai kritériumai gyermekekre nézve is relevánsnak tekintendők. Az essentialis thrombocythaemia diagnosztikai irányelveit gondosan be kell tartani, és bizonytalanság esetén időnként újra kell értékelni a diagnózist, törekedve a hereditaer vagy szekunder thrombocytosistól való elkülönítésre, amelyhez szükséges lehet genetikai elemzés és csontvelő-biopszia. A nagy kockázatú gyermekeknél jellemzően citoreduktív terápia jön szóba. Az anagrelid-kezelést csak akkor szabad megkezdeni, ha a betegség progressziójának jelei észlelhetők a betegnél vagy thrombosisban szenved. Ha megkezdik a kezelést, akkor az anagreliddel végzett kezelés előnyeit és kockázatait rendszeresen ellenőrizni kell, és a folyamatos kezelés szükségességét időnként újra kell értékelni. A thrombocyta-célértékeket az adott beteg esetében egyénileg kell megállapítania a kezelőorvosnak. Megfontolandó a kezelés abbahagyása azoknál a gyermekeknél, akiknél körülbelül 3 hónap elteltével nem alakul ki kielégítő terápiás válasz (lásd 4.4. pont). A jelenleg rendelkezésre álló adatok leirata a 4.4, 4.8, 5.1 és 5.2 pontban található, de nincs az adagolásra vonatkozó javallat. Az alkalmazás módja Szájon át történő alkalmazásra. A kapszulát egészben kell lenyelni. Nem szabad összetörni vagy tartalmát folyadékban hígítani Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok Az anagreliddel vagy a készítmény 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Közepes fokú, vagy súlyos májkárosodásban szenvedő betegek. Közepes fokú, vagy súlyos vesekárosodásban szenvedő betegek (a kreatinin-clearance < 50 ml/perc). Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Májkárosodás Enyhe májkárosodásban szenvedő betegek esetén az anagrelid-terápia potenciális kockázatait és előnyeit a kezelés megkezdése előtt ki kell értékelni. Nem ajánlott olyan betegek esetén, akiknél a transzaminázok szintje emelkedett (magasabb mint a normálérték felső határának ötszöröse) (lásd 4.2 és 4.3 pont). Vesekárosodás Vesekárosodásban szenvedő betegek esetén az anagrelid-terápia potenciális kockázatait és előnyeit a kezelés megkezdése előtt ki kell értékelni (lásd a 4.2 és 4.3 pontot). Trombózisveszély A kezelés hirtelen megszakítását kerülni kell a trombocitaszám hirtelen megemelkedésének kockázata miatt, ami potenciálisan halálos kimenetelű trombózisos szövődményekhez, például agyi infarktushoz vezethet. A betegeket tájékoztatni kell arról, hogyan ismerhetik fel a trombotikus szövődményeket, például az agyi infarktusra utaló korai jeleket és tüneteket, és hogy a tünetek jelentkezése esetén forduljanak orvoshoz. A kezelés megszakítása Az adagolás megszakítása vagy a kezelés abbahagyása esetén a trombocitaszám megemelkedése változó, de a trombocitaszám az anagreliddel folytatott kezelés abbahagyása után 4 napon belül elkezd emelkedni és 10-14 napon belül visszaáll a kezelés előtti szintre, és esetlegesen a kiindulási érték fölé is kerülhet. Ezért a trombocitaszámot gyakran kell ellenőrizni (lásd 4.2 pont). Ellenőrzés A terápia során a beteg fokozott klinikai megfigyelésre szorul, ami magában foglalja a teljes vérképet (hemoglobin és fehérvérsejt- és vérlemezkeszám), a májfunkció (GPT [ALAT] és GOT [ASAT]) és a vesefunkció (szérum kreatinin és urea), valamint az elektrolitok (kálium, magnézium és kalcium) meghatározását. Szív- és érrendszer Súlyos szív- és érrendszeri nemkívánatos eseményekről, köztük torsade de pointes, kamrai tachycardia, cardiomyopathia, cardiomegalia és pangásos szívelégtelenség eseteiről számoltak be (lásd 4.8 pont). Elővigyázatosság szükséges, ha az anagrelidet olyan betegeknél alkalmazzák, akiknél a QT-intervallum megnyúlásának ismert kockázati tényezői állnak fenn, például kongenitális hosszú QT-szindróma, szerzett QTc-megnyúlás az anamnézisben, illetve olyan gyógyszereket szednek, melyek megnyújthatják a QTc-intervallumot és hypokalaemiát okozhatnak. Azon betegcsoportok esetében is elővigyázatosság szükséges, akiknél magasabb lehet az anagrelidnek vagy a 3-hidroxi-anagrelid nevű aktív metabolitjának a maximális plazmakoncentrációja (Cmax), például májkárosodás vagy CYP1A2-inhibitorok egyidejű alkalmazása esetén (lásd 4.5 pont). A QTc-intervallumra gyakorolt hatás szoros ellenőrzése javasolt. Az anagrelid-kezelés megkezdése előtt minden betegnél ajánlott egy kezelés előtti cardiovascularis kivizsgálást végezni, amelybe beletartozik egy kiindulási EKG és echocardiographiás vizsgálat. A kezelés során rendszeresen ellenőrizni kell minden betegnél (például EKG vagy echocardiographiás vizsgálattal) az olyan cardiovascularis hatásokra utaló bizonyítékok megjelenését, amelyek további cardiovascularis vizsgálatot és kivizsgálást tehetnek szükségessé. A hypokalaemiát és a hypomagnesaemiát az anagrelid alkalmazása előtt rendezni, és a kezelés során rendszeres időközönként ellenőrizni kell. Az anagrelid a ciklikus AMP-foszfodiészteráz-III inhibitora, és pozitív inotróp és kronotróp hatása miatt az anagrelid minden életkorban elővigyázatossággal alkalmazandó ismert vagy feltételezett szívbetegségben szenvedő betegeknél. Továbbá súlyos cardiovascularis nemkívánatos események fordultak elő olyan betegeknél is, akiknél nem állt fenn feltételezett szívbetegség, és akiknél a kezelés előtti cardiovascularis vizsgálat normál eredményeket adott. Az anagrelid csak abban az esetben alkalmazható, ha a terápia potenciális előnyei felülmúlják a lehetséges kockázatokat. Pulmonalis hypertensio Anagreliddel kezelt betegeknél pulmonalis hypertensio eseteiről számoltak be. Az anagrelid-terápia megkezdése előtt és a terápia alatt a betegeknél figyelni kell egy már fennálló cardiopulmonalis alapbetegség okozta jelek és tünetek előfordulását. Gyermekek és serdülők Csak nagyon korlátozott adatok állnak rendelkezésre a gyermeknél alkalmazott anagrelid alkalmazására vonatkozóan, ezért az anagrelid körültekintéssel alkalmazandó ebben a betegcsoportban (lásd 4.2, 4.8, 5.1 és 5.2 pont). A felnőtt populációhoz hasonlóan a kezelés előtt, valamint a kezelés alatt rendszeresen meg kell határozni a teljes vérképet, valamint vizsgálni kell a szív-, máj- és veseműködést. A betegség myelofibrosisig vagy AML-ig progrediálhat. Bár az ilyen jellegű progresszió előfordulási gyakorisága nem ismert, gyermekeknél hosszabb a betegség lefolyása, ezért a felnőttekhez képest a malignus transzformáció fokozottabb kockázatának lehetnek kitéve. A gyermekeknél a szokásos klinikai eljárások elvégzésével, például fizikális vizsgálattal, a betegség releváns markereinek vizsgálatával és csontvelő-biopsziával rendszeresen ellenőrizni kell a betegség progresszióját. Minden kóros eltérést azonnal értékelni kell, és gondoskodni kell a megfelelő intézkedésekről, amelyekbe beletartozhat a dózis csökkentése, az adagolás felfüggesztése vagy leállítása is. Klinikai szempontból releváns kölcsönhatások Az anagrelid ciklikus AMP-foszfodiészteráz-III (PDE III)-inhibitor. Az anagrelid együttes adagolása más PDE II- inhibitorokkal, például milrinonnal, amrinonnal, enoximonnal, olprinonnal és cilosztazollal nem ajánlott. Anagrelid és acetilszalicilsav egyidejű alkalmazása jelentős vérzéses események előfordulásával járt (lásd 4.5 pont). Segédanyagok Az Anagrelide Vipharm laktózt tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes galaktózintoleranciában, teljes laktázhiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető. Az Anagrelide Vipharm nátriumot tartalmaz. Ez a gyógyszer kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz kemény kapszulánként, azaz gyakorlatilag "nátriummentes". 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A klinikai fejlesztés során gyakran számoltak be szédülésről. Az anagrelidet szedő betegeknek nem ajánlott a gépjárművezetés és a gépek kezelése, ha szédülést tapasztalnak. 4.9 Túladagolás A forgalomba hozatalt követően az anagrelid szándékos túladagolásáról érkezett jelentés. A jelentett tünetek közé a sinus tachycardia és hányás tartozott. A tünetek konzervatív kezelésre megszűntek. Az ajánlottnál nagyobb dózisokban az anagrelidről kimutatták, hogy csökkenti a vérnyomást, esetenként hypotensiót okozva. Az anagrelid egyszeri 5 mg-os adagja a vérnyomás eséséhez vezethet, amihez rendszerint szédülés társul. Az anagrelid specifikus antidotumát nem azonosították. Túladagolás esetén a beteget szoros klinikai megfigyelés alá kell vonni. Ez magában foglalja a vérlemezkeszám meghatározását thrombocytopenia szempontjából. Az adagot az adott esetnek megfelelően csökkenteni kell vagy az adagolást le kell állítani, amíg a trombocitaszám vissza nem tér a normáltartományba. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Az anagrelidnek más gyógyszerekkel való esetleges kölcsönhatására vonatkozóan csak korlátozott számban végeztek farmakokinetikai és/vagy farmakiodinámiás vizsgálatokat. Egyéb hatóanyagok hatása az anagrelidre * Emberekkel végzett in vivo interakciós vizsgálatok kimutatták, hogy a digoxin és a warfarin nem befolyásolja az anagrelid farmakokinetikai tulajdonságait. CYP1A2-inhibitorok * Az anagrelidet elsősorban a CYP1A2 metabolizálja. Ismert, hogy a CYP1A2-t számos gyógyszer gátolja, ideértve a fluvoxamint és az enoxacint, és ezek a gyógyszerek elméletileg károsan befolyásolhatják az anagrelid clearance-ét. CYP1A2-induktorok * A CYP1A2-induktorok (például omeprazol) csökkenthetik az anagrelid-expozíciót (lásd 5.2 pont). Ennek következményeit az anagrelid biztonságossági és hatásossági profiljára nem igazolták. Ezért az egyidejűleg CYP1A2-induktorokat szedő betegeknél klinikai és biológiai monitorozás ajánlott. Szükség esetén módosítható az anagrelid adagja. Az anagrelid hatása egyéb hatóanyagokra * Az anagrelid mutat némi korlátozott gátló aktivitást a CYP1A2-re, ami elméletileg alapul szolgálhat az olyan együttesen adagolt gyógyszerekkel való interakciójára, amelyekkel azonos a clearance-mechanizmusa; ilyen például a teofillin. * Az anagrelid PDE III-inhibitor. A hasonló tulajdonságokkal rendelkező gyógyszerek - például az inotróp milrinon, enoximon, amrinon, olprinon és cilosztazol - hatásait fokozhatja az anagrelid. * In vivo embernél végzett interakciós vizsgálatok kimutatták, hogy az anagrelid nem befolyásolja a digoxin és a warfarin farmakokinetikai tulajdonságait. * Az essentialis thrombocythaemia kezelésére ajánlott adagokban az anagrelid potencírozhatja egyéb vérlemezkefunkciót gátló vagy módosító gyógyszerek, pl. az acetilszalicilsav hatását. * Egy egészséges alanyokkal végzett klinikai interakciós vizsgálat során az ismételten, naponta egyszer adott 1 mg anagrelid és napi 75 mg acetilszalicilsav kombinációja potencírozta az egyes hatóanyagok thrombocyta-aggregációt gátló hatását az önmagában adott acetilszalicilsavhoz képest. Néhány ET-ben szenvedő, egyidejűleg acetilszalicilsavval és anagreliddel kezelt beteg esetében major vérzések jelentkeztek. Ezért az anagrelid és az acetilszalicilsav egyidejű használatának lehetséges kockázatait a kezelés megkezdése előtt fel kell mérni, különösen olyan betegek esetében, akiknél magas a haemorrhagia kockázata. * Az anagrelid egyes betegeknél bélrendszeri zavarokat idézhet elő és károsan befolyásolhatja a hormonális orális fogamzásgátlók abszorpcióját. Élelmiszer-kölcsönhatások * A táplálék késlelteti az anagrelid felszívódását, de számottevően nem módosítják a szisztémás expozíciót. * A táplálék hatása a biohasznosulásra nem tekinthető klinikailag relevánsnak az anagrelid alkalmazása szempontjából. Gyermekek és serdülők Interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek. 6.2 Inkompatibilitások Nem értelmezhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A biztonságossági profil összefoglalása Az anagrelid biztonságosságát 4 nyílt elrendezésű klinikai vizsgálatban tanulmányozták. A vizsgálatok közül háromban, az anagrelidet átlagosan körülbelül napi 2 mg mennyiségben szedő, 942 beteget vizsgáltak a készítmény biztonságossága szempontjából. Ezen vizsgálatok során 22 beteg szedte az anagrelidet 4 éven át. A későbbi vizsgálatban 3660, az anagrelidet átlagosan körülbelül napi 2 mg mennyiségben alkalmazó beteget vizsgáltak a biztonságosság szempontjából. Ebben a vizsgálatban 34 beteg szedte az anagrelidet 5 éven át. Az anagrelid alkalmazásával járó leggyakoribb mellékhatásként fejfájásról számoltak be az esetek körülbelül 14%-ában; körülbelül 9%-ban fordult elő palpitatio, egyaránt az esetek mintegy 6%-ában észleltek folyadékretenciót és hányingert, továbbá 5%-ban hasmenést. E negatív mellékhatások megjelenése az anagrelid farmakológiája alapján várható (a PDE III gátlása). Ezen mellékhatások megszüntetését elősegítheti a fokozatos dózistitrálás (lásd 4.2. pont). A mellékhatások táblázatos felsorolása A klinikai vizsgálatok során jelentkezett és a forgalomba hozatal utáni biztonságossági vizsgálatokból, valamint spontán bejelentésekből származó mellékhatások felsorolása az alábbi táblázatban látható. A mellékhatások az egyes szervrendszeri kategóriákon belül a következő címsorok szerint kerülnek felsorolásra: nagyon gyakori (? 1/10); gyakori (? 1/100 - < 1/10); nem gyakori (? 1/1000 - < 1/100); ritka (? 1/10 000 - < 1/1000); nagyon ritka (< 1/10 000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. MedDRA szervrendszeri kategóriák A mellékhatások gyakorisága Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori Ritka Nem ismert Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Anaemia Pancytopenia, Thrombocytopenia, Haemorrhagia, Ecchymosis Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Folyadék-retenció Oedema, Testtömeg-csökkenés Testtömeg-növekedés Idegrendszeri betegségek és tünetek Fejfájás Szédülés Depressio, Amnesia, Confusio, Insomnia, Paraesthesia, Hypoaesthesia, Idegesség, Szájszárazság Migrén, Dysarthria, Somnolentia, Kóros koordináció Agyi infarktus* Szembetegségek és szemészeti tünetek Diplopia, Rendellenes látás A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei Tinnitus Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Tachycardia, Palpitatio Ventricularis tachycardia, Pangásos szívelégtelenség, Pitvarfibrilláció, Supraventricularis tachycardia, Arrhythmia, Hypertonia, Syncope Myocardialis infarctus, Cardiomyopathia, Cardiomegalia, Pericardialis folyadék, Angina pectoris, Posturalis hypotonia, Vasodilatatio, Prinzmetal angina Torsade de pointes Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Pulmonaris hypertonia, Pneumonia, Pleuralis folyadék, Dyspnoea, Epistaxis Pulmonaris beszűrődések Interstitialis tüdőbetegség a pneumonitist és az allergiás alveolitist is beleértve Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Diarrhoea, Hányás, Hasi fájdalom, Hányinger, Flatulentia Gastrointestinalis haemorrhagia, Pancreatitis, Anorexia, Dyspepsia, Obstipatio, Gastrointestinalis rendellenesség Colitis, Gastritis, Gingivalis vérzés Máj- és epebetegségek, illetve tünetek Májenzimek szintjének növekedése Hepatitis A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Kiütés Alopecia, Pruritus, Bőrelszíneződés Bőrszárazság A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Arthralgia, Myalgia, Hátfájás Vese- és húgyúti betegségek és tünete Impotencia Veseelégtelenség, Nocturia Tubulo-interstitialis nephritis Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Fáradtság Mellkasi fájdalom, Láz, Hidegrázás, Rossz közérzet, Gyengeség Influenzaszerű tünetek, Fájdalom, Asthenia Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei Emelkedett kreatininszint a vérben *Agyi infarktus (lásd 4.4. pont Trombózisveszély) Gyermekek és serdülők Negyvennyolc, 6 és 17 év közötti (19 gyermek- és 29 serdülőkorú) beteg kapott anagrelidet legfeljebb 6,5 éven át klinikai vizsgálatok vagy a betegség-regiszter vizsgálata keretében (lásd 5.1 pont). A megfigyelt nemkívánatos események többsége megfelelt az Alkalmazási előírásban felsoroltaknak. A biztonságosságra vonatkozó adatok azonban korlátozottak, és nem teszik lehetővé, hogy hasznos összehasonlítást lehessen végezni felnőttek és gyermekek között (lásd 4.4 pont). Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: Egyéb antineoplasztikus szerek, ATC kód: L01XX35 Hatásmechanizmus A pontos mechanizmus, amelynek révén az anagrelid csökkenti a vérben a trombocitaszámot, nem ismert. Sejttenyészetekkel végzett vizsgálatok során az anagrelid gátolta a megakaryocytopoiesishez szükséges transzkripciós faktorok, köztük a GATA-1 és a FOG-1 képződését, végső soron csökkent trombocitaképződést előidézve. Humán megakaryocytopoiesis in vitro vizsgálatai alapján megállapítást nyert, hogy emberben az anagrelid vérlemezke-képződésre gyakorolt gátló hatása a megakaryocyták érésének késleltetésén, továbbá méretük és ploiditásuk csökkentésén keresztül jut érvényre. Hasonló in vivo hatásokat figyeltek meg kezelt betegekből vett csontvelőmintákban. Az anagrelid ciklikus AMP-foszfodiészteráz-III- (PDE III) inhibitor. Klinikai hatásosság és biztonságosság Az anagrelid mint vérlemezkeszám-csökkentő szer biztonságosságát és hatásosságát négy nyílt elrendezésű, nem kontrollos klinikai vizsgálatban értékelték (700-012., 700-014., 700-999. és 13970-301. számú vizsgálat), amelyekben 4000-nél több myeloproliferativ neoplasiában (MPN-ban) szenvedő beteg vett részt. Az essentialis thrombocythaemiában szenvedő betegeknél a teljes választ a trombocitaszámban bekövetkező ? 600 × 109/l értékre való, avagy az alapvonalihoz képest ? 50%-os csökkenésként és ezen csökkenés legalább 4 héten át való fenntartásaként határozták meg. A 700-012, 700-014, 700-999 és 13970-301 vizsgálatokban a teljes válaszhoz szükséges idő 4 és 12 hét között változott. A készítmény thrombo-haemorrhagiás eseményekkel kapcsolatos kedvező klinikai hatását meggyőző adatokkal nem támasztották alá. A szívfrekvenciára és a QTc-intervallumra gyakorolt hatások Az anagrelid kétféle dózisszintjének (0,5 mg-os és 2,5 mg-os egyszeri dózis) a szívfrekvenciára és a QTc-intervallumra gyakorolt hatásait egy kettős vak, randomizált, placebo- illetve aktívkontrollos, keresztezett vizsgálat során értékelték egészséges felnőtt férfiak és nők esetében. A szívfrekvencia dózisfüggő emelkedését figyelték meg az első 12 óra során, amely a maximális koncentrációk kialakulásának időpontja körül érte el a maximumát. Az átlagos szívfrekvenciában bekövetkezett változás az alkalmazást követő 2 óra elteltével érte el maximumát, értéke +7,8 szívverés/perc volt a 0,5 mg-os dózis, és +29,1 szívverés/perc volt a 2,5 mg-os dózis esetén. A szívfrekvencia fokozódásának időszakaiban mindkét dózis mellett az átlagos QTc átmeneti emelkedését figyeltek meg, az átlagos QTcF-ben (Fridericia-féle korrekció) bekövetkezett maximális változás a 0,5 mg-os dózis esetében +5,0 msec volt, amely 2 óra elteltével jelentkezett, a 2,5 mg-os dózis esetében pedig +10,0 msec volt, amely 1 óra elteltével jelentkezett. Gyermekek és serdülők Egy nyílt elrendezésű klinikai vizsgálatban, amelyet 8 gyermek és 10 serdülő bevonásával végeztek (köztük olyan betegekkel, akik korábban nem részesültek anagrelid-kezelésben, illetve akik a vizsgálat előtt legfeljebb 5 éven át kaptak anagrelidet), a medián thrombocytaszám 12 heti kezelés után kontrollált szintekre csökkent. Serdülőknél az átlagos napi adag jellemzően nagyobb volt. Egy gyermekgyógyászati regisztervizsgálatban 14, essentialis thrombocytaemiás gyermeknél (4 gyermek, 10 serdülő) csökkent a thrombocytaszám a diagnózis felállításakor fennálló értékhez képest, és a csökkent érték legfeljebb 18 hónapon át maradt fenn az anagrelid-kezelés mellett. Korábbi nyílt elrendezésű vizsgálatokban medián thrombocytaszám-csökkenést 7 gyermeknél és 9 serdülőnél figyeltek meg, akiket 3 hónap és 6,5 év közötti időtartamig részesültek kezelésben. Az essentialis thrombocytaemiában szenvedő gyermekekkel végzett valamennyi vizsgálatot összevéve, az anagrelid átlagos napi összdózisa nagyon változó volt, de összességében arra utalnak az adatok, hogy serdülőknél a felnőttekéhez hasonló kezdő és fenntartó adagokat lehet alkalmazni, 6 év feletti gyermekeknél pedig megfelelőbb lenne napi 0,5 mg-os, kisebb kezdő dózis (lásd 4.2, 4.4, 4.8 és 5.2 pont). Minden gyermeknél a betegre szabott napi adagra történő óvatos titrálás szükséges. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Felszívódás Anagrelid orális adását követően embernél a gyógyszer legalább 70%-ban szívódik fel a gastrointestinalis traktusból. Éhomi bevétel esetén a plazmaszint a bevételt követően körülbelül 1 órával éri el a csúcsértéket. Egészséges egyének farmakokinetikai adatai szerint az étkezés 14%-kal csökkenti az anagrelid Cmax-értékét, azonban 20%-kal növeli az AUC-értékét. Az étkezés az aktív metabolit, a 3-hidroxi-anagrelid Cmax-értékét is csökkentette 29%-kal, bár az AUC-értékére nem volt hatással. Biotranszformáció Az anagrelidet elsősorban a CYP1A2 metabolizálja 3-hidroxi-anagreliddé, amely a CYP1A2 útján az inaktív metabolit 2-amino-5,6-diklór-3,4-dihidrokinazolinná metabolizálódik tovább. 20 egészséges felnőttnél vizsgálták az omeprazol, egy CYP1A2-induktor, anagrelid farmakokinetikájára gyakorolt hatását több napon keresztül, napi egyszer 40 mg-os dózist követően. Az eredmények azt mutatták, hogy az omeprazol jelenlétében az anagrelid AUC(0-?) értéke 27%-kal, AUC(0-t) értéke 26%-kal Cmax értéke pedig 36%-kal csökkent; illetve ugyanezen értékek az anagrelid 3-hidroxi-anagrelid nevű metabolitjánál 13%-kal, 14%-kal és 18%-kal csökkentek. Elimináció Az anagrelid felezési ideje a plazmában rövid, körülbelül 1,3 óra, és amint az a felezési idő alapján is várható, nincs arra utaló jel, hogy az anagrelid felszaporodna a plazmában. A vizeletből kevesebb mint 1% nyerhető vissza anagrelid formájában. A vizeletből átlagosan visszanyerhető 2-amino-5,6-diklór-3,4-dihidrokinazolin az alkalmazott adag körülbelül 18-35%-a. Mindezeken túl ezek az eredmények nem utalnak az anagrelid clearance-ének autoindukciójára. Linearitás A 0,5 mg-tól 2 mg-ig terjedő dózistartományban dózisarányosságot állapítottak meg. Gyermekek és serdülők Az essentialis thrombocythaemiában szenvedő, a gyógyszert éhgyomorra alkalmazó gyermekektől és serdülőktől (életkori tartomány: 7-16 év) származó farmakokinetikai adatok szerint az anagrelid dózisnormalizált expozíciója, a Cmax és az AUC a felnőttekéhez képest tendenciózusan magasabb volt gyermekek/serdülők esetében. Az aktív metabolit esetében is a magasabb dózisnormalizált expozíció tendenciáját figyelték meg. Idősek ET-ben szenvedő idős (életkori tartomány: 65-75 év), valamint fiatalabb felnőtt (életkori tartomány: 22-50 év) betegektől éhgyomorra vett vérminták vizsgálati eredményeinek összehasonlítása azt mutatta, hogy idősek esetében az anagrelid Cmax-értéke 36%-kal, AUC-értéke pedig 61%-kal magasabb volt, míg az aktív metabolit 3-hidroxi-anagrelid Cmax-értéke 42%-kal, AUC-értéke pedig 37%-kal alacsonyabb volt a fiatal betegek értékeihez képest. Ezeket a különbségeket valószínűleg az okozta, hogy idősek esetében az anagrelid 3-hidroxi-anagreliddé történő preszisztémás metabolizmusa kisebb mértékű. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei Ismételt adagolású dózistoxicitás Kutyáknál az anagrelid ismételt orális adagolását követően subendocardialis haemorrhagiát és focalis myocardialis necrosist figyeltek meg a hímeknél és a nőstényeknél napi 1 mg/ttkg-os vagy nagyobb adagok mellett, és a hímek fokozottabb érzékenységét észlelték. Hím kutyák esetében az a dózisszint, amely mellett mellékhatás nem figyelhető meg (no observed effect level - NOEL) (napi 0,3 mg/ttkg) az anagrelid napi 2 mg-os adagja mellett emberben kialakuló AUC-érték 0,1-szeresének felel meg az anagrelid, 0,1-szeresének a BCH24426 metabolit és 1,6-szeresének az RL603 metabolit tekintetében. Reproduktív toxikológia Termékenység Hím patkányoknál az anagrelid napi 240 mg/ttkg-ig terjedő orális dózisai mellett (testfelület alapján a napi 2 mg-os adag több mint 1000-szerese) nem tapasztaltak a termékenységre és a reproduktív paraméterekre gyakorolt hatást. Nőstény patkányoknál napi 30 mg/ttkg alkalmazása mellett a pre- és posztimplantációs veszteség növekedését, valamint az élő embriók átlagos számának csökkenését figyelték meg. Az ezen hatásra vonatkozó NOEL (napi 10 mg/ttkg) az anagrelid napi 2 mg-os adagja mellett emberben kialakuló anagrelid AUC-értéknél 143-szor, a BCH24426 metabolit AUC-értékénél 12-szer, az RL603 metabolit AUC-értéknél pedig 2-szer magasabb volt. Embryofoetalis fejlődési vizsgálatok Patkányok és nyulak esetén az anagrelid anyaállatra mérgező adagjaihoz megemelkedett embryoresorptio és magzati mortalitás társult. Egy nőstény patkányokkal végzett pre- és postnatalis fejlődési vizsgálatban az anagrelid 10 mg/ttkg-os és nagyobb orális dózisokban a vemhesség időtartamának növekedését idézte elő, aminek káros hatása nem volt. A NOEL dózis (napi 3 mg/ttkg) mellett az anagrelid AUC-értéke 14-szer, a BCH24426 metabolité 2-szer, az RL603 metabolité pedig 2-szer magasabb volt az anagrelid napi 2 mg-os oralis dózisának alkalmazása mellett emberben kialakuló AUC-értéknél. Az anagrelid 60 mg/ttkg-os és nagyobb adagokban alkalmazva elhúzódó ellési időt okozott az anyaállatnál, és fokozta a magzati mortalitást. A NOEL dózis (napi 30 mg/ttkg) mellett az anagrelid AUC-értéke 425-ször, az BCH24426 metabolit AUC-értéke 31-szer, az RL603 metabolité pedig 13-szor magasabb volt az anagrelid napi 2 mg-os oralis dózisának alkalmazása mellett emberben kialakuló AUC-értéknél. Mutagén és karcinogén potenciál Az anagrelid genotoxikus potenciáljával kapcsolatos vizsgálatok semmilyen mutagén vagy klasztogén hatást nem mutattak ki. Egy két évig tartó, patkányokal végzett karcinogenitási vizsgálat során túlzott farmakológiai hatással összefüggő vagy arra jellemző, nem neoplasticus és neoplasticus elváltozásokat figyeltek meg. Ezen belül hímeknél minden dózisszinten (? 3 mg/ttkg/nap) és nőstényeknél legalább 10 mg/ttkg/nap és a feletti dózis adása esetén nőtt a mellékvese-phaeochromocytoma aránya a kontrollal összehasonlítva. A hímeknél alkalmazott legkisebb dózis (3 mg/ttkg/nap) a napi kétszer 1 mg dózis utáni humán AUC-expozíció 37-szeresének felel meg. Az epigenetikus eredetű, uterus adenocarcinoma a CYP1-család enzimjeinek indukciójával lehet összefüggésben. Ezt 30 mg/ttkg/nap dózist kapott nőstényeknél figyelték meg, ami a napi kétszer 1 mg-os dózis utáni humán AUC-expozíció 572-szeresének felel meg. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése 42 db vagy 100 db kemény kapszulát tartalmazó nagy sűrűségű polietilén (HDPE) tartály nedvességmegkötőt tartalmazó gyermekbiztos polipropilén (PP) kupakkal. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk Megjegyzés: ?? (két kereszt) Osztályozás: II./2 csoport Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, szakorvosi- kórházi diagnózist követően folyamatos szakorvosi ellenőrzés mellett alkalmazható gyógyszer (Sz). Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. 6.4 Különleges tárolási előírások Anagrelide Vipharm 0,5 mg kemény kapszula Legfeljebb 30°-on tárolandó. A fénytől és nedvességtől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó. Anagrelide Vipharm 1 mg kemény kapszula Legfeljebb 30°C-on tárolandó. A nedvességtől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 3 év 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Vipharm S.A. ul. A. i F. Radziwiłłów 9 05-850 Ożarów Mazowiecki Lengyelország 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) Anagrelide Vipharm 0,5 mg kemény kapszula OGYI-T-23312/01 42× OGYI-T-23312/02 100× Anagrelide Vipharm 1 mg kemény kapszula OGYI-T-23312/03 42× OGYI-T-23312/04 100× 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2018. január 11. A forgalomba hozatali engedély első megújításának dátuma: 2022. június 30. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA 2022. szeptember 23. 10 OGYÉI/48164/2022 OGYÉI/48169/2022 Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Fogamzóképes nők Fogamzóképes nőknek megfelelő fogamzásgátló óvintézkedéseket kell alkalmazniuk az anagreliddel végzett kezelés alatt. Terhesség Az anagrelid terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nem áll rendelkezésre megfelelő információ. Állatkísérletek során reproduktív toxicitást igazoltak (lásd 5.3 pont). Embernél a potenciális kockázat nem ismert. Ezért az anagrelid alkalmazása nem javasolt terhesség alatt. Amennyiben az anagrelid alkalmazására terhesség alatt kerül sor, illetve, ha a beteg a gyógyszer szedése közben esik teherbe, tájékoztatni kell őt a magzatot érintő lehetséges kockázatokról. Szoptatás Nem ismert, hogy az anagrelid/az anagrelid metabolitjai kiválasztódnak-e a humán anyatejbe. A rendelkezésre álló, állatkísérletek során nyert adatok az anagrelid/az anagrelid metabolitjainak kiválasztódását igazolták az anyatejbe. Az anyatejjel táplált csecsemőre nézve a kockázatot nem lehet kizárni. Az anagreliddel való kezelés alatt a szoptatást abba kell hagyni. Termékenység Az anagrelid termékenységre gyakorolt hatására vonatkozóan humán adatok nem állnak rendelkezésre. Hím patkányoknál nem tapasztaltak a reproduktív paraméterekre gyakorolt hatást az anagrelid alkalmazása során. A terápiás tartományt meghaladó adagokkal kezelt nőstény patkányoknál az anagrelid megzavarta az implantációt (lásd 5.3 pont). | 
