Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Oldatos injekció vagy infúzió Tiszta, sárgás, látható részecskéktől mentes oldat. pH: 6,5-8,5 Ozmolalitás: 225-325 mOsmol/kg 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóFresenius Kabi Deutschland GmbH Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL Milliliterenként 10 mg folinsavat tartalmaz kalcium-folinát formájában. Az 5 ml-es, 10 ml-es, 20 ml-es, 35 ml-es, 50 ml-es és 100 ml-es injekciós üvegek rendre 50 mg, 100 mg, 200 mg, 350 mg, 500 mg és 1000 mg folinsavat tartalmaznak (kalcium-folinát formájában). Ismert hatású segédanyag 3,14-3,20 mg/ml (0,14 mmol/l) nátrium A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása nátrium-klorid nátrium-hidroxid (a pH beállításához) sósav (a pH beállításához) injekcióhoz való víz Javallat4.1 Terápiás javallatok A kalcium-folinát javallt * citotoxikus kezelések során a folsav-antagonisták, mint például a metotrexát toxicitásának kivédésére és hatásának semlegesítésére, valamint folsav-antagonista túladagolás esetén felnőtteknél és gyermekeknél. A citotoxikus kezelés során ezt az eljárást kalcium-folinát "rescue" kezelésnek nevezik. * 5-fluorouracillal kombinálva citotoxikus kezelésben. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás Kizárólag intravénás vagy intramuscularis alkalmazásra. Intravénás alkalmazás esetén, az oldat kalciumtartalma miatt percenként legfeljebb 160 mg kalcium-folinát adható be. Intravénás infúzióhoz a kalcium-folinát hígítható 0,9%-os nátrium-klorid- vagy 5%-os glükózoldattal, az alkalmazás előtt. Lásd a 6.3 és 6.6 pontot. Adagolás Kalcium-folinát "rescue" kezelés metotrexát-terápiában: Mivel a kalcium-folinát "rescue" kezelés adagolási sémája erősen függ a közepes vagy nagy dózisú metotrexát adagolásától és alkalmazásának módjától, a metotrexát adagolási protokollja fogja meghatározni a kalcium-folinát "rescue" kezelés adagolási sémáját. Következésképpen célszerű az alkalmazott közepes vagy nagy dózisú metotrexát adagolási protokollját követni a kalcium-folinát adagolásával és alkalmazásának módjával kapcsolatban. Az alábbi útmutatás illusztrálja a kalcium-folinát "rescue" kezelés menetét felnőtteknél, időseknél és gyermekeknél: A kalcium-folinát "rescue" kezelést parenteralis úton kell végezni malabszorpciós szindrómában, vagy más gasztroenterológiai kórképben szenvedő betegek esetében, akiknél az enterális felszívódás nem biztosított. A 25-50 mg feletti adagokat parenteralisan kell alkalmazni az enteralis felszívódás telítődése miatt. Kalcium-folinát "rescue" kezelés szükséges, ha a metotrexát adagja meghaladja az 500 mg/testfelület m2-t, és megfontolandó, ha a metotrexát alkalmazott dózisa 100-500 mg/testfelület m2 között van. A kalcium-folinát dózisa és az alkalmazás ideje elsősorban a metotrexát-terápia típusától és adagjától, és/vagy a toxicitási tünetek előfordulásától, valamint a beteg egyéni metotrexát-kiválasztó kapacitásától függ. A kalcium-folinát első adagja rendszerint 15 mg (6-12 mg/m2), és a metotrexát-infúzió kezdetét követő 12-24 órában (legkésőbb 24 óra múlva) kell beadni. Ugyanezt az adagot kell beadni 6 óránként 72 órán keresztül. Több parenteralis kezelést követően át lehet váltani orális adagolásra. A kalcium-folinát alkalmazásán kívül, az azonnali metotrexát-kiválasztást biztosító intézkedések (a nagyfokú vizeletkiválasztás és a vizelet alkalizációjának fenntartása) a kalcium-folinát "rescue" kezelés szerves részei. A vesefunkciót rendszeresen ellenőrizni kell a szérum-kreatininszint naponkénti mérésével. A metotrexát-infúzió kezdete után 48 órával ellenőrizni kell a maradék metotrexát-szintet. Ha a maradék metotrexát szintje >0,5 mikromol/l, akkor a kalcium-folinát adagját a következő táblázatnak megfelelően kell módosítani: A metotrexát adásának kezdetét követően 48 óra múlva a maradék szérum metotrexát-szint: Kiegészítő kalcium-folinát adag 6 óránként 48 órán át, vagy amíg a metotrexát-szint 0,05 mikromol/l alá csökken: ?0,5 mikromol/l 15 mg/m2 ?1,0 mikromol/l 100 mg/m2 ?2,0 mikromol/l 200 mg/m2 5-fluorouracillal kombinálva citotoxikus kezelésben: Különböző kezelési sémákat és dózisokat szoktak alkalmazni, az optimális adagolást még nem állapították meg. A következőkben példaként leírt sémákat előrehaladott vagy metasztatizáló colorectalis karcinóma kezelésére alkalmazták felnőtteknél és időseknél. Ezen kombinációk gyerekeknél történő alkalmazásával kapcsolatban nem áll rendelkezésre adat. Kéthavonkénti adagolás: Kalcium-folinát 200 mg/m2 dózisban, intravénás infúzió formájában, két órán át, melyet 400 mg/m2 dózisú, bolusban adott 5-FU, majd 22 órás 5-FU (600 mg/m2) intravénás infúzió követ minden két hétben az első és a második napon. Hetenkénti adagolás: Kalcium-folinát 20 mg/m2 dózisú bolus intravénás injekció formájában vagy 200-500 mg/m2 intravénás infúzióban két órán át, plusz 500 mg/m2 dózisú 5-fluorouracil bolus intravénás injekcióban a kalcium-folinát infúzió közepén vagy végén. Havonkénti adagolás: Kalcium-folinát 20 mg/m2 dózisú bolus intravénás injekcióban vagy 200-500 mg/m2 intravénás infúzióban 2 óra alatt, melyet azonnal 425 mg/m2 vagy 370 mg/m2 dózisú 5-fluorouracil követ bolus intravénás injekcióban, 5 egymást követő napon keresztül. Az 5-fluorouracillal történő kombinációs kezelés során a beteg állapotától, a klinikai választól és a dózist korlátozó toxicitástól függően az 5-fluorouracil adagjának módosítására és kezelés-mentes időszak közbeiktatására lehet szükség, az 5-fluorouracil alkalmazási előírásában megadottak szerint. A kalcium-folinát dózisát nem szükséges csökkenteni. Az ismételt ciklusok számát a klinikusnak kell meghatároznia. A folsav-antagonista trimetrexát, trimetoprim és pirimetamin antidotumaiként: Trimetrexát toxicitás: * Megelőzés: A kalcium-folinátot a trimetrexáttal történő kezelés minden napján és az utolsó trimetrexát kezelést követően 72 órán keresztül kell alkalmazni. A kalcium-folinát alkalmazható intravénásan 20 mg/m2-es dózisban 5-10 percig, 6 óránként, a teljes napi 80 mg/m2-es adagig, vagy orálisan 20 mg/m2-es adagban négy részre elosztva, egyenlő időintervallumokkal. A kalcium-folinát napi adagja a trimetrexát hematológiai toxicitásától függően módosítandó. * Túladagolás (90 mg/m2-es trimetrexát adag felett, kalcium-folinát egyidejű alkalmazása nélkül fordulhat elő): a trimetrexát adásának leállítását követően 3 napon keresztül 6 óránként 40 mg/m2-es dózisú kalcium-folinátot kell alkalmazni intravénásan. Trimetoprim toxicitás: * A trimetoprim-kezelés leállítását követően 3-10 mg/nap kalcium-folinát adása a normál vérkép helyreállásáig. Pirimetamin toxicitás: * Nagydózisú pirimetamin adása vagy tartós, alacsony dózisú kezelés esetében egyidejűleg kalcium-folinátot kell alkalmazni 5-50 mg/nap adagban, a perifériás vérkép alapján. Az alkalmazás módja A gyógyszer alkalmazás előtti hígítására vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban. Intravénás infúzióhoz a kalcium-folinát hígítható 0,9%-os nátrium-klorid vagy 5%-os glükóz oldattal az alkalmazás előtt. Lásd a 6.3 és 6.6 pontot. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Anaemia perniciosa vagy más, a B12-vitaminhiány következtében létrejövő vérszegénység. A kalcium-folinát metotrexáttal vagy 5-fluorouracillal - a terhesség és a szoptatás alatt - történő használatát illetően lásd a 4.6 pontot ("Termékenység, terhesség és szoptatás"), illetve a metotrexát és 5-fluorouracil-tartalmú gyógyszerek alkalmazási előírását. Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések A kalcium-folinát csak intramuscularis vagy intravénás injekcióban adható, intrathecalis alkalmazása tilos! Metotrexát intrathecalis túladagolását követően történt folinsav intrathecalis alkalmazásával kapcsolatban halálesetről számoltak be. Általánosságban: A kalcium-folinát metotrexáttal vagy 5-fluorouracillal történő használata csak a daganatellenes kemoterápiában jártas klinikus közvetlen felügyelete alatt történhet. A kalcium-folinát-kezelés elfedheti az anaemia perniciosa és más, a B12-vitamin hiányából eredő anémia tüneteit. Sok citotoxikus - direkt vagy indirekt DNS-szintézis gátló - gyógyszer macrocytosist okoz (hidroxikarbamid, citarabin, merkaptopurin, tioguanin). Az ilyen típusú macrocytosist nem szabad folinsavval kezelni. Fenobarbitállal, fenitoinnal, primidonnal és szukcinimiddel kezelt epilepsziában szenvedő betegeknél az antiepileptikus gyógyszerek plazmakoncentrációinak csökkenése következtében fennáll a rohamok fokozott gyakoriságának kockázata. Klinikai ellenőrzés, lehetőleg a plazmakoncentrációk ellenőrzése, és ha szükséges az antiepileptikum adagjának módosítása javasolt a kalcium-folinát használata során és a kezelés leállítása után (lásd 4.5 pont). Kalcium-folinát/5-fluorouracil A kalcium-folinát főként idős vagy legyengült betegeknél fokozhatja az 5-fluoruracil toxicitás kockázatát. A leggyakoribb tünetek a leukopenia, mucositis, stomatitis, és/vagy a diarrhoea, ami limitálhatja az alkalmazott dózist. A kalcium-folinát és az 5-fluorouracil kombinációban történő használatánál az 5-fluorouracil adagját toxicitás esetén jobban kell csökkenteni, mint az 5-fluorouracil önmagában történő alkalmazása esetén. A kombinált 5-fluorouracil/kalcium-folinát kezelést se elkezdeni, se folytatni nem szabad olyan betegeknél, akiknél emésztőrendszeri toxicitás tünetei vannak jelen, függetlenül azok súlyosságától, mindaddig, ameddig ezek a tünetek teljesen meg nem szűnnek. A hasmenés az emésztőrendszeri toxicitás egyik jele lehet, ezért a hasmenésben szenvedő betegeket szorosan monitorozni kell a tünetek teljes megszűnéséig, mivel gyors, halálhoz vezető klinikai állapotromlás következhet be. Amennyiben diarrhoea és/vagy stomatitis lépne fel, ajánlott az 5-FU adagját csökkenteni, amíg a tünetek teljesen meg nem szűnnek. Elsősorban az idősek és a betegségük miatt alacsony teherbíró-képességgel rendelkező betegek fogékonyak ezen toxikus hatásokra, ezért ezeknek a betegeknek a kezelése különös figyelmet igényel. Idős, illetve korábban sugárterápiás kezelésben részesülő betegeknél ajánlatos csökkentett 5-fluorouracil dózissal kezdeni a kezelést. A kalcium-folinátot nem szabad ugyanabban az iv. injekcióban vagy infúzióban 5-fluorouracillal keverni. A kombinált 5-fluorouracil/kalcium-folinát kezelésben részesülő betegeknél rendszeresen ellenőrizni kell a kalciumszintet, illetve alacsony kalciumszint esetén a kalciumot pótolni kell. Kalcium-folinát/metotrexát Metotrexát-toxicitás csökkentésének specifikus részleteit illetően lásd a metotrexát alkalmazási előírását. A kalcium-folinát nem befolyásolja a metotrexát nem-hematológiai toxikus hatásait, mint például a metotrexát és/vagy metabolitjainak vesében történő kicsapódása miatt létrejövő nephrotoxicitást. Azoknál a betegeknél, akiknél késleltetett korai metotrexát elimináció figyelhető meg, nagyobb a valószínűsége reverzibilis veseelégtelenség, és minden metotrexáttal társuló toxicitás kialakulásának (kérjük, nézze meg a metotrexát alkalmazási előírását). A korábban már fennálló vagy metotrexát-kiváltotta veseelégtelenség potenciálisan késleltetett metotrexát kiválasztással társul, és nagyobb dózisú vagy hosszabb időtartamú kalcium-folinát kezelést tehet szükségessé. A kalcium-folinát túlságosan nagy dózisban való alkalmazása kerülendő, mivel ez ronthatja a metotrexát tumorellenes hatását, különösképpen a központi idegrendszeri daganatok esetén, ahol a kalcium-folinát az ismételt kezelési ciklusok során felhalmozódik. A csökkent membrán transzport eredményeképpen kialakuló metotrexát-rezisztencia a folinsav "rescue" terápiával szembeni rezisztenciával jár együtt, mivel mindkét gyógyszer ugyanazt a transzportrendszert használja. Folsav-antagonista, mint például a metotrexát véletlenszerű túladagolása sürgősségi ellátást igényel. Minél több idő telik el a metotrexát alkalmazása és a kalcium-folinát "rescue" terápia között, annál kevésbé hatékony a kalcium-folinát a toxicitás semlegesítésében. Laboratóriumi eltérések vagy klinikai toxicitások esetén mindig figyelembe kell venni azt a lehetőséget is, hogy a beteg esetleg más, a metotrexáttal kölcsönhatásba lépő gyógyszereket szed (például olyan gyógyszereket, melyek befolyásolják a metotrexát eliminációját vagy a szérumalbuminhoz való kötődését). Nátrium Ez a gyógyszer 3,14-3,20 mg/ml (0,14 mmol/ml) nátriumot tartalmaz. Ezt figyelembe kell venni azoknál a betegeknél, akik nátriumszegény diétán vannak. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre Nincs arra vonatkozó bizonyíték, hogy a kalcium-folinát befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek üzemeltetéséhez szükséges képességeket. 4.9 Túladagolás Nem számoltak be következményekről azoknál a betegeknél, akik az ajánlott dózisnál lényegesen több kalcium-folinátot kaptak. A túlzott mennyiségű kalcium-folinát azonban teljesen semlegesítheti a folsav-antagonisták kemoterápiás hatását. 5-fluorouracil és kalcium-folinát kombináció túladagolása esetén az 5-fluorouracil túladagolására vonatkozó utasításokat kell követni. Kölcsönhatás6.2 Inkompatibilitások Összeférhetetlenségről számoltak be a kalcium-folinát injekciós formája, valamint a droperidol, a fluorouracil, a foszkarnet és a metotrexát injekciós formái között. Droperidol 1. A 0,5 ml-es 1,25 mg droperidolt tartalmazó ampullát és a 0,5 ml-es 5 mg kalcium-folinátot tartalmazó ampullát 25 oC-on ugyanabba a fecskendőbe felszívva, 5 percig együtt tartva, majd ezt követően 8 percig centrifugálva azonnali kicsapódás észlelhető a fecskendőben. 2. A 0,5 ml-es 2,5 mg droperidolt tartalmazó ampulla és a 0,5 ml-es 10 mg kalcium-folinátot tartalmazó ampulla együttes alkalmazásakor azonnali kicsapódást észleltek, ha a gyógyszereket egymás után Y-csatlakozóba injektálták az Y-csatlakozó két injekció közötti átmosása nélkül. Fluorouracil Kalcium-folinátot általában tilos ugyanabban az infúzióban 5-fluorouracillal elegyíteni, mivel csapadék képződhet. Az 50 mg/ml fluorouracil és 20 mg/ml kalcium-folinát - dextróz 5%-os vizes oldatában vagy anélkül - inkompatibilitást mutatott, amikor a készítményeket különböző mennyiségekben keverték és 4 oC-on, 23 oC-on, illetve 32 oC-on tárolták polivinil-klorid tartályokban. Foszkarnet A 24 mg/ml-es foszkarnetet 20 mg/ml-es kalcium-folináttal vegyítve csapadékos, sárga oldat megjelenését tapasztalták. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A gyakoriságot a következő kategóriák szerint definiálják: nagyon gyakori (?1/10), gyakori (?1/100 - <1/10), nem gyakori (?1/1000 - <1/100), ritka (?1/10 000 - <1/1000), nagyon ritka (<1/10 000), nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Mindkét terápiás indikációban: Immunrendszeri betegségek és tünetek Nagyon ritka: allergiás reakciók, beleértve az anafilaxiás reakciókat és az urticariát is. Pszichiátriai kórképek Ritka: álmatlanság, agitáció és depresszió nagy dózisok alkalmazása után. Idegrendszeri betegségek és tünetek Ritka: epilepsziás rohamok gyakoriságának fokozódása (lásd a 4.5 pontban is). Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Ritka: emésztőrendszeri rendellenességek nagy dózisok alkalmazása után. Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Nem gyakori: a kalcium-folinát injekciós oldat formájában történő alkalmazása esetén láz kialakulásáról számoltak be. 5-fluorouracillal történő kombinációs kezelés: Általánosságban, a biztonságossági profil az alkalmazott 5-fluorouracil-sémán múlik az 5-fluorouracil-kiváltotta toxicitás fokozódása miatt: Havonkénti adagolás esetén: Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori: hányás és hányinger. Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Nagyon gyakori: (súlyos) nyálkahártya toxicitás. Az 5-fluorouracil-kiváltotta egyéb toxikus hatás nem fokozódik (pl. a neurotoxicitás). Hetenkénti adagolás esetén: Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori: hasmenés magas fokú toxicitással és dehidrációval, mely kórházi kezelést indokol, és akár halált is okozhat. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: Detoxikáló szerek daganatellenes kezeléskor, ATC-kód: V03AF03 A kalcium-folinát az 5-formil-tetrahidrofolsav kalciumsója. Ez a folinsav aktív metabolitja és a nukleinsav szintézis esszenciális koenzimje a citotoxikus kezelés során. A kalcium-folinátot gyakran alkalmazzák a folát-antagonisták - mint a metotrexát - toxicitásának csökkentésére és hatásának semlegesítésére. A kalcium-folinát és a folát-antagonisták kompetitív módon ugyanazt a membrántranszport-rendszert használják a sejtbe történő bejutáshoz, fokozva ezáltal a folát-antagonista kiáramlását. Továbbá, a csökkent folát-raktárak feltöltésével megvédi a sejteket a folát-antagonisták hatásaitól. A kalcium-folinát a H4 folát preredukált forrásaként szolgál, ezért ki tudja kerülni a folát-antagonista blokádot, és folsavforrást biztosít számos koenzim számára. A kalcium-folinátot szintén gyakran alkalmazzák fluoropiridin (5-FU) biokémiai modulálásához, annak citotoxikus hatásának fokozására. Az 5-FU gátolja a timidilát-szintázt (TS), a pirimidin-bioszintézis egyik kulcsenzimét, míg a kalcium-folinát fokozza a TS-gátlást az intracellularis folátraktárak növelésével, így stabilizálva az 5-FU-TS komplexet, és erősítve a hatást. Végezetül, intravénás kalcium-folinát alkalmazható a folát-hiány kezelésére és megelőzésére is, ha ez orálisan alkalmazott folsav adásával nem megoldható. Ez teljes parenteralis táplálás és súlyos malabszorpciós rendellenességek során fordulhat elő. A készítmény a folsavhiány miatt kialakult megaloblasztos anémia kezelésére szintén alkalmazható, ha az orális adagolás nem kivitelezhető. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Felszívódás A vizes oldat intramuscularis alkalmazását követően a szisztémás hozzáférhetőség hasonló az intravénás alkalmazásnál tapasztaltakhoz. A csúcs-szérumszintek (Cmax) azonban alacsonyabbak. Biotranszformáció A kalcium-folinát egy racemát, melyben az L-forma (L-5-formil-tetrahidrofolsav, L-5-formil-THF) az aktív enantiomer. A folinsav legjelentősebb metabolitja az 5-metil-tetrahidrofolsav (5-metil-THF), mely elsősorban a májban és a bél nyálkahártyában termelődik. Eloszlás A folinsav eloszlási térfogata nem ismert. Az anyavegyület (D/L-5-formil-tetrahidrofolsav, folinsav) a csúcs szérumkoncentrációt az intravénás alkalmazást követően 10 perc múlva éri el. Az L-5-formil-THF és az 5-metil-THF AUC értéke 28,4±3,5 mg×perc/l és 129±112 mg×perc/l volt 25 mg-os adagot követően. Az inaktív D-izomer nagyobb koncentrációban van jelen, mint az L-5-formil-tetrahidrofolát. Elimináció Az aktív L-forma eliminációs féléletideje 32-35 perc, az inaktív D-formáé pedig 352-485 perc. Az aktív metabolitok teljes féléletideje körülbelül 6 óra (intravénás és intramuscularis alkalmazást követően). Kiválasztódás 80-90% a vizelettel (5- és 10-formil-tetrahidrofolát - inaktív metabolitok), 5-8% a széklettel. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei A klinikai biztonságosságra vonatkozó egyéb preklinikai adat - az alkalmazási előírás más részeiben közölt adatokon kívül - nem áll rendelkezésre. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése Az 5 ml/10 ml/20 ml/35 ml/50 ml vagy 100 ml oldatos injekciót vagy infúziót tartalmazó barna, Ph. Eur. I. típusú injekciós üvegek, klórbutil gumidugóval és piros/sárga/lila/fehér/barna vagy narancssárga, lepattintható alumíniumkupakkal vannak lezárva. Kiszerelések: Minden injekciósüveg-méretben: 1 darab, 5 darab vagy 10 darab injekciós üveg dobozban. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk. Felhasználás előtt a kalcium-folinátot szabad szemmel meg kell vizsgálni. Az oldatos injekciónak/infúziónak tiszta, sárgás színű oldatnak kell lennie. Ha zavaros, vagy részecskék láthatók benne, akkor az oldatot meg kell semmisíteni. A Calcium Folinate Kabi 10 mg/ml oldatos injekciót vagy infúziót kizárólag egyszer szabad felhasználni. Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. Megjegyzés: ? (egy keresztes) Osztályozás: II./2. csoport Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, szakorvosi kórházi diagnózist követően folyamatos szakorvosi ellenőrzés mellett alkalmazható gyógyszer (Sz). 6.4 Különleges tárolási előírások Hűtőszekrényben (2 oC-8 oC) tárolandó. A fénytől való védelem érdekében az injekciós üveget tartsa a dobozában. A gyógyszer hígítás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 18 hónap. Az első felbontás után: Kizárólag egyszeri felhasználásra. Az első felhasználás után megmaradt minden fel nem használt oldatot meg kell semmisíteni. Hígítás után: A 0,9%-os nátrium-klorid-oldattal vagy 5%-os glükóz-oldattal, az utasításoknak megfelelően történt hígítás után - fénytől védett körülmények között - az oldat kémiai és fizikai stabilitását igazolták. 0,9%-os nátrium-klorid-oldattal vagy 5%-os glükóz-oldattal 1,5 mg/ml-re történő hígítás után az oldat - fénytől védve - 24 órán át bizonyítottan megőrzi kémiai és fizikai stabilitását, mind szobahőmérsékleten (25 oC-on), mind 2-8 oC-on. 0,9%-os nátrium-klorid oldattal 0,2 mg/ml-re történő hígítás után az oldat kémiai és fizikai stabilitását, fénytől védve, 2-8 oC-on 24 órán át bizonyítottan megőrzi. Mikrobiológiai megfontolások miatt a készítményt azonnal fel kell használni. Amennyiben nem kerül azonnali felhasználásra, a felhasználásig eltelt időért és a felhasználás előtti tárolási körülményekért a felhasználó felelős, amely általában nem lehet több, mint 24 óra 2-8 oC-os hőmérsékleten, kivéve, ha az oldat hígítása ellenőrzött és validált aszeptikus körülmények között történt. 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Fresenius Kabi Deutschland GmbH Else-Kroener Strasse 1, Bad Homburg v.d.H. 61352, Németország 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) OGYI-T-23234/01 1× 5 ml-es injekciós üveg OGYI-T-23234/02 5× 5 ml-es injekciós üveg OGYI-T-23234/03 10× 5 ml-es injekciós üveg OGYI-T-23234/04 1× 10 ml-es injekciós üveg OGYI-T-23234/05 5× 10 ml-es injekciós üveg OGYI-T-23234/06 10× 10 ml-es injekciós üveg OGYI-T-23234/07 1× 20 ml-es injekciós üveg OGYI-T-23234/08 5× 20 ml-es injekciós üveg OGYI-T-23234/09 10× 20 ml-es injekciós üveg OGYI-T-23234/10 1× 35 ml-es injekciós üveg OGYI-T-23234/11 5× 35 ml-es injekciós üveg OGYI-T-23234/12 10× 35 ml-es injekciós üveg OGYI-T-23234/13 1× 50 ml-es injekciós üveg OGYI-T-23234/14 5× 50 ml-es injekciós üveg OGYI-T-23234/15 10× 50 ml-es injekciós üveg OGYI-T-23234/16 1× 100 ml-es injekciós üveg OGYI-T-23234/17 5× 100 ml-es injekciós üveg OGYI-T-23234/18 10× 100 ml-es injekciós üveg 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2017 augusztus 04. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA 2017 augusztus 04. 2 OGYI/34172/2014 Várandósság,szopt.4.6 pontot ("Termékenység, terhesség és szoptatás"), illetve a metotrexát és 5-fluorouracil-tartalmú gyógyszerek alkalmazási előírását. 4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések A kalcium-folinát csak intramuscularis vagy intravénás injekcióban adható, intrathecalis alkalmazása tilos! Metotrexát intrathecalis túladagolását követően történt folinsav intrathecalis alkalmazásával kapcsolatban halálesetről számoltak be. Általánosságban: A kalcium-folinát metotrexáttal vagy 5-fluorouracillal történő használata csak a daganatellenes kemoterápiában jártas klinikus közvetlen felügyelete alatt történhet. A kalcium-folinát-kezelés elfedheti az anaemia perniciosa és más, a B12-vitamin hiányából eredő anémia tüneteit. Sok citotoxikus - direkt vagy indirekt DNS-szintézis gátló - gyógyszer macrocytosist okoz (hidroxikarbamid, citarabin, merkaptopurin, tioguanin). Az ilyen típusú macrocytosist nem szabad folinsavval kezelni. Fenobarbitállal, fenitoinnal, primidonnal és szukcinimiddel kezelt epilepsziában szenvedő betegeknél az antiepileptikus gyógyszerek plazmakoncentrációinak csökkenése következtében fennáll a rohamok fokozott gyakoriságának kockázata. Klinikai ellenőrzés, lehetőleg a plazmakoncentrációk ellenőrzése, és ha szükséges az antiepileptikum adagjának módosítása javasolt a kalcium-folinát használata során és a kezelés leállítása után (lásd 4.5 pont). Kalcium-folinát/5-fluorouracil A kalcium-folinát főként idős vagy legyengült betegeknél fokozhatja az 5-fluoruracil toxicitás kockázatát. A leggyakoribb tünetek a leukopenia, mucositis, stomatitis, és/vagy a diarrhoea, ami limitálhatja az alkalmazott dózist. A kalcium-folinát és az 5-fluorouracil kombinációban történő használatánál az 5-fluorouracil adagját toxicitás esetén jobban kell csökkenteni, mint az 5-fluorouracil önmagában történő alkalmazása esetén. A kombinált 5-fluorouracil/kalcium-folinát kezelést se elkezdeni, se folytatni nem szabad olyan betegeknél, akiknél emésztőrendszeri toxicitás tünetei vannak jelen, függetlenül azok súlyosságától, mindaddig, ameddig ezek a tünetek teljesen meg nem szűnnek. A hasmenés az emésztőrendszeri toxicitás egyik jele lehet, ezért a hasmenésben szenvedő betegeket szorosan monitorozni kell a tünetek teljes megszűnéséig, mivel gyors, halálhoz vezető klinikai állapotromlás következhet be. Amennyiben diarrhoea és/vagy stomatitis lépne fel, ajánlott az 5-FU adagját csökkenteni, amíg a tünetek teljesen meg nem szűnnek. Elsősorban az idősek és a betegségük miatt alacsony teherbíró-képességgel rendelkező betegek fogékonyak ezen toxikus hatásokra, ezért ezeknek a betegeknek a kezelése különös figyelmet igényel. Idős, illetve korábban sugárterápiás kezelésben részesülő betegeknél ajánlatos csökkentett 5-fluorouracil dózissal kezdeni a kezelést. A kalcium-folinátot nem szabad ugyanabban az iv. injekcióban vagy infúzióban 5-fluorouracillal keverni. A kombinált 5-fluorouracil/kalcium-folinát kezelésben részesülő betegeknél rendszeresen ellenőrizni kell a kalciumszintet, illetve alacsony kalciumszint esetén a kalciumot pótolni kell. Kalcium-folinát/metotrexát Metotrexát-toxicitás csökkentésének specifikus részleteit illetően lásd a metotrexát alkalmazási előírását. A kalcium-folinát nem befolyásolja a metotrexát nem-hematológiai toxikus hatásait, mint például a metotrexát és/vagy metabolitjainak vesében történő kicsapódása miatt létrejövő nephrotoxicitást. Azoknál a betegeknél, akiknél késleltetett korai metotrexát elimináció figyelhető meg, nagyobb a valószínűsége reverzibilis veseelégtelenség, és minden metotrexáttal társuló toxicitás kialakulásának (kérjük, nézze meg a metotrexát alkalmazási előírását). A korábban már fennálló vagy metotrexát-kiváltotta veseelégtelenség potenciálisan késleltetett metotrexát kiválasztással társul, és nagyobb dózisú vagy hosszabb időtartamú kalcium-folinát kezelést tehet szükségessé. A kalcium-folinát túlságosan nagy dózisban való alkalmazása kerülendő, mivel ez ronthatja a metotrexát tumorellenes hatását, különösképpen a központi idegrendszeri daganatok esetén, ahol a kalcium-folinát az ismételt kezelési ciklusok során felhalmozódik. A csökkent membrán transzport eredményeképpen kialakuló metotrexát-rezisztencia a folinsav "rescue" terápiával szembeni rezisztenciával jár együtt, mivel mindkét gyógyszer ugyanazt a transzportrendszert használja. Folsav-antagonista, mint például a metotrexát véletlenszerű túladagolása sürgősségi ellátást igényel. Minél több idő telik el a metotrexát alkalmazása és a kalcium-folinát "rescue" terápia között, annál kevésbé hatékony a kalcium-folinát a toxicitás semlegesítésében. Laboratóriumi eltérések vagy klinikai toxicitások esetén mindig figyelembe kell venni azt a lehetőséget is, hogy a beteg esetleg más, a metotrexáttal kölcsönhatásba lépő gyógyszereket szed (például olyan gyógyszereket, melyek befolyásolják a metotrexát eliminációját vagy a szérumalbuminhoz való kötődését). Nátrium Ez a gyógyszer 3,14-3,20 mg/ml (0,14 mmol/ml) nátriumot tartalmaz. Ezt figyelembe kell venni azoknál a betegeknél, akik nátriumszegény diétán vannak. 4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Ha a kalcium-folinát folsav-antagonistával együtt kerül alkalmazásra (például: ko-trimoxazol, pirimetamin) akkor a folsav-antagonista hatása csökkenhet, vagy teljesen megszűnhet. A kalcium-folinát csökkentheti az antiepileptikumok: a fenobarbitál, a primidon, a fenitoin, valamint a szukcinimidek hatását, és fokozhatja a rohamok gyakoriságát (az enziminduktor-hatású görcsoldószerek plazmaszintjének csökkenése figyelhető meg, mivel a folátok kofaktorok, s így a májban történő metabolizáció fokozódik) (lásd 4.4 és 4.8 pont). A kalcium-folinát és 5-fluorouracil együttes alkalmazásáról kimutatták, hogy fokozza az 5-fluorouracil hatásosságát és toxicitását (lásd 4.2, 4.4 és 4.8 pont). 4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Terhesség Megfelelő, jól kontrollált klinikai vizsgálatot terhes, illetve szoptató nőknél nem végeztek. Állatokon végzett reprodukciós toxicitási vizsgálatok kalcium-folináttal nem történtek. Semmi nem utal arra, hogy terhesség alatt alkalmazva a folsav káros hatást idézne elő. Terhesség alatt a metotrexát csak szigorú indikációban alkalmazható, a gyógyszer alkalmazásából származó, az anyára váró előnyök és a magzatra gyakorolt lehetséges károsító hatások mérlegelését követően. Ha a terhesség vagy szoptatás ellenére metotrexát vagy más folát-antagonista kezelést indítanak el, a toxicitás kivédésére és a hatás semlegesítésére adott kalcium-folinát alkalmazásával kapcsolatban nincsenek korlátozások. 5-fluorouracil adása terhesség és szoptatás ideje alatt általában ellenjavallt; ez vonatkozik a kalcium-folinát és 5-fluorouracil kombinációs kezelésre is. Kérjük, nézze meg a metotrexát, más folát-antagonista és 5-fluorouracil-tartalmú gyógyszer alkalmazási előírását is. Szoptatás Nem ismert, hogy a kalcium-folinát kiválasztódik-e az emberi anyatejbe. A kalcium-folinát használható szoptatás során, ha a terápiás indikációk szerint szükséges az alkalmazása. | 
