Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Oldatos injekció előretöltött injekciós tollban (injekció). Tiszta és színtelen oldat, melynek pH-értéke 6,0-7,0. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóFerring Pharmaceuticals A/S Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL REKOVELLE 12 mikrogramm/0,36 ml oldatos injekció Egy többadagos előretöltött injekciós toll 12 mikrogramm delta-follitropint* adagol 0,36 ml oldatban. REKOVELLE 36 mikrogramm/1,08 ml oldatos injekció Egy többadagos előretöltött injekciós toll 36 mikrogramm delta-follitropint* adagol 1,08 ml oldatban. REKOVELLE 72 mikrogramm/2,16 ml oldatos injekció Egy többadagos előretöltött injekciós toll 72 mikrogramm delta-follitropint* adagol 2,16 ml oldatban. Az oldat 33,3 mikrogramm delta-follitropint* tartalmaz milliliterenként. * rekombináns DNS-technológiával, humán sejtvonalon (PER.C6) előállított rekombináns humán folliculus-stimuláló hormon (FSH). A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Fenol Poliszorbát 20 L-metionin Nátrium-szulfát-dekahidrát Dinátrium-foszfát-dodekahidrát Foszforsav, tömény (a pH beállításához) Nátrium-hidroxid (a pH beállításához) Injekcióhoz való víz Javallat4.1 Terápiás javallatok Kontrollált ovarium-stimuláció többszörös tüszőérés kiváltására, asszisztált reprodukciós eljárásokkal (assisted reproductive technologies, ART), például in vitro fertilizációval (IVF) vagy intracitoplazmás spermiuminjekcióval (ICSI) kezelt nőknél. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás A kezelést a meddőségi kórképek kezelésében jártas orvos felügyelete alatt kell elkezdeni. Adagolás A REKOVELLE adagolásának meghatározása minden betegnél egyénre szabottan történik, és célja a kedvező biztonságossági/hatásossági profilt mutató ovarialis válaszreakció kiváltása, vagyis megfelelő számú kinyert oocyta elérése és az ovarialis hyperstimulatiós szindróma (OHSS) megelőzésére szolgáló beavatkozások csökkentése. A REKOVELLE adagjának meghatározása mikrogrammban történik (lásd 5.1 pont). Az adagolási rend a REKOVELLE-re vonatkozik, és a mikrogrammban kifejezett adag nem alkalmazható más gonadotropinokra. Az első kezelési ciklusban alkalmazandó egyéni napi adagot a nő anti-Müller hormon (AMH) szérumszintje és testtömege alapján kell meghatározni. Az adagot az AMH közelmúltban (vagyis az elmúlt 12 hónapon belül), a következő diagnosztikai tesztekkel mért érték alapján kell meghatározni: a Roche vállalat ELECSYS AMH Plus immunoassay nevű tesztje (a klinikai fejlesztési vizsgálatokban alkalmazott teszt), vagy alternatívaként a Beckman Coulter vállalat ACCESS AMH Advanced tesztje vagy a Fujirebio vállalat LUMIPULSE G AMH tesztje (lásd 4.4 pont). Az egyéni napi adagot a stimulációs időszakban mindvégig változatlanul kell alkalmazni. A 15 pmol/l alatti AMH-értékkel rendelkező nőknél a napi adag 12 mikrogramm, függetlenül a testtömegtől. Azoknál a nőknél, akiknél az AMH-szint 15 pmol/l vagy magasabb, a napi adagot a növekvő AMH-koncentrációval párhuzamosan 0,19 mikrogramm/ttkg-ról 0,10 mikrogramm/ttkg-ra kell csökkenteni (1. táblázat). Az adagot a legközelebbi 0,33 mikrogrammra kell lekerekíteni, hogy az megfeleljen az injekciós tollon található adagoló skálának. Az első kezelési ciklusban a maximális napi adag 12 mikrogramm. A REKOVELLE adagjának kiszámításához közvetlenül a stimuláció megkezdése előtt meg kell mérni a testtömeget, cipő és kabát nélkül. 1. táblázat: Adagolási rend AMH (pmol/l) <15 15-16 17 18 19-20 21-22 23-24 25-27 28-32 33-39 ?40 A REKOVELLE fix napi adagja 12 µg 0,19 0,18 0,17 0,16 0,15 0,14 0,13 0,12 0,11 0,10 µg/kg Az AMH-koncentrációt pmol/l-ben kell kifejezni, és a legközelebbi egész számra kell lekerekíteni. Ha az AMH-koncentráció ng/ml-ben van megadva, alkalmazás előtt át kell váltani a koncentrációt pmol/l-re, 7,14-dal megszorozva az értéket (ng/mL × 7,14 = pmol/l). µg: mikrogramm A potenciálisan fokozottan reagáló betegeket (AMH > 35 pmol/l értékkel rendelkező betegek) nem vizsgálták a hormonérzékenység-csökkentést GnRH-agonista adásával kiváltó protokollban. A REKOVELLE-kezelés megkezdésének időpontja a protokoll típusától függ. - gonadotropin-releasing hormon (GnRH) antagonistát alkalmazó protokollban a REKOVELLE-kezelést a menstruáció kezdete utáni 2. vagy 3. napon kell megkezdeni; - a hormonérzékenység-csökkentést GnRH-agonista adásával kiváltó protokollban a REKOVELLE-kezelést körülbelül 2 héttel az agonistával való kezelés megkezdése után kell elkezdeni. A kezelést a megfelelő tüszőérés (?3 tüsző ?17 mm) elérésig kell folytatni, ami átlagosan a kezelés kilencedik vagy a tizedik napjára következik be (tartomány: 5-20 nap). GnRH-agonista okozta hipofízis-deszenzibilizáció esetén a stimuláció hosszabb időtartama, és ezért a REKOVELLE magasabb összdózisa válhat szükségessé a megfelelő follikuláris válasz eléréséhez. A tüszőérés végső fázisának kiváltására rekombináns humán koriogonadotropin (hCG) 250 mikrogrammos vagy 5000 NE-t tartalmazó adagját kell beadni egyszeri injekcióban. Azoknál a betegeknél, akiknél túlzott mértékű tüszőérés (?25 tüsző, ?12 mm) tapasztalható, a REKOVELLE-kezelést le kell állítani, és a tüszőérés végző fázisának hCG-vel történő kiváltását nem szabad elvégezni. A további kezelési ciklusokban a REKOVELLE napi adagját változatlanul kell hagyni, vagy a beteg előző ciklusban tapasztalt ovarialis válaszreakciójának megfelelően módosítani kell. Ha az előző ciklusban megfelelő volt a beteg ovarialis válaszreakciója, és nem alakult ki OHSS, azonos napi adagot kell alkalmazni. Abban az esetben, ha az ovarialis válaszreakció a kívántnál kisebb mértékű volt az előző ciklusban, a napi adagot a megfigyelt válaszreakció mértékétől függően 25%-kal vagy 50%-kal emelni kell. Abban az esetben, ha az ovarialis válaszreakció a kívántnál nagyobb mértékű volt az előző ciklusban, a következő ciklusban a napi adagot a megfigyelt válaszreakció mértékétől függően 20%-kal vagy 33%-kal csökkenteni kell. Azoknál a betegeknél, akiknél az előző ciklusban OHSS alakult ki, vagy OHSS kockázata állt fenn, a következő ciklusban 33%-kal alacsonyabb adagot kell alkalmazni, mint azokban a ciklusokban, amelyekben OHSS jelentkezett vagy OHSS kockázata állt fenn. A maximális napi adag 24 mikrogramm. Idősek A REKOVELLE-nek időseknél nincs releváns alkalmazása. Vese- vagy májkárosodás A REKOVELLE biztonságosságát, hatásosságát és farmakokinetikáját vese- vagy májkárosodásban szenvedő betegeknél klinikai vizsgálatokban specifikusan nem vizsgálták. Bár kevés adat áll rendelkezésre, ezen adatok alapján nem merült fel, hogy szükséges lenne a REKOVELLE eltérő adagolási rend szerinti alkalmazása ebben a betegpopulációban (lásd 4.4 pont). Polycystás ovarium szindróma anovulatióval Anovulatióval társuló polycystás ovarium szindrómában szenvedő betegeket nem vizsgáltak. A klinikai vizsgálatokba olyan, polycystás ovarium szindrómában szenvedő betegeket vontak be, akiknek volt ovulációjuk (lásd 5.1 pont). Gyermekek és serdülők A REKOVELLE-nek gyermekek és serdülők esetén nincs releváns alkalmazása. Az alkalmazás módja A REKOVELLE-t subcutan kell alkalmazni, lehetőleg a hasfalba beadva. Az első injekciót közvetlen orvosi felügyelet mellett kell beadni. A betegeket meg kell tanítani a REKOVELLE injekciós toll használatára, valamint az injekciók beadásának módjára. Az öninjekciózással történő alkalmazást kizárólag kellően motivált, megfelelő oktatásban részesült, illetve olyan betegek végezhetik, akiknek módjában áll szakember tanácsát kérni. Az előretöltött injekciós tollal történő beadásra vonatkozó utasításokat lásd a "Használati utasításban". Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok • A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység; • a hypothalamus vagy a hypophysis daganata; • petefészek-megnagyobbodás vagy petefészekciszta, amelyet nem polycystás ovarium szindróma (PCOS) okoz; • ismeretlen etiológiájú nőgyógyászati vérzés (lásd 4.4 pont); • petefészek-, méh- vagy emlőcarcinoma (lásd 4.4 pont). A következő állapotokban a kezelés kedvező kimenetele nem valószínű, ezért a REKOVELLE nem alkalmazható: • primer ovarium-elégtelenségben; • a nemi szervek terhességgel összeegyeztethetetlen fejlődési rendellenességei esetén; • az uterus terhességgel összeegyeztethetetlen myomái esetén. Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Nyomonkövethetőség A biológiai készítmények nyomonkövethetőségének javítása érdekében, az alkalmazott készítmény nevét és gyártási tételszámát egyértelműen kell feltüntetni. A REKOVELLE erős gonadotropin-hatású anyagot tartalmaz, amely az enyhétől a súlyosig terjedő intenzitású mellékhatásokat idézhet elő, ezért kizárólag a meddőségi kórképeket és azok kezelését jól ismerő orvosok alkalmazhatják. A gonadotropin-kezelés időráfordítást igényel az orvosok és a munkájukat segítő egészségügyi szakemberek részéről, továbbá adottnak kell lenniük a kezelés hatásainak ellenőrzéséhez szükséges tárgyi feltételeknek. A REKOVELLE biztonságos és hatékony alkalmazása a petefészek válaszreakciójának rendszeres időközönként történő ellenőrzését igényli, amely végezhető ultrahangvizsgálattal önmagában, vagy a szérum-ösztradiolszint meghatározásával együtt. A kedvező biztonságossági/hatásossági profilú ovarialis válaszreakció kiváltása érdekében a REKOVELLE adagjának meghatározása minden beteg esetében egyénre szabottan történik. Az FSH alkalmazására adott válaszreakció betegenként bizonyos fokban különbözhet, egyeseknél elégtelennek, másoknál túlzottnak bizonyulhat. A kezelés megkezdése előtt ki kell vizsgálni a pár meddőségének okát, továbbá értékelni kell a terhesség esetleges ellenjavallatait. Különösen fontos a betegek hypothyreosis és hyperprolactinaemia irányába történő vizsgálata, és a megfelelő specifikus kezelést alkalmazni kell. A REKOVELLE adagjának meghatározásához a Roche vállalat által gyártott ELECSYS AMH Plus immunoassay tesztjén, a Beckman Coulter vállalat ACCESS AMH Advanced tesztjén vagy a Fujirebio vállalat LUMIPULSE G AMH tesztjén kívül más teszteket nem javasolt alkalmazni, mivel jelenleg nincsenek standardizálva az elérhető AMH-tesztek. A tüszőérést stimuláló kezelésen áteső betegeknél a petefészkek megnagyobbodása észlelhető, és fennállhat náluk az OHSS kialakulásának kockázata. A REKOVELLE adagjának és adagolási rendjének betartása, valamint a terápia gondos ellenőrzése minimálisra csökkenti ezeknek a szövődményeknek az előfordulási gyakoriságát. Ovarium hyperstimulatiós szindróma (OHSS) Bizonyos mértékű petefészek-megnagyobbodás a kontrollált ovarium-stimuláció várható hatása. Gyakrabban észlelhető polycystás ovarium szindrómás nőknél, és rendszerint kezelés nélkül visszafejlődik. A petefészek szövődménymentes megnagyobbodásától eltérően az OHSS olyan állapot, amely progresszív kórkép formájában jelentkezhet. Az OHSS tünetei közé tartozik a petefészkek jelentős megnagyobbodása, a szexuálszteroid hormonok magas szérumszintje, valamint az érpermeabilitás fokozódása, melynek következtében peritonealis, pleuralis és ritkán pericardialis folyadékgyülem alakulhat ki. Az OHSS kockázatának csökkentése érdekében fontos hangsúlyozni a tüszőérés gondos és gyakori ellenőrzésének fontosságát. Az OHSS súlyos eseteiben a következő tünetek észlelhetők: hasi fájdalom, diszkomfort és puffadás, a petefészkek jelentős megnagyobbodása, súlygyarapodás, dyspnoe, oliguria, valamint gastrointestinalis tünetek, köztük a hányinger, hányás és hasmenés. A kivizsgálás hypovolaemiára, haemoconcentratióra, elektrolitegyensúly-zavarra, ascitesre, haemoperitoneumra, pleuralis folyadékgyülemre, hydrothoraxra vagy heveny légzési elégtelenségre deríthet fényt. Nagyon ritkán a súlyos OHSS ovarium torsióval vagy thromboemboliás eseményekkel, például tüdőembóliával, ischaemiás stroke-kal vagy myocardialis infarctussal szövődhet. A gonadotropin-kezelés hatására létrejövő túlzott ovarialis válaszreakció következtében ritkán alakul ki OHSS, kivéve, ha a tüszőérés végső fázisának kiváltására hCG-t alkalmaznak. Ezenkívül a tünetegyüttes abban az esetben is súlyosabb és elhúzódóbb lehet, ha a terhesség létrejön. Ezért ovarium hyperstimulatio esetén javasolt mellőzni a hCG beadását, és azt kell tanácsolni a betegnek, hogy legalább 4 napig tartózkodjon a közösüléstől, vagy alkalmazzon barrierelvű fogamzásgátló módszert. Az OHSS gyorsan progrediálhat (akár 24 órán belül), és napokon belül súlyos állapotot okozhat. Korai OHSS a tüszőérés végső fázisának kiváltása után 9 napon belül bekövetkezhet. Késői OHSS a terhesség alatti hormonális változások következtében alakulhat ki, 10 vagy több nappal a tüszőérés végső fázisának kiváltása után. Az OHSS kialakulásának kockázata miatt a hCG beadását követően legalább két héten át ellenőrizni kell a betegeket. Thromboemboliás szövődmények Nőknél a közelmúltban lezajlott vagy éppen zajló thromboemboliás kórképek, illetve a thromboemboliás szövődmények kockázatát közismerten fokozó tényezők, például az egyéni vagy családi kórelőzmény, nagyfokú obesitas (testtömegindex >30 kg/m2) vagy thrombophilia fennállása esetén fokozott lehet a vénás vagy artériás thromboemboliás szövődmények kockázata a gonadotropin-kezelés ideje alatt vagy azt követően. A gonadotropin-kezelés tovább fokozhatja a súlyosbodás vagy az ilyen események bekövetkezésének kockázatát. Ilyen esetekben a gonadotropin-kezelés előnyeit mérlegelni kell a kockázatokkal szemben. Megjegyzendő azonban, hogy maga a terhesség és az OHSS is a thromboemboliás események fokozott kockázatával jár. Ovarium torsio ART során végzett kezelési ciklusok kapcsán ovarium torsióról számoltak be. Az ovarium torsio kapcsolatban állhat egyéb kockázati tényezőkkel is, mint például OHSS, terhesség, korábbi hasi műtét, a kórtörténetben szereplő ovarium torsio, korábbi vagy meglévő petefészekciszta és polycystás ovarium. A csökkent vérellátás okozta ovarium-károsodás korai diagnózissal és azonnali detorsióval csökkenthető. Többes terhesség A többes terhesség a kedvezőtlen anyai és perinatalis kimenetel fokozott kockázatával jár. Asszisztált reprodukciós eljárásokkal (ART) kezelt nőknél a többes terhesség kockázata elsősorban a beültetett embriók számával és minőségével, valamint a beteg életkorával mutat összefüggést, bár ritka esetekben egyetlen embrio beültetéséből is kialakulhat ikerterhesség. A kezelés megkezdése előtt a betegeket tájékoztatni kell az ikerszülés lehetséges kockázatáról. A terhesség elvesztése A terhesség vetélés vagy abortus következtében történő elvesztése nagyobb gyakorisággal lép fel ART céljából kontrollált ovarium-stimuláción áteső betegeknél, mint természetes fogamzás után. Méhen kívüli terhesség A kórelőzményben szereplő méhkürt-betegség esetén fokozott a méhen kívüli terhesség kockázata, függetlenül attól, hogy a terhesség spontán, vagy a meddőség kezelése során jön létre. ART-t követően magasabbnak jelentették a méhen kívüli terhességek prevalenciáját, mint az általános populációban. A nemi szervek daganatai A több, különböző meddőségi kezelésben részesült nőbetegeknél a petefészek és más nemi szervek jó- és rosszindulatú daganatairól egyaránt beszámoltak. Nem tisztázott, hogy a gonadotropin-kezelés fokozza-e az említett daganatok kialakulásának kockázatát meddő nőknél. Veleszületett fejlődési rendellenességek ART után a veleszületett fejlődési rendellenességek előfordulása kissé magasabb lehet, mint spontán fogantatás után. Ezt a szülők jellemzőiben (például az anya életkora, a sperma tulajdonságai) fennálló különbségekkel és a többes terhességekkel magyarázzák. Egyéb betegségek A REKOVELLE-kezelés megkezdése előtt azokat a betegségeket is ki kell vizsgálni, amelyek esetén a terhesség ellenjavallt. Vese- vagy májkárosodás A REKOVELLE-t közepes/súlyos vese- vagy májkárosodásban szenvedő betegeknél nem vizsgálták. Nátriumtartalom A REKOVELLE kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz adagonként, azaz gyakorlatilag "nátriummentes". 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A REKOVELLE nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. 4.9 Túladagolás A túladagolás következményei nem ismertek, mindazonáltal fennáll az OHSS kialakulásának kockázata (lásd 4.4 pont). Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók A REKOVELLE-lel interakciós vizsgálatokat nem végeztek. A REKOVELLE-terápia alatt más gyógyszerekkel fennálló, klinikai szempontból jelentős kölcsönhatásokról nem számoltak be, és ilyenek nem is várhatók. 6.2 Inkompatibilitások Nem értelmezhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A biztonságossági profil összefoglalása A REKOVELLE-kezelés alatt leggyakrabban jelentett mellékhatások az OHSS, fejfájás, kismedencei fájdalom, hányinger és fáradékonyság. E mellékhatások gyakorisága az ismételt kezelési ciklusokkal csökkenhet, amint azt klinikai vizsgálatok során megfigyelték. A mellékhatások táblázatos felsorolása Az alábbi táblázat (2. táblázat) mutatja be a klinikai vizsgálatok során tapasztalt, algoritmusalapú adagolási rend szerint alkalmazott, REKOVELLE-lel kezelt betegeknél észlelt mellékhatásokat. Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. Szervrendszer Gyakori (?1/100 - <1/10) Nem gyakori (?1/1000 - <1/100) Pszichiátriai kórképek hangulatingadozások Idegrendszeri betegségek és tünetek fejfájás somnolentia szédülés Emésztőrendszeri betegségek és tünetek hányinger hasmenés hányás székrekedés hasi diszkomforta A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek OHSS kismedencei fájdalomb hüvelyi vérzés kellemetlen érzés az emlőbenc Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók fáradékonyság 2. táblázat: A kulcsfontosságú klinikai vizsgálatok során tapasztalt mellékhatások a A hasi diszkomfort magában foglalja a hasi fájdalmat/puffadást. b A kismedencei fájdalom magában foglalja a kismedencei diszkomfortot és a méhfüggelékek fájdalmát. c Az emlő kellemetlen érzései közé tartozik az emlőfájdalom, az emlőduzzanat, az emlő érzékenysége és/vagy a mellbimbófájdalom. Kiválasztott mellékhatások ismertetése Az OHSS az ovarium-stimuláció természetéből adódó kockázat. Az OHSS-hez társuló ismert gastrointestinalis tünetek közé tartozik a hasi fájdalom, diszkomfort és puffadás, hányinger, hányás és hasmenés. Az ovarium torsio és a thromboemboliás események az ovarium-stimulációs kezelés ismert, ritka szövődményei (lásd 4.4 pont). Az anti-FSH antitestek képződésében megnyilvánuló immunogenitás a gonadotropin-terápia potenciális kockázata (lásd 5.1 pont). Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: nemi hormonok és a genitális rendszer modulátorai, gonadotropinok, ATC kód: G03GA10 Hatásmechanizmus A parenteralisan adott FSH legfontosabb hatása az egyszerre több érett Graaf-tüsző kifejlődése. A delta-follitropin rekombináns humán FSH. A delta-follitropinban található két FSH-alegység aminosavsorrendje megegyezik az endogén humán FSH aminosavsorrendjével. Mivel a delta-follitropin előállítása a PER.C6 jelű humán sejtvonalon történik, a glikozilációs profilja eltér az alfa-follitropinétól és a béta-follitropinétól. Farmakodinámiás hatások REKOVELLE és alfa-follitropin nemzetközi egységben kifejezve azonos adagjainak napi alkalmazását követően a patkány in vivo bioassay módszerrel (Steelman-Pohley teszt) nagyobb mértékű ovarialis válaszreakciót (vagyis ösztradiol, inhibin B és tüszőméret) figyeltek meg a betegeknél a REKOVELLE alkalmazását követően, mint alfa-follitropin adásakor. Mivel a patkány bioassay módszer nem feltétlenül tükrözi teljes mértékben a REKOVELLE-ben található FSH emberre kifejtett hatását, a REKOVELLE adagolása mikrogrammban és nem nemzetközi egységben történik. A klinikai vizsgálati adatok alapján a 10,0 mikrogramm REKOVELLE [95%-os konfidenciaintervallum (CI) 9,2; 10,8] napi dózisa a betegek többsége számára olyan ovarialis válaszreakciót biztosít, amely közel azonos a 150 NE/nap-os alfa-follitropin-dózissal elérthez képest. A kinyert oocyták száma a REKOVELLE dózisával és a szérum AMH-koncentrációjával párhuzamosan emelkedik. Ennek fordítottja igaz a testtömegre, vagyis minél nagyobb a testtömeg, annál kevesebb a kinyert oocyták száma (ennek csak 12 mikrogramm alatti REKOVELLE-adagok esetében van klinikai jelentősége). Az ezek alapján megállapított REKOVELLE-adagolási rend a 4.2 pontban található. Klinikai hatásosság és biztonságosság Az ESTHER-1-vizsgálat egy randomizált, az értékelő számára maszkolt, kontrollos vizsgálat volt, amelyet 1326, IVF/ICSI eljáráson áteső beteg bevonásával végeztek. A vizsgálat során a REKOVELLE egyénre szabott adagolási rendjét - amelyhez mindegyik betegnél meghatározták a napi adagot, és a stimuláció alatt mindvégig ezt a fix dózist alkalmazták dózismódosítás nélkül (lásd 4.2 pont) - hasonították össze tömeg alapján töltött alfa-follitropin alkalmazásával, amelyet az első öt nap során 11 mikrogrammos (150 NE) kezdő adagban adtak, majd a stimuláció 6. napjától a tüszőéréstől függő dózisemelést alkalmaztak GnRH-antagonista protokoll keretében. A betegek életkora legfeljebb 40 év volt, és - feltételezhetően ovulációval járó - rendszeres menstruációs ciklusaik voltak. Az 5. napon kötelezően egyetlen blastocysta transzferjét végezték el, kivéve azoknál a 38-40 éves nőknél, akiknél két blastocysta transzferjét végezték, amennyiben nem álltak rendelkezésre jó minőségű blastocysták. A két elsődleges társvégpont az új ciklusban tapasztalt fejlődő terhességek - meghatározás szerint legalább egy intrauterin életképes foetus a transzfer után 10-11 héttel - aránya, valamint sikeres beágyazódások aránya - meghatározás szerint az életképes intrauterin magzatok számának és a beültetett blastocystáknak a hányadosa a transzfer után 10-11 héttel - volt. Amint azt a 3. táblázat mutatja, a vizsgálat azt igazolta, hogy a fejlődő terhességek és a sikeres beágyazódások aránya tekintetében a REKOVELLE legalább annyira hatékony, mint az alfa-follitropin. 3. táblázat: A fejlődő terhességek aránya és a sikeres beágyazódások aránya az ESTHER-1-vizsgálatban REKOVELLE egyénre szabott adagolásban (N = 665) Alfa-follitropin (N = 661) Különbség [95%-os CI] Fejlődő terhességek aránya 30,7% 31,6% -0,9% [-5,9%; 4,1%] Sikeres beágyazódások aránya 35,2% 35,8% -0,6% [-6,1%; 4,8%] Populáció: valamennyi randomizált és kezelésben részesült beteg A REKOVELLE AMH-alapú adagolási rendjének jelentőségét is értékelték a másodlagos végpontok, úgymint az ovarialis válaszreakció és az OHSS kockázatának kezelése. A teljes vizsgálati populációban a kinyert oocyták átlagos száma 10,0 ± 5,6 volt az egyénre szabott adagolási rend szerint alkalmazott REKOVELLE (N = 636) mellett, és 10,4 ± 6,5 az alfa-follitropin (N = 643) mellett, amelyet 150 NE kezdő dózisban alkalmaztak, majd adagját módosították. Azoknál a betegeknél, akiknél az AMH szintje 15 pmol/l vagy magasabb volt, a REKOVELLE (N = 355), illetve az alfa-follitropin (N = 353) alkalmazása mellett sorrendben a következő ovarialis válaszreakciókat tapasztalták: kinyert oocyták átlagos száma 11,6 ± 5,9 és 13,3 ± 6,9, és a 20 vagy több oocytával rendelkező betegek aránya 10,1% (36/355) és 15,6% (55/353). Polycystás ovariumú, ovuláló, GnRH-antagonista cikluson áteső betegeknél a korai középsúlyos/súlyos OHSS, és/vagy a korai OHSS miatti megelőző beavatkozások előfordulási gyakorisága 7,7% volt a REKOVELLE-kezelés alkalmazásakor, és 26,7% az alfa-follitropin mellett. Egy kontrollos vizsgálatban, amelyben az ovarialis válaszreakciót egyénre szabott REKOVELLEadagolás mellett vizsgálták olyan betegeknél, akiknél az AMH ? 35 pmol/l volt, az oocyták átlagos száma 11,1 ± 5,9 volt a GnRH-agonista ciklusban (N=202), szemben a 9,6 ± 5,5 értékkel a GnRH-antagonista ciklusban (N=204), valamint a REKOVELLE-vel végzett stimuláció átlagos időtartama 10,4 ± 1,9 nap volt a GnRH-agonista ciklusban, míg a GnRH-antagonista ciklusban 8,8 ± 1,8 nap volt. Biztonságosság - immunogenitás Meghatározták az anti-FSH antitest-titert az adag beadása előtt és után azoknál a betegeknél, akik legfeljebb három, ismételt REKOVELLE-kezelési cikluson estek át (az ESTHER-1-vizsgálatban 665 betegnél az 1. ciklusban, valamint az ESTHER-2-vizsgálatban 252 betegnél a 2. ciklusban és 95 betegnél a 3. ciklusban). A REKOVELLE-lel végzett kezelést követően az anti-FSH-antitestek előfordulásának gyakorisága 1,1% volt az 1. ciklusban, 1,08% a 2. ciklusban, és 1,1% a 3. ciklusban. Ezek az előfordulási gyakoriságok hasonlóak voltak az 1. ciklusban megkezdett REKOVELLE-expozíció előtt már eleve fennálló anti-FSH-antitest-pozitivitás előfordulási gyakoriságához, ami 1,4% volt, valamint az alfa-follitropin-kezelés utáni anti-FSH-antitest-pozitivitás előfordulási gyakoriságához is. Az antitest-titer az anti-FSH-antitestekkel rendelkező valamennyi betegnél a kimutathatósági határ alatti vagy nagyon alacsony volt, és nem rendelkezett neutralizáló hatással. A REKOVELLE-lel végzett ismételt kezelés az eleve fennálló, vagy a kezelés által indukált anti-FSH-antitestekkel rendelkező betegeknél nem növelte az antitest-titert, nem járt csökkent ovarialis válaszreakcióval, és nem idézett elő az immunrendszerrel összefüggő nemkívánatos eseményeket. A REKOVELLE hosszú GnRH-agonista protokoll keretében történő alkalmazásával kapcsolatban a klinikai vizsgálatokból származó tapasztalatok korlátozottak. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok A delta-follitropin farmakokinetikai profilját egészséges női vizsgálati alanyoknál, valamint IVF/ICS céljából kontrollált ovarium-stimuláción áteső betegeknél vizsgálták. A REKOVELLE naponta ismételt subcutan alkalmazást követően 6-7 napon belül éri el a dinamikus egyensúlyi állapotot, amit az első adag után mért koncentrációhoz képest háromszor magasabb koncentráció jellemez. A keringő delta-follitropin-koncentráció fordítottan arányos a testtömeggel, ami alátámasztja a testtömeg alapján történő, egyénre szabott adagolást. A delta-follitropin nagyobb expozícióhoz vezet, mint az alfa-follitropin. Felszívódás A REKOVELLE napi subcutan alkalmazása után a maximális szérumkoncentráció eléréséig eltelő idő 10 óra. Az abszolút biohasznosulás körülbelül 64%. Eloszlás A látszólagos eloszlási térfogat subcutan beadás után körülbelül 25 l, az eloszlási térfogat pedig intravénás beadás után, dinamikus egyensúlyi állapotban 9 l. A terápiás dózistartományon belül a delta-follitropin-expozíció dózisarányosan növekszik. Elimináció Subcutan beadást követően a delta-follitropin látszólagos clearance-értéke 0,6 l/óra, míg intravénás beadás utáni clearance-értéke 0,3 l/óra. Egyszeri adag subcutan beadása után a terminális felezési idő 40 óra, ismételt subcutan alkalmazást követően pedig 28 óra. A delta-follitropin látszólagos clearance-e ismételt subcutan alkalmazást követően alacsony, 0,6 l/óra, ami magas expozíciót eredményez. A delta-follitropin eliminációja várhatóan az egyéb follitropinokéhoz hasonlóan, vagyis főként a vesén keresztül történik. A delta-follitropin változatlan formában, vizelettel kiválasztott frakcióját 9%-osra becsülték. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei A hagyományos - farmakológiai biztonságossági, ismételt adagolású dózistoxicitási és lokális toleranciát érintő - vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható. A delta-follitropin túladagolása az ismert farmakológiai hatásokat vagy a farmakológiai hatások intenzívebb formáit eredményezte. A delta-follitropin az embernél ajánlott maximális dózist meghaladó, napi 0,8 mikrogramm/kg-os vagy nagyobb adagban alkalmazva patkányoknál károsan befolyásolta a termékenységet és a korai embrionális fejlődést. A REKOVELLE klinikai alkalmazása tekintetében ezek az eredmények korlátozott jelentőséggel bírnak. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése REKOVELLE 12 mikrogramm/0,36 ml oldatos injekció Oldat, halubutil gumi dugattyúval és gumibetétes, rolnizott alumíniumkupakkal ellátott 3 ml-es többadagos patronban (I. típusú üveg). 0,36 ml oldatot tartalmaz patrononként. 1 db előretöltött injekciós tollat és 3 db (rozsdamentes acél) injekciós tűt tartalmazó kiszerelés. REKOVELLE 36 mikrogramm/1,08 ml oldatos injekció Oldat, halubutil gumi dugattyúval és gumibetétes, rolnizott alumíniumkupakkal ellátott 3 ml-es többadagos patronban (I. típusú üveg). 1,08 ml oldatot tartalmaz patrononként. 1 db előretöltött injekciós tollat és 9 db (rozsdamentes acél) injekciós tűt tartalmazó kiszerelés. REKOVELLE 72 mikrogramm/2,16 ml oldatos injekció Oldat, halubutil gumi dugattyúval és gumibetétes, rolnizott alumíniumkupakkal ellátott 3 ml-es többadagos patronban (I. típusú üveg). 2,16 ml oldatot tartalmaz patrononként. 1 db előretöltött injekciós tollat és 15 db (rozsdamentes acél) injekciós tűt tartalmazó kiszerelés. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk Nem szabad beadni az oldatot, ha az részecskéket tartalmaz, vagy nem tiszta. A toll alkalmazására vonatkozó utasításokat feltétlenül be kell tartani. A használt tűket az injekció beadása után azonnal ki kell dobni. Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. 6.4 Különleges tárolási előírások Hűtőszekrényben (2°C - 8°C) tárolandó. Nem fagyasztható! A fénytől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó. A REKOVELLE kivehető a hűtőszekrényből, és ismételt hűtés nélkül 25°C-on vagy alacsonyabb hőmérsékleten tárolható legfeljebb 3 hónapig, az első használat utáni időszakot is beleértve. Ezután meg kell semmisíteni. A gyógyszer első alkalmazás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 3 év Az alkalmazás megkezdése után: legfeljebb 25°C-os hőmérsékleten történő tárolás esetén 28 nap. 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Ferring Pharmaceuticals A/S Amager Strandvej 405 2770 Kastrup Dánia 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) EU/1/16/1150/004 EU/1/16/1150/005 EU/1/16/1150/006 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2016. december 12. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2021. július 16 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu) található. II. MELLÉKLET A. A BIOLÓGIAI EREDETŰ HATÓANYAG(OK) GYÁRTÓJA/GYÁRTÓI ÉS A GYÁRTÁSI TÉTELEK VÉGFELSZABADÍTÁSÁÉRT FELELŐS GYÁRTÓ(K) B. FELTÉTELEK VAGY KORLÁTOZÁSOK AZ ELLÁTÁS ÉS HASZNÁLAT KAPCSÁN C. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY EGYÉB FELTÉTELEI ÉS KÖVETELMÉNYEI D. FELTÉTELEK VAGY KORLÁTOZÁSOK A GYÓGYSZER BIZTONSÁGOS ÉS HATÉKONY ALKALMAZÁSÁRA VONATKOZÓAN A. A BIOLÓGIAI EREDETŰ HATÓANYAG(OK) GYÁRTÓJA/GYÁRTÓI ÉS A GYÁRTÁSI TÉTELEK VÉGFELSZABADÍTÁSÁÉRT FELELŐS GYÁRTÓ(K) A biológiai eredetű hatóanyag(ok) gyártójának/gyártóinak neve és címe Bio-Technology General (Israel) Ltd. Be'er Tuvia Industrial Zone POB 571 Kiryat Malachi 8310402 Izrael A gyártási tételek végfelszabadításáért felelős gyártó(k) neve és címe Ferring GmbH Wittland 11 D-24109 Kiel Németország B. FELTÉTELEK VAGY KORLÁTOZÁSOK AZ ELLÁTÁS ÉS HASZNÁLAT KAPCSÁN Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (lásd I. Melléklet: Alkalmazási előírás, 4.2 pont). C. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY EGYÉB FELTÉTELEI ÉS KÖVETELMÉNYEI • Időszakos gyógyszerbiztonsági jelentések (Periodic safety update report, PSUR) Erre a készítményre a PSUR-okat a 2001/83/EK irányelv 107c. cikkének (7) bekezdésében megállapított és az európai internetes gyógyszerportálon nyilvánosságra hozott uniós referencia időpontok listája (EURD lista), illetve annak bármely későbbi frissített változata szerinti követelményeknek megfelelően kell benyújtani. A forgalomba hozatali engedély jogosultja (MAH) erre a készítményre az első PSUR-t az engedélyezést követő 6 hónapon belül köteles benyújtani. D. FELTÉTELEK VAGY KORLÁTOZÁSOK A GYÓGYSZER BIZTONSÁGOS ÉS HATÉKONY ALKALMAZÁSÁRA VONATKOZÓAN • Kockázatkezelési terv A forgalomba hozatali engedély jogosultja (MAH) kötelezi magát, hogy a forgalomba hozatali engedély 1.8.2 moduljában leírt, jóváhagyott kockázatkezelési tervben, illetve annak jóváhagyott frissített verzióiban részletezett, kötelező farmakovigilanciai tevékenységeket és beavatkozásokat elvégzi. A frissített kockázatkezelési terv benyújtandó a következő esetekben: • ha az Európai Gyógyszerügynökség ezt indítványozza; • ha a kockázatkezelési rendszerben változás történik, főként azt követően, hogy olyan új információ érkezik, amely az előny/kockázat profil jelentős változásához vezethet, illetve (a biztonságos gyógyszeralkalmazásra vagy kockázat-minimalizálásra irányuló) újabb, meghatározó eredmények születnek. I Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Terhesség A REKOVELLE alkalmazása terhesség alatt nem javallott. A gonadotropinok klinikai alkalmazása során, kontrollált ovarium-stimulációt követően nem számoltak be teratogén kockázatról. Nincsenek adatok a REKOVELLE terhes nőknél történt véletlen alkalmazásáról. Állatkísérletek során az ajánlott maximális humán adagot meghaladó REKOVELLE-adagok alkalmazásakor reprodukcióra kifejtett toxicitást igazoltak (lásd 5.3 pont). Szoptatás A REKOVELLE alkalmazása szoptatás alatt nem javallott. Termékenység A REKOVELLE meddőség esetén történő alkalmazásra javallott (lásd 4.1 pont) | 
