Mediris

Farmakológia

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: vérzésellenes szerek, IX-es véralvadási faktor, ATC kód: B02BD04.

Hatásmechanizmus

A Refixia egy tisztított rekombináns humán IX-es faktor (rFIX) a fehérjéhez konjugált 40 kDa-os polietilén-glikollal (PEG). A Refixia átlagos molekulatömege kb. 98 kDa, önmagában a fehérjerész molekulatömege pedig 56 kDa. A Refixia aktiválódásakor az aktivációs peptid a 40 kDa-os polietilénglikol résszel együtt lehasítódik, hátrahagyva a natív aktivált IX-es faktor molekulát.

A IX-es faktor egy egyláncú glikoprotein. K-vitamin függő véralvadási faktor, amely a májban szintetizálódik. A IX-es faktort a XIa faktor illetve a VII-es faktor és a szöveti faktor komplexe aktiválja. Az aktivált IX-es faktor az aktivált VIII-as faktorral együtt aktiválja a X-es faktort. Az aktivált X-es faktor alakítja a protrombint trombinná. Majd a trombin a fibrinogént fibrinné alakítja, és kialakul a véralvadék. A B típusú hemofília a IX-es faktor alacsony szintje miatt kialakuló, nemhez kötött, öröklődő véralvadási zavar, és az ízületekben, izmokban vagy a belső szervekben spontán módon vagy baleset vagy műtéti trauma következtében kialakuló erős vérzést okoz. A faktorpótló kezelés következtében a IX-es faktor plazmaszintje növekszik, ezáltal a faktorhiány időlegesen korrekcióra kerül, és javul a vérzéshajlam is.

Klinikai hatásosság

A klinikai vizsgálati program egy I. fázisú vizsgálatot és öt III. fázisú, több vizsgálóhelyen végzett, nem kontrollos vizsgálatot tartalmazott. Mindegyik beteg súlyos (a IX-es faktor aktivitása < 1%) vagy közepesen súlyos (a IX-es faktor aktivitása ? 2%) B típusú hemofíliában szenvedett. Megjegyzendő, hogy a különböző faktorkoncentrátumok mellett, illetve a különböző klinikai vizsgálatokban kapott éves vérzési gyakoriság (ABR - Annual Bleeding Rate) értékek nem hasonlíthatóak össze.

Megelőzés

Az összes korosztályt felölelően százegy korábban már kezelt és még nem kezelt beteget kezeltek 40 NE/ttkg heti profilaktikus dózissal, akik közül 40 betegnek (40%) nem volt vérzéses epizódja (részleteket lásd alább).

Pivotális vizsgálat

A pivotális vizsgálatban 74 serdülő (13-17 éves), illetve felnőtt (18-65 éves), korábban már kezelt beteg (PTP) vett részt. A vizsgálatban volt egy nyílt kar, ahol kb. 28 hétig szükség szerinti kezelést alkalmaztak, és volt két profilaktikus kezelést alkalmazó kar, amelyekben egyszeresen vak randomizálás után, kb. 52 héten át, vagy heti egyszeri 10 NE/ttkg, vagy heti egyszeri 40 NE/ttkg dózist kaptak a betegek. A 10 NE/ttkg és a 40 NE/ttkg dózisú kezeléseket összehasonlítva az egy évre vetített vérzési gyakoriságot a 40 NE/ttkg kezelési karban 49%-kal alacsonyabbnak találták, mint a
10 NE/ttkg-os kar vérzési gyakoriságát (p<0,05; 95%-os CI: 5%, 73%)

A medián IQR (interkvartilis tartomány) teljes ABR - a heti egyszeri 40 NE/ttkg profilaktikus dózissal kezelt (13-65 éves) betegek esetében 1,04 (0,00; 4,01) volt; a traumás ABR 0,00 (0,00; 2,05), az ízületi ABR 0,97 (0,00; 2,07) és a spontán ABR 0,00 (0,00; 0,99) volt.

Ebben a serdülő és felnőtt betegekkel végzett pivotális vizsgálatban a 40 NE/ttkg dózisú profilaktikus kezelési kar 29 betege közül 16 betegnél 70 áttöréses vérzéses epizód fordult elő. Az áttöréses vérzések kezelésének teljes eredményességi aránya 97,1% volt (67 eset a kiértékelt 69 vérzésből). A 70 vérzéses epizód közül összesen 69 epizódot (98,6%) kezeltek egyetlen injekcióval. Enyhe vagy közepes vérzések esetén a vérzéses epizódokat 40 NE/ttkg dózisú Refixia injekcióval kezelték.

A kezelt 29 felnőtt és serdülő beteg közül 13 beteget (20 célízület) kezeltek egy évig, heti egyszeri, 40 NE/ttkg profilaktikus dózissal. Ezen 20 ízület közül tizennyolc ízületet (90%) a vizsgálat végén már nem minősítettek célízületnek.

Szükség esetén történő kezelés

A pivotális vizsgálatban volt egy nem randomizált kar, amelyben 15 beteg kapott szükség szerinti kezelést 40 NE/ttkg dózisban enyhe és közepes vérzések esetén, illetve 80 NE/ttkg dózisban a súlyos vérzések esetén. A vérzések kezelésének teljes eredményességi aránya (kiválóként vagy jóként meghatározott) 95% volt; a vérzések 98%-át egy vagy két injekcióval kezelték.

Gyermekek és serdülők

Korábban már kezelt betegek (PTP)

A Refixia vérzések megelőzésében és kezelésében mutatott hatásosságát és biztonságosságát egy nyílt, egy vizsgálati kart tartalmazó, nem kontrollos III. fázisú klinikai vizsgálatban értékelték. A gyermekgyógyászati, korábban már kezelt betegekkel végzett klinikai vizsgálat fő fázisába 25, a kiinduláskor 0-12 éves beteget vontak be, akik rutinszerű profilaxisként 40 NE/ttkg Refixia injekciót alkalmaztak hetente egyszer, 52 héten át. A betegeket két korcsoportba sorolták; 12 beteg 0-6 éves, 13 beteg pedig 7-12 éves volt a beleegyező nyilatkozat aláírásakor. Huszonkét beteg folytatta a klinikai vizsgálat kiterjesztési fázisában a kezelést, és közülük 12 rendelkezett legfeljebb 8 éves rutinszerű profilaktikus kezelési múlttal. A klinikai vizsgálat hosszú időtartama miatt számos beteg korcsoportot váltott, 10 olyan beteg, aki a kiinduláskor a ? 6 éves korcsoportba lett besorolva, a 7- 12 éves korcsoport adataihoz is hozzájárult a saját adataival. A ? 12 éves betegek fő hatásossági eredményeinek összefoglalása a 4. táblázatban látható külön a fő- és a kiterjesztési fázis szerint.

4. táblázat: Az éves vérzési gyakoriság (ABR) értékei a korábban már kezelt (PTP) gyermekekkel és serdülőkkel végzett klinikai vizsgálatból - fő és kiterjesztési fázis - aktuális korcsoport*

Fő fázis
Kiterjesztési fázis
A beteg életkora*
? 6 év
N=12
7-12 év
N=14
? 6 év
N=10
7-12 év
N=20
Átlagos kezelési időtartam (év)
0,86
0,92
2,39
3,09
Teljes ABR

Poisson-modell alapján a becsült átlag (95%-os CI)
0,97 (0,50; 1,89)
2,10 (1,34; 3,30)
1,05 (0,65; 1,69)
0,58 (0,21; 1,64)
Medián (IQR)
0,00 (0,00; 1,99)
2,00 (0,00; 3,02)
0,00 (0,00; 1,65)
0,15 (0,00; 1,29)
*Egyes betegek mindkét korcsoport adataihoz hozzájárultak.

Összesítve a fő- és a kiterjesztési fázist, a teljes medián/Poisson-modell alapján becsült ABR a ? 6 éves betegeknél 0,55/1,02 (95%-os CI: 0,68; 1,54) volt, és 0,52/0,84 (95%-os CI: 0,41; 1,75) volt a 7-12 éves betegeknél. A ? 6 éves betegeknél és a 7-12 éves betegeknél a medián/Poisson-modell alapján becsült ABR a spontán vérzésekre 0/0,2 (95%-os CI: 0,09; 0,47) és 0/0,23 (95%-os CI: 0,05; 0,96) volt, míg a traumás vérzésekre 0,53/0,82 (95%-os CI: 0,55; 1,23) és 0,33/0,56 (95%-os CI: 0,25; 1,27) volt. Az eredményes kezelésként definiált, kiváló vagy jó választ kaptak a ? 6 éves betegeknél és a 7-12 éves betegeknél a profilaxis során bekövetkezett vérzéses epizódok 88,6%-ában és
93,7%-ában. A 25 betegből ötnél (20%) egyáltalán nem jelentkezett vérzés a klinikai vizsgálat alatt. A megelőzésre alkalmazott átlagos éves gyógyszerfelhasználás 2208,6 (SD: 78,8) NE/ttkg volt a ? 6 éves betegeknél és 2324,8 (SD: 83,3) NE/ttkg volt a 7-12 éves betegeknél. A kiinduláskor két betegnek volt célízülete, amik a fő fázis alatt megoldódtak. Egyik betegnél sem alakult ki új célízület a klinikai vizsgálat alatt.

Korábban még nem kezelt betegek (PUP)

A Refixia vérzések megelőzésében és kezelésében mutatott hatásosságát és biztonságosságát egy nyílt, egy vizsgálati kart tartalmazó, multicentrikus, nem kontrollos III. fázisú klinikai vizsgálatban értékelték. A gyermekgyógyászati korábban még nem kezelt betegekkel (PUP) végzett klinikai vizsgálat fő fázisában 50-ből 47, ? 6 éves beteg kapott hetente egyszer 40 NE/ttkg Refixia injekciót és
38 beteg folytatta a kezelést a klinikai vizsgálat kiterjesztési fázisában. A fő hatásossági eredmények összefoglalása az 5. táblázatban látható külön a fő- és a kiterjesztési fázis szerint.

5. táblázat: Az éves vérzési gyakoriság (ABR) értékei a korábban még nem kezelt (PUP) gyermekekkel és serdülőkkel végzett klinikai vizsgálatból - fő és kiterjesztési fázis

Fő fázis N=47
Kiterjesztési fázis N=38
Átlagos kezelési időtartam (év)
0,75
2,23
Teljes ABR

Poisson-modell alapján a becsült átlag (95%-os CI)
0,82 (0,34; 1,98)
0,58 (0,35; 0,96)
Medián (IQR)
0,00 (0,00; 1,02)
0,00 (0,00; 0,88)

A spontán, a traumás és az ízületi vérzéses epizódokra vonatkozó teljes medián éves ABR 0 volt. A klinikai vizsgálat fő- és kiterjesztési fázisára a medián/Poisson-modell alapján becsült ABR 0,25/0,65
(95%-os CI: 0,34; 1,25) volt megelőzésként alkalmazva korábban még nem kezelt betegeknél. A
Poisson-modell alapján becsült ABR a spontán és a traumás vérzésekre a klinikai vizsgálat ideje alatt 0,14 (95%-os CI: 0,05; 0,43) és 0,2 (95%-os CI: 0,05; 0,81) volt (a medián ABR mindkettő esetében 0 volt). A korábban még nem kezelt betegek (PUP) 46,8%-ánál egyáltalán nem jeletkezett vérzési esemény. A gyermekgyógyászati betegek egyikénél sem fejlődött ki célízület a klinikai vizsgálat alatt. A vérzések kezelésének a teljes eredményességi aránya (kiválóként vagy jóként meghatározott) korábban még nem kezelt betegeknél (PUP), 96% volt (140-ből 135 eset). Az 50 beteg közül 34-nél
(68%) megfigyelt 140 kezelt vérzésből, 124 vérzést (89%) 1 injekcióval, míg 13 vérzést (9%)
2 Refixia injekcióval kezeltek sikeresen.

Teljes vérzéscsillapítási hatásosság

A vérzéses epizódokat 40 NE/ttkg dózisú Refixia injekcióval kezelték enyhe vagy közepes vérzések esetén, illetve 80 NE/ttkg dózist adtak súlyos vérzésekre; és egyetlen vérzést minősítettek súlyosnak. A vérzéscsillapítás hatásosságának átfogó értékelését otthoni kezelés esetén a beteg vagy a gondviselő, egészségügyi szakember felügyelete alatt zajló kezelés esetén pedig a vizsgálóorvos végezte egy 4 pontos skála segítségével: kiváló, jó, közepes vagy gyenge.
A vérzések kezelésének teljes eredményességi aránya (kiválóként vagy jóként meghatározott) korábban még már kezelt betegeknél (PTP) 92% volt (683-ból 626 eset). A 105 beteg közül 84 betegnél (80%) megfigyelt 677 kezelt vérzésből 590 vérzést (86%) 1 injekcióval, és 70 vérzést (10%) 2 Refixia injekcióval kezeltek sikeresen.

A vérzéses epizódok kezelésének eredményességi aránya és a szükséges dózisok függetlenek voltak a vérzés helyétől. A vérzéses epizódok kezelésének eredményességi aránya attól sem függött, hogy a vérzés traumás vagy spontán eredetű volt-e.

Műtét

Három vizsgálatban (melyek közül az egyik vizsgálat kifejezetten a műtétekre irányult) összesen 15 nagyműtét és 26 kisebb műtét fordult elő (a betegek életkora 13 és 56 év között volt). A Refixia műtét alatti vérzéscsillapító hatását 100%-os eredményességi aránnyal igazolták a vizsgálatokban szereplő 15 nagyműtét során. Az összes kiértékelt kisebb műtét sikeres volt.

Egy vizsgálatban, amely kifejezetten a sebészeti alkalmazást értékelte, a hatásossági elemzésben 13 nagyműtét volt 13 korábban már kezelt felnőtt, illetve serdülő beteggel. Az eljárások között 9 ortopédiai, 1 emésztőrendszeri és 3 szájüregi műtét szerepelt. A betegek a műtét napján, még a beavatkozás előtt kaptak egy 80 NE/ttkg dózisú injekciót, majd a műtét utáni időszakban 40 NE/ttkg dózisú injekciókat kaptak. A beavatkozás előtt adott 80 NE/ttkg dózisú Refixia injekció hatásos volt, és egyetlen betegnek sem kellett további dózist beadni a műtét napján. A műtét utáni időszakban az 1-6. nap között beadott további 40 NE/ttkg dózisok számának mediánértéke 2,0 volt, míg a 7-13. nap között a mediánérték 1,5 volt. Az átlagos teljes Refixia felhasználás a műtét alatt és után 241 NE/ttkg volt (tartomány: 81-460 NE/ttkg).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

A Refixia injekciónak hosszabb a felezési ideje, mint a módosítatlan IX-es faktornak. A Refixia összes farmakokinetikai vizsgálatát korábban már kezelt B típusú hemofíliában szenvedő (IX-es faktor ?2%), betegek körében végezték. A plazmaminták elemzését egyfázisú alvadási teszttel végezték.

A 6. táblázatban szerepelnek az egyensúlyi állapotban mért farmakokinetikai paraméterek serdülők és felnőttek esetén.

6. táblázat: A Refixia (40 NE/ttkg) egyensúlyi farmakokinetikai paraméterei korábban már kezelt serdülők és felnőttek (PTP) esetében (mértani közép [CV%]).
Farmakokinetikai paraméter
13-17 évesek
N=3
? 18 évesek
N=6
Felezési idő (t1/2) (óra)
103 (14)
115 (10)
Inkrementális hasznosulás (IR) (NE/ml per NE/ttkg)
0,018 (28)
0,019 (20)
AUC0-168h (NE×óra/ml)
91 (22)
93 (15)
Clearance (CL) (ml/óra/ttkg)
0,4 (17)
0,4 (11)
Átlagos tartózkodási idő (MRT) (óra)
144 (15)
158 (10)
Megoszlási térfogat (Vss) (ml/ttkg)
61 (31)
66 (12)
IX-es faktor aktivitás 168 órával a beadás után (NE/ml)
0,29 (19)
0,32 (17)
Clearance: testtömeggel korrigált clearance; Inkrementális hasznosulás (Incremental recovery): inkrementális hasznosulás 30 perccel a beadás után, Megoszlási térfogat: testtömeggel korrigált megoszlási térfogat egyensúlyi állapotban. CV: variációs koefficiens.

Az egyensúlyi farmakokinetikai szakban kiértékelt összes beteg esetében a IX-es faktor aktivitási szintje magasabb volt 0,24 NE/ml értéknél 168 órával a beadás után, heti egyszeri 40 NE/ttkg dózis mellett.

A 7. táblázat a Refixia egyszeri dózisának farmakokinetikai paramétereit sorolja fel, életkor szerint. A Refixia alkalmazása 12 évesnél fiatalabb gyermekeknél nem javallott.

7. táblázat: A Refixia egyszeri 40 NE/ttkg dózisának farmakokinetikai paraméterei korábban már kezelt betegeknél (PTP) életkor szerint (mértani közép [CV%]).
Farmakokinetikai paraméter
0-6 évesek
N=12
7-12 évesek
N=13
13-17 évesek
N=3
? 18 évesek
N=6
Felezési idő (t1/2) (óra)
70 (16)
76 (26)
89 (24)
83 (23)
Inkrementális hasznosulás (IR) (NE/ml per NE/ttkg)
0,015 (7)
0,016 (16)
0,020 (15)
0,023 (11)
AUCinf (NE×óra/ml)
46 (14)
56 (19)
80 (35)
91 (16)
Clearance (CL) (ml/óra/ttkg)
0,8 (13)
0,6 (22)
0,5 (30)
0,4 (15)
Átlagos tartózkodási idő (MRT) (óra)
95 (15)
105 (24)
124 (24)
116 (22)
Farmakokinetikai paraméter
0-6 évesek
N=12
7-12 évesek
N=13
13-17 évesek
N=3
? 18 évesek
N=6
Megoszlási térfogat (Vss) (ml/ttkg)
72 (15)
68 (22)
59 (8)
47 (16)
IX-es faktor aktivitás 168 órával a beadás után (NE/ml)
0,08 (16)
0,11 (19)
0,15 (60)
0,17 (31)
Clearance: testtömeggel korrigált clearance; Inkrementális hasznosulás: inkrementális hasznosulás 30 perccel a beadás után, Megoszlási térfogat: testtömeggel korrigált megoszlási térfogat egyensúlyi állapotban. CV: variációs koefficiens.

Amint várható volt, a testtömeggel korrigált clearance a gyermek- és a serdülőkorú betegek esetében magasabb volt, mint felnőttek esetében. Nem volt szükség a dózis módosítására a gyermek-, illetve a serdülőkorú betegek esetében a klinikai vizsgálatok során.

Egyensúlyi állapotban az átlagos minimális szinteket a 8. táblázat mutatja be; a heti egyszeri 40 NE/ttkg dózissal kezelt összes beteg egyensúlyi állapotában, a 8 hetente történő összes mérés alapján (a mérések mindig a következő dózis beadása előtt történtek).

8. táblázat: A 40 NE/ttkg dózisú Refixia minimális szintjeinek* átlaga egyensúlyi állapotban

0-6 évesek
N=12
7-12 évesek
N=13
13-17 évesek
N=9
18-65 évesek
N=20
A IX-es faktor minimális szintjének becsült átlaga
(NE/ml)
(95%-os CI)
0,15
(0,13;0,18)
0,19
(0,16;0,22)
0,24
(0,20;0,28)
0,29
(0,26;0,33)
* A IX-es faktor minimális szintje: a következő heti dózis beadása előtt (5-10 nappal az előző dózis beadása után) mért IX-es faktor aktivitás egyensúlyi állapotban.

A farmakokinetikát 16 felnőtt és serdülőkorú betegnél vizsgálták, akik közül 6 betegnek volt normális testtömege (BMI: 18,5-24,9 kg/m2) 10 beteg pedig túlsúlyos volt (BMI: 25-29,9 kg/m2). Nem volt látható különbség a farmakokinetikai profilban a normál testtömegű és a túlsúlyos betegek között.

A korábban már kezelt gyermekgyógyászati betegekkel (PTP) végzett klinikai vizsgálatokban egyensúlyi állapotban a XI-es faktor átlagos minimális szintjei az enyhe fokú hemofíliának megfelelő
(azaz a 0,05-0,4 NE/ml) tartományban voltak, az életkortól függetlenül.

A korábban még nem kezelt gyermekgyógyászati betegekkel (PUP) végzett klinikai vizsgálatokban egyensúlyi állapotban a XI-es faktor átlagos minimális szintje 0,15 NE/ml volt a ? 6 éveseknél, azaz az enyhe fokú hemofíliának megfelelő tartományban volt.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A Refixia potenciális neurotoxicitásának értékelésére fiatal állatokon egy olyan neurotoxicitási vizsgálatot végeztek, melyben intravénásan 120-1200 NE/ttkg dózist adtak hetente kétszer, 3-13 hetes (emberi életkorra átszámítva 2-16 éves életkornak felel meg), nem ivarérett hím patkányoknak, amit egy 13 hetes kezelésmentes időszak követett. A dózisok 6-60-szor nagyobbak voltak, mint a heti 40 NE/ttkg klinikai dózis. Immunhisztokémiai festéssel PEG-et találtak a plexus choroideusban, a hypohysisben, a circumventricularis szervekben, és a koponyaüregi motoros neuronokban. Fiatal patkányoknál a Refixia adagolása nem okozott funkcionális vagy pathologiás hatást a növekedésre, a szexuális érésre és a termékenységre, továbbá viselkedésneurológiai/neurokognitív tesztekkel mérve nem volt hatása a motoros aktivitásra, a szenzoros funkciókra, a tanulásra és a memóriára.

Egy majmokkal végzett ismételt adagolású dózistoxicitási vizsgálatban a beadást követően 3 órával jelentkező és 1 órán belül elmúló enyhe és átmeneti testremegést észleltek. A fenti testremegéseket a Refixia olyan dózisainál (3750 NE/ttkg) észlelték, amelyek több mint 90-szer magasabbak voltak, mint az ajánlott humán dózis (40 NE/ttkg). A remegés hátterében álló mechanizmust nem azonosították. Klinikai vizsgálatokban nem számoltak be remegésről.

A patkányokkal és majmokkal végzett hagyományos farmakológiai biztonságossági és ismételt adagolású dózistoxicitási vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban aggály nem várható.

Patkányokkal és majmokkal végzett ismételt adagolású dózistoxicitási vizsgálatokban immunhisztokémiai festéssel 40 kDa-os polietilén-glikolt (PEG-et) mutatták ki az agyban, a plexus choroideus epitheliális sejtjeiben. Ehhez a lelethez nem társult szövetkárosodás vagy rendellenes klinikai jel.

Az egereken és patkányokon végzett eloszlási és kiválasztási vizsgálatokban a Refixia 40 kDa-os polietilén-glikol része általánosan eloszlott a szervekbe és eliminálódott azokból, és kiválasztódott a plazmán keresztül (42-56%-ban) a vizeletbe és (28-50%-ban) a székletbe. Az eloszlási vizsgálatokban megfigyelt (15-49 napos) terminális felezési idők felhasználásával készült modellezett adatok alapján a 40 kDa-os polietilén-glikol rész 1-2 éves kezelést követően fogja elérni az összes humán szövetben az egyensúlyi állapothoz tartozó szinteket.

A plexus choroideusban a PEG expozíciós arány, aminél a mellékhatás még nem okozó szintet (No Observed Adverse Effect Level - NOAEL) vetették össze a klinikai PEG-expozícióval, a fiatal patkányokon végzett neurotoxitási vizsgálat 5-szörös értékétől a felnőtt patkányokon végzett 26-hetes, ismételt adagolású dózistoxicitási vizsgálat 6-szoros értékéig terjedt.

Nem végeztek hosszú távú állatkísérleteket a Refixia karcinogén potenciáljának értékelésére, illetve a Refixia genotoxicitásra, termékenységre, fejlődésre vagy reprodukcióra kifejtett hatásának értékelésére.