Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Belsőleges oldat Tiszta, halványsárga vagy barnássárga oldat. A Sandimmun Neoral formula egy mikroemulziós prekoncentrátum. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóNovartis Hungária Kft. Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL 1 milliliter belsőleges oldat 100 mg ciklosporint tartalmaz. Ismert hatású segédanyagok: Etanol: 94,70 mg/ml. A Sandimmun Neoral belsőleges oldat 12% v/v etanolt tartalmaz (9,5% m/v). Propilénglikol: 94,70 mg/ml. Makrogol-glicerin-éter-hidroxisztearát: 383,70 mg/ml. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása All-rac-alfa-tokoferol Vízmentes etanol Propilénglikol Kukoricaolaj mono-, di- és trigliceridek Makrogol-glicerin-éter-hidroxisztearát Javallat4.1 Terápiás javallatok Transzplantációs indikációk Szolid szerv transzplantációja A szolid szerv transzplantációt követő graft-kilökődés megelőzése. A transzplantációs cellularis rejekció kezelése a korábban más immunszuppresszív szereket kapó betegeknél. Csontvelő-transzplantáció Az allogén csontvelő- és őssejt-transzplantációt követő rejekció megelőzése. A graft versus host-betegség (GVHD) megelőzése vagy kezelése. Nem transzplantációs indikációk Endogén uveitis A látást veszélyeztető, nem infekciós eredetű, intermedier vagy posterior uveitis olyan betegeknél, akiknél a konvencionális kezelés nem volt eredményes vagy elfogadhatatlan mellékhatásokat okozott. A retinát érintő, ismétlődő gyulladásos rohamokkal járó Behcet uveitis kezelése a neurológiai manifesztációk nélküli betegeknél. Nephrosis szindróma Szteroid-dependens vagy szteroid-rezisztens nephrosis szindróma, melyet primer glomerularis betegség okoz (pl. minimal change nephropathia, fokális és szegmentális glomerulosclerosis vagy membranosus glomerulonephritis). A Sandimmun Neoral alkalmazható a remissziók indukciójára vagy fenntartására. A szteroid indukálta remisszió fenntartására, a szteroidok elvonásának lehetővé tételére is használható. Rheumatoid arthritis Súlyos, aktív rheumatoid arthritis kezelése. Psoriasis Súlyos psoriasis kezelése olyan betegeknél, akiknél a szokásos kezelés nem alkalmazható, vagy az hatástalan. Atopiás dermatitis A Sandimmun Neoral a súlyos atopiás dermatitisben szenvedő betegek esetén javallott, amikor szisztémás kezelés szükséges. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás Adagolás A per os alkalmazás esetén megadott dózistartományok csak útmutatásként szolgálnak. A Sandimmun Neoral napi adagját két részre elosztva, a nap folyamán egyenlő mértékben felosztva kell beadni. Javasolt, hogy a Sandimmun Neoral-t mindig a nap azonos időpontjában, és az étkezésekhez viszonyítva is azonos módon adják. A Sandimmun Neoral-t csak az immunszuppresszív terápiában és/vagy a szervtranszplantációban jártas vagy vele szoros együttműködésben álló orvos rendelheti. Transzplantáció Szolid szerv transzplantációja A Sandimmun Neoral-kezelést 12 órával a műtét előtt, két részre elosztott, 10-15 mg/kg-os dózisban kell elkezdeni. A műtét után ezt a napi dózist kell 1-2 hétig tovább adni, majd a helyi immunszuppressziós protokolloknak megfelelően, a vérszint függvényében, a két részre elosztva adott 2-6 mg/kg-os, javasolt fenntartó adag eléréséig fokozatosan csökkenteni kell. Amennyiben a Sandimmun Neoral-t egyéb immunszuppresszív szerekkel együtt (pl. kortikoszteroidokkal vagy hármas vagy négyes kombináció részeként) adják, kisebb dózisok (pl. kezdeti kezelésként 3-6 mg/kg, két adagra osztva) adhatók. Csontvelő-transzplantáció A kezdő adagot a transzplantációt megelőző napon kell adni. A legtöbb esetben erre a célra a Sandimmun koncentrátum oldatos infúzióhoz preferált. A javasolt intravénás adag napi 3-5 mg/kg. Közvetlenül a transzplantációt követő időszakban az infúziót legfeljebb még két hétig ezen a dózisszinten kell folytatni, mielőtt a 2 részre osztott, napi kb. 12,5 mg/kg Sandimmun Neoral per os fenntartó adagolásra át lehet térni. A fenntartó kezelést legalább 3 hónapig (lehetőség szerint 6 hónapig) kell folytatni, mielőtt a dózist a transzplantáció után 1 évvel fokozatosan nullára csökkentik. Amennyiben a Sandimmun Neoral-t a kezelés megkezdésére használják, a javasolt napi dózis 12,5-15 mg/kg, 2 adagra elosztva, a transzplantáció előtti napon kezdve. A felszívódást csökkentő gastrointestinalis zavarok esetén nagyobb Sandimmun Neoral adagokra, vagy intravénás terápia alkalmazására lehet szükség. A betegek egy részénél a ciklosporin-kezelés abbahagyása után GVHD jelentkezik, de a kezelés újrakezdésére általában kedvezően reagál. Ilyen esetekben a 10-12,5 mg/kg-os kezdeti per os telítő dózist kell adni, amit a korábban elegendőnek talált napi fenntartó adag szájon át történő alkalmazásának kell követnie. Az enyhe, krónikus GVHD kezelésére a Sandimmun Neoral kis dózisait kell alkalmazni. Nem transzplantációs indikációk A Sandimmun Neoral-nak a megállapított, nem transzplantációs indikációk bármelyikében történő alkalmazásakor az alábbi, általános szabályokat kell betartani: A kezelés elkezdése előtt legalább két méréssel meg kell állapítani a vesefunkció megbízható kiindulási értékét. Felnőtteknél a vesefunkció becslésére az MDRD képlettel számított glomerulus filtrációs ráta (eGFR) használható, és a gyermekgyógyászati betegeknél az eGFR kiszámítására a megfelelő képletet kell alkalmazni. Mivel a Sandimmun Neoral ronthatja a vesefunkciót, ezért a veseműködés gyakori vizsgálata szükséges. Amennyiben az eGFR egynél több mérés alkalmával több mint 25%-kal a kiindulási érték alá csökken, a Sandimmun Neoral dózisát 25-50%-kal csökkenteni kell. Ha a kiindulási értékhez viszonyított eGFR-csökkenés nagyobb, mint 35%, akkor a Sandimmun Neoral dózisának további csökkentése mérlegelendő. Ezek az ajánlások akkor is érvényesek, ha a beteg értékei még a laboratóriumi normál értékeken belül maradnak. Ha a dóziscsökkentés egy hónapon belül nem javítja az eGFR-t a Sandimmun Neoral-kezelést abba kell hagyni (lásd 4.4 pont). A vérnyomás rendszeres monitorozása szükséges. A kezelés elkezdése előtt a bilirubinszint és a májfunkciós paraméterek meghatározása szükséges, és a kezelés alatt szoros monitorozás javasolt. A szérum lipid-, kálium-, magnézium- és húgysavszint meghatározása is ajánlatos a kezelés előtt és rendszeres időközönként a kezelés alatt. A ciklosporin vérszintek monitorozása alkalmanként releváns lehet a nem-transzplantációs indikációkban, például, amikor a Sandimmun Neoral-t olyan hatóanyagokkal adják egyidejűleg, amelyek befolyásolhatják a ciklosporin farmakokinetikáját, vagy szokatlan klinikai válaszreakció esetén (például a hatásosság hiánya vagy fokozott gyógyszer-intolerancia, mint például a veseműködési zavar). Az alkalmazás normál módja a szájon át történő adás. Oldatos infúzióhoz való koncentrátum alkalmazásakor alaposan mérlegelni kell a per os dózisnak megfelelő, adekvát intravénás dózis adását. A ciklosporin alkalmazásában jártas orvossal történő konzultáció javasolt. A látást veszélyeztető endogén uveitis és a nephrosis szindrómában szenvedő betegek kivételével a teljes napi dózis soha nem haladhatja meg az 5 mg/kg-ot. A fenntartó kezeléshez a legalacsonyabb hatásos és jól tolerált adagolást egyénre szabottan kell meghatározni. Azoknál a betegeknél, akiknél egy adott időn belül (a specifikus információkat lásd alább) nem sikerül megfelelő terápiás választ elérni, vagy a hatásos dózis nem kompatibilis a megállapított biztonságossági ajánlásokkal, a Sandimmun Neoral-kezelést abba kell hagyni. Endogén uveitis Remisszió indukcióra kezdetben az ajánlott per os napi adag 5 mg/kg, két részre elosztva mindaddig, amíg az uvea aktív gyulladása remisszióba nem kerül, és a látásélesség nem javul. Refrakter esetekben a dózis - korlátozott ideig - napi 7 mg/kg-os adagra is emelhető. A kezdeti remisszió elérésére vagy a gyulladásos ocularis rohamok kivédésére napi 0,2-0,6 mg/kg-os prednizon formájában vagy azzal ekvivalens mennyiségben szisztémás kortikoszteroid-kezelés adható, amennyiben az önmagában adott Sandimmun Neoral nem uralja megfelelően a helyzetet. Három hónap után a kortikoszteroid dózisa fokozatosan a legalacsonyabb hatásos dózisra csökkenthető. Fenntartó kezelésként a dózist lassan le kell csökkenteni a legkisebb hatásos adagra. A remissziós fázis alatt ez nem lehet több, mint napi 5 mg/kg. Mielőtt az immunszuppresszáns alkalmazható lenne, az uveitis infekciós okait ki kell zárni. Nephrosis szindróma Remisszió indukcióra az ajánlott napi adagot két részre elosztva, szájon át kell beadni. Ha a vesefunkció (a proteinuriát kivéve) normális, a javasolt napi adag a következő: - felnőttek: 5 mg/kg - gyermekek: 6 mg/kg A beszűkült veseműködésű betegeknél a kezdő adag nem haladhatja meg a napi 2,5 mg/kg-ot. A Sandimmun Neoral kis dózisú oralis kortikoszteroidokkal történő kombinációja ajánlott, ha az önmagában adott Sandimmun Neoral hatása nem kielégítő, különösen a szteroid rezisztens betegeknél. A javulásig eltelt idő a glomerulopathia típusától függően 3 és 6 hónap között változik. Ha a javulási periódus után nem látható javulás, a Sandimmun Neoral-kezelést abba kell hagyni. Az adagot a hatásosság (proteinuria) és biztonságosság alapján egyénileg kell beállítani, de az nem lehet több mint napi 5 mg/kg felnőtteknél és napi 6 mg/kg gyermekeknél. Fenntartó kezelésként a dózist lassan le kell csökkenteni a legkisebb hatásos adagra. Rheumatoid arthritis A kezelés első 6 hetében az ajánlott adag napi 3 mg/kg per os, két részre elosztva. Ha a hatás nem kielégítő, a napi adag, ahogy a tolerabilitás engedi, fokozatosan emelhető, de nem haladhatja meg az 5 mg/kg-ot. A teljes hatás eléréséhez 12 hetes Sandimmun Neoral-kezelésre is szükség lehet. A fenntartó kezeléshez a legalacsonyabb hatásos szint eléréséhez szükséges dózist a tolerabilitás függvényében, egyénileg kell megállapítani. A Sandimmun Neoral kis dózisú kortikoszteroidokkal és/vagy nem-szteroid gyulladásgátlókkal (NSAID-ok) kombinációban is adható (lásd 4.4 pont). A Sandimmun Neoral kis dózisú, hetenként adott metotrexáttal is kombinálható azoknál a betegeknél, akiknél a metotrexát-monoterápiára adott terápiás válasz nem elegendő. Ilyenkor a Sandimmun Neoral kezdő adagja naponta 2,5 mg/kg, két részre elosztva, azzal a feltétellel, hogy a dózis úgy emelhető, ahogy a tolerabilitás engedi. Psoriasis A Sandimmun Neoral-kezelést a psoriasis diagnosztizálásában és kezelésében jártas orvosnak kell elkezdeni. A betegség változatos formái miatt a kezelést egyénre kell szabni. Remisszió indukcióra az ajánlott kezdő adag napi 2,5 mg/kg szájon át adva, amit két részre elosztva kell beadni. Ha egy hónap után nincs javulás, a napi adag fokozatosan emelhető, de az nem haladhatja meg az 5 mg/kg-ot. A kezelést abba kell hagyni az olyan betegeknél, akiknél a psoriasisos léziók 6 héten belül a napi 5 mg/kg-os dózis mellett nem reagálnak kielégítő mértékben, vagy akiknél a hatásos dózis nem kompatibilis a megállapított biztonságossági ajánlásokkal (lásd 4.4 pont). A napi 5 mg/kg-os kezdő adag olyan betegeknél indokolt, akiknek az állapota gyors javulást igényel. Ha sikerül kielégítő terápiás választ elérni, a Sandimmun Neoral-kezelést abba lehet hagyni, és a későbbi relapszust a Sandimmun Neoral korábban hatásos dózisának újrakezdésével lehet kezelni. A betegek egy részénél folyamatos fenntartó kezelés lehet szükséges. A fenntartó kezeléshez a legalacsonyabb hatásos szint eléréséhez szükséges dózist egyénileg kell megállapítani, és ez nem haladhatja meg a napi 5 mg/kg-ot. Atopiás dermatitis A Sandimmun Neoral-kezelést az atopiás dermatitis diagnosztizálásában és kezelésében jártas orvosnak kell elkezdeni. A betegség változatos formái miatt a kezelést egyénre kell szabni. A javasolt dózistartomány napi 2,5-5 mg/kg, amit két részre elosztva, szájon át kell beadni. Ha a napi 2,5 mg/kg-os dózis nem eredményez 2 héten belül kielégítő terápiás választ, a napi adag maximum 5 mg/kg-ig gyorsan felemelhető. Nagyon súlyos esetekben napi 5 mg/kg-os kezdő adaggal nagyobb valószínűséggel érhető el a betegség gyors és megfelelő kontrollja. A megfelelő válasz elérésekor az adagot fokozatosan csökkenteni kell, és ha lehet, a Sandimmun Neoral-kezelést abba kell hagyni. A későbbi relapszus egy újabb Sandimmun Neoral kúrával kezelhető. Bár a tünetek megszűnéséhez egy 8 hetes terápiás ciklus elegendő lehet, kimutatták, hogy az egy éven át adott kezelés hatásos és jól tolerálható, feltéve, hogy az ellenőrzésre vonatkozó ajánlásokat betartják. Átállítás a Sandimmun orális gyógyszerformáiról Sandimmun Neoral orális gyógyszerformára A rendelkezésre álló adatok azt mutatják, hogy a per os Sandimmun-ról per os Sandimmun Neoral-ra történő, 1:1 arányú átállítás esetén a teljes vérben a ciklosporin völgykoncentrációi hasonlóak. Sok betegnél azonban magasabb csúcskoncentráció (Cmax) és nagyobb hatóanyag-expozíció (AUC) jelentkezhet. A betegek egy kis százalékánál ezek a változások még szembetűnőbbek, és klinikai jelentőséggel is bírhatnak. Ezen kívül, a per os Sandimmun Neoral-ban lévő ciklosporin felszívódása kevésbé változó, és a ciklosporin-völgykoncentráció és az AUC-ben kifejezett expozíció között a korreláció erősebb, mint a per os Sandimmun esetén. Mivel a per os Sandimmun-ról per os Sandimmun Neoral-ra történő átállítás emelkedett ciklosporin-expozíciót eredményezhet, az alábbi szabályokat be kell tartani: Transzplantált betegeknél a per os Sandimmun Neoral-t ugyanabban a napi adagban kell elkezdeni, mint amekkorában korábban a per os Sandimmun-t alkalmazták. A teljes vérben a ciklosporin-völgykoncentrációt először az átállítás utáni 4-7. nap között kell ellenőrizni. Ezen kívül az átállítást követő első 2 hónapban a klinikai biztonsági paramétereket, például a vesefunkciót és a vérnyomást monitorozni kell. Ha a ciklosporin vérben mért völgykoncentrációja a terápiás tartományon kívül esik, és/vagy a klinikai biztonságossági paraméterek romlanak, a dózist ennek megfelelően korrigálni kell. A nem-transzplantációs indikációkban kezelt betegeknél a per os Sandimmun Neoral-t ugyanabban a napi adagban kell elkezdeni, mint amiben a per os Sandimmun-t alkalmazták. Az átállítás után 2, 4 és 8 héttel a vesefunkciót és a vérnyomást ellenőrizni kell. Ha a vérnyomás jelentősen meghaladja az átállítás előtti értéket, vagy ha az eGFR egynél több mérés alkalmával több, mint 25%-kal a per os Sandimmun-kezelés előtt mért érték alá csökken, a dózist csökkenteni kell (lásd még 4.4 pont, "További óvintézkedések"). Váratlan toxicitási esemény vagy a ciklosporin hatástalansága esetén a vérben mért völgykoncentrációt is ellenőrizni kell. Váltás az orális ciklosporin gyógyszerformák között Transzplantáción átesett betegek esetében az egyik orális ciklosporin gyógyszerformáról egy másikra történő átváltást orvosi felügyelet alatt kell végezni, a ciklosporin vérszintek monitorozása mellett. Különleges betegcsoportok Vesekárosodás Minden indikáció A ciklosporin minimális renalis elimináción megy keresztül, és a farmakokinetikáját jelentősen nem befolyásolja a beszűkült veseműködés (lásd 5.2 pont). Ugyanakkor nephrotoxicus potenciálja miatt (lásd 4.8 pont) a vesefunkció gondos monitorozása javasolt (lásd 4.4 pont). Nem-transzplantációs indikációk A nephrosis szindróma miatt kezelt betegek kivételével a beszűkült veseműködésű betegek nem kaphatnak ciklosporint (lásd a "További óvintézkedések nem transzplantációs indikációkban" alpontot a 4.4 pontban). A beszűkült veseműködésű, nephrosis szindrómában szenvedő betegeknél a kezdő adag nem haladhatja meg a napi 2,5 mg/kg-ot. Májkárosodás A ciklosporin nagymértékben a májban metabolizálódik. A májkárosodásban szenvedő betegeknél a ciklosporin-expozíció megközelítőleg 2-3-szoros növekedése figyelhető meg. A súlyos fokú májkárosodásban szenvedő betegeknél a vérszintek javasolt célértékeken belül történő tartásához a dózis csökkentésére lehet szükség (lásd 4.4 és 5.2 pont), és a stabil szintek eléréséig a ciklosporin vérszintek monitorozása javasolt. Gyermekek és sedülők A klinikai vizsgálatokba 1 évnél idősebb gyermekeket vontak be. Különböző vizsgálatokban gyermekek és serdülők esetében testtömeg-kilogramm alapon mérve, magasabb ciklosporin adagokra volt szükség, mint a felnőtteknél, és ők ezt tolerálták is. A Sandimmun Neoral gyermekeknél történő alkalmazása a nem-transzplantációs indikációkban, a nephrosis szindrómát kivéve, nem javasolt (lásd 4.4 pont). Idősek (65 éves és afeletti életkor) A Sandimmun Neoral-lal idős korban szerzett tapasztalat korlátozott. A per os alkalmazott ciklosporinnal rheumatoid arthritisben végzett klinikai vizsgálatokban a 65 éves vagy idősebb betegeknél nagyobb valószínűséggel alakult ki a kezelés alatt szisztolés hypertonia, és a 3-4 hónapos kezelést követően nagyobb valószínűséggel lépett fel a szérum kreatininszint kiindulási értékhez viszonyított, ? 50%-os emelkedése. Egy idős betegnél a dózist körültekintően kell kiválasztani, és a beszűkült máj-, vese- és cardialis funkciók, illetve az egyidejűleg fennálló kísérőbetegségek, valamint az egyéb, egyidejűleg végzett gyógyszeres kezelések és a fertőzésekkel szembeni megnövekedett fogékonyság gyakoribb előfordulására való tekintettel a dózistartomány alsó határának közelében kell megválasztani a kezdő adagot. Az alkalmazás módja Szájon át történő alkalmazás A Sandimmun Neoral belsőleges oldatot - lehetőség szerint narancs- vagy almalével - hígítani kell. Ugyanakkor az egyéni ízlésnek megfelelően más italok, például üdítők is alkalmazhatók. Közvetlenül a bevétel előtt az oldatot jól fel kell keverni. A citokróm P450-függő enzimrendszert esetlegesen befolyásoló hatása miatt a grépfrút vagy a grépfrútlé hígítás céljából történő alkalmazása kerülendő (lásd 4.5 pont). A fecskendő nem érintkezhet a hígításul szolgáló oldattal. Amennyiben a fecskendőt meg kell tisztítani, azt nem szabad leöblíteni, hanem kívülről egy száraz törlővel kell megtörölni (lásd 6.6 pont). Óvintézkedések a gyógyszer felhasználása vagy alkalmazása előtt A gyógyszer alkalmazás előtti hígítására vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. A Hypericum perforatum-ot (orbáncfüvet) tartalmazó készítményekkel való kombinációk (lásd 4.5 pont). Olyan gyógyszerekkel való kombináció, amelyek a multidrug efflux-transzporter P-glikoprotein (P-gp) vagy a szerves anion transzportproteinek (OATP) szubsztrátjai, és amelyek esetén az emelkedett plazmakoncentrációk súlyos és/vagy életveszélyes eseményekkel járnak, mint például a boszentán, a dabigatrán-etexilát és az aliszkiren (lásd 4.5 pont). Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Orvosi felügyelet A Sandimmun Neoral-t kizárólag olyan orvosok írhatják fel, akik jártasak az immunszuppresszív terápiában, és a megfelelő kontrollvizsgálatokat, köztük a rendszeres, teljes körű fizikális vizsgálatot, a vérnyomásmérést és a laboratóriumi biztonságossági paraméterek ellenőrzését is el tudják végezni. Az ezt a gyógyszert kapó, transzplantáción átesett betegeket kizárólag olyan intézményben szabad kezelni, ahol a megfelelő laboratóriumi és szupportív kezelésre alkalmas háttér rendelkezésre áll. A fenntartó kezelésért felelős orvos rendelkezésére kell bocsátani a beteg kontrollvizsgálatához szükésges teljes dokumentációt. Lymphomák és egyéb malignitások Egyéb immunszuppresszív szerekhez hasonlóan a ciklosporin növeli a lymphomák és más malignitások, elsősorban a bőrdaganatok kockázatát. Úgy tűnik, a kockázat növekedése inkább az immunszuppresszió mértékétől és időtartamától, és nem a specifikus szerek alkalmazásától függ. Ezért a több immunszuppresszáns szert (beleértve a ciklosporint is) tartalmazó terápiás rezsimet óvatosan kell alkalmazni, mivel ez lymphoproliferatív kórképek és szolid szervekből kiinduló daganatok kialakulásához vezethet, melyekkel kapcsolatban néha fatális kimenetelről számoltak be. A malignus bőrbetegségek kialakulásának lehetséges kockázatára való tekintettel, a Sandimmun Neoral-kezelésben részesülő betegeket, főként a psoriasis vagy atopiás dermatitis miatt kezelt betegeket, figyelmeztetni kell arra, hogy megfelelő védelem hiányában kerüljék az erős napsugárzást, és hogy nem kaphatnak egyidejűleg UV-B sugárkezelést vagy PUVA fotokemoterápiát. Fertőzések Egyéb immunszuppresszív szerekhez hasonlóan a ciklosporin hajlamosítja a betegeket különböző bakteriális, gombás, parazitás és vírusfertőzésekre, melyeket gyakran opportunista kórokozók idéznek elő. Ciklosporint kapó betegeknél látens Polyoma vírus infekciók aktiválódását észlelték, mely Polyoma vírussal összefüggő nephropathiához (Polyomavirus associated nephropathy - PVAN), főként BK-vírus nephropathiához (BKVN) vagy a JC-vírussal összefüggő progresszív multifokális leukoencephalopathiához (PML) vezethet. Ezekre, a gyakran a teljes immunszuppresszióval összefüggésben lévő betegségekre gondolni kell a romló veseműködésű vagy neurológiai tünetekkel bíró, immunszupprimált betegek differenciáldiagnózisa során. Súlyos és/vagy fatális kimenetelről is beszámoltak. Hatékony megelőző és terápiás stratégiák alkalmazására van szükség, elsősorban a hosszan tartó, kombinált immunszuppresszív kezelésben részesülő betegek esetén. Renalis toxicitás A Sandimmun Neoral-kezelés alatt egy gyakori és potenciálisan súlyos komplikáció, a szérum kreatinin- és karbamidszint növekedése jelentkezhet. Ezek a funkcionális változások dózisfüggőek és kezdetben reverzíbilisek, és az adag csökkentésére általában reagálnak. Hosszan tartó kezelés során a betegek egy részénél a vese strukturális átalakulása (pl. interstitialis fibrosis) alakulhat ki, amit a vesetranszplantált betegeknél meg kell különböztetni a krónikus rejekció miatt kialakuló elváltozásoktól. Ezért a vesefunkciónak a szóban forgó indikációnak megfelelő, helyi ajánlások szerinti gyakori monitorozása szükséges (lásd 4.2 és 4.8 pont). Hepatotoxicitás A Sandimmun Neoral a szérum bilirubinszint és a májenzimek szintjének dózisfüggő, reverzíbilis emelkedését is okozhatja (lásd 4.8 pont). A ciklosporinnal kezelt betegek esetében a rákérdezéssel nyert és spontán jelentésekben hepatotoxicitásról és májkárosodásról, köztük cholestasisról, sárgaságról, hepatitisről és májelégtelenségről számoltak be. A legtöbb jelentés olyan betegekkel volt kapcsolatos, akiknél komoly kísérőbetegségek, alapbetegségek és egyéb zavaró tényezők, köztük fertőzéses eredetű szövődmények és hepatotoxicus potenciállal rendelkező gyógyszerek együttes alkalmazása, álltak fenn. Néhány esetben, elsősorban transzplantált betegeknél, végzetes kimenetelről számoltak be (lásd 4.8 pont). A májműködést értékelő paraméterek szoros monitorozása szükséges, és a kóros értékek a dózis csökkentését tehetik szükségessé (lásd 4.2 és 5.2 pont). Idősek (65 éves és afeletti életkor) Idős betegeknél különös figyelmet kell fordítani a vesefunkció ellenőrzésére. A ciklosporinszint monitorozása (lásd 4.2 pont) Amikor a Sandimmun Neoral-t transzplantált betegeknél alkalmazzák, akkor a ciklosporin vérszint rutinszerűen végzett monitorozása fontos biztonságossági intézkedés. A ciklosporin teljes vérben mért szintjének monitorozására specifikus monoklonális antitesteken alapuló (az anyavegyület koncentrációját mérő) módszer alkalmazása preferált. A szintén az anyavegyület koncentrációját mérő nagy teljesítményű folyadékkromatográfia (HPLC) módszer is használható. Plazma vagy szérum használata esetén egy standard szeparálási protokollt (idő és hőmérséklet) kell alkalmazni. A májtranszplantált betegek kezdeti monitorozásához vagy a specifikus monoklonális antitest alkalmazandó, vagy specifikus és nem specifikus monoklonális antitestekkel párhuzamosan végzett méréseket kell végezni a megfelelő immunszuppressziót biztosító adagolás meghatározására. A nem transzplantált betegeknél a ciklosporin vérszintek alkalmankénti monitorozása javasolt, például amikor a Sandimmun Neoral-t olyan hatóanyagokkal adják egyidejűleg, amelyek befolyásolhatják a ciklosporin farmakokinetikáját, vagy szokatlan klinikai válaszreakció esetén (például a hatásosság hiánya vagy fokozott gyógyszer-intolerancia, mint például a veseműködési zavar). Nem szabad elfelejteni, hogy a ciklosporin vér-, plazma- vagy szérumkoncentrációja csak egyike a beteg klinikai állapothoz hozzájáruló számos tényezőnek. Az eredmények ezért a klinikai és egyéb laboratóriumi paraméterekkel együtt csak tájékoztatást nyújtanak az adagoláshoz. Hypertonia A Sandimmun Neoral-kezelés alatt a vérnyomás rendszeres ellenőrzése szükséges. Ha hypertonia alakul ki, megfelelő vérnyomáscsökkentő kezelést kell kezdeni. Előnyben kell részesíteni az olyan vérnyomáscsökkentő szert, amelyik nem befolyásolja a ciklosporin farmakokinetikáját, pl. az iszradipint (lásd 4.5 pont). Emelkedett lipidszint a vérben Mivel beszámoltak arról, hogy a Sandimmun Neoral a vér lipidszintjeinek kismértékű, reverzíbilis emelkedését okozza, ezért a lipidszintek kezelés előtti és a kezelés első hónapja utáni meghatározása javasolt. Lipidszint-emelkedés észlelése esetén a táplálékkal bevitt zsír mennyiségének csökkentése, illetve ha arra szükség van, a dózis csökkentése mérlegelendő. Hyperkalaemia A ciklosporin növeli a hyperkalaemia kockázatát, különösen veseműködési zavarban szenvedő betegeknél. Szintén elővigyázatosság szükséges, ha a ciklosporint kálium-megtakarító gyógyszerekkel (pl. kálium-megtakarító vízhajtókkal, angiotenzinkonvertáló enzim- (ACE-) gátlókkal, angiotenzin-II-receptor-antagonistákkal) vagy káliumot tartalmazó gyógyszerekkel adják együtt, illetve ha a beteg káliumban gazdag diétát tart. Ilyen helyzetekben a káliumszint ellenőrzése javasolt. Hypomagnesaemia A ciklosporin fokozza a magnézium kiürülését. Ez tünetekkel járó hypomagnesaemiához vezethet, különösen a transzplantáció körüli időszakban. Ezért a transzplantáció körüli időszakban a szérum magnéziumszint ellenőrzése javasolt, különösen neurológiai panaszok/tünetek megléte esetén. Amennyiben szükségesnek ítélik, magnéziumpótlást kell adni. Hyperuricaemia A hyperuricaemiás betegek kezelésekor elővigyázatosság szükséges. Élő, gyengített kórokozókat tartalmazó védőoltások Ciklosporin-kezelés ideje alatt a védőoltások hatékonysága csökkenhet. Az élő, attenuált kórokozókat tartalmazó védőoltások alkalmazását kerülni kell (lásd 4.5 pont). Kölcsönhatások Elővigyázatosság szükséges, amikor a ciklosporint olyan gyógyszerekkel adják egyidejűleg, amelyek a CYP3A4 és/vagy P-gp gátlásán vagy indukcióján keresztül lényegesen növelik vagy csökkentik a ciklosporin plazmakoncentrációkat (lásd 4.5 pont). A renalis toxicitást monitorozni kell, amikor a ciklosporint olyan hatóanyagokkal együtt kezdik el alkalmazni, amelyek növelik a ciklosporinszintet vagy olyan hatóanyagokkal, amelyek nephrotoxicus szinergizmust mutatnak (lásd 4.5 pont). A beteg klinikai állapotát szorosan monitorozni kell. Szükség lehet a ciklosporin vérszintjének monitorozására és a ciklosporin dózisának módosítására. A ciklosporin és a takrolimusz egyidejű alkalmazását kerülni kell (lásd 4.5 pont). A ciklosporin a CYP3A4, a multidrug efflux-transzporter P-gp, valamint a szerves anion transzportproteinek (organic anion transporter proteins - OATP) inhibitora is, és növelheti az olyan, vele együtt adott gyógyszerek plazmaszintjét, amelyek ennek az enzimnek és/vagy transzporternek a szubsztrátjai. A ciklosporin és az ilyen gyógyszerek egyidejű alkalmazásakor elővigyázatosság szükséges, vagy az egyidejű alkalmazást kerülni kell (lásd 4.5 pont). A ciklosporin növeli a HMG-CoA-reduktáz-gátlók (sztatinok) expozícióját. Ha ciklosporinnal egyidejűleg alkalmazzák, a sztatinok dózisát csökkenteni kell, és bizonyos sztatinok egyidejű alkalmazása az alkalmazási előírásukban javasoltak szerint kerülendő. Azoknál a betegeknél, akiknél myopathia okozta panaszok és tünetek jelentkeznek, illetve azoknál, akiknél fennállnak a súlyos vesekárosodásra, köztük a rhabdomyolisis következtében kialakuló veseelégtelenségre prediszponáló kockázati tényezők, a sztatin-kezelést átmenetileg vagy véglegesen abba kell hagyni (lásd 4.5 pont). A ciklosporin és a lerkanidipin egyidejű alkalmazását követően a lerkanidipin AUC-értéke a háromszorosára, a ciklosporin AUC-értéke pedig 21%-kal nőtt. Ezért a ciklosporin és a lerkanidipin egyidejű kombinációját kerülni kell. A ciklosporin alkalmazása 3 órával a lerkanidipin után nem járt az lerkanidipin AUC változásával, de a ciklosporin AUC 27%-kal emelkedett. Ezért ezt a kombinációt óvatosan, legalább 3 órás különbséggel kell alkalmazni. További óvintézkedések nem transzplantációs indikációkban A beszűkült vesefunkciójú (kivéve a még elfogadható mértékben beszűkült veseműködésű, nephrosis szindrómás betegeket), nem beállított hypertoniában, nem-kontrollált fertőzésekben vagy bármilyen rosszindulatú daganatban szenvedő betegek nem kaphatnak ciklosporint. A kezelés elkezdése előtt az eGFR legalább két mérésével meg kell állapítani a vesefunkció megbízható kiindulási értékét. A teljes kezelés alatt gyakran értékelni kell a vesefunkciót, ami lehetővé teszi a dózis módosítását (lásd 4.2 pont). További óvintézkedések endogén uveitisben A Sandimmun Neoral-t óvatosan kell alkalmazni a Bechet-szindrómában szenvedő neurológiai betegeknél. Ezeknek a betegeknek a neurológiai státuszát gondosan monitorozni kell. Csak korlátozott a tapasztalat a Sandimmun Neoral endogén uveitises gyermekeknél történő alkalmazásával kapcsolatban. További óvintézkedések nephrosis szindrómában Azokat a betegeket, akiknek a kiindulási vesefunkciója kóros, először napi 2,5 mg/kg-mal kell kezelni, és nagyon gondosan kell őket monitorozni. A betegek egy részénél nehézségekbe ütközhet a Sandimmun Neoral okozta veseműködési zavar kimutatása, mivel a vesefunkcióban bekövetkező változások magával a nephrosis szindrómával is összefüggésben lehetnek. Ez megmagyarázza, hogy miért észleltek ritkán a Sandimmun Neoral-lal összefüggő strukturális veseelváltozásokat, a szérum kreatininszint-emelkedés nélkül. A több, mint egy évig Sandimmun Neoral-lal kezelt, szteroid-dependens minimal change nephropathiában szenvedő betegeknél mérlegelni kell a vesebiopszia elvégzését. Az immunszuppresszánsokkal (beleértve a ciklosporint is) kezelt nephrosis szindrómás betegeknél esetenként malignus daganatok (beleértve a Hodgkin lymphomát is) kialakulásáról számoltak be. További óvintézkedések rheumatoid arthritisben Hat hónapos kezelés után a vesefunkciót a betegség stabilitásától, az egyéb gyógyszeres kezelésektől és a kísérőbetegségektől függően 4-8 hetente értékelni kell. Gyakoribb ellenőrzésre van szükség, ha a Sandimmun Neoral dózisát emelik, vagy egyidejűleg nem-szteroid gyulladáscsökkentővel végzett kezelést kezdenek, vagy annak adagját emelik. A Sandimmun Neoral abbahagyása akkor is szükségessé válhat, ha a kezelés alatt kialakuló hypertonia nem rendeződik a megfelelő kezelésre. Mint más, hosszan tartó immunszuppresszív kezelés esetén, gondolni kell a lymphoproliferatív betegségek kialakulásának fokozott kockázatára. A nephrotoxicus szinergizmus miatt fokozott elővigyázatosság szükséges, ha a Sandimmun Neoral-t metotrexáttal kombinálva alkalmazzák. További óvintézkedések psoriasisban A Sandimmun Neoral abbahagyása akkor javasolt, ha a kezelés alatt kialakuló hypertonia nem rendeződik a megfelelő kezelésre. Idős betegeket kizárólag súlyos psoriasis esetén szabad kezelni, és a vesefunkciót különös gonddal kell ellenőrizni. Csak korlátozott a tapasztalat a Sandimmun Neoral psoriasisos gyermekeknél történő alkalmazásával kapcsolatban. A hagyományos immunszuppresszív kezelést kapókhoz hasonlóan, a ciklosporinnal kezelt psoriasisos betegeknél malignus betegségek (elsősorban a bőrt érintő folyamatok) kialakulásáról számoltak be. A psoriasisra nem jellemző, de malignitásra vagy precancerosus betegségre gyanús bőrelváltozásokból a Sandimmun Neoral-kezelés elkezdése előtt biopsziát kell venni. A bőr precancerosus vagy malignus elváltozásaiban szenvedő betegeket kizárólag az ilyen léziók megfelelő kezelése után, vagy akkor szabad Sandimmun Neoral-lal kezelni, ha nincs más sikeres terápiás lehetőség. Néhány, Sandimmun Neoral-lal kezelt psoriasisos betegnél lymphoproliferatív kórképek alakultak ki. Ezek jól reagáltak a kezelés azonnali megszakítására. A Sandimmun Neoral-t kapó betegek nem kaphatnak egyidejűleg ultraibolya B sugárzást vagy PUVA fotokemoterápiát. További óvintézkedések atopiás dermatitisben A Sandimmun Neoral abbahagyása akkor javasolt, ha a kezelés alatt kialakuló hypertonia nem rendeződik a megfelelő kezelésre. A Sandimmun Neoral-lal az atopiás dermatitisben szenvedő gyermekekkel szerzett tapasztalat korlátozott. Idős betegeket kizárólag súlyos atopiás dermatitis esetén szabad kezelni, és a vesefunkciót különös gonddal kell ellenőrizni. Az atopiás dermatitis fellobbanásai gyakran benignus lymphadenopathiával járnak, ami spontán vagy a betegség tüneteinek javulásával mindig elmúlik. A ciklosporin-kezelés alatt észlelt lymphadenopathiát rendszeresen ellenőrizni kell. A betegség aktivitásának javulása ellenére perzisztáló lymphadenopathia esetén a lymphoma kizárása céljából elővigyázatossági intézkedésként biopsziát kell végezni. A Sandimmun Neoral-kezelés elkezdése előtt meg kell várni az aktív herpes simplex infekciók megszűnését, de ha az a kezelés alatt jelentkezik, nem feltétlenül kell megszakítani a kezelést, kivéve, ha a fertőzés súlyos. A bőr Staphylococcus aureus fertőzései nem abszolút ellenjavallatai a Sandimmun Neoral-kezelésnek, de ezeket megfelelő antibakteriális készítménnyel kezelni kell. A per os eritromicin, amelyről ismert, hogy a vér ciklosporin-koncentrációját emelő potenciállal rendelkezik (lásd 4.5 pont), kerülendő. Ha más alternatíva nincs, akkor a ciklosporin vérszintet, vesefunkciót és a ciklosporin mellékhatásait gondosan monitorozni kell. A Sandimmun Neoral-t kapó betegek nem kaphatnak egyidejűleg ultraibolya B sugárzást vagy PUVA fotokemoterápiát. Alkalmazása gyermekeknél, nem transzplantációs indikációkban A nephrosis szindróma kezelésének kivételével a Sandimmun Neoral-lal nem áll rendelkezésre kellő tapasztalat. A nephrosis szindróma kivételével nem-transzplantációs indikációkban történő alkalmazása 16 éves kor alatti gyermekeknél nem javasolt. Ismert hatású segédanyagok: Makrogol-glicerin-éter-hidroxisztearát. A Sandimmun Neoral makrogol-glicerin-éter-hidroxisztearátot (polioxil 40 hidrogénezett ricinusolajat) tartalmaz, ami gyomortáji kellemetlen érzést és hasmenést okozhat. Ismert hatású segédanyagok: Etanol: A Sandimmun Neoral 94,70 mg alkoholt (etanolt) tartalmaz ml-ként, amely 12 térfogatszázaléknak felel meg. A Sandimmun Neoral 500 mg-os dózisa 500 mg etanolt tartalmaz, mely csaknem 13 ml sörnek vagy 5 ml bornak felel meg. A készítményben található kis mennyiségű alkohol várhatóan nem okoz észlelhető hatást. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A Sandimmun Neoral neurológiai és látászavarokat okozhat (lásd 4.8 pont). A Sandimmun Neoral közepes mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Elővigyázatosság szükséges gépjármű vezetése vagy gépek kezelése során. Nem végeztek vizsgálatokat arra vonatkozóan, hogy a Sandimmun Neoral befolyásolja-e a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. 4.9 Túladagolás A per os ciklosporin LD50-értéke egereknél 2329 mg/kg, patkányoknál 1480 mg/kg és nyulaknál > 1000 mg/kg. Az intravénás ciklosporin LD50-értéke egereknél 148 mg/kg, patkányoknál 104 mg/kg és nyulaknál 46 mg/kg. Tünetek A ciklosporin akut túladagolásával szerzett tapasztalat korlátozott. A ciklosporin maximum 10 g-os (kb. 150 mg/kg) per os dózisa olyan, viszonylag enyhe klinikai következményekkel járt, mint hányás, álmosság, fejfájás, tachycardia, valamint néhány beteg esetében a veseműködés közepesen súlyos, reverzíbilis károsodása. Ugyanakkor, a ciklosporin véletlen parenterális túladagolását követően koraszülött újszülötteknél súlyos mérgezési tünetekről számoltak be. Kezelés Minden túladagolás esetén általános szupportív terápiát és tüneti kezelést kell alkalmazni. A hánytatás és a gyomormosás a szájon át történő bevitelt követő első néhány órán belül hasznos lehet. A ciklosporin nem dializálható jelentős mértékben, és aktív szenes hemoperfúzióval sem távolítható el megfelelően. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Gyógyszerkölcsönhatások A ciklosporinnal - a beszámolók szerint - interakcióba lépő számos gyógyszer közül azok kerülnek az alábbiakban felsorolásra, melyek esetén a gyógyszerkölcsönhatások kellően bizonyítottak, illetve azok klinikai jelentőséggel bírnak. Különböző anyagokról ismert, hogy rendszerint a ciklosporin metabolizmusában szerepet játszó enzimek, elsősorban a CYP3A4, indukcióján vagy gátlásán keresztül növelik vagy csökkentik a ciklosporin plazma- vagy teljes vér szintjét. A ciklosporin a CYP3A4, a multidrug efflux-transzporter P-gp és a szerves anion transzportproteinek (OATP) inhibitora is, és növelheti az olyan, vele együtt adott gyógyszerek plazmaszintjét, amelyek ennek az enzimnek és/vagy transzporternek a szubsztrátjai. A ciklosporin biohasznosulását ismerten csökkentő vagy növelő gyógyszerek: transzplantált betegeknél a ciklosporin vérszint gyakori mérése és szükség esetén a ciklosporin dózisának módosítása szükséges, különösen az egyidejűleg alkalmazott gyógyszer adásának elkezdésekor, illetve abbahagyásakor. Nem transzplantált betegeknél a vérszint és a klinikai hatások közötti kapcsolat kevésbé ismert. A ciklosporinszintet ismerten növelő gyógyszer egyidejű adásakor a vesefunkció gyakori mérése és a ciklosporinnal összefüggő mellékhatások gondos monitorozása megfelelőbb módszer lehet, mint a vérszint mérése. A ciklosporin szintjét csökkentő gyógyszerek Várhatóan minden CYP3A4 és/vagy P-gp csökkenti a ciklosporinszintet. Példák a ciklosporinszintet csökkentő gyógyszerekre: barbiturátok, karbamazepin, oxkarbazepin, fenitoin, nafcillin, intravénás szulfadimidin, probukol, orlisztát, Hypericum perforatum (orbáncfű), tiklopidin, szulfinpirazon, terbinafin, boszentán. A Hypericum perforatum-ot (orbáncfüvet) tartalmazó készítményeket a ciklosporin vérszint csökkenésének kockázata, és ezért a csökkent hatásosság miatt tilos egyidejűleg alkalmazni a Sandimmun Neoral-ral (lásd 4.3 pont). A rifampicin indukálja a ciklosporin intestinalis és hepaticus metabolizmusát. Az egyidejű alkalmazás alatt a ciklosporin dózisának 3-5-szörösére történő emelésére lehet szükség. Az oktreotid csökkenti a ciklosporin oralis felszívódását, és a ciklosporin dózisának 50%-os emelése vagy intravénás alkalmazásra történő átállítás lehet szükséges. A ciklosporin szintjét növelő gyógyszerek Minden CYP3A4- és/vagy P-gp-inhibitor emelkedett ciklosporin-szinthez vezethet. Erre példák: nikardipin, metoklopramid, orális fogamzásgátlók, metilprednizolon (nagy adagban), allopurinol, kólsav és származékai, proteáz inhibitorok, imatinib, kolhicin, nefazodon. Makrolid antibiotikumok: az eritromicin 4-7-szeresére emelheti a ciklosporin-expozíciót, ami néha nephrotoxicitást eredményez. Beszámoltak arról, hogy a klaritromicin megduplázza a ciklosporin expozícióját. Az azitromicin körülbelül 20%-kal emeli a ciklosporinszintet. Azol-típusú gombaellenes szerek: a ketokonazol, flukonazol, itrakonazol és vorikonazol a kétszeresnél nagyobbra tudja növelni a ciklosporin-expozíciót. A verapamil 2-3-szorosára emeli a ciklosporin-koncentrációt a vérben. A telaprevirrel történő együttes adása a ciklosporin dózis-normalizált expozícióját (AUC) megközelítőleg 4,64-szorosára emeli. Az amiodaron a szérum kreatininszint emelkedésével egyidejűleg jelentősen emeli a ciklosporin plazmakoncentrációját. Ez a kölcsönhatás az amiodaron nagyon hosszú felezési ideje miatt hosszú idővel annak abbahagyása után is kialakulhat (megközelítőleg 50 nap). Arról számoltak be, hogy a danazol megközelítőleg 50%-kal emeli a ciklosporin koncentrációját a vérben. A diltiazem (napi 90 mg-os dózisban) 50%-kal képes emelni a ciklosporin plazmakoncentrációját. Az imatinib megközelítőleg 20%-kal tudja emelni a ciklosporin-expozíciót és a Cmax-ot. Kannabidiol (P-gp-inhibitor): Egy másik kalcineurin-inhibitor vérszintjének emelkedéséről számoltak be kannabidiollal történő egyidejű alkalmazás kapcsán. Ez a kölcsönhatás az intestinalis P-gp-efflux gátlásának tulajdonítható, ami a kalcineurin-inhibitor biohasznosulásának fokozódásához vezet. Emiatt a ciklosporint és a kannabidiolt körültekintéssel kell együtt alkalmazni, szorosan monitorozva a mellékhatásokat. Transzplantált betegeknél monitorozni kell a ciklosporin mélyponti koncentrációit a teljes vérben, és szükség esetén módosítani kell a ciklosporin dózisát. Nem transzplantált betegeknél mérlegelni kell a ciklosporin vérszintjének monitorozását és szükség esetén a dózis módosítását (lásd 4.2 és 4.4 pont). Kölcsönhatások ételekkel Beszámoltak arról, hogy a grépfrút és a grépfrútlé egyidejű fogyasztása növeli a ciklosporin biohasznosulását. A nephrotoxicitás emelkedett kockázatával járó kombinációk Elővigyázatosság szükséges, ha a ciklosporint olyan egyéb hatóanyagokkal alkalmazzák együtt, amelyek nephrotoxicus szinergizmust mutatnak, mint például az aminoglikozidok (beleértve a gentamicint, tobramicint is), az amfotericin B, a ciprofloxacin, a vankomicin, a trimetoprim (+szulfametoxazol), fibrinsav-származékok (pl. bezafibrát, fenofibrát), a nem-szteroid gyulladásgátlók (beleértve a diklofenákot, naproxent, szulindakot is), a mefalán, a hisztamin H2-receptor-antagonisták (pl. a cimetidin, ranitidin), a metotrexát (lásd 4.4 pont). Olyan gyógyszer egyidejű alkalmazása alatt, amely nephrotoxicus szinergizmust mutathat, a vesefunkciót szorosan ellenőrizni kell. Ha a vesefunkció jelentős romlása következik be, az együtt adott gyógyszer adagját csökkenteni kell, vagy más kezelés alkalmazása mérlegelendő. A nephrotoxicitás kockázata és a CYP3A4-en és/vagy a P-gp-n keresztül érvényesülő farmakokinetikai kölcsönhatás miatt a ciklosporin és a takrolimusz egyidejű alkalmazását kerülni kell (lásd 4.4 pont). DAA antivirális-terápia hatása A HCV vírus clearence miatti, a DAA (direct antiviral agent)-terápia során jelentkező májfunkció változások befolyásolhatják a ciklosporin farmakokinetikáját. A folyamatos hatásosság biztosítása érdekében indokolt a ciklosporin szoros monitorozása és potenciális dózisának módosítása. A ciklosporin más gyógyszerekre gyakorolt hatásai A ciklosporin a CYP3A4, a multidrug efflux-transzporter P-gp, valamint a szerves anion transzportproteinek (OATP) inhibitora. A CYP3A4-, P-gp és OATP-szubsztrát gyógyszerek egyidejű alkalmazása a ciklosporinnal növelheti azoknak az együtt adott gyógyszereknek a plazmaszintjét, amelyek ennek az enzimnek és/vagy transzporternek a szubtrátjai. Néhány példa az alábbiakban kerül felsorolásra: A ciklosporin csökkentheti a digoxin, kolhicin, HMG-CoA-reduktáz-gátlók (sztatinok) és az etopozid clearance-ét. Ezen gyógyszerek bármelyike és a ciklosporin egyidejű alkalmazása esetén a gyógyszerek toxikus hatásainak korai észlelése érdekében szoros klinikai megfigyelés szükséges, amit az adagjuk csökkentése vagy a kezelés abbahagyása követ. Amennyiben ciklosporinnal egyidejűleg alkalmazzák, akkor a sztatinoknak az adagját az alkalmazási előírásuk ajánlásainak megfelelően csökkenteni, és bizonyos sztatinok egyidejű alkalmazását kerülni kell. A ciklosporinnal gyakran együtt alkalmazott sztatinok expozíció-változásait az 1. táblázat foglalja össze. Azoknál a betegeknél, akiknél a myopathia okozta panaszok és tünetek jelentkeznek, illetve azoknál, akiknél fennállnak a súlyos vesekárosodásra, köztük a rhabdomyolisis következtében kialakuló veseelégtelenségre prediszponáló kockázati tényezők, a sztatin-kezelést átmenetileg vagy véglegesen abba kell hagyni. 1. táblázat A ciklosporinnal gyakran együtt alkalmazott sztatinok expozíció-változásainak összefoglalása Sztatin Rendelkezésre álló dózisok Hányszoros a ciklosporin melletti expozíció-változás Atorvasztatin 10-80 mg 8-10 Szimvasztatin 10-80 mg 6-8 Fluvasztatin 20-80 mg 2-4 Lovasztatin 20-40 mg 5-8 Pravasztatin 20-80 mg 5-10 Rozuvasztatin 5-40 mg 5-10 Pitavasztatin 1-4 mg 4-6 A ciklosporin és a lerkanidipin egyidejű alkalmazásakor elővigyázatosság javasolt (lásd 4.4 pont). A ciklosporin és a P-gp-szubsztrát aliszkiren egyidejű alkalmazását követően az aliszkiren Cmax-a megközelítőleg a 2,5-szeresére és az AUC-je körülbelül az 5-szörösére nőtt. Ugyanakkor a ciklosporin farmakokinetikai profilja nem változott jelentősen. A ciklosporin és az aliszkiren egyidejű alkalmazása nem javasolt (lásd 4.3 pont). A dabigatrán-etexiláttal történő egyidejű alkalmazása nem javasolt a ciklosporin P-gp-gátló aktivitása miatt (lásd 4.3 pont). A nifedipin ciklosporinnal történő együttes alkalmazása, az önmagában adott ciklosporin mellett észlelthez képest a gingiva hyperplasia nagyobb gyakoriságát eredményezheti. Azt tapasztalták, hogy a ciklosporin és a diklofenák egyidejű alkalmazása a diklofenák biohasznosulásának szignifikáns növekedését eredményezi, a vesefunkció esetlegesen bekövetkező reverzíbilis csökkenésével. A diklofenák biohasznosulásának fokozódását leginkább a kifejezett first-pass effektusának csökkentése okozhatja. Amennyiben a ciklosporint alacsony first-pass effektusú nem-szteroid gyulladáscsökkentőkkel (pl. acetilszalicilsavval) adják együtt, nem várható a biohasznosulásuk növekedése. Everolimuszt vagy szirolimuszt és teljes dózisú mikroemulziós ciklosporint egyidejűleg alkalmazó vizsgálatokban a szérum kreatininszint emelkedését figyelték meg. Ez a hatás a ciklosporin adagjának csökkentésekor gyakran reverzíbilis. Az everolimusz és a szirolimusz csak kismértékben befolyásolta a ciklosporin farmakokinteikáját. Ciklosporin egyidejű alkalmazása jelentősen növeli az everolimusz és a szirolimusz vérszintjét. Kálium-megtakarító gyógyszerekkel (pl. kálium-megtakarító vízhajtókkal, ACE-gátlókkal, angiotenzin-II-receptor-antagonistákkal) vagy káliumot tartalmazó gyógyszerekkel történő egyidejű alkalmazásakor elővigyázatosság szükséges, mivel ezek a szérum káliumszint jelentős emelkedéséhez vezethetnek (lásd 4.4 pont). A ciklosporin növelheti a repaglinid plazmakoncentrációját, és ezáltal fokozza a hypoglykaemia kockázatát. A boszentán és a ciklosporin egyidejű alkalmazása egészséges önkénteseknél többszörösére emelte a boszentán-expozíciót, és 35%-kal csökkentette a ciklosporin-expozíciót. A ciklosporin és a boszentán egyidejű alkalmazása nem javasolt (lásd fent, a "A ciklosporin szintjét csökkentő gyógyszerek" alpontot és a 4.3 pontot). A többszöri ambriszentán és ciklosporin dózisok egészséges önkénteseknek történő együttes adása az ambriszentán-expozíció megközelítőleg 2-szeres növekedését eredményezte, míg a ciklosporin-expozíció kismértékben (körülbelül 10%-kal) emelkedett. Daganatos betegeknél az intravénás antraciklin citosztatikumok és a ciklosporin nagyon nagy dózisainak együttes adásakor az antraciklin citosztatikumok (pl. doxorubicin, mitoxantron, daunorubicin) expozíciójának jelentős emelkedését észlelték. Lehet, hogy a ciklosporin-kezelés ideje alatt a védőoltás kevésbé hatásos, és az élő, gyengített kórokozókat tartalmazó védőoltások alkalmazása kerülendő. Egyéb hatóanyagok szintjének csökkenésével járó kölcsönhatások Transzplantált betegeknél a ciklosporin és a mikofenolát-nátrium, illetve mikofenolát-mofetil egyidejű alkalmazása 20-50%-kal csökkentheti a mikofenolsav átlagos expozícióját más immunszupresszánsokhoz képest. Ezt az információt figyelembe kell venni, különösen a ciklosporin-kezelés megszakítása vagy abbahagyása esetén. Ciklosporin egyszeri dózisának (200 mg-os vagy 600 mg-os) és eltrombopag egyszeri dózisának (50 mg) együttes alkalmazása esetén az eltrombopag AUCinf-értéke 18-24%-kal, Cmax-értéke pedig 25-39%-kal csökkent a plazmában. Az eltrombopag dózisának módosítása a beteg vérlemezkeszáma alapján a kezelés során megengedett. Eltrombopag és ciklosporin egyidejű alkalmazása esetén a vérlemezkeszámot legalább heti rendszerességgel monitorozni kell 2-3 héten át. Az eltrombopag dózisát ezen vérlemezkeszámok alapján lehetséges, hogy növelni kell. Gyermekek Interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek. 6.2 Inkompatibilitások Nem értelmezhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A biztonságossági profil összefoglalása A klinikai vizsgálatokban megfigyelt és a ciklosporin alkalmazásával összefüggő, legfontosabb mellékhatások közé tartozik a veseműködési zavar, tremor, hirsutismus, hypertonia, hasmenés, étvágytalanság, hányinger és hányás. A ciklosporin-terápiával kapcsolatos mellékhatások nagy része dózisfüggő és a dózis csökkentésére reagál. A különféle indikációkban a mellékhatások teljes spektruma lényegében azonos, ugyanakkor az incidenciájukban és a súlyosságukban vannak különbségek. A transzplantáció után szükséges nagyobb kezdő adagok és hosszabb fenntartó kezelés következtében a mellékhatások a transzplantált betegeknél gyakoribbak és általában súlyosabbak, mint az egyéb indikációk miatt kezelt betegeknél. Fertőző betegségek és parazitafertőzések Az immunszuppresszív kezelést, köztük ciklosporint és ciklosporint tartalmazó rezsimeket kapó betegeknél nagyobb a fertőzések (vírusos, bakteriális, gombás, parazita) kockázata (lásd 4.4 pont). Generalizált és lokalizált fertőzések egyaránt kialakulhatnak. A már korábban fennálló fertőzés súlyosbodhat is, és a Polyoma vírus infekciók reaktiválódása Polyoma vírussal összefüggő nephropathiához (PVAN) vagy JC-vírussal összefüggő progresszív multifokális leukoencephalopathiához (PML) vezethet. Súlyos és/vagy fatális kimenetelről is beszámoltak. Jó-, rosszindulatú és nem meghatározott daganatok (beleértve a cisztákat és polipokat is) Az immunszuppresszív kezelést, köztük ciklosporint és ciklosporint tartalmazó rezsimeket kapó betegeknél nagyobb a lymphomák vagy a lymphoproliferatív kórképek és az egyéb, elsősorban a bőrt érintő rosszindulatú betegségek kialakulásának a kockázata. A rosszindulatú betegségek gyakorisága a kezelés intenzitásával és időtartamával párhuzamosan növekszik (lásd 4.4 pont). Egyes rosszindulatú betegségek végzetesek is lehetnek. A klinikai vizsgálatokból származó, gyógyszer okozta mellékhatások táblázatos összefoglalása A klinikai vizsgálatokban észlelt gyógyszer okozta mellékhatások (2. táblázat) MedDRA szervrendszeri kategóriánként vannak felsorolva. Az egyes szervrendszeri kategóriákon belül a gyógyszer okozta mellékhatások gyakoriság szerint vannak felsorolva, a leggyakoribb reakció az első. Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a gyógyszer okozta mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. Emellett minden egyes, gyógyszer okozta mellékhatás esetén a megfelelő gyakorisági kategória az alábbi megegyezés szerint (CIOMS III) kerül megadásra: nagyon gyakori (? 1/10), gyakori (? 1/100 - < 1/10), nem gyakori (? 1/1000 - < 1/100), ritka (? 1/10 000 - < 1/1000), nagyon ritka (< 1/10 000) és nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). 2. táblázat: A klinikai vizsgálatok során előfordult gyógyszer okozta mellékhatások Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Gyakori Leukopenia Nem gyakori Thrombocytopenia, anaemia Ritka Haemolyticus uraemiás szindróma, microangiopathiás haemolyticus anaemia Nem ismert* Thromboticus microangiopathia, thromboticus thrombocytopeniás purpura Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Nagyon gyakori Hyperlipidaemia Gyakori Hyperglykaemia, anorexia, hyperuricaemia, hyperkalaemia, hypomagnesaemia Idegrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori Tremor, fejfájás Gyakori Convulsiók, paraesthesia Nem gyakori Encephalopathia, beleértve a posterior reversibilis encephalopathia szindrómát (PRES) is, olyan panaszok és tünetek, mint a convulsiók, zavartság, dezorientáció, csökkent reakciókészség, izgatottság, insomnia, látászavarok, corticalis vakság, coma, paresis, cerebellaris ataxia Ritka Motoros polyneuropathia Nagyon ritka Látóidegfő oedema, beleértve a lehetséges látáskárosodással járó papillooedemát, ami a benignus intracranialis hypertensio következménye Nem ismert* Migraine A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei Nem ismert* Halláskárosodás#M Érbetegségek és tünetek Nagyon gyakori Hypertonia Gyakori Kipirulás Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Gyakori Hányinger, hányás, hasi diszkomfort/fájdalom, hasmenés, gingiva hyperplasia, pepticus fekély Ritka Pancreatitis Máj- és epebetegségek, illetve tünetek Gyakori Kóros májfunkció (lásd 4.4 pont) Nem ismert* Hepatotoxicitás és májkárosodás, beleértve a cholestasist, icterust, hepatitist és májelégtelenséget is, néha végzetes kimenetellel A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Nagyon gyakori Hirsutismus Gyakori Acne, hypertrichosis Nem gyakori Allergiás kiütések A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Gyakori Myalgia, izomgörcsök Ritka Izomgyengeség, myopathia, Nem ismert* Az alsó végtagok fájdalma Vese- és húgyúti betegségek és tünetek Nagyon gyakori Veseműködési zavar (lásd 4.4 pont) A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek Ritka Menstruációs zavarok, gynaecomastia Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Gyakori Láz, fáradtság Nem gyakori Oedema, testtömeg-növekedés * A forgalomba hozatalt követően jelentett, olyan nemkívánatos események, ahol a gyógyszer okozta mellékhatás gyakorisága egy tényleges nevező hiánya miatt nem ismert. #M A forgalombahozatalt követően halláskárosodásról számoltak be olyan betegeknél, akiknél magas volt a ciklosporin vérszintje. Egyéb, a forgalomba hozatalt követően jelentett, gyógyszer okozta mellékhatások A ciklosporinnal kezelt betegek esetében a rákérdezéssel nyert és spontán jelentésekben hepatotoxicitásról és májkárosodásról, köztük cholestasisról, sárgaságról, hepatitisről és májelégtelenségről számoltak be. A legtöbb jelentés olyan betegekkel volt kapcsolatos, akiknél komoly kísérőbetegségek, alapbetegségek és egyéb zavaró tényezők, köztük fertőzéses eredetű szövődmények és hepatotoxicus potenciállal rendelkező gyógyszerek együttes alkalmazása, álltak fenn. Néhány esetben, elsősorban transzplantált betegeknél, végzetes kimenetelről számoltak be (lásd 4.4 pont). Akut és krónikus nephrotoxicitás A kalcineurin inhibitor (CNI) kezelést, köztük ciklosporint és ciklosporint tartalmazó rezsimeket kapó betegeknél magasabb az akut vagy krónikus nephrotoxicitás kockázata. Vannak klinikai vizsgálatokból és a forgalomba hozatalt követően a Sandimmun Neoral alkalmazásával összefüggő beszámolók. Akut nephrotoxicitási esetekkel az ion-homeosztázis zavarait, például hyperkalaemiát, hypomagnesaemiát, valamint hyperuricaemiát jelentettek. A jelentett krónikus morfológiai elváltozások közé tartozott az arteriolák hyalinosisa, a tubularis atrophia és az interstitialis fibrosis (lásd 4.4 pont). Az alsó végtagok fájdalma Az alsó végtagok fájdalmának egyedülálló eseteiről számoltak be a ciklosporinnal összefüggésben. Az alsó végtagok fájdalmát a kalcineurin-inhibitor indukálta fájdalom szindróma (CIPS = Calcineurin-Inhibitor Induced Pain Syndrome) részeként is észlelték. Gyermekek A ciklosporin standard adagolását alkalmazó klinikai vizsgálatokba bevont, 1 évnél idősebb gyermekeknél a felnőttekéhez hasonló biztonságossági profilt észleltek. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: Immunszuppresszánsok, calcineurin-gátlók, ATC kód: L04A D01 A ciklosporin (ciklosporin A-ként is ismert) egy 11 aminosavból álló ciklikus polipeptid. Hatékony immunszuppresszív szer, ami állatoknál meghosszabbítja az allogén bőr-, szív-, vese-, pancreas-, csontvelő-, vékonybél- vagy tüdő-transzplantátumok túlélését. Vizsgálatok arra utalnak, hogy a ciklosporin az allograft-immunitásban, a késői típusú cutan túlérzékenységi reakcióban, az experimentális allergiás encephalomyelitisben, a Freund-féle adjuváns arthritisben, a graft versus host-betegségben (GVHD) gátolja a sejtközvetített reakciók kialakulását, és gátolja még a T-sejt-dependens antitesttermelést. Sejtszinten gátolja a lymphokinek, köztük az interleukin-2 (T-sejt növekedési faktor, TCGF) termelését és felszabadulását. Úgy tűnik, a ciklosporin gátolja a sejtciklus G0 vagy G1 fázisában nyugvó lymphocytákat, és gátolja az aktivált T-sejtek antigén-indukálta lymphokin kibocsátását. Minden rendelkezésre álló bizonyíték arra utal, hogy a ciklosporin specifikusan és reverzíbilis módon hat a lymphocytákra. A citosztatikumokkal ellentétben nem szupprimálja a vérképzést, és nem hat a fagocitasejtek működésére. Emberben sikeres szolid szerv- és csontvelő-transzplantációt hajtottak végre, a rejekció és GVHD megelőzésére és kezelésére ciklosporint alkalmazva. A ciklosporint hepatitis C vírus (HCV) -pozitív és HCV-negatív májtranszplantált recipienseknél egyaránt sikeresen alkalmazták. A ciklosporin-kezelés jótékony hatásait számos egyéb, ismerten vagy feltételezhetően autoimmun eredetű betegségben is kimutatták. Gyermekek Kimutatták, hogy a ciklosporin hatásos a szteroid-dependens nephrosis szindrómában. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Felszívódás A Sandimmun Neoral szájon át történő alkalmazását követően a ciklosporin csúcskoncentrációja a vérben 1-2 órán belül kialakul. A ciklosporin abszolút biohasznosulása a Sandimmun Neoral alkalmazása után 20-50%. Amikor a Sandimmun Neoral-t nagy zsírtartalmú étellel együtt adták, az AUC körülbelül 13%-os és a Cmax körülbelül 33%-os csökkenését figyelték meg. Az alkalmazott adag és a ciklosporin-expozíció (AUC) közötti összefüggés a terápiás dózistartományon belül lineáris. Az AUC és a Cmax egyének közötti és egyénen belüli variabilitása megközelítőleg 10-20%. A Sandimmun Neoral oldat és lágy zselatin kapszula egymással bioekvivalens. A Sandimmun Neoral adása 59%-kal magasabb Cmax-ot és megközelítőleg 29%-kal magasabb biohasznosulást eredményezett, mint a Sandimmun-é. A rendelkezésre álló adatok azt mutatják, hogy a Sandimmun lágy zselatin kapszuláról Sandimmun Neoral lágy zselatin kapszulára 1:1 arányban történő átállítás esetén a teljes vérben mért völgykoncentrációk hasonlóak, és a kívánt terápiás tartományban maradnak. A Sandimmun Neoral adása javítja a ciklosporin-expozíció (AUCB) dózis linearitását. Ez egy egyenletesebb abszorpciós profilt biztosít, és kevésbé befolyásolja az egyidejű táplálékbevitel vagy a diurnális ritmus, mint a Sandimmun esetén. Eloszlás A ciklosporin túlnyomórészt a vérvolumenen kívül oszlik el, átlagosan 3,5 l/kg-os látszólagos eloszlási térfogattal. A vérben 33-47%-a van plazmában, 4-9%-a a lymphocytákban, 5-12%-a a granulocytákban és 41-58%-a az erythrocytákban. A plazmában megközelítőleg 90%-a fehérjékhez, jórészt a lipoproteinekhez kötődik. Biotranszformáció A ciklosporin nagymértékben metabolizálódik, megközelítőleg 15 metabolittá. A metabolizmus elsősorban a májban történik, a citokróm P450 3A4-en (CYP3A4) keresztül, és a metabolizmus fő útvonalai a molekula különböző pozícióin történő mono- és dihidroxiláció és N-demetiláció. Az ezidáig azonosított összes metabolit az anyavegyület intakt peptid-strukturáját tartalmazza. Ezek némelyike gyenge immunszuppresszív aktivitással bír (ami a változatlan gyógyszerének legfeljebb az egytizede). Elimináció Az elimináció elsődlegesen az epével történik, a per os adagnak csak 6%-a ürül a vizeletben, és csak 0,1%-a választódik ki a vizeletben változatlan anyavegyület formájában. Az alkalmazott vizsgálati módszertől és a célpopulációtól függően a ciklosporin terminális felezési idejére vonatkozó adatok széles határok között mozognak. A terminális felezési idő az egészséges önkéntesek esetén mért 6,3 óra és a súlyos májbetegek esetén mért 20,4 óra között változott (lásd 4.2 és 4.4 pont). Vesetranszplantált betegeknél az eliminációs felezési idő megközelítőleg 11 óra volt, 4 és 25 óra közé eső szélső értékekkel. Különleges betegcsoportok Vesekárosodás Egy terminális állapotú veseelégtelenségben szenvedő betegekkel végzett vizsgálatban a szisztémás clearance megközelítőleg kétharmada volt a normálisan működő vesékkel élő betegeknél észlelt átlagos clearance-nek. Az alkalmazott dózis kevesebb mint 1%-a távolítható el dialízissel. Májkárosodás A májkárososásban szenvedő betegeknél a ciklosporin-expozíció megközelítőleg 2-3-szoros növekedése figyelhető meg. Egy biopsziával bizonyított cirrhosisos, súlyos májbetegségben szenvedő betegekkel végzett vizsgálatban a terminális felezési idő 20,4 óra volt (a szélső értékek 10,8 - 48,0 óra közé estek), szemben az egészséges alanyoknál mért 7,4-11,0 órával. Gyermekek és serdülők A Sandimmun Neoral-t vagy Sandimmun-t kapó gyermek és serdülőkorú betegektől származó farmakokinetikai adatok nagyon korlátozottak. Tizenöt, 3-16 éves, vesetranszplantált betegnél a ciklosporin teljes vér-clearance a Sandimmun intravénás adása után 10,6±3,7 ml/perc/kg (assay: Cyclo-trac specific RIA). Egy hét, 2-16 éves, vesetranszplantált beteggel végzett vizsgálatban a ciklosporin-clearance a 9,8-15,5 ml/perc/kg-os tartományba esett. Kilenc, 0,6-5,6 éves, májtranszplantált betegnél a clearance 9,3±5,4 ml/perc/kg volt (assay: HPLC). A felnőtt transzplantált betegcsoportokkal összehasonlítva, gyermekeknél a Sandimmun Neoral és a Sandimmun biohasznosulása között észlelt különbségek a felnőtteknél megfigyelthez hasonlóak. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei A szájon át, napi 300 mg/ttkg-ig terjedő dózisban alkalmazott ciklosporin kapcsán nem merültek fel teratogén hatásra utaló bizonyítékok patkányok és nyulak esetében. A ciklosp | 
