Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Filmtabletta Sárga, 16 mm × 8 mm-es, hosszúkás filmtabletta, mindkét oldalán bemetszéssel. A tabletta egyenlő adagokra osztható. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL 150 mg trientinnek megfelelő trientin-tetrahidrokloridot tartalmaz filmtablettánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Tabletta mag Mannitol Vízmentes, kolloid, szilícium-dioxid Glicerol-dibehenát Filmbevonat: Polivinil-alkohol Talkum Titán-dioxid (E171) Glicerin-monokaprilokaprát (I-es típusú) Sárga vas-oxid (E 172) Nátrium-laurilszulfát Javallat4.1 Terápiás javallatok A Cuprior a Wilson-kór kezelésére javallott olyan felnőtteknél, serdülőknél és 5 éves vagy idősebb gyermekeknél, akik nem tolerálják a D-penicillamin-kezelést. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás A kezelést kizárólag a Wilson-kór kezelésében tapasztalattal rendelkező szakorvos kezdheti meg. Adagolás A kezdő adag általában megfelel a tartomány legalacsonyabb dózisának, ezt követően pedig a beteg által adott klinikai válasznak megfelelően kell az adagot személyre szabni (lásd 4.4 pont). Felnőttek A javasolt adag naponta 450 mg és 975 mg (3 és 6 és fél filmtabletta) között van, 2-4 részre osztva. Gyermekek és serdülők Gyermekeknél a kezdő adag az életkortól függően alacsonyabb, mint felnőtteknél, és a testtömeg alapján számítható ki. Ezt követően az adagot a tapasztalt klinikai válasznak megfelelően kell beállítani (lásd 4.4 pont). Gyermekek és serdülők (? 5 éves kortól 18 éves korig) Az adag általában naponta 225 mg és 600 mg (másfél és 4 filmtabletta) között van, 2-4 részre osztva. 5 évesnél fiatalabb gyermekek A trientin hatásosságát és biztonságosságát 5 évesnél fiatalabb gyermekeknél nem igazolták. A gyógyszerforma nem alkalmas az 5 évesnél fiatalabb gyermekeknél történő alkalmazásra. A Cuprior javasolt adagját trientin bázis milligrammos mennyiségében adják meg (vagyis nem a trientin-tetraklorid só milligrammos mennyiségében). Különleges betegcsoportok Idősek Idős betegeknél nem szükséges a dózis módosítása. Vesekárosodás A vesekárosodásban szenvedő betegeknél korlátozott mennyiségű információ áll rendelkezésre. Ezeknél a betegeknél nincs szükség külön dózismódosításra (lásd 4.4 pont). Az alkalmazás módja A Cuprior szájon át alkalmazandó. A filmtablettát vízzel kell lenyelni. A filmtablettán lévő bemetszés mentén szükség esetén a tabletta egyenlő adagokra osztható, ami biztosítja a pontosabb adagolást, illetve megkönnyíti az alkalmazást. Fontos, hogy a Cuprior-t éhgyomorra vegyék be, legalább egy órával az étkezés előtt vagy két órával utána, és legalább egy órával minden más gyógyszer, étel vagy tej fogyasztása előtt vagy után (lásd 4.5 pont). Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Elővigyázatosság javasolt, amikor egy másik trientin készítményről állítják át a beteget, mivel a trientin-bázisban kifejezett adagok nem feltétlenül egyenértékűek (lásd 4.2 pont). A trientin egy kelátképző szer, amelyről kimutatták, hogy csökkenti a szérum vasszintet. Vashiányos anaemia esetén vaspótlásra lehet szükség, amelyet eltérő időpontban kell alkalmazni (lásd 4.5 pont). Nem javasolt a trientin és cink kombinációja. Csupán korlátozott adatok állnak rendelkezésre az egyidejű alkalmazással kapcsolatosan, és nincs az adagolásra vonatkozó specifikus javaslat. A korábban D-penicillaminnal kezelt betegeknél a későbbi trientin-kezelés alatt lupus-szerű reakciókról számoltak be, azonban nem lehet meghatározni, hogy a trientinnek van-e oki szerepe ebben. Monitorozás A Cuprior-ral kezelt betegeknek rendszeres orvosi felügyelet alatt kell állniuk, és az adag optimalizálása érdekében monitorozni kell a tünetek és a rézszint megfelelő kontrollját (lásd 4.2 pont). A fenntartó kezelés célja a szérumban a szabad réz szintjének elfogadható határok között tartása. A kezelés monitorozására a legmegbízhatóbb mutató a szérum szabad rézszint, amelyet a teljes rézszint és a ceruloplasminhoz kötött réz különbségéből számítanak ki (a szérumban a szabad réz normál szintje általában 100-150 mikrogramm/l között van). A kezelés alatt mérhető a réz vizelettel történő kiválasztása. Mivel a kelátképzőkkel végzett kezelés a vizelet rézszintjének növekedéséhez vezet, ez nem vagy nem feltétlenül ad megfelelő képet a szervezetben a többlet rézterhelésről, azonban a terápiás compliance hasznos mérőszáma lehet. A kelátképző terápia elején a kezelésre adott, kezdeti válasz során a szérumban a szabad réztöbblet miatt a klinikai tünetek súlyosbodása fordulhat elő, beleértve a neurológiai állapot romlását is. Az adag optimalizálása, illetve szükség esetén a kezelés személyre szabása érdekében szoros monitorozásra van szükség. Különleges betegcsoportok A túlzott kezelés a rézhiány kockázatát hordozza magában. Figyelni kell a túlzott kezelés jeleire, különösen akkor, ha a rézigény változhat, például terhességben (lásd 4.6 pont) és gyermekeknél, akiknél a megfelelő növekedés és mentális fejlődés érdekében a rézszint megfelelő szabályozása szükséges. A trientinnel kezelt, vesekárosodásban szenvedő betegeket rendszeres orvosi felügyelet alatt kell tartani a tünetek és a rézszint megfelelő ellenőrzése érdekében. Ezeknél a betegeknél javasolt a vesefunkció szoros monitorozása is (lásd 4.2 pont). Nátrium A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz, azaz gyakorlatilag "nátriummentes". 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A Cuprior nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. 4.9 Túladagolás Néhány esetben beszámoltak a trientin túladagolásáról. A legfeljebb 20 g trientin bázis túladagolása eseteiben nyilvánvaló mellékhatásokról nem számoltak be. Trientin nagy dózisú, 40 g-os túladagolása spontán szűnő szédüléshez és hányáshoz vezetett, ugyanakkor egyéb klinikai maradványtünetekről vagy jelentős biokémiai eltérésekről nem számoltak be. A trientin akut túladagolásának nincs ellenszere. A krónikus túladagolás rézhiányhoz és reverzibilis szideroblasztos anaemiához vezethet. A túladagolás és a többlet réz eltávolítása ellenőrizhető a vizelettel történő rézürítés és a cöruloplazminhoz nem kötött réz szintje segítségével. Az adag optimalizálása, illetve szükség esetén a kezelés személyre szabása érdekében szoros ellenőrzés szükséges (lásd 4.4 pont). Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Interakciós vizsgálatokat nem végeztek. A trientinről megállapították, hogy - feltehetően a felszívódás gátlása révén - csökkenti a szérum vasszintet, ezért vaspótlásra lehet szükség. Mivel a vas és a trientin megakadályozhatják egymás felszívódását, a vaspótlásra szolgáló készítményt a trientin alkalmazását követően legalább két óra elteltével szabad csak bevenni. Mivel a trientin szájon át bevéve csak kis mértékben szívódik fel, és elsődleges hatásmódja szisztémás expozíciót igényel (lásd 5.1 pont), fontos, hogy a filmtablettát éhgyomorra, étkezés előtt legalább egy órával vagy utána két órával, továbbá minden egyéb gyógyszer, étel vagy tej fogyasztása előtt vagy után egy órával vegyék be (lásd 4.2 pont). Ez maximalizálja a trientin felszívódását, és csökkenti annak valószínűségét, hogy a gyógyszer a bélrendszerben található fémekhez kötődik. Ételinterakciós vizsgálatokat azonban nem végeztek, így ismeretlen az ételnek a trientin szisztémás expozíciójára kifejtett hatása. Bár nincs bizonyíték arra, hogy a kalcium vagy magnézium tartalmú antacidumok megváltoztatják a trientin hatásosságát, elkülönített alkalmazásuk javasolt. 6.2 Inkompatibilitások Nem értelmezhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A biztonságossági profil összefoglalása A trientin alkalmazásával kapcsolatosan a leggyakrabban jelentett mellékhatás a hányinger. Súlyos vashiányos anaemia és súlyos colitis jelentkezhet a kezelés alatt. A mellékhatások táblázatos listája Wilson-kórban a trientin alkalmazásával kapcsolatosan az alábbi mellékhatásokról számoltak be. A gyakoriságok meghatározása: nagyon gyakori (? 1/10), gyakori (? 1/100 - <1/10), nem gyakori (? 1/1000 - <1/100), ritka (? 1/10 000 - < 1/1000) nagyon ritka (< 1/10 000) és nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Szervrendszer Mellékhatások Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Nem gyakori: Sideroblastos anaemia Nem ismert: vashiányos anaemia. Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Gyakori: hányinger. Nem ismert: duodenitis, colitis (beleértve a súlyos colitist is). A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Nem gyakori: bőrkiütés, pruritus, erythema. Nem ismert: urticaria. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: Tápcsatorna és anyagcsere egyéb gyógyszerei, tápcsatorna és anyagcsere egyéb gyógyszerei, ATC kód: A16AX12. Hatásmechanizmus A trientin egy réz-kelátképző szer, amelynek az elsődleges hatásmechanizmusa a felszívódott réz eliminálása a szervezetből azáltal, hogy stabil komplexet képez, amely aztán a vizelettel ürül ki. A trientin kelátot képezhet a rézzel a bélrendszerben is, ezáltal pedig gátolhatja a réz felszívódását. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Felszívódás Szájon át történő alkalmazást követően a trientin felszívódása kismértékű és változó a Wilson-kórban szenvedő betegeknél. A Cuprior farmakokinetikai profilját szájon át adott, egyszeri 450 mg, 600 mg és 750 mg trientin adagolását követően értékelték egészséges férfi és női vizsgálati alanyoknál. A trientin plazmaszintje az alkalmazást követően gyorsan növekszik, medián csúcsszintjét 1,25-2 óra elteltével éri el. A trientin plazmakoncentrációja ezután multifázisos módon csökkent, kezdetben gyorsan, amelyet egy lassabb eliminációs fázis követ. Az általános farmakokinetikai profil férfiaknál és nőknél hasonló volt, bár a férfiaknál a trientin szintje magasabb volt. Eloszlás A trientin megoszlása a szervekben és szövetekben kevéssé ismert. Biotranszformáció A trientin két fő metabolittá, N(1)-acetil-trietilén-tetraminná (MAT) és N(1),N(10)-diacetil-trietilén-tetraminná (DAT) acetilálódik. A MAT szintén részt vehet a Cuprior teljes klinikai aktivitásában, azonban a Cuprior rézszintre kifejtett, teljes hatásában a MAT szerepének mértéke még meghatározásra vár. Elimináció A trientin és metabolitjai gyorsan kiürülnek a vizelettel, bár a trientin alacsony szintje még 20 óra elteltével is kimutatható a plazmában. A fel nem szívódott trientin a széklettel ürül ki. Linearitás/nem-linearitás Embernél a plazma expozíciók lineáris kapcsolatot mutatnak a trientin orális adagjával. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei A trientin alkalmazása kapcsán nyert preklinikai adatok az alábbi mellékhatásokat mutatták, amelyeket bár a klinikai vizsgálatokban nem észleltek, de az állatkísérletekben a humán klinikai expozíciós szintekhez hasonló expozíciós szinteknél jelentkeztek, és amelyek klinikai jelentőséggel bírhatnak: Ismételt adagolású dózistoxicitás Egereknél ivóvízben alkalmazva a trientin a tüdő interstitium gyulladásának és a máj periportalis zsíros infiltrációjának fokozott gyakoriságát mutatta. Hímek lépében hemopoeticus sejtproliferatiót figyeltek meg. Hímeknél csökkent a vese- és a testtömeg, valamint a renalis citoplazmatikus vacuolisatio gyakorisága is. A NOAEL-t (mellékhatást még nem okozó szint) hímeknél körülbelül 92 mg/kg/nap, nőstényeknél pedig 99 mg/kg/nap adagban határozták meg. Legfeljebb 600 mg/kg/nap adagú, orális trientinnel 26 hétig kezelt patkányoknál a szövettani vizsgálat az alveolaris fal fibrosissal társult, focalis krónikus interstitialis pneumonitis dózisfüggő incidenciájára és súlyosságára derített fényt. A tüdő mikroszkopikus elváltozásait a perzisztens gyulladásos reakció vagy az alveolaris sejtekre gyakorolt, perzisztens toxikus hatás jelének tartották. Tekintettel arra, hogy a trientin irritáló tulajdonságokkal bír, azt feltételezték, hogy a megfigyelt krónikus interstitialis pneumonitist a trientin citotoxikus hatása magyarázza a bronchialis epithelialis sejtekben és alveolaris pneumocitákban történő felhalmozódás miatt. Ezek az elváltozások nem voltak reverzibilisek. Patkányoknál a NOAELt nőstényeknél 50 mg/kg/nap értékben állapították meg, hímekre vonatkozóan nem határoztak meg NOAEL-t. Az ismételt dózistoxicitási vizsgálatokban az oralisan, legfeljebb 300 mg/kg/nap trientin adaggal kezelt kutyák neurológiai és/vagy musculosceletalis klinikai tüneteket (járászavar, ataxia, végtaggyengeség, testszerte jelentkező tremor) mutattak, amit a trientin rézszint-csökkentő aktivitásának tulajdonítottak. A NOAEL-t 50 mg/kg/nap értékben állapították meg, amely nőstényeknél 4-es, hímeknél pedig 17-es biztonsági tűréshatárt eredményezett a humán terápiás expozíciók felé. Genotoxicitás Összességében a trientin pozitív hatásokat mutatott az in vitro genotoxicitási vizsgálatokban, beleértve az Ames-tesztet és az emlőssejtekkel végzett genotoxicitási vizsgálatokat is. In vivo azonban a trientin negatív volt az egér mikronukleusz teszt során. Reprodukciós és fejlődésre gyakorolt toxicitás Amikor rágcsálókat a vemhesség alatt trientint tartalmazó táplálékkal etettek, az embrió felszívódásának és az időre született, kóros magzatoknak gyakorisága dózisfüggő növekedést mutatott. Ezek a hatások valószínűleg a trientin által kiváltott réz- és cinkhiány következményei. Lokális tolerancia Az in silico adatok azt jelzik, hogy a trientin irritáló és érzékenyítő tulajdonságokkal rendelkezik. Az érzékenyítő potenciál tekintetében pozitív eredményekről számoltak be a tengerimalacokkal végzett maximalizációs vizsgálatokban. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése oPA/Alu/PVC//Alu buborékcsomagolás, 8 filmtabletta buborékcsomagolásonként. Kiszerelés: 72 vagy 92 filmtabletta. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések Nincsenek különleges előírások. 6.4 Különleges tárolási előírások Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 30 hónap. 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Orphalan 226 Boulevard Voltaire 75011 Párizs Franciaország 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) EU/1/17/1199/001 72 filmtabletta EU/1/17/1199/002 96 filmtabletta 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2017. szeptember 05. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2022. augusztus 18. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu) található. Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Terhesség A trientin terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében korlátozott mennyiségű információ áll rendelkezésre. Állatkísérletek során reproduktív toxicitást igazoltak, amely valószínűleg a trientin által kiváltott rézhiány eredménye volt (lásd 5.3 pont). A Cuprior kizárólag az adott betegnél az előnyök és a kezelés kockázatainak körültekintő mérlegelését követően alkalmazható a terhesség alatt. A szem előtt tartandó tényezők közé tartoznak a magával a betegséggel társuló kockázatok, a rendelkezésre álló, alternatív kezelések kockázata, valamint a trientin lehetséges teratogén hatásai (lásd 5.3 pont). Mivel a réz szükséges a megfelelő növekedéshez és mentális fejlődéshez, dózismódosításra lehet szükség annak biztosítása érdekében, hogy a magzat ne szenvedjen rézhiányban, továbbá elengedhetetlen a beteg szoros ellenőrzése (lásd 4.4 pont). A lehetséges magzati rendellenességek felismerése és a terhesség alatt az anyai szérum rézszint vizsgálata érdekében szorosan monitorozni kell a terhességet. Módosítani kell a trientin adagját, hogy a szérum rézszintet a normális tartományban tartsák. A trientinnel kezelt anyák csecsemőinél szükség esetén ellenőrizni kell a szérum rézszintet. Szoptatás Nem ismert, hogy a trientin kiválasztódik-e a humán anyatejbe. Az anyatejjel táplált csecsemőre nézve a kockázatot nem lehet kizárni. A Cuprior alkalmazása előtt el kell dönteni, hogy a szoptatást függesztik fel, vagy megszakítják a kezelést / tartózkodnak a kezeléstől - figyelembe véve a szoptatás előnyét a gyermekre nézve, valamint a terápia előnyét a nőre nézve. Termékenység Nem ismert, hogy a trientin hatással van-e a humán termékenységre. | 
