Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések
Károsodott vesefunkció
az adagolás beállítása szükséges vesekárosodott betegek esetében (lásd 4.2 pont). A javasolt
adagmódosítások korlátozott számú adat extrapolációján alapulnak, és a biztonságosságukat, valamint
hatékonyságukat klinikailag nem értékelték. Ennek következtében a virológiai választ gondosan
ellenőrizni kell.
Hepatitis fellángolása
krónikus hepatitis B esetén gyakoriak a szérum ALT/SGOT átmeneti emelkedésével jellemezhető
spontán fellángolások. Az antivirális terápia megkezdését követően néhány betegben a szérum
ALT/SGOT emelkedése fordulhat elő, a szérum HBV DNS szintek egyidejű csökkenésével (lásd 4.8
pont). Az entekavirral kezelt betegek között a kezelés alatti exacerbatiók medián 4-5 hét elteltével
léptek fel. Kompenzált májbetegségben szenvedőknél ezek a szérum ALT/SGOT emelkedések
általában nem jártak együtt a szérum bilirubin koncentrációk emelkedésével vagy decompensatio
hepatis kialakulásával. Előrehaladott májbetegségben szenvedő vagy májcirrhosisos betegeknél
hepatitis fellángolását követően nagyobb a veszélye a decompensatio hepatis kialakulásának, ezért
szoros megfigyelés szükséges a terápia ideje alatt.
Hepatitis akut exacerbatióját jelentették olyan betegek esetében is, akik félbeszakították a hepatitis B
kezelést (lásd 4.2 pont). A kezelést követő fellángolások általában a HBV DNS emelkedéssel hozhatók
összefüggésbe, és a többségük önszabályozó mechanizmus révén megszűnik. Azonban súlyos, akár
fatális kimenetelű exacerbatiókról is beszámoltak.
Az entekavirral kezelt, nukleoziddal még nem kezelt betegek között a kezelés utáni exacerbatiók
medián 23 - 24 hét elteltével léptek fel, és többnyire HBeAg negatív betegeken számoltak be róluk
(lásd 4.8 pont). A májfunkciót a hepatitis B kezelés befejezését követően legalább 6 hónapig
rendszeres időközönként ismételt klinikai és laboratóriumi vizsgálatokkal kell ellenőrizni. Ha
szükséges, újra kell indítani a hepatitis B terápiát.
Dekompenzált májbetegek
a súlyos hepatikus nemkívánatos események nagyobb arányban fordultak elő (tekintet nélkül az
okozati összefüggésre) a dekompenzált májbetegségben szenvedőknél, különösen Child-TurcottePugh (CTP) C stádiumú betegeknél, mint a kompenzált májfunkciójú betegeknél. Ezen kívül a
dekompenzált májbetegeknél magasabb lehet a tejsavas acidosis és olyan speciális, renális
nemkívánatos események kockázata, mint a hepatorenalis szindróma. Ezért ebben a
betegpopulációban a klinikai és a laboratóriumi paramétereket gondosan ellenőrizni kell (lásd még 4.8
és 5.1 pont).
Tejsavas acidosis és súlyos steatosissal járó hepatomegalia
nukleozid analógok alkalmazásakor (hypoxaemia hiányában) tejsavas acidosis előfordulását
jelentették, amely néha fatális kimenetelű is lehet, és általában súlyos hepatomegáliával és máj
steatosissal jár együtt. Mivel az entekavir is nukleozid analóg, ez a veszély nem zárható ki. A
nukleozid analógokkal történő kezelést fel kell függeszteni gyorsan emelkedő aminotranszferáz
szintek, progresszív hepatomegalia vagy ismeretlen eredetű metabolikus/tejsavas acidosis felléptekor.
Benignus emésztési tünetek, mint például hányinger, hányás és hasi fájdalom a tejsavas acidosis
kialakulására utalhatnak. A súlyos, néha fatális kimenetelű esetekhez pancreatitis, májelégtelenség/máj
steatosis, veseelégtelenség és magas szérum tejsav szintek társultak. Fokozott óvatossággal kell eljárni
nukleozid analógok felírásakor a hepatomegaliában, hepatitisben szenvedő vagy ismerten májbetegség
kialakulása veszélyének kitett betegek (különösen elhízott nők) esetén. Ezen betegek állapotát
szigorúan ellenőrizni kell.
Annak érdekében, hogy elkülöníthető legyen a kezelés eredményeként kialakuló és a tejsavas
acidosissal összefüggésbe hozható aminotranszferáz emelkedés, az orvosnak meg kell bizonyosodnia
arról, hogy az ALT/SGOT változások a krónikus hepatitis B egyéb laboratóriumi paramétereinek
javulásával járnak-e együtt.
Rezisztencia és specifikus figyelmeztetés a lamivudin-refrakter betegek esetében
a HBV polimerázon létrejött olyan mutációk melyek a lamivudin-rezisztencia szubsztitúciókat
kódolják, másodlagos szubsztituciók jelentkezéséhez vezethetnek, magukba foglalva az entekavirral
összefüggő rezisztenciát (ETVr). A lamivudin-refrakter betegek kis százalékában az rtT184, rtS202 és
rtM250 reziduumokon ETVr szubsztitúciók voltak jelen a kezelés kezdetekor. Lamivudin-rezisztens
HBV-vel fertőzött betegek esetében nagyobb kockázattal alakul ki következményes entekavirrezisztencia, mint a lamivudin-rezisztencia nélküli betegeknél. A lamuvidin-refrakter vizsgálatokban a
genotípusos lamivudin-rezisztencia felbukkanásának kumulatív valószínűsége 1, 2, 3, 4 és 5 éves
kezelés után 6%, 15%, 36%, 47% illetve 51% volt. A lamuvidin-refrakter populációban a virológiai
választ sűrűn kell ellenőrizni és megfelelő rezisztencia tesztet kell végezni. Huszonnégy (24) hetes
entekavir-kezelés után a szuboptimális virológiai válasszal rendelkező betegek kezelésének
módosítása megfontolandó (lásd 4.5 és 5.1 pont). A terápia megkezdésekor azoknál a betegeknél,
akiknek az anamnézisében lamivudin-rezisztens HBV fertőzés szerepel, az entekavir plusz egy másik
(a lamivudinnal vagy az entekavirral kereszt-rezisztenciát nem mutató) antivirális szer
kombinációjának alkalmazása mérlegelendő az entekavir monoterápiával szemben.
Előzetesen fennálló lamivudin-rezisztens HBV fertőzés esetén a májbetegség súlyosságától
függetlenül nő a későbbi entekavir-rezisztencia kockázata. Dekompenzált májbetegek esetén a
virológiai áttörés a májat érintő alapbetegség súlyos klinikai szövődményeivel járhat. Ezért
dekompenzált májbetegségben és lamivudin-rezisztens HBV fertőzésben egyaránt szenvedő
betegeknél inkább az entekavir plusz egy másik (a lamivudinnal vagy entekavirral keresztrezisztenciát nem mutató) antivirális szer kombinációjának alkalmazása mérlegelendő az entekavirmonoterápiával szemben.
Gyermekek és serdülők
Alacsonyabb arányú virológiai választ (HBV-DNS < 50 NE/ml) figyeltek meg az olyan
gyermekgyógyászati betegeknél, akiknél a HBV-DNS kiindulási értéke ?8,0 log10 NE/ml (lásd
5.1 pont) volt. Az entekavir csak akkor alkalmazható ezeknél a betegeknél, ha a potenciális előny és a
gyermeket érintő potenciális kockázat aránya ezt indokolttá teszi (pl. rezisztencia). Mivel a
gyermekgyógyászati betegek egy részénél a krónikus aktív hepatitis B hosszan vagy akár egész életen
át tartó kezelésére lehet szükség, mérlegelni kell az entekavir jövőbeni terápiás lehetőségekre
gyakorolt hatását.
Májtranszplantált betegek
a vesefunkciót gondosan ellenőrizni kell az entekavir terápia megkezdése előtt és alatt azokon a
májtranszplantáción átesett betegeken, akik ciklosporin vagy takrolimusz kezelésben részesülnek (lásd
5.2 pont).
Hepatitis C vagy D társfertőzés
nincs adat az entekavir hatásosságára nézve olyan betegeken, akik hepatitis C vagy D társfertőzésben
is szenvednek.
Humán Immundeficiencia vírus (HIV)/HBV társfertőzésben szenvedő betegek, akik egyúttal nem
részesülnek antiretrovirális terápiában
Az entekavirt nem értékelték azon HIV/HBV-társfertőzésben szenvedő betegeknél, akik egyidejűleg
nem kaptak hatásos HIV-kezelést. HIV-rezisztencia keletkezését figyelték meg olyan HIV-fertőzött
betegeknél, akik krónikus hepatitis B infekció ellen entekavir kezelésben részesültek, és nem kaptak
HAART (Highly Active Antiretroviral Therapy - Magas Aktivitású Antiretrovirális Terápia) kezelést
(lásd 5.1 pont). Ezért az entekavir-kezelést nem lehet alkalmazni azoknál a HIV/HBV társfertőzésben
szenvedő betegeknél, akik nem kapnak HAART-kezelést. Az entekavirt nem vizsgálták HIV-infekció
kezelésére, ezért erre nem ajánlott.
HIV/HBV társfertőzésben szenvedő betegek, akik egyúttal antiretrovirális terápiában részesülnek
az entekavirt 68 HIV/HBV társfertőzésben szenvedő, lamivudint tartalmazó HAART-kezelésben
részesülő felnőttnél vizsgálták (lásd 5.1 pont). Nincs adat az entekavir hatásosságára nézve HBeAgnegatív betegeken akik HIV társfertőzésben szenvednek. Az alacsony CD4-sejtszámú
(< 200 sejt/mm3) HIV-társfertőzött betegre vonatkozóan korlátozott mennyiségű adat áll
rendelkezésre.
Általános megjegyzés
fel kell hívni a beteg figyelmét arra, hogy nem bizonyított, hogy az entekavir-kezelés csökkentené a
HBV transzmissziójának veszélyét, ezért megfelelő óvintézkedéseket kell alkalmaznia.
Laktóz
Ez a készítmény laktózt tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes galaktózintoleranciában, teljes
laktázhiányban vagy glükóz-galaktóz-malabszorpcióban a gyógyszerkészítmény nem szedhető.
4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre
A készítménynek a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket befolyásoló
hatásait nem vizsgálták. A szédülés, fáradtság és álmosság azonban gyakori mellékhatások, melyek
hátrányosan befolyásolhatják a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességeket.
4.9 Túladagolás
Az entekavir betegek körében jelentett túladagolásáról kevés tapasztalat áll rendelkezésre. Egészséges
egyéneken, akik legfeljebb 14 napon át naponta maximálisan 20 mg-ot vagy egyszeri maximálisan 40
mg-os dózist kaptak, nem jelentkeztek váratlan mellékhatások. Ha túladagolás fordul elő, a beteget
megfigyelés alatt kell tartani, hogy kialakulnak-e a toxicitás tünetei, és szükség esetén standard
szupportív terápiában kell részesíteni.
Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások
A biztonságossági profil összefoglalása
Klinikai vizsgálatokban kompenzált májbetegségben szenvedő betegeknél a leggyakoribb
mellékhatások, amelyek összefüggésbe hozhatók az entekavir-kezeléssel: a fejfájás (9%), fáradtság
(6%), szédülés (4%) és a hányinger (3%) voltak. Az entekavir-terápia során, ill. a terápia abbahagyása
után a hepatitis fellángolását jelentették (lásd 4.4 pont és Egyes kiválasztott mellékhatások leírása).
A mellékhatások táblázatos felsorolása
Az alábbi mellékhatásokat a forgalomba hozatalt követően és négy olyan klinikai vizsgálatban
figyelték meg, amelynek során 1720, krónikus hepatitis B infekcióban és kompenzált májbetegségben
szenvedő beteg kettős-vak elrendezésben entekavirt (n = 862) vagy lamivudint (n = 858) kapott
legfeljebb 107 héten át (lásd 5.1 pont). Ezekben a vizsgálatokban a napi 0,5 mg entekavir (679,
nukleoziddal még nem kezelt, HbeAg-pozitív vagy -negatív beteg kezelése [medián = 53 hét]), a napi
1 mg entekavir (183, lamivudin-refrakter beteg kezelése [medián = 69 hét]) és a lamivudin
biztonságossági profilja a laboratóriumi eltéréseket is beleértve hasonlónak bizonyult.
Az entekavir-kezeléssel összefüggésbe hozható mellékhatások az alábbiakban szervrendszerek szerint
csoportosítva kerülnek felsorolásra. A gyakoriság definíciója: nagyon gyakori ( ?1/10); gyakori ( ?
1/100 - < 1/10); nem gyakori ( ?1/1000 - < 1/100); ritka ( ?1/10 000 - < 1/1000). Az egyes gyakorisági
kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.
Immunrendszeri betegségek és tünetek: ritka: anaphylactoid reakció
Pszichiátriai kórképek: gyakori: álmatlanság
Idegrendszeri betegségek és tünetek: gyakori: fejfájás, szédülés, aluszékonyság
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek: gyakori: hányás, hasmenés, hányinger,dyspepsia
Máj- és epebetegségek, illetve tünetek: gyakori: emelkedett transzaminázok
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei: nem gyakori: kiütés, alopecia
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók: gyakori: fáradtság
Tejsavas acidosis eseteket is jelentettek gyakran decompensatio hepatissal együtt, ill. más, súlyos
kórképeket, gyógyszer-expozíciókat (lásd 4.4 pont).
Kezelés a 48. hét után: az entekavir-kezelés – medián 96 hétig történő – folytatása során nem
jelentkeztek újabb mellékhatások.
Egyes kiválasztott mellékhatások leírása
Laboratóriumi eltérések:
Klinikai vizsgálatokban a nukleoziddal még nem kezelt betegek 5%-ánál olyan ALT/SGOT
emelkedést mértek, amely több mint 3-szorosa volt a kiindulási értéknek és a betegek kevesebb, mint
1%-ánál az ALT/SGOT emelkedés több mint 2-szerese volt a kiindulási értéknek, ugyanakkor az
összbilirubinszint a normálérték felső határának (ULN) több mint 2-szerese volt, és több mint 2-
szerese a kiindulási értéknek. A betegek kevesebb mint 1%-ánál mértek 2,5 g/dl alatti albuminszintet,
2%-ánál a kiindulási érték 3-szorosát meghaladó amilázszintet, 11%-ánál a kiindulási érték 3-szorosát
meghaladó lipázszintet, valamint a betegek kevesebb mint 1%-ánál figyeltek meg 50 000/mm3 alatti
vérlemezkeszámot.
Klinikai vizsgálatokban a lamivudin-refrakter betegek 4%-ánál olyan ALT-emelkedést mértek, amely
meghaladta a kiindulási érték 3-szorosát, és a betegek kevesebb mint 1%-ánál figyeltek meg olyan
ALT-emelkedést, amely meghaladta a kiindulási érték 2-szeresét, és emellett az összbilirubinszint a
normálérték felső határának több mint 2-szerese, és a kiindulási értéknek is több mint 2-szerese volt. A
betegek 2%-ánál mértek a kiindulási érték 3-szorosát meghaladó amilázszintet, 18%-ánál a kiindulási
érték 3-szorosát meghaladó lipázszintet, valamint a betegek kevesebb mint 1%-ánál figyeltek meg
50 000/mm3 alatti vérlemezkeszámot.
A kezelés alatti exacerbatiók:
A nukleoziddal még nem kezelt betegekkel végzett vizsgálatokban az entekavirral kezelt betegek 2%-
ánál, a lamivudinnal kezelt betegeknek pedig a 4%-ánál észleltek a kezelés során olyan ALTemelkedést, amely a normálérték felső határának több mint 10-szerese, a kiindulási értéknek pedig
több mint 2-szerese volt. Lamivudin-refrakter betegekkel végzett vizsgálatokban az entekavirral kezelt
betegek 2%-ánál, a lamivudinnal kezelt betegeknek pedig 11%-ánál észleltek a kezelés során olyan
ALT/SGOT emelkedést, amely a normálérték felső határának több mint 10-szerese, a kiindulási
értéknek pedig több mint 2-szerese volt. Az entekavir-terápiában részesülő betegeknél a kezelés során
az ALT-emelkedés medián a 4-5 hét alatt alakult ki, majd a kezelés folytatásával általában
abbamaradt, és az esetek többségében ?2 log10/ml mértékű vírusszámcsökkenés kísérte, amely vagy
megelőzte vagy egybeesett az ALT-emelkedéssel. A kezelés ideje alatt javasolt a májfunkció
szabályos időközönkénti ellenőrzése.
A kezelés megszakítását követő exacerbatiók:
hepatitis akut exacerbatióját jelentették olyan betegek esetében, akik megszakították a hepatitis B vírus
ellenes kezelést, beleértve az entekavir-kezelésben részesülteket is (lásd 4.4 pont). A nukleoziddal még
nem kezelt betegekkel végzett vizsgálatokban a nyomonkövetés során az entekavirral kezelt betegek
6%-ában, míg a lamivudinnal kezeltek 10%-ában észleltek ALT/SGOT emelkedést (a normálérték
felső határának több mint 10-szeresét és a referens értéknek [a kiindulási érték minimuma vagy az
utolsó adagolást követő mérés értéke]több mint 2-szeresét). Az entekavir-terápiában részesülő,
nukleoziddal még nem kezelt betegek között az ALT-emelkedés medián = 23-24 hét alatt alakult ki, és
az ALT-emelkedés 86%-ban (24/28) a HBeAg-negatív betegeknél jelentkezett. Lamivudin-refrakter
betegeken végzett vizsgálatokban, ahol csak limitált számú betegen történt nyomonkövetés, az
entekavirral kezelt betegek 11%-ában, míg a lamivudinnal kezeltekben nem észleltek ALT/SGOT
emelkedést a nyomonkövetési időszakban.
A klinikai vizsgálatok során csak akkor hagyták abba az entekavir-kezelést, ha a beteg a terápiától
elvárható módon reagált. Ha a kezelést a terápiás választól függetlenül szakítják félbe, a kezelést
követő ALT/SGOT emelkedések magasabbak lehetnek.
Gyermekek és serdülők
Az entekavir biztonságossága a 2 – < 18 éves gyermekgyógyászati betegeknél két, krónikus HBVfertőzésben szenvedő betegekkel végzett klinikai vizsgálaton alapul. Ezek közül az egyik egy II. fázisú
farmakokinetikai vizsgálat (028. sz. klinikai vizsgálat), a másik pedig egy III. fázisú vizsgálat (189. sz.
klinikai vizsgálat). Ezek a vizsgálatok 195, HBeAg-pozitív, korábban nukleoziddal még nem kezelt
beteg 99 hetes medián időtartamú entekavir-kezelésével kapcsolatosan adnak tapasztalatot. Az
entekavir-kezelést kapó gyermekgyógyászati betegeknél megfigyelt mellékhatások konzisztensek
voltak az entekavir felnőttekkel végzett klinikai vizsgálataiban megfigyelt mellékhatásokkal (lásd a
„Biztonságossági profil összefoglalása ”rész és az 5.1 pont), az alábbi kivételével gyermekgyógyászati
betegeknél:
? nagyon gyakori mellékhatások: neutropenia.
Egyéb speciális betegcsoportok
Dekompenzált májbetegségben szenvedő betegeknél szerzett tapasztalatok: az entekavir dekompenzált
májbetegekre vonatkozó biztonságossági profilját egy randomizált, nyílt, összehasonlító vizsgálatban
értékelték, amelyben a betegek naponta 1 mg entekavirt (n = 102) vagy naponta 10 mg adefovir-
dipivoxilt (n = 89) kaptak (048. sz. klinikai vizsgálat). Az „A mellékhatások táblázatos felsorolása ”
című részben feltüntetett nemkívánatos mellékhatások mellett a 48 hét során az entekavirral kezelt
betegek esetében egy további mellékhatást (a vér bikarbonátszintjének csökkenése [2%]) figyeltek
meg. A vizsgálat alatti kumulatív halálozási arány 23% volt (23/102), és az elhalálozás oka – a
populációban vártnak megfelelően – általában a májjal kapcsolatos volt. A vizsgálat folyamán
előforduló hepatocellularis carcinoma (HCC) kumulatív aránya 12% (12/102) volt. A súlyos
nemkívánatos események általában a májjal voltak összefüggésben, és a vizsgálat folyamán észlelt
kumulatív gyakoriságuk 69% volt. Azoknál a betegeknél, akiknél a kiindulási CTP-pontszám magas
volt, a súlyos nemkívánatos események kialakulásának kockázata magasabb volt (lásd 4.4 pont).
Laboratóriumi vizsgálatok eltérései: az entekavir-kezelést kapott, dekompenzált májbetegségben
szenvedő betegeknél 48 héten át egy esetben sem fordult elő a normálérték felső határának 10-szeresét
és a kiindulási érték 2-szeresét meghaladó ALT-emelkedés, valamint a betegek 1%-ánál mértek a
kiindulási érték 2-szeresét meghaladó ALT-emelkedést, és emellett a normálérték felső határának 2-
szeresét és a kiindulási érték 2-szeresét meghaladó összbilirubinszintet. A betegek 30%-ánál mértek
2,5 g/dl alatti albuminszintet, 10%-ánál a kiindulási érték 3-szorosát meghaladó lipázszintet, és 20%-
ánál figyeltek meg 50 000/mm3 alatti thrombocytaszámot.
Tapasztalatok HIV társfertőzésben szenvedő betegeken:
az entekavir mellékhatás profilja hasonlónak mutatkozott a HBV monoinfekcióban szenvedő
betegeken és a limitált számú HIV/HBV társfertőzésben szenvedő, lamivudint tartalmazó HAART
(highly active antiretroviral therapy = magas aktivitású antiretrovirális terápia) kezelésben részesülő
betegeken vizsgálva (lásd 4.4 pont).
Nem/életkor:
nem volt számottevő különbség az entekavir mellékhatás profiljában sem a nemek között (a betegek ?
25%-a nő volt a klinikai vizsgálatok során), sem az életkor függvényében (a betegek ?5%-a 65 év feletti
volt).
Feltételezett mellékhatások bejelentése
A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez
fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen
kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a
hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK
5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok
Farmakoterápiás csoport: szisztémás vírusellenes szerek, nukleozid és nukleotid reverz transzkriptáz
inhibitorok.
ATC-kód: J05AF10
Hatásmechanizmus
az entekavir, egy HBV polimeráz ellenes aktivitással rendelkező guanozin nukleozid analóg,
foszforiláció révén aktív trifoszfát (TP) formává alakul, amelynek intracelluláris felezési ideje 15 óra.
Az entekavir-TP a természetes szubsztrát, a dezoxiguanozin-TP kompetitoraként gátolja a virális
polimeráz enzim mindhárom funkcióját: (1) a HBV polimeráz priming-jét, (2) a negatív DNS szál
reverz transzkripcióját a pregenom messenger RNS-ről, és (3) a pozitív HBV DNS szál szintézisét. Az
entekavir-TP Ki-értéke a HBV-DNS-polimerázra vonatkoztatva 0,0012 µM. Az entekavir-TP a
celluláris ?-, ß- és ?-DNS-polimeráz 18–40 µM közötti értékű kinetikai inhibíciós konstanssal (Ki)
jellemezhető gyenge inhibitora. Ezenfelül még a nagyfokú entekavir-expozíció sem okozott a HepG2
sejteken releváns, a ?-polimerázra vagy a mitochondriális-DNS-szintézisre irányuló mellékhatásokat
(Ki > 160 µM).
Antivirális aktivitás
Az entekavir 0,004 µM-os koncentrációban gátolta a HBV-DNS szintézisét (50%-os csökkenést okozó
koncentráció: EC50) vad típusú HBV törzsekkel fertőzött humán HepG2 sejtekben. Az entekavir
medián EC50 értéke a HBV LVDr (rtL180M és rtM204V) típusaival szemben 0,026 µM (0,010 -
0,059 µM között) volt. Adefovir-rezisztens szubsztitúcióval rendelkező rtN236T vagy rtA181V
rekombináns vírusok teljes mértékben megtartották érzékenységüket entekavirral szemben.
Az entekavir laboratóriumi és klinikai HIV-1 izolátumok paneljével szembeni gátló hatékonyságának
elemzése különböző sejteket és tesztkörülményeket használva 0,026-tól > 10 µM-ig terjedő EC50-
értékeket eredményezett. Amikor a tesztekben csökkent vírusszinteket használtak, alacsonyabb EC50 -
értékeket figyeltek meg. Sejtkultúrában az entekavir az M184I szubsztituens szelektálódását
eredményezte mikromoláris koncentrációkban, ami megerősíti a gátló aktivitást a magas entekavirkoncentrációknál. Az M184V szubsztituenst tartalmazó HIV variánsoknál az entekavirral szembeni
csökkent érzékenységet tapasztaltak (lásd 4.4 pont).
A HBV-kombinációs vizsgálatok során a sejtkultúrában, széles koncentrációtartományon belül az
abakavir, a didanozin, a lamivudin, a sztavudin, a tenofovir vagy a zidovudin nem antagonizálták az
entekavir anti-HBV aktivitását. HIV antivirális vizsgálatokban az entekavir mikromoláris
koncentrációknál nem antagonizálta a fenti hat nukleozid reverz transzkriptáz inhibitor (NRTI) vagy
emtricitabin anti-HIV aktivitását a sejtkultúrában.
Rezisztencia sejtkultúrában
a reverz transzkriptázban rtM204V és rtL180M szubsztituenseket tartalmazó vad típusú HBV, LVDr
vírusok entekavir iránti érzékenysége a 8-ad részére csökkent. Egyéb, entekavir-rezisztenciát (ETVr-t)
okozó aminosav változások inkorporációja, mint az rtT184, rtS202 vagy rtM250, csökkenti az
entekavir iránti érzékenységet a sejtkultúrában. A klinikai izolátumokon megfigyelt szubsztitúciók
(rtT184A, C, F, G, I, L, M vagy S; rtS202 C, G vagy I; és/vagy rtM250I, L vagy V) tovább
csökkentették az entekavir iránti érzékenységet, a vad típusú vírusok érzékenységének 16-od - 741-ed
részére. Az rtA181C aminosav szubsztitúciót az rtL180M és az rtM204V szubsztitúciókkal
kombinációban tartalmazó lamivudin-rezisztens törzsek az entekavir iránti fenotípusos érzékenységet
16-od - 122-ed részére csökkentették. Az ETVr-t okozó szubsztitúciók az rtT184, rtS202 és rtM250
reziduumokban csak mérsékelt hatást fejtettek ki az entekavir iránti érzékenységre és több mint 1000
beteg mintáinak vizsgálata alapján a lamivudin-rezisztenciát (LVDr-t) okozó szubsztitúciók hiányában
ezt nem figyelték meg. A rezisztencia oka a módosult HBV reverz transzkriptázhoz történő csökkent
inhibitor kötődés, és a rezisztens HBV csökkent replikációs kapacitást mutat a sejtkultúrában.
Klinikai tapasztalatok
az entekavir terápiás előnyeit szövettani, virológiai, biokémiai és szerológiai reakciók alapján, 48
hetes, 1633 krónikus hepatitis B fertőzésben és dekompenzált májbetegségben szenvedő felnőtt
betegen, bizonyított virális replikáció esetén végzett aktív-kontrollos klinikai vizsgálatokat követően
határozták meg. Ezen kívül az entekavir biztonságosságát és hatásosságát értékelték egy olyan aktív
kontrollos vizsgálatban is, amelyben 191, HBV-fertőzött, dekompenzált májbetegségben szenvedő
beteg, valamint egy olyan klinikai vizsgálatban, amelyben 68, HBV és HIV keresztfertőzött beteg vett
részt.
A szövettani javulást a kompenzált májbetegekkel elvégzett vizsgálatokban a Knodell necroinflammatorikus pontszámoknak a kiindulási értékhez viszonyított ?2-pontos csökkenésével
definiálták, azzal a feltétellel, hogy egyidejűleg a Knodell fibrosis pontszám értékek ne romoljanak. A
4-es Knodell Fibrosis Pontszámú (cirrhosisos) betegek kezelésre adott válaszreakciói hasonlóak
voltak, mint az összes hatásossági paraméter által meghatározott általános válaszreakciók (valamennyi
betegnek kompenzált májbetegsége volt). A magas kezdeti Knodell necro-inflammatorikus értékek (>
10) a nukleoziddal még nem kezelt betegeknél tapasztalt nagyobb mértékű szövettani javulással voltak
összefüggésbe hozhatók. A normálérték felső határának 2-szeresét elérő vagy az azt meghaladó
kiindulási ALT-szintek és a 9,0 log10 kópia/ml alatti vagy az ezzel megegyező kiindulási HBV-DNSszintek a nukleoziddal még nem kezelt, HBeAg-pozitív betegek esetében a virológiai válasz magasabb
értékével jártak (a 48. héten HBV-DNS < 400 kópia/ml). Tekintet nélkül a kezdeti értékekre, a betegek
többsége hisztológiai és virológiai választ mutatott a kezelésre.
Kompenzált májbetegségben szenvedő, nukleoziddal még nem kezelt betegeken szerzett tapasztalatok
Az alábbi táblázat egy 48 hetes, randomizált, kettősvak vizsgálat eredményeit tartalmazza, melynek
során az entekavirt (ETV) a lamivudinnal (LVD) hasonlították össze HBeAg pozitív (022) és HBeAg
negatív (027) betegeken.
Nukleoziddal még nem kezelt
HBeAg-pozitív betegek
(022. sz. klinikai
vizsgálat)
HBeAg-negatív betegek
(027. sz. klinikai
vizsgálat)
ETV
napi
egyszer
0,5 mg
LVD
napi
egyszer
100 mg
ETV
napi
egyszer
0,5 mg
LVD
napi
egyszer
100 mg
n 314a 314a 296a 287a
Szövettani javulásb 72%* 62% 70%* 61%
Ishak-féle fibrózispontszám javulása 39% 35% 36% 38%
Ishak-féle fibrózispontszám romlása 8% 10% 12% 15%
n 354 355 325 313
Vírusszámcsökkenés (log10 kópia/ml)c –6,86** -5,39 -5,04** -4,53
HBV-DNS nem kimutatható
(< 300 kópia/ml PCR-ral)c
67%* 36% 90%* 72%
ALT-normalizálódás (a normál érték
felső határának ? 1-szerese)
68%* 60% 78%* 71%
HBeAg-szeronkoverzió 21% 18%
*p érték vs lamivudin < 0,05
a értékelhető kiindulási hisztológiával rendelkező betegek (kiindulási Knodell-féle necro-inflammatorikus pontszám ? 2) b elsődleges végpont
c Roche Cobas Amplicor PCR-vizsgálat (LLOQ = 300 kópia/ml)
Lamivudin-refrakter, kompenzált májbetegségben szenvedő betegeken szerzett tapasztalatok
Egy randomizált, kettősvak vizsgálatban HBeAg pozitív lamivudin-refrakter betegeken (026) a
kiinduláskor a betegek 85%-ában voltak jelen LVDr mutációk, a vizsgálat megkezdésekor a
lamivudint kapó betegeket vagy napi egyszeri 1 mg entekavirra állították át, mellőzve a kiürülési
(wash out) periódust, illetve az átfedési (overlap) időszakot (n = 141), vagy folytatták a napi 100 mgos lamivudin-kezelést (n = 145). A 48. heti eredményeket az alábbi táblázat tartalmazza.
Lamivudin-refrakter
HBeAg-pozitív betegek (026. sz. klinikai vizsgálat)
napi egyszer 1,0 mg
ETV
napi egyszer 100 mg
LVD
n 124a 116a
Szövettani javulásb 55%* 28%
Ishak-féle fibrózispontszám javulása 34%* 16%
Ishak-féle fibrózispontszám romlása 11% 26%
n 141 145
Vírusszámcsökkenés (log10 kópia/ml)c -5,11** -0,48
HBV-DNS nem kimutatható
(< 300 kópia/ml PCR-ral)c
19%* 1%
ALT-normalizálódás (a normál érték felső
határának ? 1-szerese)
61%* 15%
HBeAg-szeronkoverzió 8% 3%
* p-érték vs lamivudin < 0,05
a értékelhető kiindulási hisztológiával rendelkező betegek (kiindulási Knodell-féle necro-inflammatorikus pontszám ? 2) b elsődleges végpont. c Roche Cobas Amplicor PCR-vizsgálat (LLOQ = 300 kópia/ml)
A 48. kezelési hét utáni eredmények
A kezelést befejezték, ha az előre meghatározott terápiás válasz kritériumoknak a 48. héten vagy a
kezelés második éve folyamán sikerült megfelelni. A terápiás válasz kritériumai a következők voltak:
a HBV virológiai szuppressziója (HBV-DNS < 0,7 MEq/ml bDNS-vizsgálattal) és a HBeAg
eliminálódása (HBeAg-pozitív betegekben) vagy az ALT-szint alacsonyabb, mint a normálérték felső
határának 1,25-szöröse (HBeAg-negatív betegekben). A kezelésre reagáló betegeket egy további,
24 hetes kezelésmentes perióduson át megfigyelés alatt tartották. Azokon a betegeken, akik
megfeleltek a virológiai, de nem feleltek meg a szerológiai vagy biokémiai válasz kritériumoknak,
folytatták a kezelést a kettősvak vizsgálatnak megfelelően. Azoknak a betegeknek, akiknél elmaradt a
virológiai válasz, alternatív kezelést ajánlottak fel.
Nukleoziddal még nem kezelt
HBeAg-pozitív betegek (022. sz. klinikai vizsgálat): a maximálisan 96 hétig tartó entekavir-kezelés
(n = 354) összesített eredményeit tekintve a PCR-ral megállapított HBV-DNS a betegek 80%-ában
csökkent 300 kópia/ml alá, valamint az ALT-szint 87%-ukban normalizálódott, a HBeAgszerokonverzió aránya 31%-os, a HBsAg-szerokonverzió pedig 2%-os volt (5%-os HBsAgelimináció). A lamivudin-kezelés végén (n = 355) kapott összesített eredmények az alábbiak voltak: a
HBV DNS < 300 kópia/ml alá csökkent a betegek 39% -ában, PCR meghatározással és az ALT/SGOT
normalizálódott 79%-ukban, 26% -os volt a HBeAg-szerokonverzió és 2%-os a HBsAg
szerokonverzió (3% -os a HBsAg elimináció értéke).
Az adagolás végén a kezelést az 52. hét után (medián 96 hétig) is folytató betegek esetében
a PCR-ral megállapított HBV-DNS a 243, entekavirral kezelt beteg 81%-ánál és a 164, lamivudinnal
kezelt beteg 39%-ánál csökkent 300 kópia/ml alá, míg az ALT normalizálódása (a normálérték felső
határának ? 1-szerese) az entekavir-kezelést kapó betegek 79%-ánál és a lamivudin-kezelés kapó
betegek 68%-ánál volt megfigyelhető.
HBeAg-negatív betegek (027. sz. klinikai vizsgálat): a maximálisan 96 hétig tartó entekavir-kezelés
(n = 325) összesített eredményeit tekintve a PCR-ral megállapított HBV-DNS a betegek 94%-ában
csökkent 300 kópia/ml alá, valamint az ALT-szint 89%-ukban normalizálódott, ezzel szemben a
lamivudinnal kezelt betegek esetében (n = 313) a PCR-ral meghatározott HBV-DNS a betegek 77%-
ában csökkent 300 kópia/ml alá, az ALT-szint pedig 84%-ukban normalizálódott.
26, entekavirral kezelt és 28, lamivudinnal kezelt beteg esetében – akiknél a kezelés az 52. hét után is
(medián 96 hétig) folytatódott –az adagolás végére a PCR-ral meghatározott HBV-DNS az
entekavirral kezeltek 96%-ában és a lamivudinnal kezeltek 64%-ában csökkent 300 kópia/ml alá. Az
ALT/SGOT normalizálódott (a normálérték felső határának ?1 -szeresére) az entekavirral kezelt
betegek 27%-ában és a lamivudinnal kezeltek 21%-ában a kezelés végén.
Azoknál a betegeknél, akik megfeleltek a protokoll által előírt terápiásválasz-kritériumoknak, ez a
válasz fennmaradt a 24 hetes kezelés utáni utánkövetési periódusban is, a 022. sz. klinikai vizsgálatban
az entekavirra reagálók 75%-ában (83/111), szemben a lamivudinra reagálók 73%-ával (68/93), míg a
027. sz. klinikai vizsgálatban az entekavirra reagálók 46%-ában (131/286), szemben a lamivudinra
reagálók 31%-ával (79/253). A kezelés utáni utánkövetés 48. hetére a HBeAg-negatív betegek jelentős
hányadánál a korábbi válasz megszűnt.
Májbiopszia eredmények: a pivotalis nukleozid terápia naiv vizsgálatokból azon 57 HBeAg-pozitív
(022) és HBeAg-negatív (027) beteg hosszú távú máj szövettani eredményeit értékelték, akiket a
vizsgálat hosszú távú szakaszába vontak be. Az entekavir adagja napi 0,5 mg volt a pivotalis
vizsgálatokban (medián expozició 85 hét) és napi 1 mg a meghosszabbított vizsgálatban (medián
expozíció 177 hét) és 51 beteg lamivudint is kapott a meghosszabbított vizsgálat kezdetén (medián
időtartam 29 hét). Az 57 betegből 55-nél (96%) az előzőleg definiáltnak (lásd fent) megfelelő
szövettani javulást észleltek, és az 57-ből 50-nél (88%) az Ishak-féle fibrózispontszám ? 1 ponttal
csökkent. Azoknál a betegeknél, akiknek a vizsgálat megkezdésekor az Ishak-féle fibrózis-pontszáma
?2 volt, 43 betegből 25-nél (58%) ez az érték ?2 pontot csökkent. A vizsgálat megkezdésekor
minden (10-ből 10) előrehaladott fibrózisban vagy cirrhosisban szenvedő betegnél (Ishak-féle fibrózispontszám 4, 5 vagy 6) ?1 pont volt a csökkenés (medián csökkenés a kiindulási értékhez viszonyítva
1,5 pont). A hosszú távú biopszia idején, a HBV-DNS minden betegnél < 300 kópia/ml és 57-ből 49-
nél (86%) a szérum ALT nem volt magasabb a normálérték felső határánál. Mind az 57 beteg HBsAgpozitív maradt.
Lamivudin-refrakter
HBeAg-pozitív betegek (026. sz. klinikai vizsgálat): a maximálisan 96 hétig tartó entekavir-kezelés
(n = 141) összesített eredményeit tekintve a PCR-ral megállapított HBV-DNS a betegek 30%-ában
csökkent 300 kópia/ml alá, az ALT-szint 85%-uknál normalizálódott, a HBeAg-szerokonverzió pedig
17%-os volt.
Annál a 77 betegnél, akik folytatták a kezelést az 52. héten túl is (medián 96 hétig), a HBV DNS <
300 kópia/ml alá csökkent a betegek 40%-ában, PCR meghatározással, és 81%-ukban normalizálódott
az ALT/SGOT ( ?1-szerese a normálérték felső határának) a kezelés végén.
Életkor/nem
Nem volt számottevő különbség az entekavir hatékonyságában sem a nemek között ( ?25% volt a nők
aránya a klinikai vizsgálatban) sem az életkor függvényében (a betegek ?5%-a volt > 65 éves).
Hosszú távú követéses vizsgálat
A 080-as vizsgálat egy olyan randomizált, megfigyeléses, nyílt, 4. fázisú klinikai vizsgálat volt, amely
az entekavir-kezelés (ETV, n = 6216) illetve egyéb standard HBV nukleozid (sav)-kezelés (nem ETV,
n = 6162) hosszú távú kockázatait értékelte krónikus hepatitis B vírus (CHB) fertőzésben szenvedő
betegeken maximum 10 évig. A vizsgálatban értékelt legfontosabb klinikai események az alábbiak
voltak: az összes rosszindulatú daganat (HCC és nem HCC típusú rosszindulatú daganatos események
együttesen), a HBV okozta májbetegség progressziója, a nem HCC típusú rosszindulatú daganatok, a
HCC, és a halálozások, beleértve a májkárosodással összefüggő halálozásokat is. Az ETV-kezelést a
nem ETV-kezeléssel összehasonlítva, az előbbi nem járt együtt a rosszindulatú daganatok fokozott
kockázatával ebben a vizsgálatban, sem az összes rosszindulatú daganat összesített végpontjának
(ETV n = 331, nem ETV n = 337; HR=0,93 [0,8-1,1]), sem a nem HCC típusú rosszindulatú
daganatok egyedi végpontjának (ETV n = 95, nem ETV n = 81; HR=1,1 [0,82-1,5]) értékelése alapján.
A jelentett események a HBV okozta májbetegség progressziója és a HCC vonatkozásában hasonlóak
voltak mindkét csoportban (ETV és nem ETV). A leggyakrabban jelentett rosszindulatú daganat
mindkét csoportban (ETV és nem ETV) a HCC volt, amelyet a malignus gastrointestinalis daganat
követett.
Speciális populációk
Dekompenzált májbetegek:
A 048. sz. klinikai vizsgálatban 191, HBeAg-pozitív vagy -negatív, krónikus HBV-fertőzésben és
igazolt dekompenzált májbetegségben (definíció: 7 vagy annál magasabb CTP-pontszám) szenvedő
beteg kapott naponta 1 mg entekavirt vagy naponta 10 mg adefovir-dipivoxilt. A betegek között voltak
olyanok, akik HBV-kezelést még nem kaptak, illetve előzetesen már kezeltek (kivéve az entekavirrel,
adefovir-dipivoxillel vagy tenofovir-dizoproxil-fumaráttal végzett előzetes kezelést). A vizsgálat
megkezdésekor a betegek medián CTP-pontszáma 8,59 volt, és a betegek 26%-a a CTP C stádiumba
tartozott. A medián kiindulási MELD pontszám (Model for End Stage Liver Disease – Végstádiumú
májbetegség modell) 16,23 volt. A PCR-ral meghatározott medián szérum-HBV-DNS
7,83 log10 kópia/ml volt, a medián szérum-ALT pedig 100 E/l; a kiinduláskor a betegek 54%-a volt
HBeAg-pozitív és 35%-ánál fordult elő LVDr-t okozó szubsztitúció. Az elsődleges végpont, azaz a
PCR-rel meghatározott szérum HBV DNS szintben a vizsgálat megkezdése és a 24. hét között
bekövetkezett medián változás vonatkozásában az entekavir jobb volt, mint az adefovir-dipivoxil. A
kiválasztott vizsgálati végpontok 24. és 48. héten kapott eredményeit a táblázat mutatja be.
24. hét 48. hét
ETV
napi egyszer
1 mg
Adefovir
Dipivoxil
napi egyszer
10 mg
ETV
napi egyszer
1 mg
Adefovir
Dipivoxil
napi egyszer
10 mg
n 100 91 100 91
HBV-DNSa
Nem kimutatható hányad (<300 kópia/ml)b
49%* 16% 57%* 20%
A kiindulási értéktől számított medián
változás
(log10 kópia/ml)c
-4,48** -3,40 -4,66 -3,90
Stabil vagy javult CTP-pontszámb,d 66% 71% 61% 67%
MELD érték
A kiindulási értéktől számított medián
változásc,e -2,0 -0,9 -2,6 -1,7
HBsAg-eliminációb
1% 0 5% 0
Normalizálódás:f
ALT ( ? 1 × ULN)b
46/78 (59%)* 28/71 (39%) 49/78 (63%)* 33/71 (46%)
Albumin ( ? 1 × LLN)b
20/82 (24%) 14/69 (20%) 32/82 (39%) 20/69 (29%)
Bilirubin ( ? 1 × ULN)b
12/75 (16%) 10/65 (15%) 15/75 (20%) 18/65 (28%)
Prothrombin idő ( ? 1 × ULN)b
9/95 (9%) 6/82 (7%) 8/95 (8%) 7/82 (9%)
a Roche COBAS Amplicor PCR-vizsgálat (LLOQ = 300 kópia/ml). b NC = F (vizsgálatot be nem fejező = sikertelen), a kezelést az elemzés hete előtt megszakítók (az okok közé értendő többek
között a halálozás, hatástalanság, nemkívánatos esemény, non-compliance/az utánkövetés során előforduló lemorzsolódás)
sikertelenségnek tekintendők (pl. HBV-DNS ? 300 kópia/ml). c NC = M (vizsgálatot be nem fejező = hiányzó) d Meghatározása: a CTP-pontszám a kiindulási értékhez viszonyított csökkenése vagy változatlansága. e A medián kiindulási MELD-pontszám az ETV esetében 17,1, az adefovir-dipivoxil esetében pedig 15,3 volt.
f A nevező a kóros kiindulási értékekkel rendelkező betegek száma.
* p<0,05
ULN=a normálérték felső határa, LLN=a normálérték alsó határa.
A hepatocellularis carcinoma kialakulásáig vagy a halálozásig (amelyik előbb következett be) eltelt
idő a két kezelési csoportban hasonló volt. A vizsgálat folyamán megfigyelt kumulatív halálozási
arány az entekavirral kezelt betegeknél 23% (23/102), az adefovir-dipivoxillal kezelt betegeknél pedig
33% (29/89) volt, a hepatocellularis carcinoma vizsgálat folyamán megfigyelt kumulatív aránya az
entekavirral kezelt betegeknél 12% (12/102), az adefovir-dipivoxillal kezelt betegeknél pedig 20%
(18/89) volt.
A kiinduláskor LVDr-t okozó szubsztitúcióval rendelkezők esetében azoknak a betegeknek az aránya,
akiknél a kiindulási HBV DNS érték 300 kópia/ml alatti, 44% volt az entekavirt és 20% az adefovirt
kapó betegeknél a 24. héten, és 50% volt az entekavirt és 17% az adefovirt kapó betegeknél a 48.
héten.
HIV/HBV-társfertőzésben szenvedő betegek, akik egyidejűleg HAART-kezelésben részesülnek
A 038. sz. klinikai vizsgálatot 67, HbeAg-pozitív és 1, HBeAg-negatív HIV-társfertőzésben szenvedő
beteg részvételével végezték. A betegeknek lamivudint tartalmazó HAART-kezelés mellett stabil,
kontrollált HIV-fertőzésük volt (HIV-RNS < 400 kópia/ml) rekurrens HBV viraemiával. HAARTrezsimek nem tartalmaztak emtricitabint vagy tenofovir-dizoproxil-fumarátot. Kiinduláskor az
entekavirral kezelt betegek előzetesen medián 4,8 évig részesültek lamivudin terápiában, a medián
CD4-szám pedig 494 sejt/mm3 volt (a CD4-szám csak 5 betegnél volt < 200 sejt/mm3). A betegek
továbbra is részesültek lamivudin-kezelésben, majd kiegészítésül vagy napi 1 mg entekavirt (n = 51)
vagy placebót (n = 17) szedtek 24 héten át, ezt követően pedig további 24 héten keresztül
valamennyien entekavirt kaptak. A 24. héten a HBV-vírusszám csökkenése szignifikánsan magasabb
volt az entekavir csoportban (–3,65 vs 0,11 log10 kópia/ml-es emelkedés). Az eredetileg entekavirkezelésre kijelölt betegekben a HBV-DNS csökkenése a 48. hétre –4,20 log10 kópia/ml volt, az ALT az
abnormális kiindulási értékkel rendelkezők 37%-ában normalizálódott, és egyetlen betegnél sem
fordult elő HBeAg-szerokonverzió.
HIV/HBV társfertőzésben szenvedő betegek, akik egyúttal nem részesülnek HAART-kezelésben:
Az entekavirt nem értékelték azon HIV/HBV-társfertőzésben szenvedő betegeknél, akik egyidejűleg
nem kaptak hatásos HIV-kezelést. A HIV-RNS csökkenéséről számoltak be
a HIV/HBV-társfertőzésben szenvedő betegeknél, akik HAART-kezelés nélkül részesültek entekavirmonoterápiában. Néhány esetben M184V HIV variáns szelektálódását figyelték meg, aminek
jelentősége lehet a betegek esetleges jövőbeli HAART-rezsimek kiválasztásában. Ennek
következtében ilyen helyzetben a HIV-rezisztencia potenciális kialakulása miatt az entekavir nem
alkalmazható (lásd 4.4 pont).
Májtranszplantált betegek
a napi egyszeri 1 mg entekavir biztonságosságát és hatásosságát 65, olyan betegnél értékelték egy
egykaros vizsgálatban, aki a krónikus HBV fertőzés szövődményei miatt májtranszplantátumot kapott,
és a transzplantáció időpontjában a HBV DNS mennyisége <172 NE/ml (megközelítőleg 1000
kópia/ml) volt. A vizsgálati populáció 82%-a férfi, 39%-a fehér és 37%-a ázsiai volt, 49 éves medián
életkorral. A transzplantáció időpontjában a betegek 89%-ának HBeAg-negatív betegsége volt. A
hatásosság szempontjából értékelhető (legalább 1 hónapig kapott entekavirt) 61 beteg közül 60 kapott
még a transzplantációt követő profilaxis rezsim részeként hepatitis B immunglobulint (HBIg) is.
Eközül a 60 beteg közül 49 kapott több mint 6 hónapig HBIg terápiát. A transzplantációt követő
72. héten az 55 megfigyelt beteg egyikében sem fordult elő HBV virológiai recidíva [definíció szerint
HBV DNS ?50 NE/ml (megközelítőleg 300 kópia/ml)], és nem jelentettek virológiai recidívát a
további 6 beteg értékelésének idejében sem. A transzplantációt követően mind a 61 betegnél HBsAg
eltűnés következett be, és később közülük 2, a nem kimutatható HBV DNS ellenére (<6 NE/ml),
HBsAg-pozitív lett. Az ebben a vizsgálatban észlelt nemkívánatos események gyakorisága és jellege
hasonló volt a májtranszplantátumot kapott betegeknél várhatóval, valamint az entekavir ismert
biztonságossági profiljával.
Gyermekek és serdülők
A 189. sz. klinikai vizsgálat az entekavir hatásosságát és biztonságosságát értékelő, 180, korábban
nukleoziddal még nem kezelt, 2 – < 18 éves, HBeAg-pozitív, krónikus hepatitis B-fertőzésben és
kompenzált májbetegségben szenvedő, emelkedett ALT-szintű gyermekkel és serdülővel végzett
vizsgálat. A betegeket vak elrendezésben 0,015 mg/kg-tól legfeljebb napi 0,5 mg entekavirral (N =
120) vagy placebóval (N = 60) végzett kezelésre randomizálták (2:1 arányban). A randomizálást
korcsoportonként stratifikálták (2–6 év; > 6–12 év és > 12 – < 18 év). A kiindulási demográfiai
jellemzők és a HBV okozta betegség jellemző tulajdonságai a 2 terápiás kar és az életkor kohorszok
esetén hasonlóak voltak. A vizsgálatba való belépéskor a medián HBV-DNS 8,1 log10 NE/ml, a
medián ALT pedig 103 E/l volt a vizsgálati populációban. A fő hatásossági végpontok 48. heti és 96.
heti eredményei az alábbi táblázatban láthatók.
Entecavir Placebo*
48. hét 96. hét 48. hét
n 120 120 60
HBV-DNS < 50 NE/ml és
HBeAg-szerokonverzióa
24,2% 35,8% 3,3%
HBV-DNS < 50 NE/mla 49,2% 64,2% 3,3%
HBeAg-szerokonverzióa 24,2% 36,7% 10,0%
ALT-normalizálódása 67,5% 81,7% 23,3%
HBV-DNS < 50 NE/mla
Kiindulási HBV
DNS < 8 log10 NE/ml
Kiindulási HBV-DNS
? 8 log10 NE/ml
82,6% (38/46)
28,4% (21/74)
82,6% (38/46)
52,7% (39/74)
6,5% (2/31)
0% (0/29)
a NC = F (vizsgálatot be nem fejező = sikertelen)
* A 48. hétig HBe-szerokonverziót nem mutató, placebo csoportba randomizált betegek a vizsgálat második évére
átkerültek a nyílt elrendezésű entekavir-csoportba; így a randomizált összehasonlítási adatok csak a 48. hétig állnak
rendelkezésre.
A gyermekek rezisztenciájának felmérése a korábban nukleoziddal még nem kezelt, HBeAg-pozitív
krónikus HBV-fertőzéssel élő gyermekekkel végzett két klinikai vizsgálat (028 és 189) adatain alapul.
A két vizsgálat 183 olyan betegről nyújt rezisztenciával kapcsolatos adatokat, akiket az 1. évben
kezeltek és megfigyeltek, valamint 180 olyan betegről, akiket a 2. évben kezeltek és megfigyeltek. A
genotípus meghatározását minden olyan beteg esetében elvégezték (ha volt elérhető vérminta), akinél
virológiai áttörés történt a 96. hétre, vagy a HBV-DNS ? 50 NE/ml volt a 48. vagy a 96. hétre. A
2. évben 2 betegnél figyeltek meg az ETV-vel szembeni genotípusos rezisztenciát (1,1%-os kumulatív
rezisztencia-valószínűség a 2. évben).
Klinikai rezisztencia felnőtteknél
A klinikai vizsgálatokban kezdetben 0,5 mg entekavirral (nukleoziddal még nem kezelt) vagy 1,0 mg
entekavirral (lamivudin-refrakter) kezelés alatt álló betegnél a 24. héten vagy azt követően a HBVDNS PCR-ral történő mérésével követték a rezisztencia kialakulását.
240 héten át az ETVr szubsztitúciókra utaló az rtT184, rtS202 vagy rtM250-nél mutatkozó
genotípusos jeleket a nukleozid naiv vizsgálatokban 3 entekavir-kezelt betegnél (közülük 2 tapasztalt
virológiai áttörést) azonosítottak (lásd a táblázatot). Ezeket a szubsztitúciókat csak az LVDr
szubsztitúciók (rtM204V és rtL180M) jelenléte mellett figyelték meg.
5 év alatt megjelenő genotípusos entekavirrezisztencia, nukleoziddal korábban még nem kezelt
betegek vizsgálata
1. év 2. év 3. éva 4. év a 5. éva
A rezisztencia szempontjából
megfigyelés alatt tartott, kezelt betegek b
663 278 149 121 108
Betegek egy adott évben:
–megjelenő genotípusos ETVr-rel c 1 1 1 0 0
–genotípusos ETVr-rel c és virológiai
áttöréssel d
1 0 1 0 0
Kumulatív valószínűség:
–megjelenő genotípusos ETVr-rel c 0,2% 0,5% 1,2% 1,2% 1,2%
–genotípusos ETVr-rel c és virológiai
áttöréssel d
0,2% 0,2% 0,8% 0,8% 0,8%
a Az eredmények az 1 mg adagú entekavir-kezelés meghosszabbított vizsgálati adatait mutatják, nevezetesen a 3. év
adatait a 149 kezelt betegből 147 beteg esetében, illetve a 4. és az 5. évi adatokat az összes beteg esetében, valamint az
entekavir-lamivudin kombinációs kezelés adatait (melyet egy hosszú távú entekavir-kezelés követett), nevezetesen a
3. évi adatokat a 149 kezelt betegből 130 beteg esetében (medián: 20 hét) és a 4. év adatait a 121 kezelt betegből
1 beteg esetében (medián: 1 hét). b Beleszámítanak azok a betegek akiknél a kezelés alatt legalább egy PCR-os HBV-DNS-mérést végeztek a 24. héten
vagy azt követően egészen az 58. hétig (1. év), az 58. hét után egészen a 102. hétig (2. év), a 102. hét után a 156. hétig
(3. év), a 156. hét után a 204. hétig (4. év), a 204. hét után a 252. hétig (5. év). c Ezen betegeknél LVDr szubsztitúciók is találhatók.
d A PCR-ral meghatározott HBV-DNS ? 1 log10 mértékű emelkedése a minimumhoz viszonyítva, amelyet egymást
követő mérésekkel vagy a vizsgált időszak végén igazoltak.
ETVr szubsztitúciókat (ezenkívül LVDr szubsztituciók [rtM204V/I ± rtL180M]) a lamivudinrefrakter, entekavirral kezelt és rezisztenciára ellenőrzött betegek izolátumai között 10/187 (5%-ban)
figyeltek meg beválasztás során, amely arra utal, hogy az előzetes lamivudin-kezelés ezeknek a
rezisztens szubsztituenseknek a szelekcióját okozhatja, és amelyek előfordulási gyakorisága alacsony
az entekavir-kezelést megelőzően. A 240. hét alatt, 10 betegből 3-nál tapasztaltak virológiai áttörést
( ? 1 log10 mértékű emelkedés a minimumhoz viszonyítva). A lamivudin-refrakter vizsgálatokban a
240 hétig bezárólag felmerülő entekavir-rezisztenciát az alábbi táblázat foglalja össze.
5 év alatt megjelenő genotípusos entekavirrezisztencia, lamivudin-refrakter betegekkel végzett
vizsgálatok
1. év 2. év 3. éva 4. év a 5. éva
A rezisztencia szempontjából
megfigyelés alatt tartott, kezelt
betegek b
187 146 80 52 33
Betegek egy adott évben:
–megjelenő genotípusos ETVr-rel c 11 12 16 6 2
–genotípusos ETVr-rel és
virológiai áttöréssel d
2 e 14 e 13 e 9 e 1 e
Kumulatív valószínűség:
–megjelenő genotípusos ETVr-rel c 6,2% 15% 36,3% 46,6% 51,45%
–genotípusos ETVr-rel c és
virológiai áttöréssel d
1,1% e 10,7% e 27% e 41,3% e 43,6% e
a Az eredmények az entekavir-lamivudin kombinációs kezelés meghosszabbított vizsgálati adatait mutatják (melyet egy
hosszú távú entekavir-kezelés követett), nevezetesen a 3. év adatait 80 kezelt betegből 48 beteg esetében (medián:
13 hét), illetve a 4. év adatait 52 kezelt betegből 10 beteg esetében (medián: 38 hét) és az 5. év adatait 33 kezelt betegből
1 beteg esetében (medián: 16 hét).
b Beleszámítanak azok a betegek akiknél a kezelés alatt legalább egy PCR-os HBV-DNS-mérést végeztek a 24. héten vagy
azt követően egészen az 58. hétig (1. év), az 58. hét után egészen a 102. hétig (2. év), a 102. hét után a 156. hétig (3. év),
a 156. hét után a 204. hétig (4. év), a 204. hét után a 252. hétig (5. év). c Ezen betegeknél LVDr szubsztitúciók is találhatók.
d A PCR-ral meghatározott HBV-DNS ? 1 log10 mértékű emelkedése a minimumhoz viszonyítva, amelyet egymást követő
mérésekkel vagy a vizsgált időszak végén igazoltak.
e Bármely évben jelentkező ETVr; virológiai áttörés egy konkrét évben.
A 107
log10 kópia/ml alatti kiindulási HBV-DNS-értékkel rendelkező lamivudin-refrakter betegek
64%-a (9/14) érte el a 300 kópia/ml alatti HBV-DNS-értéket a 48. hétre. Ennél a 14 betegnél
alacsonyabb arányban fordult elő genotípusos entekavir-rezisztencia (kumulatív valószínűség 18,8%
az 5 éves nyomonkövetés során), mint az egész vizsgálati populációban (lásd táblázat). Továbbá, azok
a lamivudin-refrakter betegek, akik a 24. hétre 104 log10 kópia/ml alatti (PCR-ral megállapított) HBVDNS-értéket értek el, kisebb arányban voltak rezisztensek, mint azok, akik ezt nem érték el (5 éves
kumulatív valószínűség: 17,6% [n = 50] a 60,5%-kal [n = 135] szemben).
II és III. fázisú klinikai vizsgálatok összesített elemzése: A forgalomba hozatalt követően, 17 II. és III.
fázisú klinikai vizsgálatból származó entekavir-rezisztencia adatok összesített elemzése során az
entekavir kezelés alatt 1461 betegből 5-nél mutatták ki a kialakult entekavir rezisztencia-asszociált
rtA181C szubsztitúciót. Ezt a szubsztitúciót csak a lamivudin rezisztencia-asszociált rtL180M és
rtM204V szubsztitúciók jelenlétében mutatták ki.
5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok
Felszívódás
Az entekavir gyorsan felszívódik, maximális plazmakoncentrációját átlagosan 0,5–1,5 óra alatt éri el.
Abszolút biohasznosulását még nem határozták meg. A gyógyszerkészítmény változatlan formában
vizelettel való kiürülése alapján a biohasznosulás legalább 70% -ra tehető. Többféle, a 0,1–1 mg-os
tartományba eső adag beadását követően a Cmax- és az AUC-értékek adagarányosan emelkednek. A
dinamikus egyensúlyi állapot napi egyszeri adagolással 6-10 nap alatt érhető el, ? 2-szeres
akkumuláció mellett. A Cmax és a Cmin dinamikus egyensúlyi értéke 0,5 mg-os adagnál 4,2 illetve
0,3 ng/ml, 1 mg-os adagnál pedig 8,2 illetve 0,5 ng/ml. A tabletta és a belsőleges oldat egészséges
önkénteseken vizsgálva bioekvivalensnek mutatkozott; ezért a két gyógyszerforma egymással
helyettesíthetőnek bizonyult.
0,5 mg entekavir szokásos, magas zsírtartalmú táplálékkal (945 kcal, 54,6 g zsír) vagy alacsony
zsírtartalmú táplálékkal (379 kcal, 8,2 g zsír) való együttes alkalmazása a felszívódás kismértékű
elhúzódását (1–1,5 óra táplálkozást követően vs. 0,75 óra éhgyomorra), valamint a Cmax 44–46%-os és
az AUC 18–20%-os csökkenését eredményezte. A táplálékkal történő bevitel okozta alacsonyabb
Cmax- és AUC-értékeknek nincs klinikai jelentőségük nukleoziddal még nem kezelt betegeknél,
azonban a lamivudin-refrakter betegek esetében befolyásolhatják a kezelés hatásosságát (lásd
4.2 pont).
Eloszlás
az entekavir becsült eloszlási térfogata meghaladja a test teljes víztérfogatát. Humán
szérumfehérjékhez való kötődése in vitro ?13%.
Biotranszformáció
az entekavir nem szubsztrátja, inhibitora vagy induktora a CYP450 enzimrendszerenek. 14C-entekavir
adagolását követően oxidatív vagy acetilált metabolitok egyáltalán nem, fázis II típusú metabo
