Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Módosított hatóanyag-leadású tabletta. Világos rózsaszín, kerek, mindkét oldalán domború, egységes megjelenésű, kompakt és homogén szerkezetű tabletta, sértetlen szélekkel és 9 mm átmérővel. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL 35 mg trimetazidin-dihidrokloridot tartalmaz módosított hatóanyag-leadású tablettánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Tablettamag: mannit (E421); kukoricakeményítő; hipromellóz (E464); povidon K30 (E1201); talkum (E553b); vízmentes, kolloid szilícium-dioxid; hidrogénezett növényi olaj; magnézium-sztearát. Filmbevonat: Aqua Polish(r) D Pink 044.37 MS, amely az alábbiakat tartalmazza: hipromellóz (E464); hidroxi-propil-cellulóz (E463); talkum (E553b); miglyol; titán-dioxid (E171); vörös vas-oxid (E172). Javallat4.1 Terápiás javallatok A trimetazidin felnőtt betegek stabil angina pectoris kiegészítő tüneti kezelésére javallt, amennyiben az első vonalbeli antianginás gyógyszerek nem biztosítanak megfelelő kontrollt, vagy a páciens nem tolerálja ezeket a gyógyszereket. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás Adagolás Az ajánlott adag naponta 2 × 1 tabletta trimetazidin (2 × 35 mg), amelyet reggel és este, étkezés közben kell bevenni. Speciális betegcsoportok Vesekárosodás Mérsékelt fokú vesekárosodás (kreatinin-clearance 30-60 ml/perc közötti) (lásd 4.4 és 5.2 pontot) az ajánlott dózis naponta 1 × 1 tabletta (35 mg) reggel, étkezés közben. Idősek Az idős betegek fokozott trimetazidin-expozíciónak lehetnek kitéve az életkorral romló vesefunkció miatt (lásd 5.2 pont). Mérsékelt fokú vesekárosodás (kreatinin-clearance 30-60 ml/perc közötti) esetén az ajánlott adag naponta 1 × 1 tabletta (35 mg) reggel, étkezés közben bevéve. Idős betegek esetén a dózisbeállítást fokozott körültekintéssel kell végezni (lásd 4.4 pont). Gyermekek és serdülők A trimetazidin biztonságosságát és hatékonyságát 18 évesnél fiatalabb gyermekek és serdülők esetében nem igazolták. Nem áll rendelkezésre adat. Az alkalmazás módja Szájon át történő alkalmazásra. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok A gyógyszer hatóanyagával vagy bármely segédanyagával (lásd 6.1 pont) szembeni túlérzékenység. Parkinson-kór, extrapiramidális tünetek, tremor, nyugtalan láb szindróma és egyéb mozgászavarok. súlyos vesekárosodás (kreatinin-clearance <30 ml/perc). Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Súlyos májkárosodásban, megfelelő klinikai adatok hiányában, a készítmény alkalmazása nem ajánlott. A trimetazidin nem alkalmas az anginás rohamok kezelésére, sem az instabil angina vagy a myocardialis infarctus kezdeti kezelésére. Nem szabad alkalmazni sem a praehospitalis szakaszban, sem a kórházi kezelés első napjaiban. Anginás roham esetén az angina pectorist újra kell értékelni és meg kell fontolni a kezelés módosítását. A trimetazidin ronthatja az extrapiramidális tüneteket (tremor, akinézia, hypertonia), ami főként idős betegeknél rendszeres vizsgálatot igényel. Bizonytalan esetekben a betegnél neurológiai szakorvosi vizsgálat indokolt. Az olyan mozgászavarok, mint az extrapiramidális tünetek, nyugtalan láb szindróma, tremor, instabil járás jelentkezése esetén a trimetazidin-kezelést azonnal be kell fejezni. Ezek az esetek ritkák és a mozgászavar a kezelés megszakítását követően általában reverzibilis. A felépült betegek nagy részénél a tünetek a trimetazidin elhagyását követően 4 hónapon belül megszűntek. Amennyiben az extrapiramidális tünetek a gyógyszer elhagyását követően több mint 4 hónappal is fennállnak, neurológiai szakvizsgálat elvégzése javasolt. A beteg eleshet a járásbizonytalanság, illetve hipotenzió kialakulása kapcsán, főként vérnyomáscsökkentő kezelés mellett (lásd 4.8 pont). A trimetazidin-kezelés beállításakor elővigyázatosság szükséges a fokozott expozíció veszélyének kitett betegeknél: mérsékelt fokú vesekárosodás esetén (lásd 4.2 és 5.2 pont), 75 évesnél idősebb életkorban (lásd 4.2 pont). 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességekre Klinikai vizsgálatok során a trimetazidinnek nem volt hemodinamikai hatása, mindazonáltal szédülést és álmosságot figyeltek meg a forgalomba hozatalt követő vizsgálatok során (lásd 4.8 pont), melyek befolyásolhatják a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességeket. 4.9 Túladagolás Trimetazidin túladagolással kapcsolatban nagyon korlátozottan állnak rendelkezésre információk. A kezelés tüneti. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Nem végeztek gyógyszerkölcsönhatás-vizsgálatokat. A készítménnyel kapcsolatos klinikai vizsgálatok farmakokinetikai gyógyszerkölcsönhatást ez ideig sem igazoltak, még idős betegeknél sem. 6.2 Inkompatibilitások Nem ismert. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A mellékhatások felsorolása az alábbi gyakorisági felosztást követi: nagyon gyakori (?1/10), gyakori (?1/100 - <1/10); nem gyakori (?1/1000 - <1/100); ritka (?1/10 000 - <1/1000); nagyon ritka (<1/10 000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Szervrendszer Gyakoriság Megnevezés Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Nem ismert Agranulocytosis, Thrombocytopenia, Thrombocytopeniás purpura Idegrendszeri betegségek és tünetek Gyakori Szédülés, fejfájás Nem ismert Extrapiramidális tünetek (tremor, akinézia, hypertonia), járásinstabilitás, nyugtalan láb szindróma és egyéb mozgászavarok, melyek általában a kezelés felfüggesztését követően javulást mutatnak, alvászavarok (álmatlanság, aluszékonyság) A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei Nem ismert Vertigo (forgó jellegű szédülés) Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Ritka Palpitáció, extrasystolék, tachycardia Érbetegségek és tünetek Ritka Artériás hipotenzió, orthostaticus hipotenzió, amit rosszullét, szédülés vagy esés kísérhet, különösen vérnyomáscsökkentőt szedő betegeknél, kipirulás Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Gyakori Hasi fájdalom, hasmenés, dyspepsia, hányinger és hányás Nem ismert Székrekedés Máj- és epebetegségek, illetve tünetek Nem ismert Hepatitis A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Gyakori Kiütés, viszketés, urticaria Nem ismert Akut generalizált exanthematosus pustulosis (AGEP), angiooedema Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Gyakori Asthenia Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: Szívre ható szerek, egyéb szívgyógyszerek, ATC kód: C01E B15 Hatásmechanizmus A trimetazidin az ischaemia, illetve hypoxia fennállása alatt fenntartja a sejten belüli energiaegyensúlyt, megakadályozva az ATP koncentrációjának intracelluláris csökkenését. A sejtek homeosztázisát a megfelelő ionpumpa-funkciók és a sejtmembrán Na +-K + transzportjának fenntartásával biztosítja. A trimetazidin a hosszú láncú 3-ketoacil-CoA-tioláz enzim részleges gátlása révén másodlagosan gátolja a zsírsavoxidációt, ami a glükózoxidáció fokozódásához vezet. Ischaemiás sejtben a glükózoxidáció kisebb oxigénfelhasználást igényel, mint a zsírsavak oxidációja. A glükózoxidáció potenciálása optimalizálja a sejtek energiafelhasználását, ezáltal fenntartja a szükséges energiaellátást az ischaemiás epizód során. Farmakodinámiás hatások Ischaemiás szívbetegségben szenvedőknél a trimetazidin metabolikus hatása révén segít fenntartani a szívizomzat magas energiaszintű intracelluláris foszfátszintjét. Az antiischaemiás hatást társuló hemodinamikai hatások nélkül éri el. Klinikai hatásosság és biztonságosság Klinikai vizsgálatok igazolták a trimetazidin hatásosságát és biztonságosságát a krónikus angina kezelésében önállóan alkalmazva, illetve kombinációban egyéb antianginás szerekkel, ha azok hatása önmagukban elégtelennek bizonyult. Egy 426 beteg részvételével végzett kettős vak, placebokontrollos vizsgálat (TRIMPOL-II) során a trimetazidin (60 mg/nap) napi 100 mg metoprolollal (50 mg naponta kétszer) kombinációban 12 hétig adva szignifikánsan javította a terheléses teszt eredményeket és a klinikai tüneteket a placebokezeléshez viszonyítva: fizikális terhelés teljes időtartama: +20,1 s, p=0,023, teljes terhelés: +0,54 METs, p=0,001, az 1 mm-es ST-szakasz-depresszió kialakulásáig eltelt idő: +33,4 s, p=0,003, angina felléptéig eltelt idő: +33,9 s, p<0,001, anginás roham/hét: -0,73, p=0,014, rövid hatású nitrát használata/hét: -0,63, p=0,032, hemodinamikai változások nélkül. Egy 223 beteg részvételével végzett kettős vak, placebokontrollos vizsgálat (Sellier) során napi 50 mg atenolol mellé adott napi 2×35 mg módosított hatóanyag-leadású trimetazidin-tablettával végzett 8 hetes kezelést követően, a betegek egy alcsoportjában (n=173) a gyógyszer bevétele után 12 órával végzett terhelési próbák során az 1 mm-es ST-szakasz-depresszióig eltelt idő statisztikailag szignifikáns növekedését (+34,4 s, p=0,03) találták a placebokezeléshez képest. Az angina pectoris kialakulásáig eltelt időt illetően szintén statisztikailag szignifikáns különbség volt megfigyelhető (p=0,049). Az egyéb másodlagos végpontok tekintetében (terhelés teljes időtartama, teljes munkavégzés és klinikai végpontok) nem volt kimutatható szignifikáns különbség. Egy 1962 beteg részvételével végzett 3 hónapos, kettős vak, randomizált vizsgálat (Vasco study) során napi 50 mg atenolol mellett a trimetazidin két dózisát (70 mg és 140 mg naponta) vizsgálták placebóval összehasonlítva. A tünetekről beszámoló és tünetmentes pácienseket is magában foglaló teljes betegpopulációt illetően a trimetazidin nem mutatott előnyt sem az ergometriás (teljes terhelési időtartam, 1 mm-es ST-elevációig eltelt idő, angina felléptéig eltelt idő), sem a klinikai végpontok tekintetében. Mindazonáltal a tünetekről beszámoló betegek egy alcsoportjában (n=1574) a trimetazidin (140 mg) statisztikailag szignifikáns mértékben növelte a terhelés időtartamát (+23,8 s vs +13,1 s placebo; p=0,001) és az angina kialakulásáig eltelt időt (+43,6 s vs +32,5 s placebo; p=0,005). 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Felszívódás: Szájon át alkalmazva a készítmény a plazma-csúcskoncentrációt a bevétel után átlagosan 5 óra alatt éri el. 24 órán túl a plazmakoncentráció a csúcskoncentráció 75%-a felett marad még 11 órán át. A steady state állapot legkésőbb 60 óra múlva alakul ki. A készítmény farmakokinetikai tulajdonságait az étkezés nem befolyásolja. Eloszlás: A készítmény megoszlási térfogata 4,8 l/ttkg, ami jó szöveti megoszlásra utal (a trimetazidinnek a fehérjékhez való kötődése gyenge, in vitro érték: 16%). Elimináció: A trimetazidin főleg a vizelettel ürül, döntően változatlan formában. A trimetazidin átlagos eliminációs felezési ideje fiatal egészséges önkéntesek esetén 7 óra, 65 év felett 12 óra. A trimetazidin renalis clearance-e direkt módon korrelál a kreatinin-clearance-szel; a hepaticus clearance az életkor előrehaladtával csökken. Speciális betegcsoportok Idősek Idős betegeknél a korral összefüggő vesefunkció-beszűkülés miatt megnőhet a trimetazidin-expozíció. Egy idős (75-84 év), illetve nagyon idős (?85 év) betegek részvételével folytatott, célzott farmakokinetikai vizsgálat azt mutatta, hogy a trimetazidin-expozíció sorrendben 1,0-, illetve 1,3-szorosára nőtt a közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő (kreatinin-clearance 30-60 ml/perc) betegcsoportokban a szintén közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő, fiatal (30-65 év) betegeknél mérthez képest. Egy (75 évnél) idősebb betegek bevonásával, napi 2×35 mg trimetazidint tartalmazó módosított hatóanyag-leadású filmtabletta adagolásával végzett, populációs farmakokinetikai megközelítéssel elemzett, specifikus klinikai vizsgálat azt bizonyította, hogy az emelkedett plazmaszint nem okozott többlet mellékhatást a placebóhoz képest időseknél, viszont súlyos nemkívánatos hatások gyakrabban fordultak elő olyan idős betegnél, akiknél a trimetazidin plazmakoncentrációja magasabb volt. Vesekárosodás Közepesen fokú vesekárosodásban szenvedő betegeknél (kreatinin-clearance 30 és 60 ml/perc között) a trimetazidin-expozíció 1,7-, míg súlyos fokú vesekárosodásban (kreatinin-clearance 30 ml/perc alatt) 3,1-szeresére nőtt az egészséges veseműködésű, fiatal önkénteseknél mérthez képest. Nem merült fel biztonságossági aggály ebben a betegcsoportban az általános populációval összehasonlítva. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei Kutyákban és patkányokban a terápiás adag 40-szeresének, patkányokban 200-szorosának ismételt orális adagolása nem idézett elő sem haláleseteket, sem bármilyen fizikális, biológiai, anatómiai vagy viselkedésbeli elváltozást. A humán terápiás adag 100-szorosának orális alkalmazása nem volt hatással a reproduktív funkciókra: termékenység, fogamzás, vemhesség, embriogenesis, laktáció, peri- és postnatalis fejlődés és az állatok reproduktív teljesítménye. Az in vitro és in vivo vizsgálatok során nem észleltek mutagenitást. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése PVC/PVDC/AI buborékcsomagolás dobozban. Mindegyik buborékcsomagolás 10 db módosított hatóanyag-leadású tablettát tartalmaz. Kiszerelés: 30 db módosított hatóanyag-leadású tabletta 60 db módosított hatóanyag-leadású tabletta 100 db módosított hatóanyag-leadású tabletta Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. Megjegyzés: ? (egy keresztes, erős hatású szer) Osztályozás: II. csoport Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V). 6.4 Különleges tárolási előírások Legfeljebb 25°C-on tárolandó. A fénytől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 2 év. 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Zentiva, k.s., U kabelovny 130, Dolní Měcholupy, 102 37, Prága 10, Csehország 8. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA OGYI-T-23297/01 30× OGYI-T-23297/02 60× OGYI-T-23297/03 100× 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2017. december 20. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA 2021. november 7. 2 OGYÉI/56979/2021 Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Terhesség Nincsenek adatok trimetazidin terhesség alatti alkalmazásáról. Bár az állatkísérletek nem igazoltak közvetlen vagy közvetett káros hatásokat a terhesség, embrionális vagy fötális fejlődés, szülés vagy postnatális fejlődés tekintetében (lásd 5.3 pont), várandós nőknek csak gondos mérlegelés után rendelhető. Ezért terhesség alatti alkalmazása biztonsági okok miatt kerülendő. Szoptatás Nem ismert, hogy a hatóanyag vagy metabolitjai kiválasztódnak-e az anyatejbe. Az újszülöttekre, csecsemőkre vonatkozó kockázat nem zárható ki, ezért a trimetazidin-kezelés alatt a szoptatás nem javasolt. Termékenység A reproduktív toxicitási vizsgálatok nem igazoltak a termékenységre kifejtett hatásokat sem nőstény, sem hím patkányokban (lásd 5.3 pont). | 
