Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Kemény kapszula. Fehér, 4-es méretű (14,4 mm hosszúságú) kemény zselatin kapszula, amely fehér vagy csaknem fehér finom port tartalmaz. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóSandoz Hungária Kereskedelmi Kft. Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL 0,5 mg anagrelidet tartalmaz (anagrelid-hidroklorid-monohidrát formájában) kemény kapszulánként. Ismert hatású segédanyag(ok): 84,6 mg laktózt tartalmaz (monohidrát és anhidrát formájában) kemény kapszulánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása A kapszula tartalma: povidon K-30 (E1201) vízmentes laktóz laktóz-monohidrát mikrokristályos cellulóz (E 460) "A" típusú kroszpovidon (E 1202) magnézium-sztearát Kapszulahéj: zselatin (E441), titán-dioxid (E171). Javallat4.1 Terápiás javallatok Az Anagrelide Sandoz a megemelkedett thrombocytaszám csökkentésére javallott olyan veszélyeztetett, esszenciális thrombocythaemiás (ET) betegeknél, akik aktuális kezelésüket nem tolerálják, illetve akiknek thrombocytaszáma a jelenlegi kezeléssel nem csökkenthető elfogadható szintre. Veszélyeztetett beteg A meghatározás szerint veszélyeztetett esszenciális thrombocythaemiás beteg az, akinél az alábbi jellemzők közül egy vagy több jelen van: * 60 év feletti életkor, vagy * 1000×109/l értéket meghaladó thrombocytaszám, vagy * thrombohaemorrhagiás események az anamnézisben. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás Az Anagrelide Sandoz-terápiát olyan orvos kezdeményezheti, akinek tapasztalata van az esszenciális thrombocythaemia kezelésében. Adagolás Az anagrelid ajánlott kezdő adagja 1 mg/nap, amit szájon át, két adagra elosztva (0,5 mg/dózis) kell bevenni. A kezdő adagot legalább egy hétig fenn kell tartani. Egy hét elteltével az adagot egyénenként lehet beállítani arra a legalacsonyabb hatásos dózisra, amellyel elérhető, hogy a thrombocytaszám 600 109/l érték alá csökkenjen és/vagy fennmaradjon; ideális esetben a vérlemezkeszám 150×109/l és 400× 109/l között legyen. Az adag növelése az egyhetes periódusok egyike alatt sem haladhatja meg a napi 0,5 mg léptéket, továbbá az ajánlott maximális egyszeri dózis nem lehet több 2,5 mg-nál (lásd 4.9 pont). A klinikai fejlesztés során napi 10 mg dózisokat alkalmaztak. Az anagrelid-kezelés hatását rendszeresen monitorozni kell (lásd 4.4 pont). Ha a kezdő dózis > 1 mg/nap, a thrombocytaszám ellenőrzését kétnaponként kell elvégezni a kezelés első hetében, majd ezt követően legalább hetente mindaddig, amíg stabil fenntartó dózist sikerül beállítani. A thrombocytaszám csökkenése általában a kezelés kezdetétől számított 14-21. napon belül figyelhető meg, és a betegek többségénél a megfelelő és fenntartható terápiás válasz 1 és 3 mg/nap közötti dózisnál jelentkezik (a klinikai hatásokkal kapcsolatos további információkat lásd az 5.1 pontban). Idősek Az ET-ben szenvedő idős és fiatal betegek között megfigyelt farmakokinetikai különbségek (lásd 5.2 pont) nem indokolják eltérő kezdő adagolást vagy dózistitrálási lépés alkalmazását az egyedi, betegre szabott optimális anagrelid adagolási séma eléréséhez. A klinikai fejlesztés során az anagreliddel kezelt betegek mintegy 50%-a 60 éves kor felett volt, de ezeknél a betegeknél az adagok tekintetében semmilyen korhoz kötött változtatásra nem volt szükség. Azonban - amint az várható volt - a betegek ezen korcsoportjánál kétszer gyakrabban fordultak elő súlyos (főként szív eredetű) mellékhatások. Vesekárosodás Erre a betegcsoportra vonatkozóan csupán korlátozottan állnak rendelkezésre farmakokinetikai adatok. A vesekárosodásban szenvedő betegeknél az anagrelid-terápia potenciális veszélyeit és előnyeit a kezelés megkezdése előtt ki kell értékelni (lásd 4.3 pont). Májkárosodás Erre a betegcsoportra vonatkozóan csupán korlátozottan állnak rendelkezésre farmakokinetikai adatok. Ugyanakkor a májban végbemenő metabolizmus az anagrelid-clearance fő útja, ennél fogva a májfunkció feltételezhetően befolyásolja ezt a folyamatot. Ebből adódóan a közepes fokú vagy súlyos májkárosodásban szenvedő betegek anagreliddel való kezelése nem ajánlott. Enyhén károsodott májműködésű betegek esetén az anagrelid-terápia potenciális veszélyeit és előnyeit a kezelés megkezdése előtt ki kell értékelni (lásd a 4.3 és 4.4 pontot). Gyermekek és serdülők Az anagrelid biztonságosságát és hatásosságát gyermekek esetében nem igazolták. Gyermekek és serdülők esetében nagyon kevés tapasztalat áll rendelkezésre, ezért az anagrelidet ebben a betegcsoportban elővigyázatossággal kell alkalmazni. Konkrét gyermekgyógyászati irányelvek hiányában a WHO felnőttekre vonatkozó ET diagnosztikai kritériumai gyermekekre nézve is relevánsnak tekintendők. Az esszenciális thrombocythaemia diagnosztikai irányelveit gondosan be kell tartani, és bizonytalanság esetén időnként felül kell vizsgálni a diagnózist, arra törekedve, hogy el lehessen különíteni a hereditaer vagy szekunder thrombocytosistől, amelyhez szükséges lehet genetikai elemzés és csontvelő-biopszia. A nagy kockázatú gyermekeknél jellemzően citoreduktív terápia jön szóba. Az anagrelid-kezelést csak akkor szabad megkezdeni, ha a betegség progressziójának jelei észlelhetők a betegnél vagy thrombosisban szenved. Ha megkezdik az anagrelid-kezelést, annak előnyeit és kockázatait rendszeresen ellenőrizni kell, és a folyamatos kezelés szükségességét időnként újra kell értékelni. Az adott beteg thrombocyta-célértékeit a kezelőorvosnak egyedileg kell megállapítania. Megfontolandó a kezelés abbahagyása azoknál a gyermekeknél, akiknél körülbelül 3 hónap elteltével sem alakul ki kielégítő terápiás válasz (lásd 4.4 pont). A jelenleg rendelkezésre álló adatok ismertetése a 4.4, 4.8, 5.1 és 5.2 pontban található, de adagolási javallat nem adható. Az alkalmazás módja Szájon át történő alkalmazásra. A kapszulát egészben kell lenyelni. Nem szabad összetörni vagy tartalmát folyadékban hígítani. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok Az anagreliddel vagy a készítmény 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Közepes, vagy súlyos májkárosodásban szenvedő betegek. Közepes, vagy súlyos vesekárosodásban szenvedő betegek (a kreatinin-clearance < 50 ml/perc). Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Májkárosodás Enyhe májkárosodásban szenvedő betegeknél az anagrelid-terápia potenciális veszélyeit és előnyeit a kezelés megkezdése előtt ki kell értékelni. Nem ajánlott olyan betegek számára, akiknél a transzaminázok szintje emelkedett (magasabb mint a normálérték felső határának ötszöröse) (lásd 4.2 és 4.3 pont). Vesekárosodás Vesekárosodásban szenvedő betegek esetén az anagrelid-terápia potenciális veszélyeit és előnyeit a kezelés megkezdése előtt ki kell értékelni (lásd a 4.2 és 4.3 pontot). Thrombosisveszély Kerülni kell a kezelés hirtelen megszakítását a thrombocytaszám hirtelen emelkedésének kockázata miatt, ami potenciálisan halálos kimenetelű, thrombosisos szövődményekhez, mint például agyi infarctushoz vezethet. A betegeket tájékoztatni kell arról, hogyan ismerhetik fel a thrombotikus szövődményeket, például az agyi infarctusra utaló korai jeleket és tüneteket, és hogy a tünetek jelentkezése esetén forduljanak orvoshoz. A kezelés megszakítása Az adagolás megszakítása vagy a kezelés megszüntetése esetén a thrombocyták számának növekedése változó, de a thrombocytaszám az anagreliddel folytatott kezelés abbahagyása után 4 napon belül elkezd emelkedni és 10-14 napon belül visszaáll a kezelés előtti szintre, és esetlegesen a kiindulási érték fölé is kerülhet. Ezért a thrombocytaszámot gyakran ellenőrizni kell (lásd 4.2 pont). Ellenőrzés A terápia során a beteg fokozott klinikai megfigyelésre szorul, ami magában foglalja a teljes vérképet (hemoglobin és fehérvérsejt- és vérlemezkeszám), a májfunkció (GPT [ALAT] és GOT [ASAT]) és a vesefunkció (szérum kreatinin és urea), valamint az elektrolitok (kálium, magnézium és kalcium) meghatározását. Szív- és érrendszer Súlyos szív- és érrendszeri nemkívánatos eseményekről, köztük torsade de pointes, kamrai tachycardia, cardiomyopathia, cardiomegalia és pangásos szívelégtelenség eseteiről számoltak be (lásd 4.8 pont). Óvatosság szükséges, ha az anagrelidet olyan betegeknél alkalmazzák, akiknél a QT-intervallum megnyúlásának ismert kockázati tényezői állnak fenn, például congenitalis hosszú QT-szindróma, szerzett QTc-megnyúlás az anamnézisben, illetve olyan gyógyszereket szednek, melyek megnyújthatják a QTc-intervallumot és hypokalaemiát okozhatnak. Azon betegcsoportok esetében is óvatosság szükséges, akiknél magasabb lehet az anagrelidnek vagy a 3-hidroxi-anagrelid nevű aktív metabolitjának a maximális plazmakoncentrációja (Cmax), például májkárosodás vagy CYP1A2-inhibitorok egyidejű alkalmazása esetén (lásd 4.5 pont). A QTc-intervallumra gyakorolt hatás szoros ellenőrzése javasolt. Az anagrelid-kezelés megkezdése előtt minden betegnél ajánlott elvégezni egy kezelés előtti cardiovascularis kivizsgálást, amelybe beletartozik egy kiindulási EKG és echocardiographiás vizsgálat. A kezelés során rendszeresen ellenőrizni kell minden betegnél (például EKG- vagy echocardiographiás vizsgálattal) az olyan cardiovascularis hatásokra utaló bizonyítékok megjelenését, amelyek további cardiovascularis vizsgálatot és kivizsgálást tehetnek szükségessé. A hypokalaemiát és a hypomagnesaemiát az anagrelid alkalmazása előtt rendezni, és a kezelés során rendszeres időközönként ellenőrizni kell. Az anagrelid a ciklikus AMP-foszfodiészteráz-III inhibitora, és pozitív inotróp és kronotróp hatása miatt az anagrelid minden életkorban óvatosan alkalmazandó ismert vagy feltételezett szívbetegségben szenvedő betegeknél. Továbbá súlyos cardiovascularis nemkívánatos események fordultak elő olyan betegeknél is, akiknél nem állt fenn feltételezett szívbetegség, és akiknél a kezelés előtti cardiovascularis vizsgálat normál eredményeket adott. Az anagrelid csak abban az esetben alkalmazható, ha a terápia potenciális előnyei felülmúlják a lehetséges kockázatokat. Pulmonalis hypertonia Anagreliddel kezelt betegeknél pulmonalis hypertonia eseteiről számoltak be. Az anagrelid-terápia megkezdése előtt és a terápia alatt a betegeknél értékelni kell egy már fennálló cardiopulmonalis alapbetegség okozta panaszok és tünetek előfordulását. Gyermekek és serdülők Csak nagyon korlátozott adatok állnak rendelkezésre a gyermeknél alkalmazott anagrelid használatára vonatkozóan, ezért az anagrelid körültekintéssel alkalmazandó ebben a betegcsoportban (lásd 4.2, 4.8, 5.1 és 5.2 pont). A felnőtt populációhoz hasonlóan a kezelés előtt, valamint a kezelés alatt rendszeresen meg kell határozni a teljes vérképet, valamint vizsgálni kell a szív-, máj- és veseműködést. A betegség myelofibrosisig vagy AML-ig progrediálhat. Bár az ilyen jellegű progresszió előfordulási gyakorisága nem ismert, gyermekeknél hosszabb a betegség lefolyása, ezért a felnőttekhez képest a malignus transzformáció fokozottabb kockázatának lehetnek kitéve. A gyermekeknél a szokásos klinikai eljárások elvégzésével, például fizikális vizsgálattal, a betegség releváns markereinek vizsgálatával és csontvelő-biopsziával rendszeresen ellenőrizni kell a betegség progresszióját. Minden kóros eltérést azonnal értékelni kell, és gondoskodni kell a megfelelő intézkedésekről, amelyekbe beletartozhat a dózis csökkentése, az adagolás felfüggesztése vagy leállítása is. Klinikai szempontból releváns kölcsönhatások Az anagrelid ciklikus AMP-foszfodiészteráz-III (PDE III)-inhibitor. Az anagrelid együttes adagolása más PDE III-inhibitorokkal, például milrinonnal, amrinonnal, enoximonnal, olprinonnal és cilosztazollal nem ajánlott. Az anagrelid és acetilszalicilsav egyidejű alkalmazása jelentős vérzéses események előfordulásával járt (lásd 4.5 pont). Az Anagrelide Sandoz laktózt tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes galaktózintoleranciában, teljes laktázhiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A klinikai fejlesztés során gyakran számoltak be szédülésről. Az anagrelidet szedő betegeknek nem ajánlott a gépjárművezetés és a gépek kezelése, ha szédülést tapasztalnak. 4.9 Túladagolás A forgalomba hozatalt követően érkeztek jelentések az anagrelid szándékos túladagolásáról. A jelentett tünetek közé a sinus tachycardia és a hányás tartozott. A tünetek konzervatív kezelésre megszűntek. Az ajánlottnál magasabb dózisokban az anagrelid igazoltan csökkenti a vérnyomást, esetenként hypotoniát okozva. Az anagrelid egyszeri, 5 mg-os adagja vérnyomáseséséhez vezethet, amihez rendszerint szédülés társul. Az anagrelid specifikus antidotumát nem azonosították. Túladagolás esetén a beteg szoros klinikai megfigyelése szükséges, ami magában foglalja a vérlemezkeszám meghatározását a thrombocytopenia ellenőrzésére. A dózist szükség szerint csökkenteni kell vagy az adagolást le kell állítani, amíg a thrombocytaszám visszatér a normál tartományba (lásd 4.4 pont). Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Az anagrelidnek más gyógyszerekkel való esetleges kölcsönhatására vonatkozóan csak korlátozott számban végeztek farmakokinetikai és/vagy farmakiodinámiás vizsgálatokat. Egyéb hatóanyagok hatása az anagrelidre * Emberekkel végzett in vivo interakciós vizsgálatok kimutatták, hogy a digoxin és a warfarin nem befolyásolja az anagrelid farmakokinetikai tulajdonságait. CYP1A2-inhibitorok * Az anagrelidet elsősorban a CYP1A2 metabolizálja. Ismeretes, hogy a CYP1A2-t számos gyógyszer gátolja, ideértve a fluvoxamint és az enoxacint, így ezek a gyógyszerek elméletileg károsan befolyásolhatják az anagrelid clearance-ét. CYP1A2-induktorok * A CYP1A2-induktorok (például omeprazol) csökkenthetik az anagrelid-expozíciót (lásd 5.2 pont). Ennek következményeit az anagrelid biztonságossági és hatásossági profiljára nem igazolták. Ezért az egyidejűleg CYP1A2-induktorokat szedő betegeknél klinikai és biológiai monitorozás ajánlott. Szükség esetén módosítható az anagrelid adagja. Az anagrelid hatása egyéb hatóanyagokra * Az anagrelid némi korlátozott gátló hatást gyakorol a CYP1A2-re, ami elméletileg lehetőséget teremt az olyan együttesen adott gyógyszerekkel létrejövő interakcióra, amelyekkel azonos a clearance-mechanizmusa, ilyen például a teofillin. * Az anagrelid egy PDE III-inhibitor. Az anagrelid fokozhatja a hasonló tulajdonságokkal rendelkező gyógyszerek - például az inotróp amilrinon, enoximon, amrinon, olprinon és cilosztazol - hatásait. * In vivo humán interakciós vizsgálatok kimutatták, hogy az anagrelid nem befolyásolja a digoxin és a warfarin farmakokinetikai tulajdonságait. * Az esszenciális thrombocythaemia kezelésére ajánlott adagokban az anagrelid potencírozhatja az egyéb vérlemezkefunkciót gátló vagy módosító gyógyszerek, pl. az acetilszalicilsav, hatását. * Egy egészséges alanyokkal végzett klinikai interakciós vizsgálat kimutatta, hogy az ismételt adagolásban alkalmazott, naponta egyszer 1 mg anagrelid és napi 75 mg acetilszalicilsav kombinációja felerősítheti az egyes hatóanyagok thrombocyta-aggregációt gátló hatását az önmagában adott acetilszalicilsavhoz képest. Néhány ET-ben szenvedő, egyidejűleg acetilszalicilsavval és anagreliddel kezelt beteg esetében jelentős vérzések jelentkeztek. Ezért az anagrelid és az acetilszalicilsav egyidejű alkalmazásának lehetséges kockázatait a kezelés megkezdése előtt fel kell mérni, különösen olyan betegek esetében, akiknél magas a vérzés kockázata. * Az anagrelid egyes betegeknél bélrendszeri zavarokat idézhet elő és károsan befolyásolhatja az orális hormonális fogamzásgátlók abszorpcióját. Élelmiszer-kölcsönhatások * A táplálék késlelteti az anagrelid felszívódását, de számottevően nem módosítja a szisztémás expozíciót. * A táplálék biohasznosulásra gyakorolt hatása nem tekinthető klinikailag relevánsnak az anagrelid alkalmazása szempontjából. Gyermekek és serdülők Interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek. 6.2 Inkompatibilitások Nem értelmezhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A biztonságossági profil összefoglalása Az anagrelid biztonságosságát 4, nyílt elrendezésű klinikai vizsgálatban tanulmányozták. A vizsgálatok közül háromban az anagrelidet átlagosan körülbelül napi 2 mg mennyiségben szedő, 942 beteget vizsgáltak a készítmény biztonságossága szempontjából. Ezen vizsgálatok során 22 beteg szedte az anagrelidet 4 éven át. A biztonságosságot a későbbi vizsgálatban értékelték, 3660 olyan betegnél, akik az anagrelidet átlagosan körülbelül napi 2 mg dózisban kapták. Ebben a vizsgálatban 34 beteg kapott anagrelidet 5 éven keresztül. Az anagrelid alkalmazásával járó leggyakrabban jelentett mellékhatás a fejfájás, amely az esetek körülbelül 14%-ában fordul elő, a palpitatio gyakorisága körülbelül 9%, folyadékretenciót és hányingert egyaránt az esetek mintegy 6%-ában észleltek, továbbá 5%-ban hasmenést. Ezen gyógyszer-mellékhatások megjelenése várható az anagrelid farmakológiája alapján (a PDE III gátlása). Az ilyen mellékhatások megszüntetését elősegítheti a fokozatos dózistitrálás (lásd 4.2. pont). A mellékhatások táblázatos felsorolása A klinikai vizsgálatok során jelentkezett és a forgalomba hozatal utáni biztonságossági vizsgálatokból, valamint spontán bejelentésekből származó mellékhatások felsorolása az alábbi táblázatban látható. A mellékhatások az egyes szervrendszeri kategóriákon belül a következő fejlécek alatt kerülnek felsorolásra: Nagyon gyakori (? 1/10); gyakori (? 1/100 - < 1/10); nem gyakori (? 1/1000 - < 1/100); ritka (? 1/10 000 - < 1/1000); nagyon ritka (< 1/10 000), nem ismert (a gyakoriság rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. MedDRA szervrendszer kategóriák A mellékhatások gyakorisága Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori Ritka Nem ismert Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek anaemia pancytopenia, thrombocytopenia, ecchymosis, haemorrhagia Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek folyadék-retenció oedema, testtömeg-csökkenés testtömeg-növekedés Idegrendszeri betegségek és tünetek fejfájás szédülés depresszió, amnesia, zavartság, insomnia, paraesthesia, hypaesthesia, idegesség, szájszárazság migrén, dysarthria, somnolentia, kóros koordináció agyi infarctus* Szembetegségek és szemészeti tünetek diplopia, rendellenes látás A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei tinnitus Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek tachycardia, palpitatio kamrai tachycardia, pangásos szívelégtelenség, pitvarfibrilláció, supraventricularis tachycardia, arrhythmia, hypertonia, syncope myocardialis infarctus, cardiomyopathia, cardiomegalia, pericardialis folyadék, angina pectoris, posturalis hypotonia, vazodilatáció, prinzmetal angina torsade de pointes Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek pneumonia, pleuralis folyadék, dyspnoe, epistaxis, pulmonalis hypertonia pulmonalis beszűrődések interstitialis tüdőbetegség, többek között pneumonitis és allergiás alveolitis Emésztő-rendszeri betegségek és tünetek hasmenés, hányás, hasi fájdalom, hányinger, flatulentia gastrointestinalis vérzés, pancreatitis, anorexia, dyspepsia, székrekedés, gastrointestinalis rendellenesség colitis, gastritis, fogínyvérzés Máj- és epebetegségek, illetve tünetek májenzimek szintjének növekedése hepatitis A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei bőrkiütés alopecia, pruritus, bőrelszíneződés bőrszárazság A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei arthralgia, myalgia, hátfájás Vese- és húgyúti betegségek és tünetek impotencia veseelégtelenség, nocturia tubulo-interstitialis nephritis Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók fáradtság mellkasi fájdalom, láz, hidegrázás, rossz közérzet, gyengeség influenzaszerű tünetek, fájdalom, asthenia Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei emelkedett kreatininszint a vérben * Agyi infarctus (lásd 4.4 Thrombosisveszély) Gyermekek és serdülők Negyvennyolc, 6 és 17 év közötti (19 gyermek- és 29 serdülőkorú) beteg kapott anagrelidet legfeljebb 6,5 éven át, klinikai vizsgálatok vagy a betegségregiszter vizsgálata keretében (lásd 5.1 pont). A megfigyelt nemkívánatos események többsége megfelelt az alkalmazási előírásban felsoroltaknak. A biztonságosságra vonatkozó adatok azonban korlátozottak, így nem teszik lehetővé, hogy hasznos összehasonlítást lehessen végezni felnőttek és gyermekek között (lásd 4.4 pont). Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: Egyéb antineoplasztikus szerek, ATC kód: L01XX35. Hatásmechanizmus A pontos mechanizmus, amelynek révén az angrelid csökkenti a vérben a trombocitaszámot, nem ismert. Sejttenyészetekkel végzett vizsgálatok során az anagrelid gátolta a megakaryocytopoiesishez szükséges transzkripciós faktorok, köztük a GATA-1 és a FOG-1 képződését, végső soron csökkent trombocitaképződést előidézve. Humán megakaryocytopoiesis in vitro vizsgálatai alapján megállapítást nyert, hogy embernél az anagrelid vérlemezke-képződésre gyakorolt gátló hatása a megakaryocyták érésének késleltetésén, továbbá méretük és ploiditásuk csökkentésén keresztül jut érvényre. Hasonló in vivo hatásokat figyeltek meg kezelt betegekből vett csontvelőmintákban. Az anagrelid egy ciklikus AMP-foszfodiészteráz-III (PDE III)-inhibitor. Klinikai hatásosság és biztonságosság Az anagrelid, mint vérlemezkeszám-csökkentő szer biztonságosságát és hatásosságát négy, nyílt elrendezésű, nem kontrollos klinikai vizsgálatban értékelték (700-012., 700-014., 700-999. és 13970-301. számú vizsgálat), amelyekben több mint 4000, myeloproliferativ neoplasiás (MPN) beteg vett részt. Az esszenciális thrombocythaemiában szenvedő betegeknél a teljes válasz meghatározása a thrombocytaszám ? 600×109/l értékre csökkenése, vagy a kiinduláshoz képest ? 50%-os csökkenése volt, ami legalább 4 héten át fennmarad. A 700-012, 700-014, 700-999 és 13970-301 vizsgálatokban a teljes válaszhoz szükséges idő 4 és 12 hét között változott. A készítmény thrombohaemorrhagiás eseményekkel kapcsolatos kedvező klinikai hatását nem igazolták meggyőzően. A szívfrekvenciára és a QTc-intervallumra gyakorolt hatások Az anagrelid kétféle dózisszintjének (0,5 mg-os és 2,5 mg-os egyszeri dózis) a szívfrekvenciára és a QTc-intervallumra gyakorolt hatásait egy kettős vak, randomizált, placebo- illetve aktív-kontrollos, keresztezett vizsgálat során értékelték egészséges felnőtt férfiak és nők esetében. A szívfrekvencia dózisfüggő emelkedését figyelték meg az első 12 óra során, amely a maximális koncentrációk kialakulásának időpontja körül érte el a maximumát. Az átlagos szívfrekvenciában bekövetkezett változás az alkalmazást követő 2 óra elteltével érte el maximumát, értéke +7,8 szívverés/perc volt a 0,5 mg-os dózis, és +29,1 szívverés/perc a 2,5 mg-os dózis esetén. A szívfrekvencia fokozódásának időszakaiban mindkét dózis mellett az átlagos QTc átmeneti emelkedését figyeltek meg, az átlagos QTcF-ben (Fridericia-féle korrekció) bekövetkezett maximális változás a 0,5 mg-os dózis esetében +5,0 msec volt, amely 2 óra elteltével jelentkezett, a 2,5 mg-os dózis esetében pedig +10,0 msec volt, amely 1 óra elteltével jelentkezett. Gyermekek és serdülők Egy nyílt elrendezésű klinikai vizsgálatban, amelyet 8 gyermek és 10 serdülő bevonásával végeztek (köztük olyan betegekkel, akik korábban nem részesültek anagrelid-kezelésben, illetve akik a vizsgálat előtt legfeljebb 5 éven át kaptak anagrelidet), a medián thrombocytaszám 12 heti kezelés után kontrollált szintekre csökkent. Serdülőknél az átlagos napi adag jellemzően magasabb volt. Egy, gyermekgyógyászati regisztervizsgálatban a thrombocytaszám 14, esszenciális thrombocytaemiás gyermeknél (4 gyermek, 10 serdülő) csökkent a diagnózis felállításakor fennálló értékhez képest, és a csökkent érték legfeljebb 18 hónapon át maradt fenn az anagrelid-kezelés mellett. Korábbi nyílt elrendezésű vizsgálatokban medián thrombocytaszám-csökkenést 7 gyermeknél és 9 serdülőnél figyeltek meg, akiket 3 hónap és 6,5 év közötti időtartamig kezeltek. Az esszenciális thrombocytaemiában szenvedő gyermekekkel végzett valamennyi vizsgálatban igen nagymértékben változó volt az anagrelid átlagos napi összdózisa, de az adatok összességében arra utalnak, hogy a serdülőknél a felnőttekéhez hasonló kezdő és fenntartó adagokat lehet alkalmazni, 6 év feletti gyermekeknél pedig megfelelőbb lenne az alacsonyabb, 0,5 mg/nap kezdő dózis (lásd 4.2, 4.4, 4.8, 5.2 pont). Minden gyermeknél a betegre szabott napi adagra történő óvatos titrálás szükséges. Azt a referencia gyógyszert, amely anagrelide-et tartalmaz, "kivételes körülmények" között engedélyezték. Ez azt jelenti, hogy a gyógyszer alkalmazására vonatkozóan - a betegség ritka előfordulása miatt - nem lehetett teljes körű információt gyűjteni. Az Európai Gyógyszerügynökség minden rendelkezésére bocsátott új információt évente felülvizsgál, és szükség esetén módosítja az alkalmazási előírást. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Felszívódás Embernél az anagrelid per os beadását követően, legalább 70% szívódik fel a gastrointestinalis traktusból. Éhomi bevétel esetén a plazmaszint a bevételt követően körülbelül 1 órával éri el a csúcsértéket. Egészséges alanyok farmakokinetikai adatai szerint az étkezés 14%-kal csökkenti az anagrelid Cmax értékét, azonban 20%-kal növeli az AUC értékét. Az étkezés az aktív metabolit, a 3-hidroxi-anagrelid Cmax értékét is csökkentette 29%-kal, bár az AUC értékére nem volt hatással. Biotranszformáció Az anagrelidet elsősorban a CYP1A2 metabolizálja 3-hidroxi-anagreliddé, ami a CYP1A2 útján az inaktív metabolit 2-amino-5,6-diklór-3,4-dihidroquinazolinná metabolizálódik tovább. 20 egészséges felnőttnél vizsgálták az omeprazol, egy CYP1A2-induktor, anagrelid farmakokinetikájára gyakorolt hatását több napon keresztül, napi egyszer 40 mg-os dózist követően. Az eredmények azt mutatták, hogy az omeprazol jelenlétében az anagrelid AUC(0-?) értéke 27%-kal, AUC(0-t) értéke 26%-kal Cmax értéke pedig 36%-kal csökkent; illetve ugyanezen értékek az anagrelid 3-hidroxi-anagrelid nevű metabolitjánál 13%-kal, 14%-kal és 18%-kal csökkentek. Elimináció Az anagrelid felezési ideje a plazmában rövid, körülbelül 1,3 óra, és amint az a felezési idő alapján is várható, nincs arra utaló jel, hogy az anagrelid akkumulálódik a plazmában. A vizeletből kevesebb, mint 1% nyerhető vissza anagrelid formájában. A vizeletből átlagosan visszanyerhető 2-amino-5,6-diklór-3,4-dihidrokinazolin az alkalmazott adag körülbelül 18-35%-a. Mindezeken túl ezek az eredmények nem utalnak az anagrelid clearance-ének autoindukciójára. Linearitás A 0,5 mg-2 mg dózistartományban dózisarányosságot állapítottak meg. Gyermekek Esszenciális thrombocythaemiában szenvedő, a gyógyszert éhgyomorra alkalmazó gyermekektől és serdülőktől (életkortartomány: 7-16 év) származó farmakokinetikai adatok szerint az anagrelid dózisnormalizált expozíciója, a Cmax és az AUC a felnőttekéhez képest tendenciózusan magasabb volt gyermekek/serdülők esetében. Az aktív metabolit esetében is a magasabb dózisnormalizált expozíció tendenciáját figyelték meg. Idősek ET-ben szenvedő idős (életkortartomány: 65-75 év), valamint fiatalabb felnőtt (életkortartomány: 22-50 év) betegektől vett éhomi vérminták vizsgálati eredményeinek összehasonlítása azt mutatta, hogy idősek esetében az anagrelid Cmax értéke 36%-kal, AUC-értéke pedig 61%-kal magasabb, míg az aktív metabolit 3-hidroxi-anagrelid Cmax értéke 42%-kal, AUC-értéke pedig 37%-kal alacsonyabb volt a fiatal betegek értékeihez képest. Ezeket a különbségeket valószínűleg az okozta, hogy időseknél az anagrelid 3-hidroxi-anagreliddé történő preszisztémás metabolizmusa kisebb mértékű. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei Ismételt adagolású dózistoxicitás Kutyáknál az anagrelid ismételt orális adagolását követően subendocardialis haemorrhagiát és focalis myocardialis necrosist figyeltek meg a hímeknél és a nőstényeknél napi 1 mg/ttkg vagy magasabb adagok mellett, és a hímek fokozottabb érzékenységét észlelték. Hím kutyáknál az a dózisszint, amely mellett mellékhatás nem figyelhető meg (no observed effect level - NOEL) (napi 0,3 mg/ttkg) az anagrelid napi 2 mg-os adagja mellett emberben kialakuló AUC-érték 0,1-szeresének felel meg az anagrelid, 0,1-szeresének a BCH24426 metabolit és 1,6-szeresének az RL603 metabolit tekintetében. Reproduktív toxikológia Termékenység Hím patkányoknál az anagrelid legfeljebb napi 240 mg/ttkg orális dózisai mellett (testfelület alapján a 2 mg/nap adag több mint 1000-szerese) nem tapasztaltak a termékenységre és a reproduktív teljesítményre gyakorolt hatást. Nőstény patkányoknál napi 30 mg/ttkg alkalmazása mellett a pre- és posztimplantációs veszteség növekedését, valamint az élő embriók átlagos számának csökkenését figyelték meg. Az ezen hatásra vonatkozó NOEL (napi 10 mg/ttkg) az anagrelid napi 2 mg-os adagja mellett emberben kialakuló anagrelid AUC-értéknél 143-szor, a BCH24426 metabolit AUC-értéknél 12-szer, az RL603 metabolit AUC-értéknél pedig 2-szer magasabb volt. Embryofoetalis fejlődési vizsgálatok Patkányoknál és nyulaknál az anagrelid anyaállatra mérgező adagjaihoz megemelkedett embryoresorptio és magzati mortalitás társult. Egy nőstény patkányokkal végzett pre- és postnatalis fejlődési vizsgálatban az anagrelid ? 10 mg/ttkg per os dózisai a vemhesség időtartamának növekedését idézték elő, aminek nem volt káros hatása. A NOEL dózis (napi 3 mg/ttkg) mellett az anagrelid AUC-értéke 14-szer, a BCH24426 metabolité 2-szer, az RL603 metabolité pedig 2-szer magasabb volt az anagrelid napi 2 mg-os orális dózisának alkalmazása melletti humán AUC-értéknél. Az anagrelid ? 60 mg/ttkg adagokban elhúzódó ellési időt okozott az anyaállatnál, és fokozta a magzati mortalitást. A NOEL dózis (napi 30 mg/ttkg) mellett az anagrelid AUC-értéke 425-ször, az BCH24426 metabolit AUC-értéke 31-szer, az RL603 metabolité pedig 13-szor magasabb volt az anagrelid napi 2 mg-os orális dózisának alkalmazása melletti humán AUC-értéknél. Mutagén és karcinogén potenciál Az anagrelid genotoxikus potenciáljával kapcsolatos vizsgálatok nem mutattak ki semmilyen mutagén vagy klasztogén hatást. Egy két évig tartó, patkányokon végzett karcinogenitási vizsgálat során túlzott farmakológiai hatással összefüggő vagy arra jellemző, nem neoplasticus és neoplasticus elváltozásokat figyeltek meg. Ezen belül a kontrollal összehasonlítva nőtt a mellékvese-phaeochromocytoma aránya, a hímeknél minden dózisszinten (? 3 mg/ttkg/nap), a nőstényeknél pedig legalább 10 mg/ttkg/nap és ezt meghaladó dózis alkalmazásakor. A hímeknél alkalmazott legkisebb dózis (3 mg/ttkg/nap) a napi kétszer 1 mg dózis utáni humán AUC-expozíció 37-szeresének felel meg. Az epigenetikus eredetű, uterus adenocarcinoma a CYP1-család enzimjeinek indukciójával lehet összefüggésben. Ezt azoknál a nőstényeknél figyelték meg, amelyek 30 mg/ttkg/nap dózist kaptak, ami a napi kétszer 1 mg-os dózis utáni humán AUC-expozíció 572-szeresének felel meg. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése 100 darab kapszulát tartalmazó, nagysűrűségű polietilén (HDPE) tartály polipropilén gyermekbiztonsági kupakkal és nedvességmegkötővel ellátva. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani Megjegyzés: ?? (két kereszt) Osztályozás: II./2 csoport Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, szakorvosi, kórházi diagnózist követően folyamatos szakorvosi ellenőrzés mellett alkalmazható gyógyszer (Sz). 6.4 Különleges tárolási előírások Legfeljebb 30°C-on tárolandó. A nedvességtől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó. A gyógyszer első felbontását követő tárolási utasítás: lásd a 6.3 pontban. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 4 év. Az első felbontást követően 100 napon belül felhasználandó, a tartályt szorosan visszazárva és száraz körülmények között tárolva. 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Sandoz Hungária Kft. 1114 Budapest Bartók Béla út 43-47. Magyarország 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) OGYI-T-23329/01 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK / MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2018. január 19. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA 2022. szeptember 29. 2 OGYÉI/46298/2022 Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Fogamzóképes korú nők A fogamzóképes korban lévő nőknek megfelelő fogamzásgátló módszereket kell alkalmazniuk az anagreliddel végzett kezelés alatt. Terhesség Az anagrelid terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nem áll rendelkezésre megfelelő információ. Állatkísérletek során reproduktív toxicitást igazoltak (lásd 5.3 pont). Embernél a potenciális veszély nem ismert. Ennek megfelelően az Anagrelide Sandoz alkalmazása terhesség alatt nem ajánlott. Amennyiben az anagrelidet terhesség alatt alkalmazzák, illetve, ha a beteg a gyógyszer szedése közben esik teherbe, a beteget tájékoztatni kell a magzatot érintő veszélyekről. Szoptatás Nem ismert, hogy az anagrelid/az anagrelid metabolitjai kiválasztódnak-e a humán anyatejbe. A rendelkezésre álló, állatkísérletek során nyert adatok azt igazolták, hogy az anagrelid/az anagrelid metabolitjai kiválasztódnak az anyatejbe. Az újszülöttet/csecsemőt érintő kockázatot nem lehet kizárni. Az anagrelid-kezelés alatt a szoptatást abba kell hagyni. Termékenység Az anagrelid termékenységre gyakorolt hatására vonatkozóan nem állnak rendelkezésre humán adatok. Hím patkányoknál nem tapasztaltak termékenységre vagy szaporodási teljesítményre gyakorolt hatást az anagrelid alkalmazása során. A terápiás tartományt meghaladó adagokkal kezelt nőstény patkányoknál az anagrelid megzavarta az implantációt (lásd 5.3 pont). | 
