Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Por belsőleges szuszpenzióhoz. Fehér vagy sárgás színű por. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóRichter Gedeon Vegyészeti Gyár NyRt. Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL Összetétel adagonként (5 ml szuszpenzió): Amoxicillin 400 mg (459,17 mg amoxicillin-trihidrát formájában) Klavulánsav 57,0 mg (135,83 mg kálium-klavulanát porhígítás formájában) A belsőleges szuszpenzió elkészítés után 80 mg amoxicillint (amoxicillin-trihidrát formájában) és 11,4 mg klavulánsavat (kálium-klavulanát formájában) tartalmaz milliliterenként. Ismert hatású segédanyag: Maltodextrint (glükózt) tartalmaz. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Kroszpovidon, A típus Szilícium-dioxid Vízmentes és/vagy víztartalmú kolloid szilícium-dioxid Karmellóz-nátrium Xantán gumi Aceszulfám-kálium Szacharin-nátrium Eper aroma (maltodextrint tartalmaz) Javallat4.1 Terápiás javallatok Az Aksolin a következő fertőzések kezelésére javallott felnőtteknél és gyermekeknél (lásd 4.2, 4.4 és 5.1 pont): * Akut bakterialis sinusitis (megfelelően diagnosztizált) * Akut otitis media * Krónikus bronchitis akut exacerbációja (megfelelően diagnosztizált) * Területen szerzett pneumonia * Cystitis * Pyelonephritis * Bőr- és lágyrészfertőzések, főként a cellulitis, a kiterjedt cellulitisszel járó súlyos fogtályogok, az állatharapások által okozott fertőzések * Csont- és ízületi fertőzések, főként az osteomyelitis. Figyelembe kell venni az antibakteriális szerek megfelelő alkalmazására vonatkozó hivatalos útmutatást. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás Adagolás A dózisok mindig az amoxicillin/klavulánsav-tartalomra vonatkoznak, kivéve, amikor az adagok csak az egyes összetevőkre vannak megadva. Az egyes fertőzések kezelésére alkalmazandó Aksolin dózis megállapításánál a következőket kell figyelembe venni: * A feltételezett patogének és azok várható érzékenysége az antibakteriális szerekre (lásd 4.4 pont). * A fertőzés súlyossága és helye. * A beteg életkora, testtömege és veseműködése, az alábbiak szerint. A szükségletnek megfelelően mérlegelni kell az alternatív amoxicillin/klavulánsav készítmények (például amelyekben nagyobb amoxicillin-dózis van, és/vagy különböző az amoxicillin- és klavulásav arányuk) alkalmazását (lásd 4.4 és 5.1 pont). A terápia időtartamát a beteg válaszától függően kell meghatározni. Egyes fertőzések (pl. osteomyelitis) hosszabb kezelést igényelnek. A kezelés a beteg újabb felülvizsgálata nélkül legfeljebb 14 napig folytatható (a tartós kezelésre vonatkozóan lásd 4.4 pont). Gyermekek és serdülők A 40 kg-os vagy ennél nagyobb testtömegű gyermekeket és serdülőket a felnőttek számára ajánlott gyógyszerformával lehet kezelni. 40 kg-nál kisebb testtömegű gyermekek 40 kg-nál kisebb testtömegű gyermekeknél az Aksolin készítménnyel 1000-2800 mg amoxicillin/143-400 mg klavulánsav maximális napi adag érhető el az alábbiakban javasolt adagolás esetén. Amennyiben az amoxicillin magasabb napi adagjára van szükség, ajánlatos egy másik amoxicillin/klavulánsav készítményt választani, elkerülve a klavulánsav szükségtelenül magas napi adagban történő alkalmazását (lásd 4.4 és 5.1 pont). Gyermekeknek tabletta vagy szuszpenzió formában adható az amoxicillin/klavulánsav. Ajánlott adag: * 25 mg/3,6 mg/ttkg - 45 mg/6,4 mg/ttkg naponta, két egyenlő adagra osztva; * legfeljebb 70 mg/10 mg/ttkg naponta, két egyenlő adagra osztva, mérlegelhető egyes fertőzések esetén (mint pl. otitis media, sinusitis és alsó légúti fertőzések). Két évesnél fiatalabb gyermekek esetében nincs klinikai adat a 7:1 arányú amoxicillin/klavulánsav készítmények napi 45 mg/6,4 mg/ttkg-ot meghaladó adagjaira vonatkozóan. Nincsenek klinikai adatok az amoxicillin/klavulánsav 7:1 készítményekkel kapcsolatban 2 hónaposnál fiatalabb gyermekekre vonatkozóan, ezért ennek a betegcsoportnak dózisajánlás nem adható. Időskorúak A dózis módosítása nem szükséges. Vesekárosodás Nem szükséges a dózis módosítása 30 ml/perc feletti kreatinin-clearance (CrCl) esetén. Az amoxicillint és klavulánsavat 7:1 arányban tartalmazó amoxicillin/klavulánsav készítmények nem ajánlottak olyan betegeknek, akik kreatinin-clearance-e kisebb, mint 30 ml/perc, mivel nincsenek dózismódosítási ajánlások. Májkárosodás A készítmény adagolása fokozott elővigyázatosságot igényel a májfunkció rendszeres ellenőrzése mellett (lásd 4.3 és 4.4 pont). Az alkalmazás módja Az Aksolin szájon át történő alkalmazásra szolgál. A gyógyszert az étkezés megkezdésekor kell bevenni az esetleges gastrointestinalis intolerancia csökkentése, valamint az amoxicillin és a klavulánsav optimális felszívódása érdekében. A kezelés elkezdhető parenteralisan, egy iv. készítmény alkalmazási előírása szerint, majd egy per os készítménnyel folytatható. Az üveget minden adag kimérése előtt fel kell rázni (lásd 6.6 pont)! A gyógyszerhez a pontos adag kimérésének megkönnyítésére műanyag adagolófecskendő, vagy műanyag adagolókanál, vagy műanyag adagolópohár van mellékelve. A gyógyszer alkalmazás előtti szuszpendálására vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok A készítmény hatóanyagaival, bármelyik penicillinnel vagy a készítmény 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Súlyos, azonnali típusú túlérzékenységi reakció (pl. anaphylaxia) az anamnézisben egy másik béta-laktám-típusú szerrel (pl. cefalosporin, karbapenem vagy monobaktám) szemben. Amoxicillinnel/klavulánsavval összefüggésbe hozható icterus/májkárosodás az anamnézisben (lásd 4.8 pont). Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Az amoxicillin/klavulánsav terápia megkezdése előtt alaposan tájékozódni kell, hogy a kórelőzményben előfordult-e túlérzékenységi reakció penicillinekre, cefalosporinokra vagy egyéb béta-laktám-típusú hatóanyagokra (lásd 4.3 és 4.8 pont). Súlyos és néha halálos túlérzékenységi reakciókat (beleértve az anaphylactoid és a bőrt érintő súlyos mellékhatásokat is) jelentettek penicillin-terápiával kezelt betegeknél. A túlérzékenységi reakciók Kounis-szindrómává súlyosbodhatnak, ami egy súlyos allergiás reakció, és akár myocardialis infarctust is okozhat (lásd 4.8 pont). Ezek a reakciók nagyobb valószínűséggel fordulnak elő olyan egyéneknél, akiknek anamnézisében penicillin-túlérzékenység szerepel, illetve atópiás személyeknél. Ha allergiás reakció jelentkezik, az amoxicillin/klavulánsav-kezelést azonnal le kell állítani, és másik, megfelelő terápiás lehetőséggel végzett kezelést kell indítani. Gyógyszer okozta enterocolitis szindrómáról (drug-induced enterocolitis syndrome, DIES) számoltak be, elsősorban amoxicillin/klavulánsav-kezelésben részesült gyermekeknél (lásd 4.8 pont). A DIES olyan allergiás reakció, amelynek vezető tünete az elhúzódó hányás (1-4 órával a gyógyszer bevétele után), amelyhez sem allergiás bőrreakciók, sem légzőrendszeri tünetek nem társulnak. A további tünetek közé tartozhat a hasi fájdalom, a hasmenés, a hypotensio, illetve a neutrophiliával járó leukocytosis. Előfordultak súlyos esetek is, ideértve a sokkig súlyosbodó eseteket is. Amennyiben egy fertőzésről bebizonyosodik, hogy amoxicillin-érzékeny mikroorganizmus(ok) okozta/okozták, meg kell fontolni az átállást amoxicillin/klavulánsavról amoxicillinre, a hivatalos ajánlások szerint. A készítmény tartós alkalmazása esetenként a nem érzékeny mikroorganizmusok elszaporodását okozhatja. Az Aksolin készítmény nem alkalmazható olyan esetekben, amikor nagy a kockázata annak, hogy a feltételezett kórokozók rezisztensek a béta-laktám típusú gyógyszerekkel szemben, és ezt nem a klavulánsav gátló hatására érzékeny béta-laktamázok közvetítik. Ez a készítmény nem alkalmazható penicillin-rezisztens S. pneumoniae kezelésére. Convulsiók fordulhatnak elő károsodott vesefunkciójú betegek esetén, vagy azoknál, akik nagy adagokat kapnak (lásd 4.8 pont). Mononucleosis infectiosa gyanúja esetén az amoxicillin/klavulánsav alkalmazását kerülni kell, mivel ilyen betegeknél az amoxicillin adása után morbilliform bőrkiütések jelentkezhetnek. Amoxicillin/klavulánsav és allopurinol egyidejű alkalmazása fokozhatja az allergiás bőrreakciók gyakoriságát. A terápia kezdetén előforduló, lázzal járó, pustulákkal kísért generalizált erythema az akut generalizált exanthemás pustulosis (AGEP) tünete lehet (lásd 4.8 pont). Ha ilyen reakció előfordul, az Aksolin-t le kell állítani, és minden további amoxicillin-kezelés ellenjavallt. Az amoxicillin/klavulánsav bizonyítottan májkárosodásban szenvedő betegeknek csak óvatosan adható (lásd 4.2, 4.3 és 4.8 pont). A májat érintő események túlnyomórészt férfiaknál és időskorúaknál fordultak elő, és az elhúzódó kezeléssel lehetnek összefüggésben. Ilyen eseteket nagyon ritkán jelentettek gyermekeknél. A jelek és tünetek minden betegcsoportban általában a kezelés alatt, vagy röviddel a kezelés megkezdése után jelentkeznek, de egyes esetekben hetekkel a kezelés befejezése után lépnek csak fel. Általában reverzibilisek. A májat érintő események súlyosak is lehetnek, és rendkívül ritka esetekben haláleseteket is jelentettek. Ezekben az esetekben majdnem mindig súlyos alapbetegség állt a háttérben, vagy a beteg egyidejűleg egyéb, bizonyítottan potenciális májkárosító gyógyszert is szedett (lásd 4.8 pont). Szinte mindegyik antibakteriális szer, így az amoxicillin esetében is leírtak az antibiotikum-kezeléssel összefüggő colitist, melynek súlyossága az enyhétől az életet veszélyeztetőig terjedhet (lásd 4.8 pont). Ezért fontos antibiotikum kezelés alatt vagy után jelentkező hasmenés esetén erre a diagnózisra is gondolni. Antibiotikum-kezeléssel összefüggő colitis előfordulása esetén az Aksolin alkalmazását azonnal le kell állítani, orvos tanácsát kell kérni, és megfelelő kezelést kell indítani. Antiperisztaltikus gyógyszerek alkalmazása ebben az esetben ellenjavallt. Hosszan tartó kezelés esetén ajánlott időszakosan ellenőrizni a vese-, a máj- és a vérképzőrendszer működését. Amoxicillin/klavulánsavval kezelt betegeknél ritkán a protrombin-idő megnyúlását észlelték. Antikoagulánsok egyidejű alkalmazása esetén megfelelő monitorozás szükséges. Az orális antikoagulánsok adagjának módosítására lehet szükség a kívánt véralvadási szint fenntartásához (lásd 4.5 és 4.8 pont). Vesekárosodásban szenvedő betegeknél az adagolást a károsodás mértékének megfelelően kell módosítani (lásd 4.2 pont). Csökkent mennyiségű vizeletet ürítő betegeknél, főleg parenterális adagolás esetén nagyon ritkán előfordult crystalluria (beleértve az akut vesekárosodást is). Nagy amoxicillin-dózisok alkalmazása esetén tanácsos a megfelelő folyadékbevitelt és a vizeletürítést folyamatosan biztosítani az amoxicillin-crystalluria elkerülése érdekében. A hólyagkatéterezett betegeknél a katéter átjárhatóságát szabályos időközönként ellenőrizni kell (lásd 4.8 és 4.9 pont). Amoxicillin-terápia során a glükóz vizeletből történő kimutatásához minden esetben enzimatikus glükóz-oxidáz módszereket kell használni, mivel a nem enzimatikus módszerek gyakran álpozitív eredményt adhatnak. A klavulánsav jelenléte az Aksolinban az IgG és az albumin vörösvértest-membránhoz való nem specifikus kötődését okozhatja, ami álpozitív eredményt ad Coombs teszt alkalmazása esetén. Amoxicillin/klavulánsav kombinációval kezelt betegeknél pozitív teszteredményekről számoltak be a Bio-Rad Laboratories Platelia Aspergillus EIA tesztjét használva, holott a betegekben később nem igazolódott az Aspergillus fertőzés. Beszámoltak keresztreakciókról a nem Aspergillus eredetű poliszacharidok és polifuranózok között a Bio-Rad Laboratories Platelia Aspergillus EIA tesztjével. Ezért az amoxicillin/klavulánsavval kezelt betegek pozitív teszteredményeit óvatosan kell értelmezni, és más diagnosztikai módszerrel kell igazolni. Segédanyagok Ez a gyógyszer maltodextrint (glükóz) tartalmaz. Ritkán előforduló glükóz-galaktóz malabszorpcióban szenvedő betegek a készítményt nem szedhetik. A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz 5 ml belsőleges szuszpenzióban, azaz gyakorlatilag "nátriummentes". 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A készítménynek a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket befolyásoló hatásait nem vizsgálták. Nemkívánatos hatások azonban előfordulhatnak (pl. allergiás reakciók, szédülés, convulsiók), melyek befolyásolhatják a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket (lásd 4.8 pont). 4.9 Túladagolás A túladagolás jelei és tünetei Gastrointestinalis tünetek, valamint a víz- és elektrolit háztartás zavarai jelentkezhetnek. Amoxicillin-crystalluria kialakulását figyelték meg, amely néhány esetben veseelégtelenséghez vezetett (lásd 4.4 pont). Convulsiók előfordulhatnak vesekárosodásban szenvedő vagy nagy adagokkal kezelt betegeknél. Az amoxicillin hólyagkatéterben való lerakódásáról számoltak be, elsősorban nagy dózisok intravénás alkalmazása után. A katéterek átjárhatóságát rendszeresen ellenőrizni kell (lásd 4.4 pont). A mérgezés kezelése Gastrointestinalis tünetek esetén tüneti kezelés alkalmazható, figyelemmel a víz- és elektrolit háztartás egyensúlyára. Az amoxicillin és a klavulánsav hemodialízissel eltávolítható a keringésből. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Orális antikoagulánsok A gyakorlatban széles körben alkalmaznak együtt orális antikoagulánsokat és penicillin antibiotikumokat anélkül, hogy kölcsönhatást észleltek volna. Azonban a szakirodalom ismer olyan eseteket, amikor acenokumarolra vagy warfarinra állított betegeknél megnőtt az International Normalised Ratio (INR) értéke azután, hogy amoxicillint kaptak. Ha az együttes alkalmazás nélkülözhetetlen, a prothrombin időt és az INR-t gondosan monitorozni kell az amoxicillin szükség szerinti hozzáadásával vagy megvonásával. Emellett az orális antikoagulánsok adagmódosítására is szükség lehet (lásd 4.4 és 4.8 pont). Metotrexát A penicillinek csökkenthetik a metotrexát kiválasztódását, ami potenciálisan toxicitásnövekedést okoz. Probenecid A probeneciddel történő egyidejű alkalmazás nem ajánlott. A probenecid csökkenti az amoxicillin renalis tubuláris szekrécióját. Probenecid egyidejű alkalmazása az amoxicillin vérszintjének megemelkedését és a vérszint csökkenésének lelassulását okozhatja, de nem befolyásolja a klavulánsav vérszintjét. Mikofenolát-mofetil A mikofenolát-mofetilt kapó betegeknél a mikofenolsav (MPA) aktív metabolit adagolás előtti koncentrációjának kb. 50%-os csökkenését jelentették a per os adott amixocillin és klavulánsav bevételét követően. Az adagolás előtti szintek változása nem feltétlenül tükrözi pontosan az általános MPA expozíció változásait. Ezért normális esetben nem kell feltétlenül módosítani a mikofenolát-mofetil adagját a graft diszfunkcióra utaló klinikai bizonyíték hiányában. Azonban szoros klinikai megfigyelés szükséges a kombináció alkalmazása során és röviddel az antibiotikum-kezelést követően. 6.2 Inkompatibilitások Nem értelmezhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A leggyakrabban észlelt gyógyszermellékhatások a hasmenés, a hányinger és a hányás. Az amoxicillin/klavulánsav kombinációval folytatott klinikai vizsgálatokból és a piacra kerülést követő megfigyelésekből származó gyógyszermellékhatások a MedDRA szervrendszerek szerinti csoportosítása alapján az alábbiakban vannak felsorolva. A nemkívánatos hatások gyakoriság szerinti besorolására az alábbi kifejezések szolgálnak: Nagyon gyakori (?1/10) Gyakori (?1/100 - <1/10) Nem gyakori (?1/1000 - <1/100) Ritka (?1/10 000 - <1/1000) Nagyon ritka (<1/10 000) Nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg) Fertőző betegségek és parazitafertőzések Mucocutan candidiasis Gyakori A nem érzékeny mikroorganizmusok elszaporodása Nem ismert Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Reverzibilis leukopenia (beleértve a neutropeniát) Ritka Thrombocytopenia Ritka Reverzibilis agranulocytosis Nem ismert Haemolyticus anaemia Nem ismert Megnyúlt vérzési idő és prothrombin idő1 Nem ismert Immunrendszeri betegségek és tünetek10 Angioneuroticus oedema Nem ismert Anaphylaxia Nem ismert Szérumbetegséghez hasonló tünetek Nem ismert Túlérzékenységi vasculitis Nem ismert Idegrendszeri betegségek és tünetek Szédülés Nem gyakori Fejfájás Nem gyakori Reverzibilis hiperaktivitás Nem ismert Convulsiók2 Nem ismert Asepticus meningitis Nem ismert Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Kounis-szindróma Nem ismert Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Hasmenés Gyakori Hányinger3 Gyakori Hányás Gyakori Emésztési zavarok Nem gyakori Antibiotikum-terápiával összefüggő colitis4 Nem ismert Gyógyszer okozta enterocolitis szindróma Nem ismert Akut pancreatitis Nem ismert Fekete szőrös nyelv Nem ismert Fogfelszín elszíneződése11 Nem ismert Máj- és epebetegségek, illetve tünetek GOT- és/vagy GPT-értékek emelkedése5 Nem gyakori Hepatitis6 Nem ismert Cholestaticus icterus6 Nem ismert A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei7 Bőrkiütés Nem gyakori Pruritus Nem gyakori Urticaria Nem gyakori Erythema multiforme Ritka Stevens-Johnson-szindróma Nem ismert Toxicus epidermalis necrolysis Nem ismert Bullosus exfoliativ dermatitis Nem ismert Akut generalizált exanthemás pustulosis (AGEP)9 Nem ismert Lineáris IgA-betegség Nem ismert Vese-és húgyúti betegségek és tünetek Interstitialis nephritis Nem ismert Crystalluria (beleértve az akut vesekárosodást)8 Nem ismert 1Lásd 4.4 pont. 2Lásd 4.4 pont. 3A hányinger többnyire nagy per os adagok esetén jelentkezik. Amennyiben gyomor-bélpanaszok jelentkeznek, azok enyhíthetők az amoxicillin/klavulánsav étkezés elején történő alkalmazásával. 4Beleértve a pseudomembranosus colitist és a haemorrhagiás colitist is (lásd 4.4 pont). 5A GOT- és/vagy GPT-értékek mérsékelt emelkedését figyelték meg béta-laktám antibiotikumokkal kezelt betegeknél, de ezen megfigyelések klinikai jelentősége még nem tisztázott. 6Ezeket a tüneteket egyéb penicillinekkel és cefalosporinokkal kapcsolatban figyelték meg (lásd 4.4 pont). 7Ha bármilyen túlérzékenységi bőrreakció lép fel, a kezelést abba kell hagyni (lásd 4.4 pont). 8Lásd 4.9 pont. 9Lásd 4.4 pont. 10Lásd 4.3 és 4.4 pont. 11Gyermekeknél nagyon ritkán észlelték a fogfelszín elszíneződését. A megfelelő szájhigiénia segít a fogfelszín-elszíneződés megszüntetésében, mivel az elszíneződés fogkefével általában eltávolítható. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: Penicillinek kombinációi, beleértve a béta-laktamáz inhibitorokat; ATC kód: J01CR02 Hatásmechanizmus Az amoxicillin félszintetikus penicillin (béta-laktám antibiotikum), mely a bakteriális peptidoglikán-bioszintézis folyamatában egy vagy több enzimet gátol (ezeket gyakran penicillinkötő fehérjének - penicillin-binding proteins, PBP - nevezik). A peptidoglikán a bakteriális sejftal szerves része. A peptidoglikán-szintézis gátlása gyengíti a sejtfalat, amit rendszerint a sejt lízise és a baktérium pusztulása követ. Az amoxicillin érzékeny a rezisztens baktériumok által termelt béta-laktamázok bontó hatására, így önmagában az amoxicillinnek a hatásspektrumába az ilyen enzimeket termelő organizmusok nem tartoznak bele. A klavulánsav a penicillinekkel szerkezetileg rokon béta-laktám, és egyes béta-laktamáz enzimek inaktiválásával akadályozza meg az amoxicillin inaktiválódását. A klavulánsav önmagában nem fejt ki klinikailag hasznos antibakteriális hatást. Farmakokinetikai/farmakodinámiás összefüggés Az amoxicillin hatékonyságát meghatározó legfontosabb tényező az, hogy a szérumkoncentráció mennyi ideig haladja meg a minimális gátló koncentrációt (T>MIC). Rezisztencia mechanizmusok Az amoxicillin/klavulánsavval szembeni rezisztencia két fő mechanizmusa: * Olyan bakteriális béta-laktamázok általi intaktiválás, melyeket a klavulánsav nem gátol, idértve a B, C és D osztályt is. * A penicillinkötő fehérjék (PBP) megváltozása, ami csökkenti az antibakteriális szer célpont iránti affinitását. A baktériumok impermeabilitása és az efflux pumpa mechanizmusok okozhatják vagy segíthetik a bakteriális rezisztencia kialakulását, különösen a Gram-negatív baktériumok esetében. Határértékek Az amoxicillin/klavulánsav kombináció MIC határértékeit a European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) határozza meg. Mikroorganizmus Érzékenységi határértékek (mikrogramm/ml) Érzékeny Mérsékelten érzékeny2 Rezisztens Haemophilus influenzae1 ?1 - >1 Moraxella catarrhalis1 ?1 - >1 Staphylococcus aureus2 ?2 - >2 Koaguláz-negatív Staphylococcusok2 ?0,25 >0,25 Enterococcus1 ?4 8 >8 Streptococcus A, B, C, G csoport5 ?0,25 - >0,25 Streptococcus pneumoniae3 ?0,5 1-2 >2 Enterobacteriaceae1,4 - - >8 Gram-negatív anaerobok1 ?4 8 >8 Gram-pozitív anaerobok1 ?4 8 >8 Speciestől független határértékek1 ?2 4-8 >8 1A jelentett értékek az amoxicillin koncentrációkra vonatkoznak. Érzékenységi vizsgálat céljára a klavulánsav koncentrációt 2 mg/l-ben rögzítették. 2A jelentett értékek oxacillin koncentrációk. 3A táblázatban szereplő határértékekhez az ampicillin határértékeit vették alapul. 4Az R>8 mg/l rezisztencia határérték biztosítja, hogy a rezisztenciamechanizmussal rendelkező izolátumok mind rezisztensként szerepeljenek. 5A táblázatban szereplő határértékekhez a benzil-penicillin határértékeit vették alapul. A rezisztencia előfordulási gyakorisága egyes fajok esetében földrajzilag és időben változhat, és ajánlott beszerezni a helyi rezisztenciára vonatkozó helyi adatokat, különösen akkor, amikor súlyos fertőzéseket kezelnek. Szükség esetén szakértő tanácsát kell kérni, ha a rezisztencia helyi előfordulása olyan mérvű, hogy a szer hatása legalábbis bizonyos fertőzésekben megkérdőjelezhető. Általában érzékeny fajok Aerob Gram-pozitív mikroorganizmusok Enterococcus faecalis Gardnerella vaginalis Staphylococcus aureus (meticillin-érzékeny)L Koaguláz-negatív Staphylococcusok (meticillin-érzékeny) Streptococcus agalactiae Streptococcus pneumoniae1 Streptococcus pyogenes és egyéb béta-hemolizáló Streptococcusok Streptococcus viridans csoport Aerob Gram-negatív mikroorganizmusok Capnocytophaga spp. Eikenella corrodens Haemophilus influenzae2 Moraxella catarrhalis Pasteurella multocida Anaerob mikroorganizmusok Bacteroides fragilis Fusobacterium nucleatum Prevotella spp. Fajok, melyek esetében a szerzett rezisztencia probléma lehet Aerob Gram-pozitív mikroorganizmusok Enterococcus faecium$ Aerob Gram-negatív mikroorganizmusok Escherichia coli Klebsiella oxytoca Klebsiella pneumoniae Proteus mirabilis Proteus vulgaris Eredendően rezisztens mikroorganizmusok Aerob Gram-negatív mikroorganizmusok Acinetobacter sp. Citrobacter freundii Enterobacter sp. Legionella pneumophila Morganella morganii Providencia spp. Pseudomonas sp. Serratia sp. Stenotrophomonas maltophilia Egyéb mikroorganizmusok Chlamydophila pneumoniae Chlamydophila psittaci Coxiella burnetti Mycoplasma pneumoniae $ Természetes mérsékelt érzékenység, szerzett rezisztenciamechanizmus hiányában. L Minden meticillin-rezisztens Staphylococcus rezisztens az amoxicillin/klavulánsavval szemben is. 1Azok a Streptococcus penumoniae törzsek, amelyek rezisztensek a penicillinnel szemben, nem kezelhetők ezzel az amoxicillin/klavulánsav készítménnyel (lásd 4.2 és 4.4 pont). 2Csökkent érzékenységű törzsekről - amelyek10%-nál nagyobb gyakorisággal fordultak elő -számoltak be néhány EU tagországban. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Felszívódás Az amoxicillin és a klavulánsav vizes oldatban fiziológiás pH-nál teljes mértékben disszociál. Per os adva mindkét komponens gyorsan és jól felszívódik. Az amoxicillin/klavulánsav bevétele az étkezés megkezdésekor ajánlott az optimális felszívódás érdekében. Per os alkalmazást követően az amoxicillin és a klavulánsav biohasznosulása közel 70%. Mindkét komponensnek hasonló a plazmaprofilja, és a plazma csúcskoncentráció (Tmax) eléréséhez szükséges idő mindkét esetben kb. 1 óra. Az alábbi farmakokinetikai eredményeket egy olyan vizsgálatból nyerték, amelyben az egészséges önkéntesek csoportjai az amoxicillin/klavulánsavat (naponta kétszer 875 mg/125 mg tablettában) éhgyomorra kapták. Farmakokinetikai középértékek (±SD) Alkalmazott hatóanyag(ok) Adag Cmax Tmax* AUC(0-24óra) T1/2 (mg) (mikro-gramm/ml) (óra) (mikrogramm.óra/ml) (óra) Amoxicillin AMX/CA 875 mg/125 mg 875 11,64 ±2,78 1,50 (1,0-2,5) 53,52 ±12,31 1,19 ±0,21 Klavulánsav AMX/CA 875 mg/125 mg 125 2,18 ±0,99 1,2 (1,0-2,0) 10,16 ±3,04 0,96 ±0,12 AMX - amoxicillin, CA - klavulánsav *Medián (tartomány) Az amoxicillin és a klavulánsav amoxicillin/klavulánsavval elért szérumkoncentrációja hasonló ahhoz, ami azonos amoxicillin illetve klavulánsav adag per os adása után alakul ki. Eloszlás A plazmában található összes klavulánsav kb. 25%-a és a plazmában található összes amoxicillin 18%-a kötődik fehérjéhez. A látszólagos megoszlási térfogat 0,3-0,4 l/kg körül van az amoxicillin, és kb. 0,2 l/kg a klavulánsav esetében. Intravénás alkalmazást követően mind az amoxicillint, mind a klavulánsavat kimutatták az epehólyagban, a hasi szervek szöveteiben, a bőr-, a zsír- és az izomszövetekben, továbbá a synovialis és a peritonealis folyadékokban, az epében és a gennyben. Az amoxicillin nem penetrál kellő mértékben a cerebrospinalis folyadékba. Állatkísérletek alapján szignifikáns szöveti halmozódásra utaló adat nincs egyik komponens esetében sem. Az amoxicillin, mint a legtöbb penicillin, kimutatható az anyatejben. Nyomokban a klavulánsav is kimutatható az anyatejben (lásd 4.6 pont). Mind az amoxicillin, mind a klavulánsav átjut a placentán (lásd 4.6 pont). Biotranszformáció Az amoxicillin részben a vizelettel ürül, a kezdő adag 10-25%-ának megfelelő mennyiségű inaktív penicillinsav formájában. A klavulánsav emberben jelentős mértékben metabolizálódik, és a vizelettel, a széklettel, valamint szén-dioxid formájában kilégzés útján távozik. Elimináció Az amoxicillin főként a vesén keresztül választódik ki, ugyanakkor a klavulánsav renális és extrarenális úton egyaránt eliminálódik. Egészséges egyénekben az amoxicillin/klavulánsav átlagos felezési ideje megközelítőleg 1 óra, az átlagos teljes clearance pedig kb. 25 l/óra. Az amoxicillinnek megközelítőleg 60-70%-a, a klavulánsavnak kb. 40-65%-a ürül változatlan formában a vizelettel egyetlen 250 mg/125 mg-os vagy 500 mg/125 mg-os amoxicillin/klavulánsav tabletta beadását követő első 6 órán belül. Különböző vizsgálatokban az amoxicillin 50-85%-a és a klavulánsav 27-60%-a ürült a vizelettel 24 óra leforgása alatt. A klavulánsav esetében a legnagyobb gyógyszermennyiség az alkalmazást követő első 2 órában eliminálódik. Probenecid és amoxicillin együttes adása késlelteti az amoxicillin kiválasztódását, de nem nyújtja el a klavulánsav renális kiválasztását (lásd 4.5 pont). Életkor Az amoxicillin eliminációs felezési ideje 3 hónapos - 2 éves kisgyermekekben hasonló az ennél idősebb gyermekek és felnőttek esetében észlelt értékekhez. Nagyon fiatal gyermekek esetében, ideértve a koraszülött csecsemőket is, az alkalmazás gyakorisága a születés utáni első héten nem haladhatja meg a napi kétszeri alkalmazást, a kiválasztódás renális útvonalának éretlensége miatt. Mivel az időskorú betegeknél gyakoribb a vesekárosodás, körültekintően kell az adagot kiválasztani, és hasznos lehet a veseműködés monitorozása. Nemek Egészséges férfiaknak és nőknek per os adva az amoxicillin/klavulánsavat, a vizsgált személyek neme jelentős mértékben nem befolyásolta sem az amoxicillin, sem a klavulánsav farmakokinetikáját. Vesekárosodás Az amoxicillin/klavulánsav teljes szérum clearance-e a veseműködés csökkenésével arányosan csökken. A gyógyszer-clearance csökkenése kifejezettebb az amoxicillin, mint a klavulánsav esetében, mivel az amoxicillin nagyobb arányban választódik ki a vesén keresztül. Ezért vesekárosodás esetén olyan adagolást kell választani, amely megakadályozza az amoxicillin nemkívánatos felhalmozódását, de ugyanakkor biztosítja a megfelelő klavulánsav-szinteket (lásd 4.2 pont). Májkárosodás Májkárosodásban szenvedő betegeknek a készítmény fokozott elővigyázatossággal adható, a májfunkció rendszeres monitorozása mellett. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei A hagyományos - farmakológiai biztonságossági, genotoxicitási és a reprodukcióra kifejtett toxicitási - vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható. Ismételt dózisú toxicitási vizsgálatokban az amoxicillin/klavulánsav kutyáknál gyomorirritációt, hányást és a nyelv elszíneződését okozta. Karcinogenitási vizsgálatokat az Aksolinnal vagy annak összetevőivel nem végeztek. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése 60 ml-es vagy 100 ml-es borostyán színű, III. típusú üveg, amely 35 ml vagy 70 ml szuszpenzió elkészítéséhez való port tartalmaz, fehér, csavaros, garanciazáras, indukciós záróbetéttel ellátott HDPE kupakkal vagy fehér, csavaros, gyermekbiztonsági, garanciazáras, nedvességmegkötő betéttel ellátott PP kupakkal lezárva, továbbá egy 6 ml-es műanyag adagolófecskendő vagy egy 5 ml-es vagy 10 ml-es műanyag adagolókanál, vagy egy 5 ml-es műanyag adagolópohár, dobozban. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk Használat előtt a kupak épségét ellenőrizni kell! Az üveg tartalmát fel kell rázni, hogy a por fellazuljon. Az így fellazított porhoz vizet kell tölteni (az alábbiak szerint), majd az üveget lefelé fordítva azt ismét összerázni. Hatáserősség Elkészítéskor hozzáadandó víz térfogata (ml) Az elkészített belsőleges szuszpenzió végtérfogata (ml) Az üveg mérete (ml) 400 mg/57 mg/5 ml 32 35 60 64 70 100 A betegek számára ajánlott elkészítési mód: Az üveg tartalmát fel kell rázni, hogy a por fellazuljon, majd annyi csapvizet kell az üvegbe tölteni, hogy az közvetlenül az üveg címkéjén levő jel alá érjen, és lezárva, lefelé fordítva jól fel kell rázni. Ezután vízzel pontosan a jelzésig ki kell egészíteni a térfogatot, majd lefelé fordítva ismét jól összerázni. Minden alkalmazás előtt alaposan fel kell rázni az üveg tartalmát! Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. Megjegyzés: ? (egy kereszt) Osztályozás: II. csoport Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V). 6.4 Különleges tárolási előírások A nedvességtől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó. Legfeljebb 25 °C-on tárolandó. Az elkészített szuszpenzió 2 °C-8 °C közötti hőmérsékleten tárolandó, legfeljebb 7 napig. Nem fagyasztható! 6.3 Felhasználhatósági időtartam Száraz por: 2 év. Elkészített szuszpenzió: 7 nap. 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Richter Gedeon Nyrt. H-1103 Budapest Gyömrői út 19-21. Magyarország 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA OGYI-T-23295/05 1×35 ml 60 ml-es III. típusú üveg HDPE kupakkal lezárva és egy 6 ml-es műanyag adagolófecskendő OGYI-T-23295/06 1×35 ml 60 ml-es III. típusú üveg HDPE kupakkal lezárva és egy 5 ml-es műanyag adagolókanál OGYI-T-23295/07 1×35 ml 60 ml-es III. típusú üveg HDPE kupakkal lezárva és egy 10 ml-es műanyag adagolókanál OGYI-T-23295/08 1×35 ml 60 ml-es III. típusú üveg HDPE kupakkal lezárva és egy 5 ml-es műanyag adagolópohár OGYI-T-23295/09 1×35 ml 60 ml-es III. típusú üveg PP kupakkal lezárva és egy 6 ml-es műanyag adagolófecskendő OGYI-T-23295/10 1×35 ml 60 ml-es III. típusú üveg PP kupakkal lezárva és egy 5 ml-es műanyag adagolókanál OGYI-T-23295/11 1×35 ml 60 ml-es III. típusú üveg PP kupakkal lezárva és egy 10 ml-es műanyag adagolókanál OGYI-T-23295/12 1×35 ml 60 ml-es III. típusú üveg PP kupakkal lezárva és egy 5 ml-es műanyag adagolópohár OGYI-T-23295/13 1×70 ml 100 ml-es III. típusú üveg HDPE kupakkal lezárva és egy 6 ml-es műanyag adagolófecskendő OGYI-T-23295/14 1×70 ml 100 ml-es III. típusú üveg HDPE kupakkal lezárva és egy 5 ml-es műanyag adagolókanál OGYI-T-23295/15 1×70 ml 100 ml-es III. típusú üveg HDPE kupakkal lezárva és egy 10 ml-es műanyag adagolókanál OGYI-T-23295/16 1×70 ml 100 ml-es III. típusú üveg HDPE kupakkal lezárva és egy 5 ml-es műanyag adagolópohár OGYI-T-23295/17 1×70 ml 100 ml-es III. típusú üveg PP kupakkal lezárva és egy 6 ml-es műanyag adagolófecskendő OGYI-T-23295/18 1×70 ml 100 ml-es III. típusú üveg PP kupakkal lezárva és egy 5 ml-es műanyag adagolókanál OGYI-T-23295/19 1×70 ml 100 ml-es III. típusú üveg PP kupakkal lezárva és egy 10 ml-es műanyag adagolókanál OGYI-T-23295/20 1×70 ml 100 ml-es III. típusú üveg PP kupakkal lezárva és egy 5 ml-es műanyag adagolópohár 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2018. január 17. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA 2023. április 3. 15 OGYÉI/14926/2023 Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Terhesség Az állatkísérletek nem utalnak a terhességet, az embrionális/magzati fejlődést, a szülést vagy a szülés utáni fejlődést közvetlenül vagy közvetett módon károsan befolyásoló hatásra (lásd 5.3 pont). Az amoxicillin/klavulánsav humán terhességben való alkalmazásával kapcsolatban rendelkezésre álló kevés számú adat nem utal a congenitalis malformatiók nagyobb kockázatára. Egy, idő előtti burokrepedést elszenvedő nők bevonásával végzett vizsgálat eredményei alapján arról számoltak be, hogy a profilaktikus amoxicillin/klavulánsav-kezelés következtében újszülöttekben fokozódhat a necrotizáló enterocolitis kockázata. Ezért a készítmény alkalmazása terhesség alatt kerülendő, kivéve, ha az orvos azt nélkülözhetetlennek tartja. Szoptatás Mindkét hatóanyag kiválasztódik az anyatejbe (a klavulánsav hatása szoptatott csecsemők esetében nem ismert). Ezért szoptatott csecsemőknél előfordulhat hasmenés és a nyálkahártya gombás fertőzése, ilyen esetekben a szoptatást abba kell hagyni. Az amoxicillin/klavulánsav szoptatás alatt csak akkor alkalmazható, ha a kezelőorvos kellőképpen mérlegelte a terápia előny/kockázat arányát. | 
