Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Implantátum előretöltött fecskendőben. Fehér vagy csaknem fehér, henger alakú (körülbelüli méret: átmérő 1,2 mm, hossz 13 mm, tömeg 18 mg) rúd, mely a hatóanyagot egy biológiailag lebomló polimer-mátrixba ágyazva tartalmazza. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóTEVA Gyógyszergyár Zrt. Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL 3,6 mg goszerelin (goszerelin-acetát formájában) implantátumonként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása 50:50 poli(D,L-laktid-ko-glikolid) Javallat4.1 Terápiás javallatok Prostatacarcinoma kezelése az alábbi esetekben (lásd még 5.1 pont) - Metasztatizáló prostatacarcinoma kezelése, amikor a goszerelin igazoltan a sebészeti kasztrációhoz hasonló túlélési előnyöket biztosít (lásd 5.1 pont). - Lokálisan előrehaladott prostatacarcinoma kezelése a sebészeti kasztráció alternatívájaként, azokban az esetekben, amikor a goszerelin igazoltan az antiandrogénekhez hasonló túlélési előnyöket biztosít (lásd 5.1 pont). - Sugárterápia adjuváns kezeléseként a magas kockázatú, lokalizált vagy lokálisan előrehaladott prostatacarcinomában szenvedő betegeknél, azokban az esetekben, amikor a goszerelin igazoltan jobb betegségmentes- és össz-túlélést biztosít (lásd 5.1 pont). - Sugárterápiát megelőző neoadjuváns kezelésként a magas kockázatú, lokalizált vagy lokálisan előrehaladott prostatacarcinomában szenvedő betegeknél, amikor a goszerelin igazoltan jobb betegségmentes túlélést biztosít (lásd 5.1 pont). - Lokálisan előrehaladott, a betegség progressziójának magas kockázatát hordozó, radikális prostatectomián átesett betegek adjuváns kezeléseként, azokban az esetekben, amikor a goszerelin igazoltan jobb betegségmentes túlélést biztosít (lásd 5.1 pont). Pre- és perimenopausa idején jelentkező, előrehaladott, hormonérzékeny emlőkarcinóma kezelése. A Zildalis 3,6 mg a kemoterápia alternatívájaként javallott a pre-/perimenopausalis nők korai, ösztrogénreceptor pozitív emlőrákjának standard kezelésében. Endometriosis: Az endometriosis kezelésében a Zildalis enyhíti a tüneteket, többek között a fájdalmat, továbbá csökkenti az endometrialis léziók méretét, illetve számát. Endometrium-elvékonyítás: a Zildalis az endometrium előzetes elvékonyítására javallott endometrium ablatio vagy resectio előtt. Méhfibrómák: Sebészeti beavatkozás előtt vas-terápiával kombinálva, a hematológiai értékek javítása érdekében azoknál az anaemiás betegeknél, akik méhfibrómáktól szenvednek. Asszisztált megtermékenyítés: A hypophysis működésének leállítása (down regulation) a szuperovuláció előkészítése során. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás Adagolás Felnőttek Egy Zildalis 3,6 mg depo implantátum subcutan injektálva az elülső hasfalba minden 28. napon. Nincs szükség dózismódosításra vese- vagy májkárosodásban szenvedő, illetve idős betegeknél. Az endometriosis csupán hat hónapig kezelhető, mivel jelenleg nem állnak rendelkezésre hosszabb ideig tartó kezelésre vonatkozó klinikai adatok. Ismételt kezelési periódusok alkalmazása a csontdenzitás csökkenésének veszélye miatt nem javasolt. Azoknál a betegeknél, akik a Zildalis-t, endometriosis kezelésére kapják, az egyidejű alkalmazott hormonpótló kezelés (napi ösztrogén- és progeszterontartalmú gyógyszer) igazoltan csökkentette a csontdenzitás-vesztést, továbbá enyhítette a vasomotoros tüneteket is. Alkalmazása endometrium-elvékonyításban: négy- vagy nyolchetes kezelés. A második depó szükséges lehet a nagy uterusszal rendelkező betegeknél, valamint a sebészeti beavatkozás rugalmas időzítésének lehetővé tételére. Méhfibrómák következtében anaemiás nők kezelése: a Zildalis 3,6 mg implantátum vassal kiegészítve a műtét előtt legfeljebb 3 hónapig alkalmazható. Asszisztált megtermékenyítés: A Zildalis 3,6 mg-ot a hypophysis működésének elnyomása ("down-regulációja") érdekében adják, aminek eredményeként a szérum ösztradiolszint a korai follicularis fázisban mérhető értékhez hasonló szintet ér el (kb. 150 pmol/l). Ez rendszerint 7-21 napot vesz igénybe. A "down-reguláció" elérésekor, a szuperovulációt (az ováriumok kontrollált stimulációja) gonadotropin adásával kezdik meg. A depó agonistával elért "down-reguláció" tartósabb, ami arra utal, hogy egyes esetekben fokozott lehet a gonadotropin-igény. A folliculus kialakulásának megfelelő szakaszában a gonadotropin adását megszakítják és humán choriogonadotropint (hCG) adnak az ovuláció indukciójára. A kezelés monitorozását, a petesejt kivételét és a megtermékenyítési eljárást az adott intézményben szokásos gyakorlatnak megfelelően végzik el. Gyermekek és serdülők A Zildalis gyermekek kezelésére nem javallott. Az alkalmazás módja A Zildalis subcutan alkalmazásra javallott. A Zildalis helyes alkalmazása érdekében olvassa el a dobozon található utasításokat. A felszín alatt futó artéria inferior epigastrica és elágazásai miatt fokozott figyelem szükséges, ha a Zildalis-t az elülső hasfalba adják. Fokozott elővigyázatosságra van szükség az alacsony testtömeg-indexű (BMI) betegeknél, illetve azoknál, akik antikoagulánsokat kapnak (lásd 4.4 pont). Kellő körültekintéssel kell megbizonyosodni arról, hogy az injekció subcutan kerül beadásra, a tasakon feltüntetett technika alkalmazásával. A tű ne hatoljon be érbe, izomba vagy a peritoneumba. Amennyiben a Zildalis implantátumot sebészi úton kell eltávolítani, az eszköz ultrahang segítségével lokalizálható. A megsemmisítéshez és a gyógyszer egyéb kezeléséhez szükséges különleges elővigyázatossági intézkedéseket lásd a 6.6 pontban. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Terhesség és szoptatás (lásd 4.6 pont). Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések A GnRH-agonistákkal, többek között goszerelinnel kezelt betegeknél fokozott a depresszió kialakulásának kockázata (mely súlyos lehet). A betegeket erről tájékoztatni kell, és megfelelő kezelésben kell részesíteni, ha a tünetek jelentkeznek. Az androgén-deprivációs terápia a QT-szakasz megnyúlást okozhat. Azoknál a betegeknél, akiknek anamnézisében QT-szakasz megnyúlás szerepel, vagy akiknél fennállnak a QT-szakasz megnyúlás kockázati tényezői, továbbá akik a QT-szakasz esetleges megnyúlást előidéző gyógyszereket szednek (lásd 4.5 pont), a Zildalis-kezelés megkezdése előtt a kezelőorvosnak értékelnie kell az előny/kockázat arányt, beleértve a Torsade de pointes kialakulásának lehetőségét is. Az injekció beadásának helyén jelentkező sérülésről beszámoltak a goszerelinnel kapcsolatosan, beleérve azokat az eseteket, amikor fájdalom, haematoma, vérzés és érsérülés történt. Az érintett betegeknél monitorozni kell az esetleges hasűri vérzésre utaló jeleket és tüneteket. Nagyon ritka esetekben beadási hiba okozott, vértranszfúziót, illetve sebészeti beavatkozást igénylő érsérülést, valamint haemorrhagiás sokkot. Fokozott óvatosság szükséges, ha a goszerelint alacsony testtömeg-indexű betegeknek vagy olyanoknak adják, akik teljes antikoagulációs gyógyszerelést kapnak (lásd 4.4 pont). Férfibetegek A goszerelin alkalmazása alaposan megfontolandó olyan férfibetegeknél, akiknél uréter-elzáródás vagy gerincvelő-kompresszió fokozott kockázata áll fenn, továbbá az ilyen betegeket a terápia első hónapjában szoros monitorozás alatt kell tartani. Ha gerincvelő-kompresszió vagy uréter-elzáródás miatti veseelégtelenség van jelen, vagy alakul ki, az ilyen szövődményeknél általában elfogadott specifikus kezelést kell alkalmazni. Megfontolandó egy anti-androgén kezdeti alkalmazása (pl. napi 300 mg ciproteron-acetát három napig a goszerelin-kezelés előtt és három hétig a kezelés megkezdése után) az LHRH-analóg kezelés elindításakor, mivel a jelentések szerint ez megelőzi a kezdeti szérum tesztoszteronszint emelkedés lehetséges következményeit. Az LHRH-agonisták alkalmazása a csontok ásványianyag-tartalmának csökkenését eredményezheti. Férfiaknál az előzetes adatok arra utalnak, hogy a biszfoszfonátok LHRH-agonistákkal való együttes alkalmazása csökkentheti a csontban az ásványianyag-vesztést. Fokozott elővigyázatosság szükséges azoknál a betegeknél, akiknél az osteoporosis további kockázati tényezői is jelen vannak (pl. krónikus alkoholabúzus, dohányzás, hosszú távú kezelés antikonvulzív szerekkel vagy kortikoszteroidokkal, osteoporosis a családi anamnézisben). Az ismerten depresszióban vagy hypertoniában szenvedő betegeket gondosan monitorozni kell. Az LHRH-agonistákkal kezelt férfiak között a glükóz-tolerancia csökkenését figyelték meg. Ez diabetes kialakulásában, illetve a már meglévő diabetes mellitusban szenvedő betegeknél a glykaemiás kontroll elvesztésében manifesztálódhat. Ezért megfontolandó a vércukorszint monitorozása. Myocardialis infarctust és szívelégtelenséget figyeltek meg egy farmakoepidemiológia vizsgálatban, amelyben LHRH-agonistákat alkalmaztak prostatacarcinoma kezelésére. Úgy tűnik, hogy a kockázat az antiandrogénekkel történő kombináció során fokozódik. Nőbetegek Emlőcarcinoma indikáció Csökkent csont ásványianyag-sűrűség: Az LHRH-agonisták alkalmazása a csont ásványianyag-sűrűségének csökkenését okozhatja. Korai emlőkarcinóma kétéves kezelését követően a csont-ásványianyag vesztés átlagosan 6,2% volt a combnyakban és 11,5% a lumbalis csigolyákban. Ez a veszteség részben reverzíbilisnek mutatkozott a kezelés befejezése utáni egyéves utánkövetésnél, amikor a kiinduláshoz képest 3,4% volt a combnyakban, és 6,4% a lumbalis csigolyákban mért érték, bár ez nagyon korlátozott számú adaton alapul. A jelenleg rendelkezésre álló adatok alapján a nők többségénél a terápia megszüntetése után a csontvesztés megszűnik és a csontállomány sűrűsége helyreáll. Előzetes adatok alapján arra lehet következtetni, hogy emlőcarcinomás betegeknél a goszerelin tamoxifennel kombinált alkalmazása csökkentheti a csont ásványianyag-vesztést. Benignus indikációk Csont ásványianyag-vesztés Az LHRH-agonisták alkalmazása valószínűleg a csont ásványianyag-sűrűségének átlagosan havonta 1%-os csökkenését okozza egy hathónapos kezelés során. A csontdenzitás minden 10%-os csökkenése a csonttörések kockázatának kb. két-háromszoros növekedésével függ össze. A jelenleg rendelkezésre álló adatok alapján a nők többségénél a terápia leállítása után a csontvesztés megszűnik és a csontállomány helyreáll. Azoknál a betegeknél, akik a goszerelint hormonpótló terápia kiegészítéseként endometriosis kezelésére kapják, a goszerelin kimutatottan mérsékli a csontdenzitás csökkenést és a vasomotoros tüneteket. Nem állnak rendelkezésre specifikus adatok a bizonyítottan osteoporosisban szenvedő, és azon betegekre vonatkozóan, akiknél fennállnak az osteoporosis kockázati tényezői (pl. krónikus alkoholabúzus, dohányzás, hosszan tartó kezelés a csont ásványianyag-sűrűségét csökkentő gyógyszerekkel, pl. antikonvulzív szerekkel és kortikoszteroidokkal; osteoporosis a családi anamnézisben; hiányos táplálkozás, pl. anorexia nervosa). Mivel a csont ásványianyag-sűrűség csökkenése ezeknél a betegeknél valószínűleg még károsabb hatású, a goszerelin-kezelést egyénenként kell megfontolni, és kizárólag akkor lehet elkezdeni, ha gondos mérlegelés után a kezelés előnyei meghaladják a kockázatokat. További intézkedések megfontolandók a csont ásványianyag-vesztés megakadályozására. Megvonásos vérzés A korai goszerelin-kezelés során néhány nőnél különböző időtartamú és intenzitású hüvelyi vérzés fordulhat elő. Ha hüvelyi vérzés jelentkezik, ez általában a kezelés elindítása utáni első hónapban tapasztalható. Az ilyen vérzés valószínűleg ösztrogén megvonásos vérzés, amely várhatóan spontán megszűnik. Ha a vérzés folytatódik, ennek okát ki kell vizsgálni. Jóindulatú nőgyógyászati elváltozások hat hónapot meghaladó kezelésének hatásaira vonatkozóan jelenleg nem állnak rendelkezésre klinikai adatok. A goszerelin alkalmazása a méhnyak ellenállásának növekedéséhez vezethet, ezért a méhnyak tágítását fokozott körültekintéssel kell végezni. A goszerelint kizárólag asszisztált reprodukcióra használatos terápiás séma részeként lehet alkalmazni, ezen a területen jártas szakorvos ellenőrzése mellett. Az egyéb LHRH-agonistákhoz hasonlóan a goszerelin 3,6 mg implantátum és gonadotropin kombinációja esetén is beszámoltak az ovarium hyperstimulatiós szindróma (OHSS) előfordulásáról. A stimuláló ciklust szoros monitorozás alatt kell tartani annak érdekében, hogy megállapítható legyen, mely betegeknél áll fenn az OHSS kialakulásának kockázata. Ha fennáll az OHSS kockázata, a humán choriogonadotropin (hCG) alkalmazásától el kell tekinteni, amennyiben ez lehetséges. Polycystás ovarium szindrómában szenvedő betegeknél a goszerelin asszisztált reprodukciós protokollban való alkalmazása óvatosságot igényel, mivel a folliculusok képződése fokozott lehet. A fogamzóképes nőknek nem-hormonális fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a goszerelin -kezelés alatt és a kezelés befejezése után, amíg a menstruáció helyre nem áll. Az ismerten depresszióban és hypertoniában szenvedő betegek gondos monitorozása szükséges. A goszerelin-kezelés alatt a doppingvizsgálat pozitív eredményt adhat. Gyermekek és serdülők A goszerelin alkalmazása gyermekeknél nem javallott, mivel ebben a betegcsoportban nem állapították meg a hatásosságát és biztonságosságát. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A goszerelin nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességeket. 4.9 Túladagolás Humán túladagolással kapcsolatosan kevés tapasztalat áll rendelkezésre. Azokban az esetekben, amikor a goszerelint véletlenül az előírt idő előtt vagy nagyobb dózisban adták, nem észleltek klinikailag releváns mellékhatást. Az állatkísérletek arra utalnak, hogy a goszerelin magasabb adagjai mellett is csak a szándékos terápia hatásai, úgymint a nemi hormon koncentrációkra, valamint a reproduktív traktusra gyakorolt hatások jelentkeznek. Túladagolás esetén tüneti kezelést kell végezni. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Mivel az androgén deprivációs kezelés a QT-szakasz megnyúlását okozhatja, a Zildalis együttes alkalmazását gondosan mérlegelni kell a QT-szakaszt ismerten megnyújtó vagy Torsade de pointes kialakulását indukáló gyógyszerekkel, mint amilyenek az IA (pl. kinidin, dizopiramid) vagy III csoportba (amiodaron, szotalol, dofetilid, ibutilid) tartozó antiarrhythmiás szerek, valamint metadonnal, moxifloxacinnal, antipsychoticumokkal stb. (lásd 4.4 pont). 6.2 Inkompatibilitások Nem értelmezhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A következő, gyógyszer mellékhatásokra vonatkozó gyakorisági kategóriákat az összes, klinikai vizsgálatokból, a posztmarketing vizsgálatokból és a spontán bejelentésekből származó jelentések alapján állapították meg. A leggyakrabban megfigyelt mellékhatások többek között a hőhullámok, a verejtékezés és az injekció beadásának helyén fellépő reakciók. A mellékhatások gyakoriságát a következő kategóriák szerint osztályozták: nagyon gyakori (? 1/10), gyakori (?1/100 - <1/10), nem gyakori (?1/1000 -<1/100), ritka (?1/10 000 -<1/1000), nagyon ritka (<1/10 000), nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Táblázat: A goszerelin 3,6 mg implantátum mellékhatásai MedDRA szervrendszer osztályok szerinti felsorolásban MedDRA szervrendszer osztály Gyakoriság Férfiak Nők Jó-, rosszindulatú és nem meghatározott daganatok (beleértve a cisztákat és polipokat is) Nagyon ritka Hipofízis-tumor Hipofízis-tumor Nem ismert Nem értelmezhető Méhfibrómák degenerációja Immunrendszeri betegségek és tünetek Nem gyakori Gyógyszerrel szembeni túlérzékenység Gyógyszerrel szembeni túlérzékenység Ritka Anafilaxiás reakció Anafilaxiás reakció Endokrin betegségek és tünetek Nagyon ritka Hipofízis-bevérzés Hipofízis-bevérzés Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Gyakori A glükóz-tolerancia csökkenésea Nem értelmezhető Nem gyakori Nem értelmezhető Hypercalcaemia Pszichiátriai kórképek Nagyon gyakori Libidócsökkenésb Libidócsökkenésb Gyakori Hangulatváltozások, depresszió Hangulatváltozások, depresszió Nagyon ritka Pszichotikus zavarok Pszichotikus zavarok Idegrendszeri betegségek és tünetek Gyakori Paraesthesia Paraesthesia Gerincvelő kompresszió Nem értelmezhető Nem értelmezhető Fejfájás Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Gyakori Szívelégtelenségf, myocardialis infarctusf Nem értelmezhető Nem ismert QT-szakasz megnyúlás (lásd 4.4 és 4.5 pont) QT-szakasz megnyúlás (lásd 4.4 és 4.5 pont) Érbetegségek és tünetek Nagyon gyakori Hőhullámokb Hőhullámokb Gyakori Kóros vérnyomásc Kóros vérnyomásc A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Nagyon gyakori Verítékezésb Verítékezésb , acnei Gyakori Bőrkiütésd Bőrkiütésd , alopeciag Nem ismert Alopeciah (lásd Gyakori) A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Gyakori Csontfájdalome Nem értelmezhető (lásd Nem gyakori) Arthralgia Nem gyakori Arthralgia (lásd Gyakori) Vese- és húgyúti betegségek és tünetek Nem gyakori Ureter obstructio Nem értelmezhető A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek Nagyon gyakori Merevedési zavarok Nem értelmezhető Nem értelmezhető Vulvo-vaginalis szárazság Nem értelmezhető Az emlők megnagyobbodása Gyakori Gynecomastia Nem értelmezhető Nem gyakori Nyomásérzékenység az emlőben Nem értelmezhető Ritka Nem értelmezhető Ovarium ciszta Nem értelmezhető Ovarium hyperstimulatiós szindróma (gonadotropinokkal történő egyidejű alkalmazáskor) Nem ismert Nem értelmezhető Megvonásos vérzés (lásd a 4.4 pontot) Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Nagyon gyakori (lásd Gyakori) Az injekció beadásának helyén fellépő reakciók Gyakori Az injekció beadásának helyén fellépő reakciók (lásd Nagyon gyakori) Nem értelmezhető Tumor fellángolása, tumoros fájdalom (a kezelés kezdetén) Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei Gyakori A csontok ásványianyag-sűrűségének csökkenése (lásd 4.4 pont), testtömeg-növekedés A csontok ásványianyag-sűrűségének csökkenése (lásd 4.4 pont), testtömeg-növekedés a Az LHRH-agonistákkal kezelt férfiak között megfigyelték a glükóz-tolerancia csökkenését. Ez megnyilvánulhat diabetesben, illetve diabeteses betegek esetén felborulhat a glükóz-háztartás. b Farmakológiai hatások, amelyek ritkán teszik szükségessé a kezelés felfüggesztését. c Ezek megnyilvánulhatnak hypotoniában vagy hypertoniában, és alkalmanként figyelték meg a goszerelinnel kezelt betegeknél. Ezek az eltérések általában átmenetiek, a goszerelin-terápia folytatása mellett vagy annak felfüggesztésekor megszűnnek. Az ilyen változások miatti orvosi beavatkozásra, beleértve a goszerelin-kezelés megszüntetését, ritkán volt szükség. d Ezek a mellékhatások általában enyhék és gyakran a terápia felfüggesztése nélkül megszűnnek. e Kezdetben a prostatacarcinomás betegeknél átmenetileg fokozódhat a csontfájdalom, ami tünetileg kezelhető. f Egy farmakoepidemiológia vizsgálatban figyelték meg, amelyben LHRH-agonistákat alkalmaztak a prostatacarcinoma kezelésére. Úgy tűnik, hogy antiandrogénekkel kombinálva a kockázat nő. g Hajhullást jelentettek nőknél, beleértve a jóindulatú indikációkban kezelt fiatalabb betegeket is. Ez általában enyhe, de alkalmanként súlyos is lehet. h Főként a testszőrzet hullása, amely a csökkent androgénszint várható hatása. i Acnét legtöbbször a goszerelin-kezelés megkezdése utáni első hónapban jelentettek. Posztmarketing tapasztalatok Kisszámú esetben a vérkép megváltozását, májműködési zavart, pulmonalis emboliát és interstitialis pneumoniát jelentettek a goszerelin-kezeléssel összefüggésben. Továbbá a jóindulatú nőgyógyászati betegségekkel kezelt nőknél a következő gyógyszer-mellékhatásokat jelentették: Acne, a testszőrzet változása, bőrszárazság, testtömeg-növekedés, a szérum-koleszterinszint emelkedése, ovarium hyperstimulatiós szindróma (gonadotropinokkal való együttadáskor), vaginitis, hüvelyi folyás, idegesség, alvászavarok, fáradtság, perifériás ödéma, izomfájdalmak, görcsök a lábikrában, hányinger, hányás, hasmenés, székrekedés, hasi panaszok, a hang megváltozása. Kezdetben az emlőkarcinómás betegek a tünetek átmeneti felerősödését tapasztalhatják, amelyeket tünetileg kezelhetők. Ritkán, metasztatizáló emlőkarcinómában szenvedő betegeknél hypercalcaemia alakul ki a kezelés kezdetén. Hypercalcaemiára utaló tünetek (pl. szomjúság) jelenlétekor a hypercalcaemiát ki kell zárni. Ritkán, néhány beteg az LHRH-analóg kezelés folyamán a természetes menopausa állapotába kerülhet és a menstruáció a kezelés megszüntetése után nem tér vissza. Nem ismert, hogy ez a goszerelin-kezelés hatása vagy a nőgyógyászati állapotuk tükröződése. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: gonadotropin felszabadító hormon analógok, ATC kód: L02A E03 A goszerelin ?D-Ser(But)6 Azgly10 LHRH? a természetes LHRH szintetikus analógja. Tartós alkalmazáskor a goszerelin a hipofízis LH-szekréciójának gátlását eredményezi, melynek következtében férfiaknál a szérum tesztoszteron-, ill. nőknél a szérum ösztradiolszintje lecsökken. Ez a hatás a terápia leállításakor reverzíbilis. A terápia elindításakor - az egyéb LHRH-agonistákhoz hasonlóan - a goszerelin átmenetileg megemelheti a szérum tesztoszteronszintet a férfiaknál, és a szérum ösztradiol szintjét a nőknél. Férfiaknál az első depó injekció utáni 21. napra a tesztoszteron plazmakoncentrációja a kasztrációnak megfelelő szintre csökken és a folyamatosan, 28 naponként adott kezelés mellett ebben a tartományban marad. A hormontermelés gátlása a betegek többségében a prosztatadaganat regressziójához és a tünetek enyhüléséhez vezet. Metasztatizáló prostatacarcinomában szenvedő betegek kezelésekor a goszerelin összehasonlító klinikai vizsgálatokban a sebészeti kasztrációhoz hasonló túlélési eredményeket mutatott. Két, randomizált, kontrollos vizsgálat kombinált analízise során, a monoterápiában alkalmazott 150 mg bikalutamid és a (túlnyomórészt goszerelinnel végzett) kasztráció összehasonlításakor nem volt szignifikáns különbség az össz-túlélés tekintetében a bikalutamiddal kezelt, illetve a kasztrációs kezelésben részesülő, lokálisan előrehaladott prostatacarcinomában szenvedő betegek között (relatív hazárd = 1,05 [CI 0,81 - 1,36]). Ugyanakkor a két kezelés egyenértékűsége statisztikailag nem bizonyítható. Összehasonlító vizsgálatokban a goszerelin kimutatottan megnövelte a betegségmentes túlélést és az össz-túlélést, amikor sugárkezelés melletti adjuváns terápiaként alkalmazták nagy kockázatú, lokalizált (T1-T2 és PSA legalább 10 ng/ml vagy legalább 7-es Gleason pontszám), vagy lokálisan előrehaladott (T3-T4) prostatacarcinomában szenvedő betegeknél. Az adjuváns kezelés optimális időtartamát nem határozták meg. Egy összehasonlító vizsgálat kimutatta, hogy a 3 évig tartó, adjuváns goszerelin-kezelés szignifikáns mértékben javítja a túlélést az önmagában adott sugárterápiával összehasonlítva. A sugárterápia előtt alkalmazott neo-adjuváns goszerelin-kezelés kimutatottan javította a betegségmentes túlélést a nagy kockázatú, lokalizált, vagy lokálisan előrehaladott prostatacarcinomában szenvedő betegeknél. Prostatectomiát követően azoknál a betegeknél, akiknél a tumor prosztatán kívüli terjedését találtak, az adjuváns goszerelin növelheti a betegségmentes túlélés időtartamát, ugyanakkor csak akkor tapasztalható szignifikáns javulás a túlélésben, ha a betegnél bizonyított a nyirokcsomó érintettség a műtét időpontjában. A patológiailag kimutatott stádiumú, előrehaladott, lokalizált betegségben szenvedőknél az adjuváns goszerelin-kezelés megfontolásához további kockázati tényezőknek kell jelen lenniük, mint pl. legalább 10 ng/ml PSA, vagy legalább 7-es Gleason pontszám. A klinikai kimenetel javulása nem bizonyított, ha a neo-adjuváns goszerelin-kezelést radikális prostatectomia előtt alkalmazzák. Nőknél az első depó injekció beadását követően kb. 21 nap múlva a szérum ösztradiol szintje jelentősen csökken és 28 naponkénti folyamatos kezeléssel a postmenopausa állapotában lévő nőknél megfigyelthez hasonló szinten tartható. Ez a hormoncsökkenés összefüggésben van az előrehaladott, hormonérzékeny emlőcarninomában, a Méhfibrómákban szenvedőknél és endometriosisban jelentkező terápiás válasszal és az ovariumon belüli tüszőfejlődés szuppressziójával. A betegek többségénél elvékonyítja az endometriumot és amenorrhoeát okoz. Az LHRH-analóg kezelés folyamán a betegek a menopausa állapotába kerülhetnek. Ritkán, néhány betegnél a menstruáció a kezelés megszüntetése után nem tér vissza. A goszerelin vassal kombinációban kimutatottan amenorrheát indukál és javítja mind a hemoglobin-koncentrációt, mind a hozzá tartozó hematológia paramétereket, a fibroidoktól szenvedő, anaemiás nőknél. A kombináció átlagosan 1 g/dl-rel magasabb hemoglobin értékeket eredményezett, mint az önmagában adott vas-terápia. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok A goszerelin biohasznosulása csaknem teljes. A négyhetente adott depó injekció hatásos koncentrációt biztosít, szöveti kumuláció kialakulása nélkül. A goszerelin kismértékben kötődik fehérjéhez, a szérumban a felezési ideje normál vesefunkcióval rendelkező alanyoknál 2-4 óra. Veseműködés károsodásban szenvedő betegeknél a felezési idő nő. Depó gyógyszerformában adott készítmény esetén ennek a változásnak csekély hatása van. Ezért ilyen betegeknél nem szükséges dózismódosítás. Májelégtelenségben szenvedő betegeknél a farmakokinetika nem változik szignifikáns mértékben. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei Hím patkányoknál a goszerelin tartós, ismételt alkalmazása után jóindulatú hipofízis-daganat kialakulásának gyakoribb előfordulását észlelték. Hasonló eltéréseket ebben az állatfajban sebészeti kasztráció után is megfigyeltek, azonban ennek humán vonatkozásai nem tisztázottak. Egereknél a humán dózis többszörösét meghaladó dózisok tartós, ismételt adagolása szövettani elváltozásokat idézett elő az emésztőrendszerben, amelyek a hasnyálmirigyben szigetsejt-hyperplasiában és a gyomor pylorus szakaszán jóindulatú sejtproliferációban nyilvánultak meg, ugyanakkor ezek az állapotok ebben az állatfajtában spontán is előfordulnak. Ezen eredmények klinikai jelentősége nem ismert. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése Az implantátum egyadagos fecskendőbe van töltve, amely 3 fő részből áll: a fecskendő test az implantátumot tartalmazó egységgel, mandrin (vezetőtű) és tű. A fecskendő nedvesség-megkötővel együtt háromrétegű, laminált PETP/Al/PE tasakba és dobozba helyezve. Egy, két vagy három tasak dobozban. A Zildalis doboz csomagolásban elérhető, melyben 1, 2 vagy 3 db, előre töltött fecskendőben implantátumot tartalmazó tasak található. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk A gyógyszert rendelő orvos utasításai szerint alkalmazandó. Csak akkor használható fel, ha a tasak sértetlen. A tűt, éles-hegyes eszközök befogadására rendszeresített hulladékgyűjtőbe kell kidobni. Megjegyzés: ? (egy kereszt) Osztályozás: II./2 csoport Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, szakorvosi/kórházi diagnózist követően folyamatos szakorvosi ellenőrzés mellett alkalmazható gyógyszer (Sz) 6.4 Különleges tárolási előírások Legfeljebb 30 C-on tárolandó. A nedvességtől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó. 6.3 Felhasználhatósági időtartam Bontatlanul: 4 év Az első felnyitást követően: A készítményt a tasak felnyitása után azonnal fel kell használni. 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Teva Gyógyszergyár Zrt. 4042 Debrecen, Pallagi út 13. 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA OGYI-T-23209/01 1x egyadagos fecskendő háromrétegű, laminált PETP/Al/PE tasakban és dobozban 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2017. június 28. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA: 2017. június 28. . 11 OGYÉI/11991/2016 Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Terhesség A Zildalis terhesség alatt nem alkalmazható, mivel az LHRH-agonisták ezen időszakban történő alkalmazása esetén elméletileg fennáll az abortusz vagy a magzati rendellenesség kialakulásának veszélye. A fertilis korban lévő nőket a kezelés megkezdése előtt gondosan meg kell vizsgálni a terhesség kizárása érdekében. A kezelés alatt nem-hormonális fogamzásgátlást kell alkalmazni, amíg a menstruáció helyre nem áll (lásd még a menstruáció helyreállására vonatkozó figyelmeztetés a 4.4 pontban). A terhességet ki kell zárni, mielőtt a goszerelint asszisztált reprodukciós eljárásban használnák. Ebben az indikációban nincs a goszerelin alkalmazása és a petesejt fejlődése, a terhesség vagy a terhesség kimenetele során észlelt rendellenességek közötti oki kapcsolatra utaló klinikai bizonyíték. Szoptatás A Zildalis alkalmazása a szoptatás időszakában nem javasolt. | 
