Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Oldatos infúzió. Tiszta, színtelen vagy enyhén sárgás színű oldat. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóAdvanced Accelerator Applications Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL Az oldat 370 MBq lutécium(177Lu)-oxodotreotidot tartalmaz milliliterenként a kalibrálás napján és időpontjában. Az egy adagot tartalmazó injekciós üveg teljes radioaktivitása 7400 MBq az infúzió beadásának napján és időpontjában. A kalibrálás napján és időpontjában az oldat fix aktivitáskoncentrációja 370 MBq/ml, ezért az oldat térfogata az injekciós üvegben 20,5 ml és 25,0 ml közötti tartományba van beállítva, hogy az infúzió beadásának időpontjában biztosítva legyen a szükséges mennyiségű radioaktivitás bejuttatása. Fizikai jellemzők A lutécium-177 felezési ideje 6,647 nap. A lutécium-177 stabil hafnium-177-té alakul olyan ß-sugárzás kibocsátásával, amely legnagyobb arányban (79,3%-ban) 0,498 MeV-os maximális energiájú ß?-sugárzás. Az átlagos béta energia körülbelül 0,13 MeV. A bomlás során alacsony energiájú gamma sugárzás is észlelhető, például 113 keV-os (6,2%) és 208 keV-os (11%) sugárzás. Ismert hatású segédanyag Az oldat legfeljebb 0,14 mmol (3,2 mg) nátriumot tartalmaz milliliterenként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Ecetsav Nátrium-acetát Gentizinsav Aszkorbinsav Pentetinsav Nátrium-klorid Nátrium-hidroxid Injekcióhoz való víz Javallat4.1 Terápiás javallatok A Lutathera felnőttek irresecabilis vagy metastaticus, progresszív, jól differenciált (G1 és G2), szomatosztatinreceptor-pozitív gastroentero-pancreaticus neuroendocrin tumorainak (GEP-NET) kezelésére javallott. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás Fontos gyógyszerbiztonsági utasítások A Lutathera-t kizárólag a radioaktív gyógyszerek kezelésére engedéllyel rendelkező személyek, a célra kijelölt klinikai létesítményekben adhatják be (lásd 6.6 pont), kizárólag a beteg - arra képesített orvos által végzett - vizsgálata után. A beteg azonosítása A Lutathera-kezelés megkezdése előtt szomatosztatin-receptorra vonatkozó képalkotással (scintigraphiával vagy pozitronemissziós tomographiával [PET]) meg kell erősíteni a tumorszövet fokozott szomatosztatinreceptor-expresszióját, és ki kell mutatni, hogy a tumor halmozása legalább egyenlő a normál májszövet halmozásával. Adagolás Felnőttek Felnőtteknél a Lutathera javasolt terápiás rendje 4, egyenként 7400 MBq aktivitású infúziót tartalmaz. Az infúziók beadása közötti javasolt időtartam 8 hét (±1 hét). A súlyos vagy nem tolerálható mellékhatások kezeléséhez szükséges dózismódosítások az alábbiakban, az erről szóló pontban olvashatók. Aminosavoldat A vese védelme érdekében egy L-lizint és L-arginint tartalmazó aminosav-infúziót kell beadni intravénásan 4 óra alatt (az összetételt lásd az 1. és a 2. táblázatban). Az aminosav-infúzió beadását 30 perccel a Luthatera-infúzió elkezdése előtt kell megkezdeni. Az aminosavoldatot és a Lutathera-t lehetőleg külön vénás hozzáférésen keresztül kell beadni a beteg egyik, illetve másik karjába. Ha azonban a megfelelő vénás hozzáférés hiánya, illetve az intézményi/klinikai preferencia miatt nem lehetséges kettő intravénás szerelék alkalmazása, az aminosavoldatot és a Lutathera-t azonos szereléken keresztül is be lehet adni háromirányú szelepen keresztül, figyelembe véve az áramlási sebességet és a vénás hozzáférés fenntartását. Az aminosavoldat dózisát nem szabad csökkenteni még abban az esetben sem, ha a Lutathera-t csökkentett adagban adják be. A kis infundálandó mennyiség és az alacsony ozmolalitás miatt a választandó készítmény olyan aminosavoldat, amely kizárólag L-lizint és L-arginint tartalmaz, az 1. táblázatban megadott mennyiségben. Az aminosavoldat elkészíthető összetett készítményként a kórház "steril gyógyszerek helyes elkészítésére vonatkozó gyakorlatának" megfelelően az 1. táblázatban megadott összetétel alapján. 1. táblázat Az összetett aminosavoldat összetétele Vegyület Mennyiség L-lizin-HCl 25 g* L-arginin-HCl 25 g** Nátrium-klorid 9 mg/ml (0,9%-os) oldatos injekció vagy injekcióhoz való víz 1 l *egyenértékű 20,0 g L-lizinnel **egyenértékű 20,7 g L-argininnel Alternatív megoldásként használhatók a kereskedelemben elérhető aminosavoldatok, amennyiben megfelelnek a 2. táblázatban megadott jellemzőknek. 2. táblázat A kereskedelemben kapható aminosavoldatok jellemzői Tulajdonság Jellemző L-lizin-HCl 18 és 25 g között* L-arginin-HCl 18 és 25 g között** Térfogat 1-2 l Ozmolalitás <1200 mOsmol/kg *egyenértékű 14,4-20 g L-lizinnel **egyenértékű 14,9-20,7 g L-argininnel A kezelés monitorozása A Lutathera-kezelés során és minden alkalmazás előtt laboratóriumi vizsgálatokat kell végezni a beteg állapotának ismételt értékelése és a terápiás protokoll szükség szerinti módosítása érdekében (dózis, az infúzió intervalluma, az infúziók száma) (lásd 3. táblázat). Az infúziók beadása előtt minimálisan az alábbi laboratóriumi vizsgálatokat kell elvégezni: • Hematológiai vizsgálatok (hemoglobin [Hb], differenciált fehérvérsejtszám, vérlemezkeszám) • Vesefunkciós vizsgálatok (szérum-kreatinin és kreatinin-clearance Cockcroft-Gault-képlet alapján) • Májfunkciós vizsgálatok (alanin-aminotranszferáz [GPT vagy ALAT], aszpartátaminotranszferáz [GOT vagy ASAT], szérumalbumin, nemzetközi normalizált arány [international normalised ratio, INR] és bilirubin) A laboratóriumi vizsgálatokat legalább egyszer el kell végezni az infúzió beadása előtti 2-4 hét során, valamint röviddel a beadás előtt. Az esetleges késői mellékhatások észlelése érdekében (lásd 4.8 pont) a vizsgálatok elvégzése javasolt továbbá az utolsó Lutathera-infúzió beadása utáni 3 hónapban négyhetente, majd a továbbiakban 6 havonta. A vizsgálati eredmények alapján szükség lehet a dózis módosítására (lásd 3. táblázat). Dózismódosítás Előfordulhat, hogy a súlyos vagy nem tolerálható mellékhatások kezeléséhez átmenetileg meg kell szakítani az adagolást (ki kell terjeszteni az adagolási intervallumot 8 hétről 16 hétre), csökkenteni kell a dózist, vagy pedig tartósan abba kell hagyni a Lutathera-kezelést (lásd 3. táblázat és 1. ábra). 3. táblázat A Lutathera dózisának javasolt módosításai nemkívánatos hatások esetén Nemkívánatos hatás A nemkívánatos hatás súlyossága Dózismódosítás Thrombocytopenia Első alkalommal előforduló: 2-es fokozatú (vérlemezkeszám <75 - 50 × 109/l) 3-as fokozatú (vérlemezkeszám <50 - 25 × 109/l) 4-es fokozatú (vérlemezkeszám <25 × 109/l) Fel kell függeszteni az adagolást az állapot teljes vagy részleges rendeződéséig (0-s vagy 1-es fokozat). A Lutathera újrakezdhető 3700 MBq (100 mCi) adaggal, ha a beteg állapota teljesen vagy részlegesen rendeződött. Ha a csökkentett dózis nem eredményez 2-es, 3-as vagy 4-es fokozatú thrombocytopeniát, a Lutathera következő dózisa 7400 MBq (200 mCi) legyen. Véglegesen abba kell hagyni a Lutathera alkalmazását olyan 2-es vagy súlyosabb fokozatú thrombocytopenia esetén, amely 16 hétnél hosszabb adagolási intervallumot tenne szükségessé. Recidiváló 2-es, 3-as vagy 4-es fokozat Véglegesen abba kell hagyni a Lutathera alkalmazását. Anaemia és neutropenia Anaemia első előfordulása: 3-as fokozatú (Hb <8,0 g/dl); transzfúzió javallott 4-es fokozatú (életet veszélyeztető következmények) Neutropenia első előfordulása: 3-as fokozatú (abszolút neutrofilszám (ANC) <1,0 - 0,5 × 109/l) 4-es fokozatú (ANC <0,5 × 109/l) Fel kell függeszteni az adagolást az állapot teljes vagy részleges rendeződéséig (0-s, 1-es vagy 2-es fokozat). A Lutathera újrakezdhető 3700 MBq (100 mCi) adaggal, ha a beteg állapota teljesen vagy részlegesen rendeződött. Ha a csökkentett dózis nem eredményez 3-as vagy 4-es fokozatú anaemiát vagy neutropeniát, a Lutathera következő dózisa 7400 MBq (200 mCi) legyen. Véglegesen abba kell hagyni a Lutathera alkalmazását olyan 3-as vagy súlyosabb fokozatú anaemia vagy neutropenia esetén, amely 16 hétnél hosszabb adagolási intervallumot tenne szükségessé. Recidiváló 3-as vagy 4-es fokozat Véglegesen abba kell hagyni a Lutathera alkalmazását. Vesetoxicitás Első alkalommal előforduló: • a tényleges testtömeg alapján Cockcroft-Gaultképlettel számított kreatininclearance kevesebb mint 40 ml/perc; vagy • 40%-kal emelkedett kiindulási szérum-kreatininszint, vagy • a tényleges testtömeg alapján Cockcroft-Gaultképlettel számított kiindulási kreatinin-clearance 40%-kal csökkent Fel kell függeszteni az adagolást az állapot rendeződéséig, vagy amíg vissza nem áll a kiindulási állapot. A Lutathera újrakezdhető 3700 MBq (100 mCi) adaggal, ha a beteg állapota rendeződött, vagy ha visszaállt a kiindulási állapota. Ha a csökkentett dózis nem eredményez vesetoxicitást, a Lutathera következő dózisa 7400 MBq (200 mCi) legyen. Véglegesen abba kell hagyni a Lutathera alkalmazását olyan vesetoxicitás esetén, amely 16 hétnél hosszabb adagolási intervallumot tenne szükségessé. Recidiváló vesetoxicitás Véglegesen abba kell hagyni a Lutathera alkalmazását. Májtoxicitás Első alkalommal előforduló: • a normáltartomány felső határértékét több mint 3-szorosan meghaladó (3-as vagy 4-es fokozatú) bilirubinaemia, vagy • 30 g/l alatti albuminaemia, a nemzetközi normalizált arány (INR) 1,5 feletti értékével Fel kell függeszteni az adagolást az állapot rendeződéséig vagy amíg vissza nem áll a kiindulási állapot. A Lutathera újrakezdhető 3700 MBq (100 mCi) adaggal, ha a beteg állapota rendeződött, vagy ha visszaállt a kiindulási állapota. Ha a Lutathera csökkentett dózisa nem eredményez májtoxicitást, a Lutathera következő dózisa 7400 MBq (200 mCi) legyen. Véglegesen abba kell hagyni a Lutathera alkalmazását olyan májtoxicitás esetén, amely 16 hétnél hosszabb adagolási intervallumot tenne szükségessé. Recidiváló májtoxicitás Véglegesen abba kell hagyni a Lutathera alkalmazását. Bármilyen egyéb, CTCAE* szerinti 3-as vagy 4-es fokozatú gyógyszermellékhatás1 Első alkalommal előforduló 3-as vagy 4-es fokozat Fel kell függeszteni az adagolást az állapot teljes vagy részleges rendeződéséig (0-tól 2-es fokozatig). A Lutathera újrakezdhető 3700 MBq (100 mCi) adaggal, ha a beteg állapota teljesen vagy részlegesen rendeződött. Ha a csökkentett dózis nem eredményez 3-as vagy 4-es fokozatú toxicitást, a Lutathera következő dózisa 7.400 MBq (200 mCi) legyen. Véglegesen abba kell hagyni a Lutathera alkalmazását olyan 3-as vagy súlyosabb fokozatú gyógyszermellékhatás esetén, amely 16 hétnél hosszabb adagolási intervallumot tenne szükségessé. Recidiváló 3-as vagy 4-es fokozat Véglegesen abba kell hagyni a Lutathera alkalmazását. 1Nem szükséges a dózis módosítása olyan 3. és 4. fokozatú hematológiai toxicitások miatt, amelyeket kizárólag lymphopenia okoz. * CTCAE: Common Terminology Criteria for Adverse Events - a nemkívánatos hatások általános terminológiai kritériumai, amelyeket az amerikai rákkutató intézet ad ki 1. ábra A dózismódosításra vonatkozó útmutatások áttekintése DMT: Dózismódosítást igénylő toxicitás A Lutathera adagolásának átmeneti megszakítását a következő okok esetén is meg kell fontolni: olyan egyidejűleg fennálló betegség (pl. húgyúti fertőzés) megjelenése, amely az orvos véleménye szerint fokozhatja a Lutathera beadásának kockázatait, és amelyet meg kell oldani vagy stabilizálni kell a kezelés folytatása előtt; illetve nagyobb sebészeti beavatkozás, amely esetében a kezelést a műtét után 12 hétig fel kell függeszteni. Különleges betegcsoportok Idősek A 65 éves vagy idősebb betegeknél nem szükséges az adag módosítása, ugyanis a klinikai tapasztalat alapján nem észlelhető különbség a válaszban az idős és a fiatalabb betegek között. Mivel azonban idősebb (? 70 éves) betegeknél a hematológiai toxicitás fokozott kockázatát írták le, ebben a populációban tanácsos a kezelés gyors (dózismódosítást igénylő toxicitás esetén szükséges) dózismódosítást lehetővé tévő szigorú monitorozása. Vesekárosodás A károsodott vesefunkciójú betegeknek beadandó aktivitást alaposan át kell gondolni, mivel ilyen betegeknél fokozott sugárexpozíció fordulhat elő. A lutécium(177Lu)-oxodotreotid farmakokinetikai profilját és biztonságosságát a kiinduláskori súlyos vesekárosodásban (a Cockcroft-Gault-képlettel számított kreatinin-clearance <30 ml/perc) vagy végstádiumú vesebetegségben szenvedő betegeknél nem vizsgálták. Ezért a Lutatherával történő kezelés ellenjavallt azoknál a veseelégtelenségben szenvedő betegeknél, akiknél a kreatinin-clearance értéke <30 ml/perc (lásd 4.3 pont). A Lutatherakezelés nem javasolt azoknál a betegeknél, akiknek a kiindulási kreatinin-clearance-e <40 ml/perc (a Cockcroft-Gault-képlet alapján). Nem javasolt a dózis módosítása olyan, vesekárosodásban szenvedő betegeknél, akiknek a kiindulási kreatinin-clearance-e ? 40 ml/perc. Mivel azonban a készítmény nagyrészt a vesén keresztül választódik ki, a kezelés alatt gyakrabban kell monitorozni a vesefunkciót, ezeknél a betegeknél ugyanis nagyobb lehet a toxicitás kockázata. A vesetoxicitásban szenvedő betegek kezelésére vonatkozó további részletek a 4.2 pontban található 3. táblázatban, valamint a 4.4 pontban találhatók. Májkárosodás Májkárosodásban szenvedő betegeknél a beadandó aktivitást alaposan mérlegelni kell, mivel ilyen betegeknél fokozott sugárexpozíció fordulhat elő. A lutécium(177Lu)-oxodotreotid farmakokinetikai profilját és biztonságosságát a kiinduláskori súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél (az összbilirubin > 3-szorosa a normáltartomány felső határértékének, függetlenül a GOT értékétől) nem vizsgálták. Azokat a betegeket, akiknél kiinduláskor májkárosodás áll fenn (vagy az összbilirubinszint >3-szorosa a normáltartomány felső határértékének, vagy pedig 30 g/l alatti véralbuminszint és 1,5 fölötti INR-érték áll fenn, csak gondos előny-kockázat értékelés után szabad Lutathera-val kezelni. Nem javasolt az adag módosítása a kiinduláskori enyhe vagy közepes fokú májkárosodásban szenvedő betegeknél. A hepatotoxicitásban szenvedő betegek kezelésére vonatkozó további részletek a 4.2 pontban található 3. táblázatban és a 4.4 pontban találhatók. Gyermekek és serdülők A Lutathera-nak gyermekek és serdülők esetén GEP-NET-ek (kivéve neuroblastoma, neuroganglioblastoma és phaeochromocytoma) javallata esetén nincs releváns alkalmazása. Az alkalmazás módja A Lutathera intravénás alkalmazásra szolgál. Felhasználásra kész, egyszer használatos radioaktív gyógyszer. A beadásra vonatkozó utasítások A javasolt adag beadásához gravitációs módszer, perisztaltikus pumpa vagy gyógyszeradagoló pumpa alkalmazható. A kezelést végző egészségügyi szakember egyéb módszert is választhat, amelyet megfelelőnek és biztonságosnak ítél, különösen abban az esetben, ha dóziscsökkentés szükséges. Gravitációs módszer vagy perisztaltikus pumpa alkalmazása esetén a Lutathera-t közvetlenül az eredeti tartályából kell beadni. Amennyiben mellékhatás miatti dózismódosítást követően a Lutathera kisebb adagját adják be, perisztaltikus pumpát vagy gyógyszeradagoló pumpát kell alkalmazni (lásd a 3. táblázatot a 4.2 pontban). Ha a Lutathera csökkentett dózisát gravitációs módszerrel adják be, előfordulhat, hogy nem a megfelelő térfogatú Lutathera jut be a beteg szervezetébe, ha nem állítják be az adagot a beadás előtt. Figyelembe kell venni a sugárvédelmi óvintézkedéseket, függetlenül a beadáshoz választott módszertől (lásd 6.6 pont). Az alábbi táblázatban látható a Lutathera-kezelés alatti teljes beadási eljárás összefoglalása: 4. táblázat Az antiemetikum, az aminosavoldat és a Lutathera beadása Beadott anyagok Kezdés ideje (perc) Az infúzió sebessége (ml/óra) Időtartam Antiemetikum Legalább 30 perccel az aminosavoldat előtt Az alkalmazási előírásnak megfelelően Az alkalmazási előírásnak megfelelően Aminosavoldat, helyben elkészített (1 l) vagy kereskedelemben kapható oldat (1-2 l) 0 250-500 a térfogattól függően 4 óra Lutathera és 9 mg/ml-es (0,9%-os) nátrium-klorid oldatos injekció 30 Legfeljebb 400 30 ± 10 perc Az elkészítés módjára és az intravénás beadási módokra vonatkozó utasításokat lásd a 12. pontban. Az extravasatio esetére szóló ajánlásokat lásd a 4.4 pontban. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok • A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. • Igazolt vagy gyanított terhesség, vagy ha a terhesség nincs kizárva (lásd 4.6 pont). • Vesekárosodás <30 ml/perces kreatinin-clearance-érték mellett. Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Az előny/kockázat egyéni igazolása Ionizáló sugárzást minden betegnél csak akkor szabad alkalmazni, ha az a valószínű előny alapján indokolt. A beadandó aktivitást minden esetben úgy kell meghatározni, hogy az - szem előtt tartva a terápiás hatás eléréséhez szükséges dózist - az ésszerűség határain belül a lehető legalacsonyabb legyen. A Lutathera hatásmechanizmusa és tolerálhatósági profilja alapján nem javasolt a Lutathera-kezelés megkezdése olyan betegeknél, akik szomatosztatinreceptor-képalkotó vizsgálat alapján szomatosztatinreceptor-negatívak vagy vegyes visceralis elváltozások állnak fenn náluk. Myelosuppressio A hematológiai nemkívánatos hatások lehetősége miatt kiinduláskor és a kezelés alatt a Lutathera egyes adagjait megelőzően, valamint az esetleges toxicitás rendeződéséig monitorozni kell a vérképet (lásd 4.2 pont). A károsodott csontvelőfunkciókkal érintett betegeknél, valamint a korábban kemoterápiában vagy külső sugárforrással végzett (a csontvelő több mint 25%-át érintő) radioterápiában részesült betegeknél magasabb lehet a hematológiai toxicitás kockázata a Lutatherakezelés során. Nem javasolt kezelést alkalmazni olyan betegeknél, akiknek a kiindulási és a kezelés közbeni hematológiai funkciója súlyosan károsodott (például: Hb<4,9 mmol/l vagy 8 g/dl, vérlemezkeszám <75 × 109/l, vagy leukocytaszám <2 × 109/l), kivéve ha ezt kizárólag lymphopenia okozza. Myelodisplasiás szindróma és akut leukaemia A Lutathera-kezelés után későn jelentkező myelodisplasiás szindróma (MDS) és akut leukaemia (AL) kialakulását figyelték meg (lásd 4.8 pont) az első Lutathera infúzió után körülbelül 29 hónappal (9-45, MDS), illetve 55 hónappal (32-125, AL). A kezeléssel kapcsolatos szekunder myeloid neoplasmák (t-MN-ek) etiológiája nem tisztázott. A 70 év feletti életkor, a károsodott vesefunkció, a kiinduláskor fennálló cytopeniák, a korábbi kezelések száma, a korábbi kemoterápiás (főként alkilálószerekkel végzett) kezelések és a korábbi sugárkezelés mind az MDS/AL potenciális kockázati és/vagy prediktív tényezői. Vesetoxicitás Mivel a lutécium(177Lu)-oxodotreotid majdnem kizárólag a vesén keresztül ürül ki, ezért kötelező egyidejűleg L-lizin- és L-arginin-tartalmú aminosavoldatot beadni. Az aminosavoldat csökkenti a lutécium(177Lu)-oxodotreotid proximális tubulusokon keresztüli reabszorpcióját, ami jelentősen csökkenti a vese által elnyelt dózist (lásd 4.2 pont). Ha a javasolt aminosavoldatot 4 órás időtartam alatt adják be, akkor a vese sugárexpozíciója a beszámolók szerint átlagosan 47%-kal csökken. A betegeket biztatni kell, hogy tartsák fenn szervezetük megfelelő hidráltságát és gyakran ürítsenek vizeletet a Lutathera beadása előtt, a beadás napján, valamint a beadást követő napon (például igyanak 1 pohár vizet óránként). A szérum-kreatininszint alapján a vesefunkciót és a Cockcroft-Gault-képlettel számított kreatininclearance-értéket a kezelés elkezdésekor, a kezelés alatt, valamint azt követően legalább egy éven keresztül ellenőrizni kell (lásd 4.2 pont). Magasabb lehet a fokozott sugárexpozíció miatti toxicitás kockázata (lásd 4.2 pont) azoknál a betegeknél, akiknél kiinduláskor vesekárosodás, vagy pedig a vese vagy a húgyutak eltérései állnak fenn. Azoknál a betegeknél, akiknek a kreatinin-clearance-e <50 ml/perc, figyelembe kell venni, hogy az aminosavoldat miatt megnő az átmeneti hyperkalaemia kockázata (lásd: Figyelmeztetések és óvintézkedések a vese védelme céljából egyidejűleg adott aminosavoldatra vonatkozóan). Hepatotoxicitás Mivel azok közül a betegek közül, akiknek Lutathera-kezelést rendeltek, soknak van májmetasztázisa, ezért gyakran fordul elő eltérés már a kiindulási májfunkcióban. A májáttétekkel vagy már fennálló, előrehaladott májkárosodással érintett betegeknél magasabb lehet a sugárexpozíció miatti hepatotoxicitás kockázata. Ezért a kezelés alatt javasolt a GPT, a GOT, a bilirubin és a szérumalbumin szintjének, valamint az INR értékének monitorozása (lásd 4.2 pont). Túlérzékenység Lutathera-val kezelt betegeknél túlérzékenységi reakciókról (köztük, egyes elszigetelt esetekben angioödémáról) számoltak be a forgalomba hozatalt követően (lásd 4.8 pont). Súlyos túlérzékenységi reakció esetén azonnal le kell állítani a Lutathera infúzióval végzett, folyamatban levő kezelést. A súlyos túlérzékenységi reakciók kezelésére alkalmas gyógyszereknek és eszközöknek azonnal elérhetőnek kell lenniük. Hányinger és hányás A kezeléssel kapcsolatosan jelentkező hányinger és hányás megelőzése érdekében az aminosavoldatinfúzió előtt legalább 30 perccel kell beadni az intravénás antiemetikum bolus-injekciót, hogy az maradéktalanul kifejthesse antiemetikus hatását (lásd 4.2 pont). Szomatosztatin-analógok egyidejű alkalmazása A szomatosztatin és analógjai kompetitíven kötődnek a szomatosztatin-receptorokhoz, így befolyásolhatják a Lutathera hatásosságát (lásd 4.5 pont). Neuroendokrin hormonális krízisek A Lutathera-kezelést követően előfordulhat nagymennyiségű hormonfelszabadulás vagy biológiailag aktív anyag felszabadulása, ezért bizonyos esetekben meg kell fontolni a beteg hospitalizációját és megfigyelését (pl. olyan betegeknél, akiknél a tünetek farmakológiai kontrollja nem kielégítő). Hormonális krízisben a javasolt kezelés a nagy dózisú intravénás szomatosztatin-analógok, intravénás folyadékpótlás, kortikoszteroidok és hasmenés és/vagy hányás esetén az elektroliteltérések korrekciója. Tumorlízis-szindróma A lutécium-177-tartalmú gyógyszerekkel történő kezelést követően tumorlízis-szindróma előfordulásáról számoltak be. A korábban vagy jelenleg veseelégtelenségben szenvedő vagy nagymennyiségű tumorszövettel rendelkező betegek esetén nagyobb a kockázat, ezért az ő kezelésük során fokozott elővigyázatosággal kell eljárni. A vesefunkciót és az elektrolit-egyensúlyt a kezelés megkezdésekor és annak folyamán ellenőrizni kell. Sugárvédelmi előírások A Lutathera-kezelés alatt álló betegek nem érintkezhetnek más személyekkel az infúzió beadása alatt, illetve azt követően addig, amíg a radioaktivitás emissziós szintje le nem csökken a vonatozó jogszabályokban meghatározott értékre, ami általában a gyógyszer alkalmazását követő 4-5 órán belül következik be. Az egészségügyi szakember határozza meg, hogy a beteg mikor hagyhatja el a kórház védett zónáját, azaz, hogy a radioaktív sugárzás kibocsátása mikor csökken a harmadik személyek védelmére vonatkozóan előírt határértékek alá. A betegeket biztatni kell, hogy tartsák fenn szervezetük megfelelő hidráltságát és gyakran ürítsenek vizeletet a Lutathera beadása előtt, a beadás napján, valamint a beadást követő napon, a kiürülés elősegítése érdekében (például igyon óránként 1 pohár vizet). A beteget a naponta történő székletürítésre és szükség esetén hashajtó használatára is biztatni kell. A vizeletet és a székletet a nemzeti előírások szerint kell ártalmatlanítani. Ha a beteg bőre nem szennyeződött az infúziós rendszer szivárgása vagy például vizeletinkontinencia miatt, akkor radioaktivitásra a bőrön és a hányadékban nem kell számítani. Azonban a standard ellátás vagy a bőrrel érintkező orvostechnikai eszközök vagy egyéb bőrrel érintkező berendezések (pl. EKG) használatakor alapvető óvintézkedéseket kell tenni, pl. védőszemüveget kell viselni, az eszközt/elektródát a radiofarmakon-infúzió előtt kell felhelyezni, a mérés után az eszközt/elektródát le kell cserélni, majd végül a használat után monitorozni kell az eszköz radioaktivitását. A betegnek a hazaengedés előtt el kell magyarázni a szükséges sugárvédelmi szabályokat, és a beteggel egy háztartásban élőkkel és más személyekkel való interakció előírásait, valamint azokat a (következő bekezdésben és a betegtájékoztatóban szereplő) általános óvintézkedéseket, amelyeket a betegnek a kezelés után a napi tevékenységei során be kell tartania a harmadik személyek expozíciójának csökkentése érdekében. Minden egyes beadást követően az alábbi általános ajánlásokat lehet megfontolni az országos, helyi és intézményi eljárások és előírások figyelembe vétele mellett: • A más személyekkel létesített szoros (1 méternél közelebbi) kontaktust 7 napig korlátozni kell. • Gyermekek és/vagy terhes nők esetében a szoros (1 méternél közelebbi) kontaktust kevesebb mint napi 15 percre kell korlátozni, 7 nap erejéig. • A betegeknek 7 napig külön hálószobában kell aludniuk másoktól. • A beteg ne aludjon gyermekekkel és/vagy várandós nőkkel egy szobában 15 napig. Javasolt teendők extravasatio esetén Egyszer használatos vízhatlan védőkesztyűt kell húzni. A gyógyszerinfúziót azonnal le kell állítani és a beadáshoz használt szerelékeket (branült stb.) el kell távolítani. Tájékoztatni kell a nukleáris medicina szakorvost és a radiofarmakológust. A beadáshoz használt minden szereléket meg kell tartani a reziduális radioaktivitás, a valójában beadott aktivitás, valamint az abszorbeált aktivitás megméréséhez. Az extravasatiós területet körül kell rajzolni egy tartós jelzést hagyó tollal, és ha lehetséges, képet is kell készíteni róla. Javasolt az extravasatio idejének, valamint becsült térfogatának feljegyzése is. A Lutathera-infúzió folytatásához mindenképpen új branült kell alkalmazni, amelyet a másik oldali végtag vénájába kell behelyezni. Az extravasatio oldalára már semmilyen további gyógyszer nem adható be. A gyógyszer eloszlásának elősegítése érdekében, hogy az ne pangjon a szövetekben, javasolt a véráramlás növelése az érintett kar magasba tartásával. Az esettől függően megfontolandó az extravasatiós folyadék kiszívása, 9 mg/ml-es (0,9%-os) nátrium-klorid-oldat öblítő injekcióként történő beadása, a vasodilatatio meggyorsítása érdekében melegítő borogatás vagy melegítőpárna felhelyezése az infúzió beadási helyére. A tüneteket, különösen a gyulladást és/vagy a fájdalmat kezelni kell. A helyzettől függően a nukleáris medicina szakorvosnak tájékoztatnia kell a beteget az extravasatiós sérüléssel kapcsolatos kockázatokról, és tanácsot kell adnia az esetleges kezelésről és a kontrollvizsgálatok szükségességéről. Az extravasatio területét mindaddig monitorozni kell, amíg a beteget el nem bocsátják a kórházból. A súlyosságtól függően az eseményt mellékhatásként kell feljegyezni. Vizeletinkontinencia A gyógyszer beadását követő első 2 napban speciális óvintézkedéseket kell tenni a vizeletinkontinenciával rendelkező betegeknél, a radioaktív szennyeződés elkerülése érdekében. Ez vonatkozik az esetlegesen vizelettel szennyezett bármilyen anyag kezelésére is. Agyi metasztázisok Az ismerten fennálló agyi metasztázisokra vonatkozóan nem állnak rendelkezésre hatásossági adatok, ezért ezeknél a betegeknél meg kell határozni az egyéni előny/kockázat arányt. Másodlagos rosszindulatú daganatok Az ionizáló sugárzásnak való expozíciót rákos megbetegedések előidézésével és örökletes károsodások kialakulásának lehetőségével hozták összefüggésbe. A terápiás célú sugárterhelés fokozza a rák és a mutációk előfordulási gyakoriságát. Minden esetben szükséges ügyelni arra, hogy a sugárexpozíció kockázata kisebb legyen, mint maga a betegség kockázata. Kockázati tényezőkkel érintett további betegek Az alábbi állapotok valamelyikével érintett betegeknél nagyobb valószínűséggel alakulnak ki mellékhatások. Emiatt javasolt ezeket a betegeket gyakrabban monitorozni a kezelés során. Amennyiben dózismódosítást igénylő toxicitás lép fel, a 3. táblázat szerint kell eljárni. • Csontáttét; • 131I-vegyületekkel végzett korábbi onkológiai radiometabolikus kezelések vagy egyéb, nem árnyékolt radioaktív forrásokkal végzett kezelés; • Egyéb malignus daganatok előzménye, kivéve ha a beteg állapotát már legalább 5 éve remisszióban lévőnek tekintik. Férfi és női fogamzásgátlás A fogamzóképes nőbetegeknek azt kell tanácsolni, hogy alkalmazzanak hatásos fogamzásgátlást a kezelés ideje alatt, valamint a Lutathera utolsó adagját követően még 7 hónapig (lásd 4.6 pont). Azoknak a férfi betegeknek, akiknek a partnere fogamzóképes nő, azt kell tanácsolni, hogy alkalmazzanak hatásos fogamzásgátlást a kezelés ideje alatt, valamint a Lutathera utolsó adagját követően még 4 hónapig (lásd 4.6 pont). Különleges figyelmeztetések és óvintézkedések a vese védelme céljából egyidejűleg adott aminosavoldatra vonatkozóan Hyperkalaemia Arginint és lizint kapó betegeknél átmenetileg megemelkedhet a szérum káliumszintje, amely rendszerint az aminosavoldat-infúzió megkezdése után 24 órán belül visszatér a normális szintre. A csökkent kreatinin-clearance-ű betegeknél magasabb lehet az átmeneti hyperkalaemia kockázata (lásd: 4.4 pont, "Vesetoxicitás"). Az aminosavoldattal végzett kezelés minden beadása előtt ellenőrizni kell a szérum káliumszintjét. Hyperkalaemia esetén ellenőrizni kell, hogy a beteg kórelőzményében szerepel-e már hyperkalaemia, valamint milyen gyógyszereket szed egyidejűleg. Az infúzió megkezdése előtt ennek megfelelően korrigálni kell a hyperkalaemiát. Már fennálló, klinikailag jelentős hyperkalaemia esetén az aminosavoldat-infúzió előtt még egy monitorozással kell meggyőződni arról, hogy sikerült-e korrigálni a hyperkalaemiát. A beteget gondosan monitorozni kell a hyperkalaemia jeleire és tüneteire irányulóan; ezek például a dyspnoe, gyengeség, zsibbadás, mellkasi fájdalom és kardiológiai manifesztációk (ingerületvezetési rendellenességek és szívritmuszavar). A beteg otthonába bocsátása előtt elektrokardiogramot (EKG) kell készíteni. Az infúzió során monitorozni kell az életfunkciókat, függetlenül a szérum kiindulási káliumszintjétől. Meg kell kérni a beteget, hogy tartsa fenn szervezete megfelelő hidráltságát és gyakran ürítsen vizeletet a beadás előtt, a beadás napján, valamint a beadást követő napon (például igyon 1 pohár vizet óránként), a szérumban található felesleges kálium kiürülésének megkönnyítése érdekében. Ha hyperkalaemia tünetei lépnek fel az aminosavoldat-infúzió során, megfelelő ellenintézkedéseket kell tenni. Súlyos, tünetekkel járó hyperkalaemiában meg kell fontolni az aminosavoldat alkalmazásának abbahagyását annak alapján, hogy hogyan aránylik a vesevédelem nyújtotta előny az akut hyperkalaemia kockázatához. Szívelégtelenség A volumentúlterheléssel összefüggő klinikai szövődmények lehetősége miatt elővigyázatosan kell alkalmazni az arginint és a lizint olyan betegeknél, akiknél a NYHA (New York Heart Association) osztályozása szerinti III. vagy IV. osztályú súlyos szívelégtelenség áll fenn. A NYHA osztályozása szerinti III. vagy IV. osztályú súlyos szívelégtelenséggel érintett betegeket csakis gondos előny-kockázat értékelés után szabad kezelni, figyelembe véve az aminosavoldat térfogatát és ozmolalitását. Metabolikus acidózis Beszámoltak metabolikus acidózisról teljes parenterális táplálási (TPT) protokollok részeként alkalmazott komplex aminosavoldatok esetén. A sav-bázis egyensúly eltolódása megváltoztatja a sejten kívüli és a sejten belüli kálium egyensúlyát, az acidózis kialakulása során pedig gyorsan megemelkedhet a plazma káliumszintje. Különleges figyelmeztetések Nátriumtartalom Ez a gyógyszer legfeljebb 3,5 mmol (81,1 mg) nátriumot tartalmaz injekciós üvegenként, ami megfelel a WHO által ajánlott maximális napi 2 g nátriumbevitel 4%-ának felnőtteknél. A környezetvédelmi kockázatokra vonatkozó óvintézkedéseket lásd a 6.6 pontban. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A Lutathera nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Ennek ellenére gépjárművezetés vagy gépek kezelése előtt a beteg általános állapotát, illetve a kezelés fennálló mellékhatásait is figyelembe kell venni. 4.9 Túladagolás A Lutathera túladagolása nem valószínű, mivel a gyógyszer "egyadagos" és "felhasználásra kész" kiszerelésben kerül forgalomba, és meghatározott radioaktivitással rendelkezik, valamint a radioaktív gyógyszerek kezelésére engedéllyel rendelkező személyek adhatják be, kizárólag a beteg - arra képesített orvos által végzett - vizsgálata után. Túladagolás esetén a radioaktivitással kapcsolatos mellékhatások gyakoriságának fokozódása várható. A Lutathera alkalmazásából eredő sugárzástúladagolás esetén a beteg szervezetében elnyelt dózist - ahol lehetséges - csökkenteni kell a radioaktív izotóp szervezetből történő eliminációjának fokozásával, amely az infúzió beadását követő 48 órában forszírozott diuresissel és gyakori hólyagürítéssel történhet. Segíthet az alkalmazott effektív dózis megbecslése. Az alábbi laboratóriumi vizsgálatokat kell elvégezni a következő 10 hét során hetente: • Hematológiai monitorozás: fehérvérsejtszám- (differenciált fehérvérsejtszámmal), vérlemezkeszám- és hemoglobinszint-meghatározás • Vérkémiai monitorozás: szérumkreatinin és glykaemia. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Szomatosztatin-analógok A szomatosztatin és analógjai kompetitíven kötődnek a szomatosztatin-receptorokhoz és befolyásolhatják a Lutathera hatásosságát. Ezért a hosszú hatású szomatosztatin-analógok alkalmazása kerülendő a gyógyszer beadását megelőző 30 napban. Szükség esetén a betegek kezelhetők rövid hatású szomatosztatin-analógokkal, de legfeljebb 24 órával a Lutathera beadása előtti időpontig. Glükokortikoidok Rendelkezésre állnak azzal kapcsolatos eredmények, hogy a glükokortikoidok a szomatosztatinreceptor 2-es altípusának (SSTR2) down-regulációját indukálhatják, ezért elővigyázatosságból a Lutathera-kezelés közben kerülendő a nagy dózisú glükokortikoidok ismételt alkalmazása. A korábbi krónikus glükokortikoid-kezelésben részesülő betegeket alaposan ki kell vizsgálni, hogy megfelelő szomatosztatinreceptor-expresszióval rendelkeznek-e. Nem ismert, hogy a Lutathera beadása közben fellépő hányinger és hányás megelőzésésére szakaszosan alkalmazott glükokortikoidok az SSTR2 downregulációját okozhatják-e. Elővigyázatosságból a glükokortikoidok preventív antiemetikus kezelésként való alkalmazása szintén kerülendő. Abban az esetben, ha a hányinger és hányás kezelésére az aminosavoldat-infúzió beadása előtt alkalmazott terápia elégtelennek bizonyul, egyetlen adag glükokortikoid beadható, feltéve, hogy nem a Lutathera-infúzió megkezdése előtt vagy annak befejezését követő 1 órán belül kerül beadásra. 6.2 Inkompatibilitások Ez a gyógyszer kizárólag a 12. pontban felsorolt gyógyszerekkel keverhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A biztonságossági profil összefoglalása A Lutathera teljes biztonságossági profilját a (NETTER-1 III-as fázisú és az Erasmus I/II-es fázisú, holland betegekkel végzett) klinikai vizsgálatok összesített adatai, valamint a kivételes körülmények által indokolt alkalmazási programok alapján határozták meg. A Lutathera-kezelés alatt előforduló leggyakoribb mellékhatás a hányinger és a hányás, amelyek az infúzió megkezdésekor a betegek 58,9, illetve 45,5%-ánál jelentkeztek. A hányinger / hányás előfordulását befolyásolhatja a vese védelme érdekében egyidejűleg alkalmazott aminosavoldat emetikus hatása is. A Lutathera csontvelőtoxicitása miatt a leginkább várható mellékhatások a hematológiai toxicitás körébe tartoznak: thrombocytopenia (25%), lymphopenia (22,3%), anaemia (13,4%) és pancytopenia (10,2%). Az egyéb nagyon gyakori mellékhatások között van a fáradékonyság (27,7%) és az étvágycsökkenés (13,4%). A NETTER-1 vizsgálat záró elemzésének időpontjában - az egyes vizsgálati karokon 76 hónapos medián követési időtartam elteltével - a biztonságossági profil konzisztens maradt a korábbiakban leírttal. A mellékhatások táblázatos felsorolása Az 5. táblázatban a mellékhatások a MedDRA-szervrendszerek szerinti felsorolása alapján szerepelnek. A gyakorisági kategóriákat az alábbiak szerint határozták meg: nagyon gyakori (?1/10), gyakori (?1/100 - <1/10), nem gyakori (?1/1000 - <1/100), ritka (?1/10 000 - <1/1000), nagyon ritka (<1/10 000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). 5. táblázat A klinikai vizsgálatok és a forgalomba hozatalt követő felügyelet alatt jelentett mellékhatások gyakorisága Szervrendszer (a MedDRA- elnevezés alapján) Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori Nem ismert Fertőző betegségek és parazitafertőzések Conjunctivitis Légúti fertőzések Cystitis Pneumonia Herpes zoster Herpes zoster ophthalmicus Influenza Staphylococcusfertőzések Streptococcalis bacteriaemia Jó-, rosszindulatú és nem meghatározott daganatok (beleértve a cisztákat és polipokat is) Refrakter cytopenia több sejtvonalat érintő dysplasiával (Myelodysplasiás szindróma) Akut myeloid leukaemia Akut leukaemia Krónikus myelomonocytás leukaemia Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Thrombocytopenia2 Lymphopenia3 Anaemia4 Pancytopenia Leukopenia5 Neutropenia6 Refrakter cytopenia egy sejtvonalat érintő dysplasiával Nephrogen anaemia Csontvelőelégtelenség Thrombocytopeniás purpura Immunrendszeri betegségek és tünetek Hypersensitivitás Angioödéma Endokrin betegségek és tünetek Szekunder hypothyreosis Hypothyreosis Diabetes mellitus Carcinoid krízis Hyperparathyreosis Anyagcsere és táplálkozási betegségek és tünetek Étvágycsökkenés Hyperglykaemia Dehydratio Hypomagnesaemia Hyponatremia Hypoglykaemia Hypernatremia Hypophosphatemia Tumorlízis-szindróma Hypercalcaemia Hypocalcaemia Hypoalbuminaemia Metabolicus acidosis Pszichiátriai kórképek Alvászavarok Szorongás Hallucináció Dezorientáció Idegrendszeri betegségek és tünetek Szédülés Dysgeusia Fejfájás10 Letargia Syncope Bizsergő érzés Hepaticus encephalopathia Paraesthesia Parosmia Somnolentia Gerincvelőkompresszió Szembetegségek és szemészeti tünetek Szembetegségek A fül és az egyensúlyérzékelő szerv betegségei és tünetei Vertigo Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek QT-megnyúlás az elektrokardiogramon Pitvarfibrilláció Palpitatio Myocardialis infarctus Angina pectoris Cardiogen shock Szervrendszer (a MedDRA- elnevezés alapján) Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori Nem ismert Érbetegségek és tünetek Hypertensio7 Kipirulás Hőhullámok Hypotensio Vasodilatatio Hideg végtagok Pallor Orthostaticus hypotensio Phlebitis Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Dyspnoe Oropharyngealis fájdalom Pleuralis effusio Fokozott köpetmennyiség Fulladásérzés Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Hányinger Hányás Hasi distensio Diarrhoea Hasi fájdalom Obstipatio A has felső részét érintő fájdalom Dyspepsia Gastritis Szájszárazság Flatulentia Ascities Gastrointestinalis fájdalom Stomatitis Haematochesis Hasi diszkomfort Bélelzáródás Colitis Akut pancreatitis Rectalis haemorrhagia Melaena Alhasi fájdalom Haematemesis Haemorrhagiás ascites Ileus Máj és epebetegségek, illetve tünetek Hyperbilirubinaemia9 Csökkent hasnyálmirigyenzimszint Hepatocellularis károsodás Cholestasis Hepaticus congestio Májelégtelenség A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Alopecia Kiütések Száraz bőr Arcduzzanat Hyperhidrosis Generalizált pruritus A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Musculoskeletalis fájdalom8 Izomspazmus Vese és húgyúti betegségek és tünetek Akut vesekárosodás Haematuria Veseelégtelenség Proteinuria Leukocyturia Vizeletinkontinencia Csökkent glomeruláris filtrációs ráta Vesebetegség Akut prerenalis veseelégtelenség Vesekárosodás Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Fáradékonyság1 Az injekció beadásának helyén jelentkező reakció11 Perifériás ödéma A beadás helyén jelentkező fájdalom Hidegrázás Influenzaszerű betegség Duzzanat az injekció helyén Mellkasi diszkomfort Mellkasi fájdalom Láz Rossz közérzet Fájdalom Halál Szokatlan érzés Szervrendszer (a MedDRA- elnevezés alapján) Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori Nem ismert Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei A vér emelkedett kreatinin szintje Emelkedett GGT- szint* Emelkedett GPTszint** Emelkedett GOTszint*** A vér emelkedett ALP-szintje**** A vér csökkent káliumszintje A vér emelkedett karbamidszintje Emelkedett glikozilálthemoglobinszint Csökkent hematokritérték Fehérje a vizeletben Fogyás A vér emelkedett kreatin-foszfokinázszintje A vér emelkedett laktát-dehidrogenázszintje Emelkedett katecholaminszint, C-reaktív-protein-szint a vérben Sérülés, mérgezés és a beavatkozással kapcsolatos szövődmények Claviculatörés Sebészeti és egyéb orvosi beavatkozások és eljárások Transzfúzió Hasüregi drenázs Dialysis Gastrointestinalis szondabehelyezés Sztentbehelyezés Tályogdrenázs Csontvelővétel Polypectomia Szociális körülmények Fizikai korlátozottság 1 Gyengeség és fáradékonyság 2 Thrombocytopenia és csökkent vérlemezkeszám 3 Lymphopenia és csökkent lymphocytaszám 4 Anaemia és csökkent hemoglobinszint 5 Leukopenia és csökkent fehérvérsejtszám 6 Neutropenia és csökkent neutrophilszám 7 Hypertonia és hypertoniás krízis 8 Arthralgia, végtagfájdalom, hátfájás, csontfájdalom, lágyéki fájdalom, musculoskeletalis mellkasi fájdalom és nyakfájdalom 9 Emelkedett bilirubinszint a vérben és hyperbilirubinaemia 10 Fejfájás és migrén 11 Az injekció helyén jelentkező reakció, az injekció helyén jelentkező túlérzékenység, az injekció helyén jelentkező induratio és duzzanat *Gamma-glutamil-transzferáz ** Glutamát-piruvát-transzamináz (alanin-aminotranszferáz) ***Glutamát-oxálacetát transzamináz (aszpartát-aminotranszferáz) ****Alkalikus foszfatáz Kiválasztott mellékhatások leírása Myelosuppressio Főként enyhe/közepesen súlyos csontvelőtoxicitásról (myelo-/hematotoxicitásról) számoltak be, amely az összes sejtvonalat érintő, változatos, reverzibilis/átmeneti vérsejtszámcsökkenéssel járt (bármilyen kombinációjú citopenia, pl. pancytopenia, bicytopeniák, izolált monocytopeniák - anaemia, neutropenia, lymphocytopenia és thrombocytopenia). A megfigyelt jelentős szelektív B-sejt-depléció ellenére a peptidreceptor radionuklid terápia (PRRT) után nem fokozódott a fertőzéses szövődmények száma. A Lutathera-kezelést követően irreverzibilis hematológiai kórfolyamatokról számoltak be, pl. premalignus és malignus vérképzőszervi daganatokról (azaz myelodysplasiás szindrómáról és akut myeloid leukaemiáról). A NETTER-1 vizsgálatban a vérlemezkeszám az első dózis után 5,1 hónapos medián időtartamot követően süllyedt a mélyponti értékére. Thrombocytopenia 59 betegnél lépett fel - de ez 68%-uknál visszatért a kiindulási értékre vagy a normál szintre. A vérlemezkeszám helyreállásáig eltelt medián időtartam 2 hónap volt. Tizenkilenc betegnél nem dokumentálták a vérlemezkeszám helyreállását, közülük tizenöt főnél a vérlemezkeszám túljutott a mélyponti értéken. Vesetoxicitás A lutécium(177Lu)-oxodotreotid a vesén keresztül választódik ki. A glomeruláris filtrációs funkció klinikai vizsgálatokban megfigyelt hosszú távú progresszív romlása igazolja, hogy a Lutathera okozta nephropathia az expozíció után hónapok vagy évek alatt kialakuló progresszív, krónikus vesebetegség képében jelentkezik. Az enyhe vagy közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél a Lutathera-kezelés előtt javasolt az egyéni előny/kockázat elemzés. A további részleteket lásd a 4.2 pontban (3. táblázat és "Vesekárosodás" alpont) és a 4.4 pontban. A Lutathera alkalmazása <30 ml/perces kreatinin-clearance-értékkel járó súlyos vesekárosodásban/veseelégtelenségben szenvedő betegeknél ellenjavallt (lásd 4.3 pont). Neuroendokrin hormonális krízisek A biológiailag aktív anyagok felszabadulása (valószínűleg a neuroendokrin tumorsejtek lízise) által kiváltott hormonális kríziseket ritkán figyeltek meg, és azok megfelelő orvosi kezelés után megoldódtak (lásd 4.4 pont). Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: Terápiás célú radiofarmakonok, egyéb terápiás radiofarmakonok, ATC kód: V10XX04 Hatásmechanizmus A lutécium(177Lu)-oxodotreotid nagy affinitással kötődik a szomatosztatin-receptor 2-es altípusához (SSTR2). Ezáltal kötődik az SSTR2-t overexpresszáló malignus sejtekhez. A lutécium-177 egy ß?-emittáló radionuklid, amelynek szövetekbe történő maximális penetrációs tartománya 2,2 mm (átlagos penetrációs tartománya 0,67 mm). A lutécium-177 ezáltal a célba vett daganatsejtek pusztulását okozza anélkül, hogy a szomszédos egészséges sejtekre számottevő hatást gyakorolna. Farmakodinámiás hatások Az alkalmazott koncentrációban (összesen körülbelül 10 mikrogramm/ml a szabad és radioaktívan jelölt forma), az oxodotreotid-peptid nem fejt ki semmilyen klinikailag releváns farmakodinámiás hatást. Klinikai hatásosság és biztonságosság NETTER-1 A NETTER-1 III-as fázisú, multicentrikus, rétegzett, nyílt elrendezésű, randomizált, komparátor készítménnyel kontrollált, párhuzamos csoportos vizsgálat a Lutathera (egy adag 8 hetente [±1 hét], összesen 4 alkalommal adott 7400 MBq aktivitás) és egy aminosavoldat, valamint a legjobb szupportív ellátás (30 mg, hosszú hatású [long-acting release; LAR] oktreotid a Lutathera minden egyes dózisa után, majd a Lutathera-kezelés befejezését követően 4 hetenként a tünetek kontrollálására, a Lutathera alkalmazása előtti 4 hetes időszakban rövid hatású oktreotiddal helyettesítve) egyidejű alkalmazásának nagy dózisú oktreotid LAR-ral (4 hetente 60 mg) történő összehasonlítására inoperábilis, progresszív, szomatosztatin-receptor-pozitív, középbelet érintő carcinoid tumorral rendelkező betegeknél. A vizsgálat elsődleges végpontja a progressziómentes túlélés (progression free survival, PFS) volt, amelyet a szolid tumorokra vonatkozó válaszértékelési kritériumok (RECIST 1.1-es verzió) alapján, a vizsgálati készítmény kiosztását nem ismerő, független radiológiai értékelő bizottság által végzett vizsgálattal állapítottak meg. A másodlagos hatásossági végpontok között volt az objektív válaszarány (objective response rate, ORR), a teljes túlélés (overall survival, OS), a tumor progressziójáig eltelt idő (time to tumour progression, TTP), a gyógyszer biztonságossága és tolerálhatósága, valamint az egészséggel összefüggő életminőség (health-related quality of life, HRQoL). Az elsődleges elemzés időpontjában 229 beteget randomizáltak a Lutathera (n = 116) vagy a nagy dózisú oktreotid LAR (n = 113) csoportba. A demográfiai adatok és a betegség kiinduláskori jellegzetességei kiegyenlítettek voltak a kezelési karok között, a medián életkor 64 év volt, és a populáció 82,1%-a fehér bőrű volt. A PFS-re vonatkozó elsődleges elemzésének időpontjában (meghatározott határidejének napja 2015. július 24.) a központilag megerősített progrediáló betegség vagy a halálesetek száma 21 volt a Lutathera-karon, és 70 volt a nagy dózisú oktreotid LAR karon (6. táblázat). A PFS jelentősen eltért (p <0,0001) a két kezelési kar között. A Lutathera-karra vonatkozó medián PFS-t nem érték el az adatok lezárásáig, míg a medián PFS a nagy dózisú oktreotid LAR esetén 8,5 hónap volt. A relatív hazárd (hazard ratio; HR) a Lutathera-karon 0,18 (95%-os CI: 0,11; 0,29) a nagy dózisú oktreotid LAR karhoz viszonyítva, ami azt jelenti, hogy 82%-kal csökkent a betegség progressziójának vagy a halál bekövetkeztének az esélye a Lutathera-kar javára. 6. táblázat A NETTER-1 III-as fázisú vizsgálatban megfigyelt progressziómentes túlélés (PFS) a progresszív középbél-eredetű carcinoid tumoros betegeknél - az adatok lezárásának időpontja 2015. július 24. (teljes elemzési halmaz (FAS), N = 229) Kezelés Lutathera és oktreotid Nagy dózisú oktreotid LAR LAR N 116 113 A betegek száma, akiknél jelentkezett az esemény 21 70 Kiléptetett betegek száma 95 43 Hónapok mediánja (95%-os CI) Nem érték el 8,5 (5,8; 9,1) A Log-rank-próba p-értéke <0,0001 Kockázati arány (95%-os CI) 0,177 (0,108; 0,289) N: a betegek száma, CI: konfidencia intervallum. A teljes elemzési halmazra (full analysis set; FAS) vonatkozó, 2015. július 24-i határidejű PFS Kaplan-Meier-görbe a 2. ábrán látható. 2. ábra A progresszív, középbél-eredetű carcinoid tumoros betegek PFS-adatainak Kaplan-Meier-görbéi - az adatok lezárásának időpontja 2015. július 24. (NETTER-1 III-as fázisú vizsgálat; teljes elemzési halmaz (FAS), N=229) A két további randomizált beteget is figyelembe vevő (N=231) post-hoc statisztikai analízis időpontjában (az adatok lezárásának dátuma 2016. június 30.) a betegségprogressziók és halálesetek központilag igazolt száma 30 volt a Lutathera-karon, és 78 esemény volt a nagy dózisú oktreotid LAR karon (7. táblázat). A PFS szignifikáns eltérést mutatott (p<0,0001) a kezelési karok között. A Lutathera-kar esetén a medián PFS 28,4 hónap, míg a nagy dózisú oktreoitid LAR karon 8,5 hónap volt a medián PFS. A relatív hazárd 0,21 (95%-os CI: 0,14; 0,33) volt a Lutathera-karra vonatkozóan a nagy dózisú oktreotid LAR karhoz viszonyítva, ami azt mutatja, hogy a betegségprogresszió vagy az elhalálozás kockázata 79%-kal csökkent a Lutathera-kar javára. 7. táblázat A NETTER-1 III-as fázisú vizsgálatban megfigyelt progressziómentes túlélés (PFS) a progresszív, középbél-eredetű carcinoid tumoros betegeknél - az adatok lezárásának időpontja 2016. július 30. (FAS, N=231) Kezelés Lutathera és oktreotid Nagy dózisú oktreotid LAR LAR N 117 114 A betegek száma, akiknél jelentkezett az esemény 30 78 Kiléptetett betegek száma 87 36 Hónapok mediánja (95%-os CI) 28,4 (28,4; nem 8,5 (5,8; 11,0) meghatározható) A Log-rank-próba p-értéke <0,0001 Kockázati arány (95%-os CI) 0,214 (0,139; 0,330) N: a betegek száma, CI: konfidencia intervallum. A teljes elemzési halmazra (FAS-ra) vonatkozó, 2016. július 30-i határidejű PFS Kaplan-Meier-görbe a 3. ábrán látható. 3. ábra A progresszív, középbél-eredetű carcinoid tumoros betegek PFS-adatainak Kaplan-Meier-görbéi - az adatok lezárásának időpontja 2016. július 30. (NETTER-1 III-as fázisú vizsgálat; teljes elemzési halmaz (FAS), N=231) A teljes túlélés időközi elemzésének időpontjában (az adatok lezárásának időpontja: 2015. július 24.) 17 haláleset következett be a Lutathera-karon és 31 haláleset következett be a nagy dózisú oktreotid LAR karon, ami azt jelenti, hogy a kockázati arány 0,459 (99,9915%-os CI: 0,140; 1,506) volt a Lutathera-kar javára. A medián OS-t nem érték el a Lutathera-karon az adatok lezárásának időpontjában, míg a nagy dózisú oktreotid LAR karon 27,4 hónap volt. A teljes túlélés időközi eredményei nem érték el a statisztikai szignifikanciát. Hasonló tendenciát figyeltek meg egy körülbelül egy évvel később elvégzett aktualizálás során (az adatok lezárásának időpontja: 2016. július 30.), amelyben további két randomizált beteget is figyelembe vettek (N=231), ugyanis 28 haláleset következett be a Lutathera-karon és 43 haláleset következett be a nagy dózisú oktreotid LAR karon, ami azt jelenti, hogy a relatív hazárd 0,536 volt a Lutathera-kar javára. A medián OS-t továbbra sem érték el a Lutathera-karon az adatok lezárásának időpontjában, míg a nagy dózisú oktreotid LAR karon 27,4 hónap volt. A teljes túlélés záró elemzésének időpontjában - amelyre az utolsó beteg randomizálása után 5 évvel került sor (N=231, az adatok lezárásának időpontja: 2021. január 18.) - a követés időtartamának mediánja 76 hónap volt mindegyik vizsgálati karon. Hetvenhárom haláleset következett be a Lutathera-karon (62,4%) és 69 haláleset következett be a nagy dózisú oktreotid LAR karon (60,5%), ami azt jelenti, hogy a relatív hazárd 0,84 (95%-os CI: 0,60; 1,17; nem rétegezett Log-rank-próba p=0,3039, kétoldalú) volt a Lutathera-kar javára. A medián OS klinikailag releváns mértékben, 11,7 hónappal hosszabbodott meg a Lutathera-karra randomizált betegeknél a nagy dózisú oktreotid LAR-ra randomizált betegekhez képest; a medián OS előbbieknél 48,0 hónap (95%-os CI: 37,4; 55,2), utóbbiaknál 36,3 hónap (95%-os CI: 25,9; 51,7) volt. A teljes túlélés végleges eredményei nem érték el a statisztikai szignifikanciát. A nagy dózisú oktreotid LAR karon a betegek 22,8%-a részesült későbbi radioligand-terápiában (beleértve a lutécium(177Lu)-oxodotreotidot) a randomizálást követő 24 hónapon belül, míg a betegek 36%-a részesült későbbi radioligand terápiában a teljes túlélésre vonatkozó adatok lezárásának időpontjáig, ami más tényezőkkel egyetemben befolyásolhatta a teljes túlélést a betegek ezen alcsoportjában. A teljes túlélés Kaplan-Meier-görbéjét a teljes elemzési halmaz (FAS) 2021. január 18-án lezárt adataira vonatkozóan a 4. ábra mutatja be. 4. ábra A progresszív középbél-eredetű carcinoid tumoros betegek OS-adatainak Kaplan-Meier-görbéi - az adatok lezárásának időpontja 2021. január 18. (NETTER-1 III-as fázisú vizsgálat; FAS, N=231) Nem arányos hazárdok mellett egy kiegészítő szenzitivitási elemzést (korlátozott átlagos túlélési idő) végeztek a teljes túlélés záró elemzésének időpontjában a kezelés hatásának további becslése céljából (8. táblázat). A randomizálás után 60 hónappal az átlagos OS-előny 5,1 hónappal (95%-os CI: -0,5; 10,7) hosszabb volt a Lutathera-karon, mint a nagy dózisú oktreotid LAR karon. 8. táblázat A NETTER-1 III-as fázisú vizsgálatban megfigyelt OS a korlátozott átlagos túlélési idő (RMST) alapján, progresszív középbél-eredetű carcinoid tumoros betegeknél (FAS, N=231) Lutathera és oktreotid LAR N=117 Nagy dózisú oktreotid LAR N=114 24 hónap Halálesetek, n (%) 26 (22,2) 39 (34,2) RMST (95%-os CI) 21,2 (20,2; 22,3) 19,3 (18,0; 20,7) Különbség (95%-os CI) 1,9 (0,1; 3,6) 36 hónap Halálesetek, n (%) 41 (35,0) 51 (44,7) RMST (95%-os CI) 29,7 (27,7; 31,6) 26,0 (23,7; 28,3) Különbség (95%-os CI) 3,7 (0,7; 6,7) 48 hónap Halálesetek, n (%) 53 (45,3) 58 (50,9) RMST (95%-os CI) 36,2 (33,4; 39,0) 31,5 (28,3; 34,8) Különbség (95%-os CI) 4,6 (0,3; 8,9) 60 hónap Halálesetek, n (%) 65 (55,6) 63 (55,3) RMST (95%-os CI) 41,2 (37,6; 44,9) 36,1 (31,9; 40,4) Különbség (95%-os CI) 5,1 (-0,5; 10,7) Az egészségi állapottal összefüggő életminőséget (Health-Related Quality of Life, HRQoL) az EORTC QLQ-C30 (European Organisation for Research and Treatment of Cancer Quality of Life Questionnaire) kérdőív (általános eszköz) és annak neuroendokrintumor-modulja (EORTC QLQ-GI.NET21) segítségével értékelték. A 84. hétre az eredmények az egészségi állapottal összefüggő teljes, globális életminőség javulását mutatták a Lutathera-kezelési karon, a nagy dózisú oktreotid LAR-t kapó kar betegeihez képest. ERASMUS Az I/II-es fázisú Erasmus vizsgálat egy egy központban zajló, egykaros, nyílt vizsgálat volt az aminosavoldattal együtt adott Lutathera (4, egyenként 7400 MBq-es dózis, egy dózis 8 hetente) hatásosságának vizsgálatára szomatosztatin-receptor-pozitív tumorban szenvedő betegeknél. A vizsgálatba bevont betegek medián életkora 59 év volt. A betegek többsége holland volt (811), a többiek (403) pedig különböző európai, illetve nem európai lakosok voltak. A fő elemzést a 811, különböző szomatosztatin-receptor-pozitív neuroendokrin tumorban (NET) szenvedő holland beteg adatainak felhasználásával végezték el. Az ORR (a RECIST kritériumok alapján megállapított teljes válasz (complete response, CR) és részleges válasz (partial response, PR) összessége), valamint a válasz időtartama (duration of response, DoR) a teljes elemzési halmazt képező gastroenteropancreaticus (GEP) és bronchialis NET tumorban szenvedő holland populációra vonatkozóan (360 beteg) szerepel a 9. táblázatban a tumortípus szerinti felosztással együtt. 9. táblázat A legjobb válasz, az ORR és a DoR az I/II-es fázisú Erasmus-vizsgálat holland, GEP és bronchialis NET-ben szenvedő betegeinél - (teljes elemzési halmaz, FAS, N=360) N CR n % PR n % SD N % n % ORR 95%-os CI DoR Medián (hónapok) 95%-os CI Tumor típusa Összes NET* 360 11 3% 151 42% 183 51% 162 45% 40% 50% 16,3 12,2 17,8 Bronchialis 19 0 0% 7 37% 11 58% 7 37% 16% 62% 23,9 1,7 30,0 Pancreaticus 133 7 5% 74 56% 47 35% 81 61% 52% 69% 16,3 12,1 21,8 Előbéli** 12 1 8% 6 50% 4 33% 7 58% 28% 85% 22,3 0,0 38,0 Középbéli 183 3 2% 58 32% 115 63% 61 33% 27% 41% 15,3 10,5 17,7 Utóbéli 13 0 0% 6 46% 6 46% 6 46% 19% 75% 17,8 6,2 29,9 CR = Teljes válasz; PR = Részleges válasz; SD = Stabil betegség; ORR = Objektív válaszarány (CR+PR); DoR= A válasz időtartama * Előbél-, középbél- és utóbél-eredetű is; **Előbél-eredetű NET, kivéve bronchialis és pancreaticus A PFS és az OS teljes medián értéke a teljes elemzési halmazt képző GEP és bronchialis NET-ben szenvedő holland populációban, valamint a tumortípus szerinti felosztás a 10. táblázatban látható. 10. táblázat Az I/II-es fázisú Erasmus vizsgálatban a GEP és bronchialis NET-ben szenvedő holland betegeknél megfigyelt progressziómentes túlélés (PFS) és teljes túlélés (OS) - (teljes elemzési halmaz, FAS, N=360) PFS Idő (hónap) OS Idő (hónap) Medián 95%-os CI Medián 95%-os CI Összes NET* 360 28,5 24,8 31,4 61,2 54,8 67,4 Bronchialis 19 18,4 10,4 25,5 50,6 31,3 85,4 Pancreaticus 133 30,3 24,3 36,3 66,4 57,2 80,9 Előbéli** 12 43,9 10,9 ND NR 21,3 ND Középbéli 183 28,5 23,9 33,3 54,9 47,5 63,2 Utóbéli 13 29,4 18,9 35,0 NR ND ND PFS = Progressziómentes túlélés; OS = Teljes túlélés; ND = nem észlelték, NR = nem teljesült * Előbél, középbél és utóbél; **Előbél-eredetű NET, kivéve bronchialis és pancreaticus Az Erasmus I/II-es fázisú vizsgálatban 188 beteg (52%) kapott, 172 beteg (48%) pedig nem kapott egyidejű oktreotid LAR-kezelést a Lutathera-kezelés alatt. Nem figyeltek meg statisztikailag szignifikáns különbséget a progressziómentes túlélésben az egyidejű oktreotid LAR-kezelésben nem részesülő betegek alcsoportja (25,4 hónap [95%-os CI: 22,8; 30,6]), valamint az egyidejű oktreotid LAR-kezelésben részesülők alcsoportja (30,9 hónap [95%-os CI: 25,6; 34,8]) között (p = 0,747). Gyermekek és serdülők Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek és serdülők esetén minden korosztálynál eltekint a Lutathera vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől a GEP-NET indikációkban (kivéve neuroblastoma, neuroganglioblastoma és phaeochromocytoma esetén) (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk). 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Felszívódás Ezt a gyógyszert intravénásan alkalmazzák, így azonnal és biológiailag teljes mértékben hasznosul. Eloszlás A nem radioaktív vegyület (lutécium(175Lu)-oxodotreotid) plazmafehérjéhez való kötődése mértékének megállapítására egy humán plazmával végzett vizsgálat azt mutatta, hogy a vegyület körülbelül 50%-a kötődik plazmafehérjékhez. A lutécium-177 transzkelációját lutécium(175Lu)-oxodotreotidból szérumproteinekbe nem figyelték meg. Halmozás a szervekben | 
