Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Oldatos injekció. Tiszta, színtelen, vizes, steril oldat, amely látható részecskéktől mentes. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóPharmacenter Europe Kft. Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL Egy 4 ml-es ampulla 400 mg mesznát tartalmaz. Egy 10 ml-es injekciós üveg 1000 mg mesznát tartalmaz. Egy 50 ml-es injekciós üveg 5000 mg mesznát tartalmaz. 1 ml injekciós oldat 100 mg mesznát tartalmaz. Ismert hatású segédanyag(ok) 1 ml injekciós oldat 14,3 mg nátriumot tartalmaz. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Dinátrium-edetát, nátrium-hidroxid, injekcióhoz való víz. Javallat4.1 Terápiás javallatok A meszna alkalmazása az oxazafoszforinok (ifoszfamid, ciklofoszfamid, trofoszfamid) okozta haemorrhagiás cystitis megelőzésére javasolt. * Az ifoszfamidot mindig mesznával együtt kell adni. * Ciklofoszfamid vagy trofoszfamid alkalmazása esetén mindig kell mesznát adni, amennyiben az oxazafoszforinokat 10 mg/ttkg feletti dózisban adják, és ha nagy kockázatú beteget kezelnek. Legfontosabb rizikófaktorok: előzetes medencei sugárkezelés, előzetes ifoszfamid, ciklofoszfamid vagy trofoszfamid kezelésnél kialakult cystitis vagy az anamnézisben szereplő húgyúti betegség. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás A meszna adagolása függ a betegnél egyidejűleg alkalmazott oxazafoszforin adagjától. Az oxazafoszforin alkalmazásának megfelelően a meszna adagját minden nap ismételni kell. Amennyiben az oxazafoszforin adagja változik, akkor a meszna adagját is módosítani szükséges, hogy az oxazafoszforin és a meszna aránya ne változzon. Az oxazafoszforinok urotoxikus hatásának kivédésére a mesznát elegendő mennyiségben kell adni. A vizeletürítést 100 ml/óra szinten kell tartani (amint az az oxazafoszforin kezeléshez előfeltétel), és a haematuria vagy proteinuria kialakulásának lehetősége miatt a vizeletet a kezelés teljes időtartama alatt ellenőrizni kell. A mesznakezelést az oxazafoszforin-kezelés teljes ideje alatt, valamint azon túl is folytatni kell, mindaddig, amíg az oxazafoszforin metabolitjainak vizeletkoncentrációja a toxikus szint alá csökken. Ez általában az oxazafoszforin-kezelés befejezését követő 8-12 órán belül bekövetkezik, azonban az oxazafoszforin adagolásától függően változhat. Az alkalmazás módja Óvintézkedések a gyógyszer alkalmazása előtt A gyógyszer alkalmazás előtti hígítására vonatkozó utasításokat és a készítmény kezelésével kapcsolatos információkat lásd a 6.6 pontban. Kerülendő a meszna epirubicinnel való elegyítése, mert az az epirubicin inaktiválódásához vezethet (lásd 6.3 pont). Szokásos adagolás Intravénás alkalmazás A meszna szokásos adagja intravénás adagolással felnőtteknél az oxazafoszforin adagjának 20%-a a 0. órában (az oxazafoszforin-kezelés kezdetén), majd 4 és 8 óra múlva ismételve. Infúziós alkalmazás Példa az oxazafoszforin és meszna infúziós adagolására: Beadás időpontja 0 óra (8. 00 h) 4 óra (12. 00 h) 8 óra (16. 00 h) Meszna adag 480 mg/m2 testfelület 480 mg/m2 testfelület 480 mg/m2 testfelület Nagyon nagy dózisú oxazafoszforin kezelés esetén (pl. csontvelőtranszplantáció előtt), a meszna összdózisa az oxazafoszforin-adag 120-160%-ára emelhető. A 0. órában beadott oxazafoszforin adag 20%-ának megfelelő meszna dózis beadását követően a fennmaradó dózis bejuttatása folyamatos, 24 órás, perfúzoros intravénás infúzióban történjék. Ennek alternatívájaként intermittálva, bolusban is adható: felnőtteknek 3×40% (a 0., 4. és 8. órában) vagy 4×40% (0., 3., 6., 9. órában). A bolus injekció helyett 15 perces, rövid infúzió is adható. Folyamatos ifoszfamid infúzió alkalmazása esetén kedvezőnek találták az infúzió előtt (0. óra) az ifoszfamid összadag 20%-ának megfelelő meszna adag intravénás bolus injekcióban történő beadását, majd az ifoszfamid adag max. 100%-ának megfelelő meszna adagolását infúzióban, és az uroprotekció folytatását az ifoszfamid infúzió befejezése után még további 6-12 órán át. Példa az ifoszfamid 24 órás infúzió mellett alkalmazott meszna adagolására: Adagolás időpontja 0. órától a 24. óráig 24. óra 30. óra 36. óra Meszna infúzió Max. 5 g/m2 testfelület Max. 2.5 g/m2 testfelület Ifoszfamid infúzió mellett adva Nagy kockázatú betegek kezelése Azon betegek kezelésénél, akiknél korábbi oxazafoszforin-kezelés illetve medencére lokalizált irradiáció kapcsán urothelium-károsodás alakult ki, vagy akiknél a meszna szokásos dózisa nem volt elegendő az urotoxikus hatás kivédésére, pl. anamnézisükben húgyúti betegség szerepel, az oxazafoszforin adag 40%-ának megfelelő meszna adagot kell 4 óránál rövidebb időközönként adni és/vagy az adagok számát növelni kell. Gyermekek és serdülők A korábban lefolytatott klinikai vizsgálatok során a 16 év alatti gyermekpopulációban nem támasztották alá a meszna biztonságosságát és hatásosságát. Ugyanakkor a szakirodalom szerint ajánlott a meszna gyermekeknél történő alkalmazása. Gyermekeknél szükség lehet az adagolási időközök csökkentésére és/vagy az egyéni adagok számának növelésére. Ez az adagolási mód a gyermekek gyakoribb vizeletürítése miatt szükséges. A klinikai tapasztalat alapján gyermekeknek esetenként előnyösebb a mesznát rövidebb időközönként (pl. 3 óránként, a meszna összadagja az oxazafoszforin adag 60%-a legyen) adni. Nagyon nagy dózisú oxazafoszforin kezelés esetén (pl. csontvelőtranszplantáció előtt), a bolus injekciót mindig rövidebb időközönként kell adni (pl. 20% a 0., 1., 3., 6., 9., 12. órában). A bolus injekció helyett 15 perces, rövid infúzió is adható. Időskorú betegek Nem áll rendelkezésre elegendő adat arra vonatkozóan, hogy a 65 éves vagy annál idősebb betegek a fiatalabbaktól eltérően reagálnak-e a meszna-kezelésre. Általában időskorú betegeknél különösen gondosan kell megválasztani az adagot, minthogy a csökkent máj-, vese- és kardiális funkció előfordulása, egyéb kísérőbetegség fennállása, illetve egyidejűleg alkalmazott egyéb gyógyszerek adása gyakoribbak ebben a korosztályban. Fentiek miatt kellő körültekintés szükséges az adagolás módjának megválasztásában is. Az oxazafoszforinok és a meszna arányát nem kell módosítani. Máj- és vesekárosodás vagy kardiális, illetve egyéb rendellenesség fennállása esetén megfelelő laboratóriumi és kardiológiai ellenőrző vizsgálatok végzése szükséges a meszna-toxicitás időben történő észlelése, és ha szükséges, a dózismódosítás érdekében (lásd 4.4 pont). Az alkalmazás módja A készítmény beadása intravénásan, ill. infúzióban történhet. Óvintézkedések a gyógyszer felhasználása vagy alkalmazása előtt: A gyógyszer alkalmazás előtti hígítására vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban. A parenterálisan alkalmazandó gyógyszereket beadás előtt vizuálisan ellenőrizni kell: az oldatnak látható részecskéktől és elszíneződésektől mentesnek kell lennie. Tilos felhasználni azokat az oldatokat, amelyekben elszíneződés, zavarosság vagy lebegő részecskék figyelhetők meg. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Figyelmezetések Túlérzékenység Ciklofoszfamiddal és mesznával kezelt, autoimmun betegségben szenvedő betegeknél gyakrabban jelentkezett túlérzékenységi reakció: eltérő súlyosságú és kiterjedésű bőr-, illetve nyálkahártya-jelenségek (kiütés, viszketés, bőrpír, hólyagképződés, Lyell-szindróma, Stevens-Johnson-szindróma), lokális szöveti duzzanat (urticariform oedema), conjunctivitis, olykor hypotensio járulékos keringési változásokkal, 100/perc feletti pulzusszámmal (tachycardia), valamint megnövekedett légzésszámmal (tachypnoe) a súlyos túlérzékenységi reakciók miatt (anaphylactoid reakciók), hypertensio, ST-szakasz eleváció, myalgia, valamint átmeneti májenzimszint-emelkedés (pl. transzaminázok). Ezért autoimmun betegségben szenvedő betegeknél a meszna-uroprotekció alkalmazása kizárólag gondos előny és kockázat elemzés után jöhet szóba; és a kezelés alatt orvosi felügyeletet kell biztosítani. Meszna uroprotektív célból történő használatát követően túlérzékenységi reakciókról is beszámoltak. Ezek közé tartoznak az alábbiak: Bőrrekciók olyan tünetekkel, mint lokalizált vagy generalizált urticaria vagy az exanthema egyéb típusai; viszketés, égő érzés; angiooedema, illetve kipirulás. Ezeken felül súlyos fokú bullosus és ulcerativ (hólyag- és fekélyképződéssel járó) bőr- és nyálkahártyareakciókat észleltek. Egyes reakciók Stevens-Johnson-szindrómának, toxikus epidermalis necrolysisnek vagy erythema exsudativum multiforménak felelhetnek meg. Más reakciók a tartós gyógyszerszedési kiütés diagnózisának felelhetnek meg. A kiütés fény hatására történő szétterjedéséről ugyancsak beszámoltak. Egyes esetekben a bőrreakciókat egy vagy több más tünet is kísérte, mint * láz, * cardiovascularis tünetek (hypotensio, amely néhány esetben folyadékpótlással szemben refrakternek bizonyult; tachycardia; perimyocarditisre utaló EKG-jelek; lásd a 4.8 pontot) * akut vesekárosodásnak megfelelő tünetek, * tüdőt érintő tünetek (hypoxia, respirációs distressz-szindróma, bronchospasmus, tachypnoe, köhögés, haemoptoe; lásd a 4.8 pontot) * megnyúlt protrombin-idő (PT) és parciális tromboplasztin-idő (PTT); disszeminált intravascularis coagulopathiára (DIC) utaló laboratóriumi eltérések * hematológiai eltérések (leukopenia, eosinophilia, lymphopenia, thrombocytopenia, pancytopenia; lásd 4.8 pontot), * kórosan emelkedett májenzim-szintek, * émelygés, hányás, * végtagfájdalmak, ízületi fájdalmak, izomfájdalmak, rossz közérzet, * stomatitis, * conjunctivitis. Egyes reakciók anaphylaxiás reakció formájában jelentkeztek. Beszámoltak például hypotensio kialakulásával járó lázról is, melyet azonban bőrreakciók fellépése nem kísért. Súlyos szisztémás autoimmun betegségek, valamint malignus elváltozások kezelésére adott, mesznát is magában foglaló protokollok alkalmazása mellett súlyos és enyhe reakciók egyaránt előfordultak. Az esetek túlnyomó többségében a fenti reakciók az első kezelés alatt vagy azt követően, illetve a meszna alkalmazása után több héttel alakultak ki. Más esetekben az első reakciót csak a meszna alkalmazása után több hónappal észlelték. Számos esetben a tünetek már a beadás napján jelentkeztek, a későbbi beadások során egyre rövidebb intervallumokkal. Néhány betegben a reakciók előfordulása, illetve súlyossága összefüggést mutatott az alkalmazott dózissal. Az ismételt alkalmazások kapcsán a reakciók ismételt jelentkezéséről számoltak be, egyes esetekben növekvő súlyossággal. Más esetekben ugyanakkor a készítmény ismételt alkalmazása kapcsán a túlérzékenységi reakció nem jelentkezett újra. Néhány betegben, akinél korábban ilyen reakciók fordultak elő, a késői típusú bőrtesztek eredménye pozitív volt. A késői típusú tesztek negatív eredménye azonban nem zárja ki a mesznával szembeni túlérzékenységet. Több betegben az azonnali típusú bőrtesztek pozitivitását észlelték függetlenül attól, hogy a beteg korábban kapott-e már mesznát, vagy előfordultak-e nála korábban túlérzékenységi reakciók; felmerült, hogy a tesztek eredménye összefüggést mutathat a vizsgálathoz használt meszna-oldat koncentrációjával. A készítményt rendelő orvosnak * tisztában kell lennie az ilyen reakciók fellépésének lehetőségével, valamint azzal, hogy ezek a reakciók a szer ismételt alkalmazása kapcsán súlyosbodhatnak, és egyes esetekben életveszélyesek lehetnek. * tudatában kell lennie annak, hogy a mesznára adott túlérzékenységi reakciókat a szepszis klinikai képének megfelelő tünetegyüttesként értékelték, és autoimmun betegségben szenvedő egyénekben a reakciók az alapbetegség súlyosbodásának képét utánozzák. Tiol vegyületek: A meszna a tiol vegyületek közé tartozik, azaz egy szulfhidril (SH-)-csoportot tartalmazó szerves vegyület. A tiolok a mellékhatásprofil tekintetében némi hasonlóságot mutatnak, ide értve azt is, hogy képesek súlyos bőrreakciók kiváltására. A tiol vegyületek közé tartozó szer például az amifosztin, a penicillamin és a kaptopril. Nem tisztázott, hogy azoknál a betegeknél, akiknél ilyen típusú szer alkalmazása kapcsán mellékhatások léptek fel, fokozott-e az egyéb tiol vegyületekre adott hasonló vagy bármilyen reakció kialakulásának kockázata. Ugyanakkor, mielőtt ezeknek a pácienseknek a későbbiekben másik tiol vegyületet szándékoznak adni, mérlegelni kell a fokozott kockázat lehetőségét. Óvintézkedések A meszna nem előzi meg minden betegnél a haemorrhagiás cystitis kialakulását. A betegeket ennek megfelelően ellenőrizni kell. Minden alkalommal, az oxazafoszforin tervezett beadása előtti napon meg kell vizsgálni a vizeletüledéket, hogy észlelhető-e haematuria. Amennyiben az oxazafoszforin és meszna ajánlott adagolási rendje mellett haematuria alakul ki, annak súlyosságától függően csökkenteni kell az oxazafoszforin adagját, vagy fel kell függeszteni alkalmazását. Fontos gondoskodni arról, hogy folyamatosan elegendő mennyiségű vizelet ürüljön az oxazafoszforin-kezelésre vonatkozó előírásoknak megfelelően. Nátriumtartalom 400 mg/4 ml oldatos injekció: Ez a gyógyszer 14,3 mg nátriumot tartalmaz milliliterenként, kiszerelési egységenként pedig 57,2 mg-ot, ami megfelel a WHO a´ltal aja´nlott maxima´lis napi 2 g na´triumbevitel 2,86%-a´nak felno?ttekne´l. 1000 mg/10 ml oldatos injekció: Ez a gyógyszer 14,3 mg nátriumot tartalmaz milliliterenként, kiszerelési egységenként pedig 143 mg-ot, ami megfelel a WHO a´ltal aja´nlott maxima´lis napi 2 g na´triumbevitel 7,15%-a´nak felno?ttekne´l. 5000 mg/50 ml oldatos injekció: Ez a gyógyszer 14,3 mg nátriumot tartalmaz milliliterenként, kiszerelési egységenként pedig 715 mg-ot, ami megfelel a WHO a´ltal aja´nlott maxima´lis napi 2 g na´triumbevitel 35,75%-a´nak felno?ttekne´l. Laboratóriumi eredményeket befolyásoló hatás A meszna-kezelés álpozitív eredményt okozhat a ketontestek kimutatását célzó, nitroprusszid-nátrium-alapú vizeletvizsgálatokban (beleértve a gyorstesztcsíkkal végzett vizsgálatokat is). A ketonok meszna adását követően észlelt színreakciója inkább bíborvörös, mint bíborlila, és egyúttal kevésbé stabil. A mesznával végzett kezelés álpozitív reakciókat idézhet elő az aszkorbinsav kimutatására szolgáló, szűrő jellegű vizeletvizsgálatokban, ahol Tillman-reagenst használnak. Egészséges önkénteseken végzett farmakokinetikai vizsgálatokban a szérum kreatin-foszfokináz (CPK) értékek alacsonyabbak voltak a meszna adása után 24 órával vett mintákban, mint a készítmény alkalmazása előtt levett mintákban. Míg a rendelkezésre álló adatok nem elegendőek a fenti jelenség okának tisztázásához, tekinthetjük úgy, hogy ez a tényező jelentős mértékben befolyásolja a tiol (például N-acetilcisztein)-dependens enzimatikus CPK-tesztek eredményét. A laboratóriumi tesztek eredményének a farmakokinetikai vizsgálatok során megfigyelt eltéréseiről további információkat lásd még a 4.8 pontban. Gyermekek és serdülők A korábban lefolytatott klinikai vizsgálatok során a 16 év alatti gyermekpopulációban nem támasztották alá a meszna biztonságosságát és hatásosságát. Ugyanakkor a szakirodalom szerint ajánlott a meszna gyermekeknél történő alkalmazása. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A meszna-terápiában részesülő betegeknél nemkívánatos hatások léphetnek fel (beleértve például a syncopét, feledékenységet, letargiát/aluszékonyságot, szédülést és homályos látást), amelyek befolyásolhatják a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Minden esetben egyedileg kell elbírálni, hogy a beteg vezethet-e gépjárművet, illetve kezelhet-e gépeket. 4.9 Túladagolás A figyelmetlenség okozta túladagolásokról, valamint az egészséges önkéntesek részvételével lefolytatott, a magas dózisok tolerálhatóságára vonatkozó vizsgálatok megfigyeléseiről szóló jelentések szerint felnőttekben a meszna egyetlen, körülbelül 4 g és 7 g közötti adagja az alábbi tüneteket válthatja ki: émelygés, hányás, hasi fájdalom/kólika, hasmenés, fejfájás, fáradtság, végtag- és ízületi fájdalmak, kiütések, bőrpír, hypotensio, bradycardia, tachycardia, paraesthesia, láz, valamint hörgőgörcs. Oxazafoszforin-kezelésben részesülő betegekben jelentősen magasabb volt az émelygés, hányás és hasmenés előfordulásának aránya a ?80 mg/ttkg/nap intravénásan adott mesznát kapó páciensek között, mint az alacsonyabb dózissal kezelt vagy kizárólag hidrálásban részesülő betegek körében. A meszna specifikus antidotuma nem ismert. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók A meszna nem befolyásolja az oxazafoszforinok szisztémás hatását. Klinikai vizsgálatok bizonyították, hogy a meszna túladagolásával sem csökkenthető az oxazafoszforinok akut, szubakut toxicitása, leukocytákra gyakorolt hatása, illetve immunszuppresszív hatása. Ifoszfamiddal és ciklofoszfamiddal különböző tumorfajtákon végzett állatkísérletek is azt mutatták, hogy a meszna nem befolyásolja a citosztatikumok antineoplasztikus hatását. A meszna egyéb citosztatikumok (pl. doxorubicin, BCNU, metotrexát, vinkrisztin) antineoplasztikus hatását sem befolyásolja, valamint egyéb gyógyszerek terápiás hatását (pl. digitálisz glikozidok) nem módosítja. 6.2 Inkompatibilitások A meszna in vitro inkompatibilis a ciszplatinnal, karboplatinnal és a mustárnitrogén-származékokkal. Kerülendő a meszna epirubicinnel való elegyítése, mert az az epirubicin inaktiválódásához vezethet. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A meszna alkalmazásával összefüggésbe hozható, leggyakrabban előforduló mellékhatások: fejfájás, az infúzió beadása helyén fellépő reakció, hasi fájdalom/kólika, szédülés, letargia/aluszékonyság, láz, kiütés, hasmenés, hányinger, kipirulás, és influenzaszerű tünetek. A meszna alkalmazásával összefüggésbe hozható, legsúlyosabb mellékhatások: toxikus epidermalis necrolysis, Stevens-Johsson-szindróma, anaphylaxia, gyógyszerreakció eosinophiliával és szisztémás tünetekkel (DRESS). A mesznát oxazafoszforinokkal vagy oxazafoszforin-tartalmú kombinációs kemoterápiával együtt alkalmazzák, ezért nehezen különíthető el, hogy a mellékhatásokat a meszna vagy az egyidejűleg adott citotoxikus szer okozza-e. A lehetséges mellékhatások gyakoriságát az alábbi osztályozás szerint adjuk meg: nagyon gyakori (10-ből több, mint 1 beteget érint) gyakori (100-ból 1-10 beteget érint) nem gyakori (1000-ből 1-10 beteget érint) ritka (10 000-ből 1-10 beteget érint) nagyon ritka (10 000-ből kevesebb, mint 1 beteget érint) nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatok alapján nem becsülhető meg). Mellékhatások a forgalomba hozatal utáni tapasztalatok alapján: Szervrendszer csoport (SOC) Mellékhatások Gyakoriság Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Lymphadenopathia Pancytopenia Leukopenia Lymphopenia Thrombocytopenia Eosinophilia Gyakori Nem ismert Nem ismert Nem ismert Nem ismert Nem ismert Immunrendszeri betegségek és tünetek Anaphylaxis Túlérzékenység Nem ismert Nem ismert Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Étvágycsökkenés Kiszáradásérzés Gyakori Gyakori Pszichiátriai kórképek Álmatlanság Rémálom Gyakori Gyakori Idegrendszeri betegségek és tünetek Fejfájás Feledékenység Letargia/Aluszékonyság Szédülés Paraesthesia Hyperaesthesia Syncope Hypaesthesia Figyelemzavar Convulsio Nagyon gyakori Nagyon gyakori Nagyon gyakori Gyakori Gyakori Gyakori Gyakori Gyakori Gyakori Nem ismert Szembetegségek és szemészeti tünetek Conjunctivitis Fotofóbia Homályos látás Periorbitalis oedema Gyakori Gyakori Gyakori Nem ismert Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Palpitatiók Kóros elektrokardiogram Tachycardia Gyakori Nem ismert Nem ismert Érbetegségek és tünetek Arckipirulás Hypotensio Hypertensio Nagyon gyakori Nem ismert Nem ismert Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Vérbőség az orrban Köhögés Pleuralis fájdalom Szájszárazság Bronchospasmus Dyspnoe Laryngealis diszkomfort Epistaxis Respirációs distressz-szindróma Hypoxia Csökkent oxigénszaturáció Tachypnoe Haemoptysis Gyakori Gyakori Gyakori Gyakori Gyakori Gyakori Gyakori Gyakori Nem ismert Nem ismert Nem ismert Nem ismert Nem ismert Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Hasi fájdalom/kólika Hányinger Hasmenés Nyálkahártya irritáció1 Flatulentia Hányás Égő fájdalom (substernalis/epigastricus) Székrekedés Fogínyvérzés Stomatitis Rossz íz érzése Nagyon gyakori Nagyon gyakori Nagyon gyakori Gyakori Gyakori Gyakori Gyakori Gyakori Gyakori Nem ismert Nem ismert Máj- és epebetegségek, illetve tünetek Transzamináz enzimek emelkedése Hepatitis Gamma-glutamiltranszferáz enzim emelkedése Vér alkalikus foszfatáz emelkedése Gyakori Nem ismert Nem ismert Nem ismert A bőr és a bőr alatti kötőszövet betegségei és tünetei Kiütés2 Viszketés Hyperhidrosis Toxikus epidermalis necrolysis Stevens-Johnson-szindróma Erythema multiforme Gyógyszerreakció * Fekélyképződés és/vagy bullák/hólyagképződés ** Angiooedema Tartós gyógyszerkiütés Fény hatására terjedő kiütés Csalánkiütés Égő érzés Erythema Nagyon gyakori Gyakori Gyakori Nem ismert Nem ismert Nem ismert Nem ismert Nem ismert Nem ismert Nem ismert Nem ismert Nem ismert Nem ismert Nem ismert A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Arthralgia Hátfájás Myalgia Végtagfájdalom Állkapocsfájdalom Gyakori Gyakori Gyakori Gyakori Gyakori Vese- és húgyúti betegségek és tünetek Dysuria Akut veseelégtelenség Gyakori Nem ismert Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Az infúzió helyén fellépő reakciók: Az infúzió helyén fellépő viszketés Az infúzió helyén fellépő kiütés Az infúzió helyén fellépő fájdalom Az infúzió helyén fellépő erythema Az infúzió helyén fellépő csalánkiütés Az infúzió helyén fellépő duzzanat Láz Influenzaszerű betegség Hidegrázás Fáradtság Mellkasi fájdalom Rossz közérzet Arcödéma Perifériás oedema Gyengeség Az infúzió beadási helyén fellépő további reakciók*** Nagyon gyakori Nagyon gyakori Nagyon gyakori Gyakori Gyakori Gyakori Gyakori Nagyon gyakori Nagyon gyakori Gyakori Gyakori Gyakori Gyakori Nem ismert Nem ismert Nem ismert Nem ismert Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei Disszeminált intravascularis coagulatiora utaló laboratóriumi eltérések Megnyúlt protrombinidő Megnyúlt aktivált parciális tromboplasztinidő Nem ismert Nem ismert Nem ismert 1Oralis, rectalis 2Beleértve nem viszkető, viszkető, erythema/erythemás, ekzematosus, papularis és/vagy foltos kiütés * eosinophiliával és szisztémás tünetekkel ** mucocutan, mucosalis, oralis, vulvovaginalis, anorectalis *** visszérgyulladás, irritáció * A mellékhatások jelentkezéséig eltelt idő Ezekben a vizsgálatokban néhány beteg már a meszna első adása alkalmával észlelte a mellékhatásokat, míg mások csak a második vagy harmadik beadást követően. Általánosságban: az egy vizsgálati alany által észlelt tünetek teljes spektruma néhány óra leforgása alatt fejlődött ki. * A készítmény ismételt adásával kapcsolatos tapasztalatok Egyes betegekben a mellékhatások első megjelenését követően nem jelentkeztek további reakciók, míg mások a készítmény ismételt alkalmazása esetén a tünetek súlyosbodását tapasztalták. * Az infúzió beadásának helyén fellépő reakciók Néhány betegnél, akik az infúzió beadásának helyén lokális reakció kialakulását észlelték, a meszna ismételt alkalmazása a testfelület egyéb területein váltott ki bőrreakciókat. * Bőr-/nyálkahártya-reakciók Bőrreakciók és nyálkahártya-reakciók jelentkezéséről mind intravénásan, mind orálisan adott meszna alkalmazása kapcsán beszámoltak. Ilyen reakciók voltak például a következők: kiütések, viszketés, a bőr kipirulása, nyálkahártya-irritáció, pleuralis fájdalom, valamint conjunctivitis. Azoknak a betegeknek, akiknél bármilyen mellékhatás fellépett, körülbelül egynegyede tapasztalt bőr-/nyálkahártya-reakciókat, olyan más mellékhatásokkal együtt, mint nehézlégzés, láz, fejfájás, gastrointestinalis tünetek, álmosság, rossz közérzet, myalgia, valamint influenzaszerű tünetek. * Gastrointestinalis reakciók Egészséges egyénekben gastrointestinalis reakciók - többek között émelygés, hányás, hasmenés, hasi fájdalom/kólika, epigastrialis fájdalom/égő érzés, székrekedés és flatulentia - előfordulásáról számoltak be a meszna (mind intravénás, mind szájon át történő) alkalmazása után. * A lymphocytaszámra gyakorolt in vivo hatás Egészséges önkéntesek bevonásával végzett farmakokinetikai vizsgálatokban a meszna egyetlen dózisának adása kapcsán rendszerint a limfocitaszám gyors (24 órán belüli) és egyes esetekben kifejezett mértékű csökkenését írták le, amely általában a készítmény adását követő egy héten belül rendeződött. A több napon át, ismételt dózisban adott készítmény hatását tanulmányozó vizsgálatok adatai nem elégségesek ahhoz, hogy meghatározható legyen a limfocitaszám időbeli alakulása ilyen feltételek mellett. * A szérumfoszforszintre gyakorolt in vivo hatás Egészséges önkéntesek bevonásával végzett farmakokinetikai vizsgálatokban a meszna egyetlen vagy több napon át történő adása néhány esetben a szérum foszforkoncentrációjának mérsékelt, átmeneti emelkedésével járt együtt. A laboratóriumi eredmények értékelése során figyelembe kell venni ezeket a jelenségeket. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: minden egyéb terápiás készítmény, detoxikáló szerek daganatellenes kezeléshez, ATC kód: V03A F01 A Mesna Pharmacenter (meszna) detoxikáló szer, megbízhatóan előzi meg az oxazafoszforinok urotoxikus mellékhatásait. Hatóanyaga egy szintetikus szulfhidril vegyület, pontos nevén nátrium-2-merkaptoetán-szulfonát, molekulaképlete C2H5NaO3S2, molekulatömege 164,18. Szerkezeti képlete a következő: HS-CH2-CH2SO3-Na+. Kiterjedt és alapos farmakológiai és toxikológiai vizsgálatok bizonyították, hogy a mesznának nincs intrinsic farmakodinámiás hatása és toxicitása kis mértékű. A szisztémásan adott meszna közömbös farmakológiai és toxikológiai tulajdonsága, valamint az efferens húgyutakban és hólyagban kimutatható kiváló detoxikáló hatása farmakokinetikai jellemzőinek köszönhető. A fiziológiás cisztein-cisztin rendszerhez hasonlóan, a meszna gyorsan oxidálódik fő metabolitjává, meszna-diszulfiddá (dimeszna). A meszna-diszulfid az intravascularis kompartmentben marad és gyorsan kiválasztódik a vesén át. A vesében a meszna-diszulfid szabad tiol vegyületté, mesznává redukálódik, amely reagál az oxazafoszforinok urotoxikus metabolitjaival (akrolein és 4-hidroxi-ifoszfamid vagy 4-hidroxi-ciklofoszfamid), s ezzel detoxikálja azokat. A méregtelenítő folyamat első lépése a meszna kötődése a 4-hidroxi-metabolithoz, mellyel nem urotoxikus 4-szulfoetiltio metabolitot képez. A meszna az akrolein kettős kötéseihez és más urotoxikus metabolitokhoz is kötődik. Több, korlátozottan értékelhető humán xenograft és rágcsáló tumor-modell vizsgálatot végeztek meszna és ifoszfamid kombinációjával - iv. vagy ip. adagolást alkalmazva -(egyszeri vagy többszöri adagolásban, akár 20-szoros dózisértékek mellett), de egyikben sem tudták kimutatni, hogy a meszna befolyásolná a tumorellenes hatást. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Felszívódás A meszna jól felszívódik a gyomor-bél traktusból (per os adva). Eloszlás A dimeszna nem jut ki az intravascularis kompartmentből és gyorsan a vesébe kerül. Fehérjekötődése mérsékelt (69-75%). Biotranszformáció A meszna auto-oxidáció révén egyszerűen és gyorsan átalakul egyetlen metabolitjává, meszna-diszulfiddá (dimeszna). A vesetubulusok epitheliumában szabad tiol vegyületté redukálódik, amely ezután a vizeletben képes kémiai reakcióba lépni a toxikus oxazafoszforin-metabolitokkal. Elimináció 2-4 g/m2 adagban az ifoszfamid terminális eliminációs ideje kb. 4-8 óra. Ezért ahhoz, hogy az urotoxikus oxazafoszforinok eliminációs ideje alatt megfelelő mesznakoncentráció legyen a hólyagban, a mesznából ismételt dózisokat kell adni. Iv. adagolási mód 800 mg intravénás beadása után a meszna felezési ideje a vérben 0,36 óra, a dimesznáé 1,17 óra. A beadott dózis kb. 32%-a meszna, kb. 33%-a dimeszna formájában választódik ki a vizelettel a következő 24 órában. Az adag nagy része az első 4 órában választódik ki. A meszna plazma-clearance-e 1,23l/óra/ttkg. Iv. és per os adagolási mód A meszna felezési ideje intravénás és per os kombinált adagolás esetén 1,2-től 8,3 óráig terjedhet. A per os adott meszna biohasznosulása az intravénásan adottnak 45-79%-a. Étkezés nem befolyásolja a per os adott meszna biohasznosulását. A kombinált, iv. és per os adagolás után a meszna kb. 18-26%-a jelenik meg a vizeletben szabad mesznaként. Linearitás/nem-linearitás Az intravénás adagolási móddal összhasonlítva, a kombinált iv. és per os adagolás megnöveli a szisztémás expozíciót (150%-ra) és az adagolást követő 24 órán át biztosítja a meszna elnyújtottabb kiválasztását a vizelettel. A meszna adagjának kb. 5%-a választódik ki a 12. és 24. óra közötti intervallumban, míg iv. adagolásnál elhanyagolható az ez idő alatt kiválasztott mennyiség. A vizeletben kiválasztott meszna aránya független a dózistól. Fehérjekötődése mérsékelt (69-75%). 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei A meszna farmakológiai és fiziológiai szempontból meglehetősen közömbös, nem toxikus tiol vegyület, mely nagyon gyorsan kiürül a vesén át és nem kerül be a szövetekbe. Detoxikáló hatása a húgyutakra korlátozódik, nem befolyásolja az oxazafoszforinok szisztémás mellékhatásait és tumorellenes hatását. Az állatkísérletek nem mutattak ki mutagén, karcinogén vagy embriotoxikus, illetve teratogén hatást. A 2000 mg/ttkg per os adaggal patkányokon és 1000 mg/ttkg per os adaggal nyulakon végzett (ez az embernél ajánlott iv./iv.-per os adagolás esetén a teljes napi maximális adag 10-szeresének felelne meg, testfelületre számítva) reprodukciós vizsgálatok nem mutattak ki károsodást a foetusban. A letális dózis egéren 6,1 g/ttkg, patkányon 4,3 g/ttkg adag volt. Ez a testfelületre számított maximális humán adag 15, illetve 22-szerese. Az állatokon preterminálisan hasmenés, tremor, görcsök, dyspnoe és cianózis lépet fel. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése 4 ml-es, színtelen, átlátszó, I. típusú üvegből készült injekciós ampulla, dobozban. 10 db ampulla egy dobozban. 10 ml-es, színtelen, átlátszó, I. típusú injekciós üveg, polidimetilsziloxánnal szilikonizált klórbutil gumidugóval, rolnizott alumíniumkupakkal és színes, lepattintható polipropilén védőkoronggal, dobozban. 1 db vagy 5 db injekciós üveg egy dobozban. 50 ml-es, színtelen, átlátszó, I. típusú injekciós üveg, polidimetilsziloxánnal szilikonizált klórbutil gumidugóval, rolnizott alumíniumkupakkal és színes, lepattintható polipropilén védőkoronggal, dobozban. 1 db vagy 5 db injekciós üveg egy dobozban. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk Intravénás alkalmazáshoz a készítmény hígítható 20 mg meszna/ml végső koncentrációt létrehozva, Mesna Pharmacenter oldatos injekció hozzáadásával bármely, az alábbiakban felsorolt oldathoz: 5% glükóz injekció; 5% glükóz és 0,2% NaCl injekció; 5% glükóz és 0,33% NaCl injekció; 5% glükóz és 0,45% NaCl injekció; 0,92% NaCl injekció; Ringer-laktát injekció Például: 1 ml Mesna Pharmacenter 100 mg/ml oldatos injekció adható 4 ml oldathoz (a fent felsorolt készítmények bármelyikéhez), ami 20 mg meszna/ml koncentrációt eredményez. A Mesna Pharmacenter 100 mg/ml oldatos injekció kizárólag egyszer használatos, az első használat után minden fel nem használt anyagot - a hatályos előírásoknak megfelelően - meg kell semmisíteni. A parenterálisan alkalmazandó gyógyszereket beadás előtt vizuálisan ellenőrizni kell: az oldatnak látható részecskéktől és elszíneződéstől mentesnek kell lennie. Megjegyzés: ? (egy keresztes) Osztályozás: II./3 csoport Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, az egészségügyről szóló 1997. évi CLIV. törvény 3. §-ának ga) pontja szerinti rendelőintézeti járóbeteg-szakellátást vagy fekvőbeteg-szakellátást nyújtó szolgáltatók által biztosított körülmények között alkalmazható gyógyszer (I). 6.4 Különleges tárolási előírások Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást. A gyógyszer hígítás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 400 mg/4 ml oldatos injekció ampullában: 5 év 1000 mg /10 ml oldatos injekció injekciós üvegben: 3 év 5000 mg /50 ml oldatos injekció injekciós üvegben: 3 év A Mesna Pharmacenter a csomagoláson feltüntetett lejárati időn túl nem használható fel. A Mesna Pharmacenter 100 mg/ml injekciós oldat 5%-os glükóz- és 0,9%-os nátrium-klorid-oldattal, illetve ifoszfamid hatóanyagtartalmú oldattal hígított oldatának kémiai és fizikai stabilitása +2 °C és +8 °C között 4 napon át, 25 °C-on 48 órát át igazolt. Mikrobiológiai szempontból a beadásra kész készítményt azonnal fel kell használni. Amennyiben nem használják fel azonnal, a felhasználásig az eltartási idő és a tárolási körülmények a felhasználó felelőssége, amely általános esetben +2 °C és +8 °C közötti hőmérsékleten tárolva nem haladhatja meg a 24 órát, kivéve, ha a hígítás ellenőrzött és validált aszeptikus körülmények között történt. 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Pharmacenter Europe Kft. 2089 Telki, Zápor utca 1. 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) OGYI-T-23284/01 10× injekciós ampulla OGYI-T-23284/02 1× 10 ml-es injekciós üveg OGYI-T-23284/03 5× 10 ml-es injekciós üveg OGYI-T-23284/04 1× 50 ml-es injekciós üveg OGYI-T-23284/05 5× 50 ml-es injekciós üveg 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2017. november 16. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2022. augusztus 1. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA 2022. augusztus 1. 13 OGYÉI/17313/2022 Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Terhesség Nem állnak rendelkezésre terhes nőkön végzett megfelelő, jól kontrollált vizsgálatok. Állatkísérletek nem bizonyították a meszna embriotoxikus vagy teratogén hatását. Mivel az állatokon végzett reprodukciós vizsgálatok eredményei nem mindig prediktívek az emberre gyakorolt hatás vonatkozásában, a meszna terhesség alatt kizárólag akkor adható, ha feltétlenül szükséges. Szoptatás Nem ismert, hogy a meszna vagy a dimeszna kiválasztódik-e az anyatejjel. Mivel számos gyógyszer kiválasztódik az anyatejjel és mivel a meszna nem kívánatos mellékhatást válthat ki a csecsemőben, ezért vagy a szoptatást, vagy a gyógyszert el kell hagyni, figyelembe véve, hogy mennyire fontos a meszna kezelés az anya szempontjából. A meszna oxazafoszforinokkal történő citosztatikus kezeléssel együtt alkalmazható detoxikáló szer, így terhesség és szoptatás alatti használatát a citosztatikus kezelés feltételei határozzák meg. A Mesna Pharmacenter elrendelése előtt az orvosnak minden esetben egyedileg, gondosan mérlegelnie kell a készítmény alkalmazásával járó lehetséges kockázatokat és előnyöket. | 
