Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Oldatos injekció (injekció). Az oldat átlátszó, enyhén opálos és színtelen vagy halványsárga színű, és pH-ja 6,2 ± 0,3 értékre van beállítva. Az oldat ozmolalitása 325 ± 35 mOsm/kg. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóSamsung Bioepis NL B.V. Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL 25 mg etanercept előretöltött fecskendőnként. Az etanercept egy humán tumor nekrózis faktor receptor (p75) Fc fúziós fehérje, amelyet kínai hörcsög ovarium-sejtek felhasználásával állítanak elő rekombináns DNS technológiával. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Szacharóz Nátrium-klorid Nátrium-dihidrogén-foszfát monohidrát Dinátrium-hidrogén foszfát heptahidrát Injekcióhoz való víz Javallat4.1 Terápiás javallatok Rheumatoid arthritis A Benepali metotrexáttal kombinálva a közepesen súlyos vagy súlyos rheumatoid arthritis kezelésére javallott felnőtteknél, abban az esetben, ha az egyéb bázisterápiás készítmények (disease- modifying antirheumatic drugs) - beleértve a metotrexátot is (ha nem ellenjavallt) - hatása nem volt megfelelő. A Benepali önmagában is alkalmazható a metotrexáttal szembeni túlérzékenység esetén, vagy akkor, ha a metotrexáttal való folyamatos kezelés nem alkalmas. A Benepali olyan, korábbi metotrexát kezelésben nem részesült felnőttek esetében is javallott, akik súlyos, aktív és progresszív rheumatoid arthritisben szenvednek. A Benepali, önmagában vagy metotrexáttal kombinálva, bizonyítottan lassítja a röntgennel is mérhető ízületi károsodás folyamatának ütemét és javítja a fizikai funkciót. Juvenilis idiopathiás arthritis Polyarthritis (rheumatoid faktor pozitív vagy negatív) és kiterjedt oligoarthritis kezelésére 2 éves kortól, olyan gyermekek és serdülők esetén, akik nem reagáltak megfelelően a metotrexát-kezelésre, vagy az intolerancia miatt nem adható. Arthritis psoriatica kezelésére 12 éves kortól olyan serdülőknél, akik nem reagáltak megfelelően a metotrexát-kezelésre, vagy az intolerancia miatt nem adható. Enthesitis asszociált arthritis kezelésére 12 éves kortól olyan serdülőknél, akik nem reagáltak megfelelően a szokásos kezelésre, vagy az intolerancia miatt nem adható. Arthritis psoriatica Aktív és progresszív arthritis psoriatica kezelésére felnőtteknél, ha az előzetesen alkalmazott bázisterápiás gyógyszerekre nem reagáltak megfelelően. Az etanercept kimutathatóan javítja az arthritis psoriaticában szenvedő betegek fizikai funkcióit, valamint radiológiailag dokumentálhatóan csökkenti a perifériás ízületi károsodás ütemét a betegség poliarticularis szimmetrikus altípusaiban szenvedő betegek esetében. Axiális spondyloarthritis Spondylitis ankylopoetica Olyan súlyos, aktív spondylitis ankylopoeticában szenvedő felnőttek kezelésére, akik nem megfelelően reagáltak a hagyományos terápiára. Nem radiológiai axiális spondyloarthritis Súlyos, non-radiológiai axiális spondyloarthritisben szenvedő felnőttek kezelésére, akiknél jelen vannak a gyulladás objektív jelei, például az emelkedett C-reaktív protein szint (CRP) vagy mágneses rezonancia képalkotó vizsgálattal látható evidencia (MR), és nem reagáltak megfelelően a nemszteroid gyulladáscsökkentőkre (NSAID). Plakkos psoriasis Közepesen súlyos, ill. súlyos plakkos psoriasisban szenvedő felnőttek kezelésére, ha az egyéb szisztémás terápiára - beleértve a ciklosporint, metotrexátot és pszoralén + UV-A fény (PUVA) alkalmazását - nem reagáltak, azokkal szemben ellenjavallat állt fenn, vagy a beteg nem tolerálta (lásd 5.1 pont). Gyermekkori plakkos psoriasis Krónikus, súlyos plakkos psoriasis kezelésére 6 éves kortól, olyan gyermekeknél és serdülőknél, akiknél az egyéb szisztémás terápia vagy fényterápia nem fékezi meg kellőképpen a betegséget, vagy a beteg nem tolerálja azt. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás Csak olyan szakorvos javasolhatja a Benepali-t, illetve gondozhatja a Benepali-terápiában részesülő beteget, aki a rheumatoid arthritis, a juvenilis idiopathiás arthritis, az arthritis psoriatica, a spondylitis ankylopoetica, a non-radiológiai axiális spondyloarthritis és a plakkos psoriasis, illetve a gyermekkori plakkos psoriasis diagnosztizálásában és kezelésében megfelelő tapasztalattal rendelkezik. A Benepalivel kezelt betegeknek egy betegkártyát kell kapniuk. A Benepali 25 mg-os és 50 mg-os hatáserősségben kapható. Adagolás Rheumatoid arthritis A heti két alkalommal adott 25 mg etanercept az ajánlott dózis. Alternatívaként a heti egy alkalommal adott 50 mg biztonságosnak és hatásosnak bizonyult (lásd 5.1 pont). Arthritis psoriatica, spondylitis ankylopoetica és nem-radiológiai axiális spondyloarthritis Az ajánlott dózis heti két alkalommal adott 25 mg etanercept, vagy heti egy alkalommal adott 50 mg etanercept. A rendelkezésre álló adatok fenti indikációk mindegyikénél arra utalnak, hogy a klinikai válasz általában a kezelés megkezdését követő 12 héten belül jelentkezik. Alaposan meg kell fontolni a kezelés folytatását olyan betegnél, akinél a válasz nem jelenik meg ebben az időintervallumban. Plakkos psoriasis Az ajánlott dózis heti két alkalommal adott 25 mg etanercept, vagy heti egy alkalommal adott 50 mg etanercept. Alternatívaként heti két alkalommal 50 mg adható legfeljebb 12 hétig, amelyet követően, ha szükséges, hetente kétszer 25 mg dózis vagy hetente egyszer 50 mg dózis adandó. A Benepali-kezelést a remisszió eléréséig legfeljebb 24 hétig kell folytatni. Néhány felnőtt betegnél 24 hétnél tovább tartó folyamatos kezelés lehet megfelelő (lásd 5.1 pont). A kezelést be kell fejezni azoknál a betegeknél, akik 12 hét után nem mutatnak választ. Ha a Benepali-kezelés újraindítása szükséges, a fenti terápiás útmutatót kell követni. A dózis heti kétszer 25 mg vagy heti egyszer 50 mg legyen. Különleges betegcsoportok Vese- és májkárosodás Nem szükséges a dózis változtatása. Idősek A dózison nem szükséges változtatni, az alkalmazás módja és az adagolás megegyezik a 18-64 éves betegekével. Gyermekek és serdülők A Benepali kizárólag 25 mg-os előretöltött fecskendőben, 50 mg-os előretöltött fecskendőben és 50 mg-os előretöltött injekciós tollban kapható. Ezért a Benepali nem adható azoknak a gyermek és serdülőkorú betegeknek, akiknek a kezelése alacsonyabb adagot igényel, mint a teljes 25 mg-os vagy 50 mg-os dózis. A Benepali nem adható azoknak a gyermekkorú betegeknek, akiknek a teljes, 25 mg-os vagy 50 mg-os dózistól eltérő adag szükséges. Ha más dózis szükséges, más etanercept-készítményeket kell alkalmazni, amelyek lehetővé teszik a fentitől eltérő dózis alkalmazását. Az etanercept adagolása gyermekkorú betegek esetén a testtömegtől függ. A 62,5 kg-nál kisebb testtömegű betegek adagját a por és oldószer oldatos injekcióhoz vagy a por oldatos injekcióhoz készítmény alkalmazásával mg/kg alapján számolva pontosan kell meghatározni (lásd alább, a specifikus indikációk szerinti adagolást). A 62,5 kg-os vagy azt meghaladó testtömegű betegek adagját a fix dózist tartalmazó előretöltött fecskendőből vagy előretöltött injekciós tollból lehet beadni. Az etanercept biztonságosságát és hatásosságát 2 évesnél fiatalabb gyermekek esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. Juvenilis idiopathiás arthritis Az ajánlott adag 0,4 mg/kg (dózisonként legfeljebb 25 mg) heti kétszeri alkalmazása, bőr alá adott injekció formájában, úgy, hogy a dózisok között mindig 3-4 nap teljen el, vagy 0,8 mg/kg (dózisonként legfeljebb 50 mg) hetente egyszer. A kezelés abbahagyása megfontolandó azoknál a betegeknél, akik 4 hónap után nem mutatnak választ. A 10 mg-os injekciós üveg kiszerelés megfelelőbb lehet juvenilis idiopathiás arthritisben szenvedő, 25 kg-nál kisebb testtömegű gyermekeknél történő alkalmazásra. Két-három éves gyermekek körében formális klinikai vizsgálatokat nem végeztek. Ugyanakkor betegregiszterből származó, korlátozott számú biztonságossági adat arra utal, hogy a biztonságossági profil 2-3 éves gyermekeknél hasonló, mint amit felnőtteknél és 4 éves vagy annál idősebb gyermekeknél tapasztaltak, heti 0,8 mg/kg subcutan beadott dózis mellett (lásd 5.1 pont). Általánosságban véve az etanerceptnek 2 évesnél fiatalabb gyermekek esetében juvenilis idiopathiás arthritis indikációban nincs releváns alkalmazása. Gyermekkori plakkos psoriasis (6 éves korban és a fölött) Az ajánlott adag 0,8 mg/kg (dózisonként legfeljebb 50 mg) heti egyszeri alkalmazása legfeljebb 24 héten keresztül. A kezelést be kell fejezni azoknál a betegeknél, akik 12 hét után nem mutatnak javulást. Ha a Benepali-val történő újbóli kezelés javallott, akkor a fenti kezelési időtartamra vonatkozó útmutatást kell követni. A dózisnak 0,8 mg/kg-nak (dózisonként legfeljebb 50 mg) kell lennie, hetente egyszer. Általánosságban véve az etanerceptnek 6 évesnél fiatalabb gyermekek esetében plakkos psoriasis indikációban nincs releváns alkalmazása. Az alkalmazás módja A Benepali-t subcutan kell alkalmazni (lásd 6.6 pont). Az injekció beadására vonatkozó részletes útmutatás megtalálható a betegtájékoztató 7. pontjában, "Használati utasítás". A nem szándékolt adagolási vagy ütemezési eltérésekre - így például a kihagyott dózisokra - vonatkozó részletes utasítások a betegtájékoztató 3. pontjában találhatók. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok A készítmény hatóanyagával vagy a 6. pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Szepszis vagy szepszis kockázata. Nem kezdhető Benepali-kezelés olyan betegeknél, akiknél aktív fertőzés áll fenn, ideértve a krónikus, illetve helyi fertőzéseket is. Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Nyomonkövethetőség A biológiai készítmények nyomonkövethetőségének javítása érdekében, az alkalmazott készítmény márkanevét és gyártási tételszámát egyértelműen kell feltüntetni. Fertőzések A betegeknél a Benepali-kezelés megkezdése előtt, a kezelés alatt és a kezelés befejezése után vizsgálni kell a fertőzések meglétét, figyelembe véve, hogy az etanercept átlagos eliminációs felezési ideje körülbelül 70 óra (tartomány: 7-300 óra). Súlyos fertőzéseket, szepszist, tuberkulózist és opportunista fertőzéseket, köztük invazív gombafertőzéseket, listeriosist és legionellosist jelentettek az etanercept alkalmazása kapcsán (lásd 4.8 pont). Ezeket a fertőzéseket baktériumok, mycobacteriumok, gombák, vírusok és paraziták (köztük protozoonok) okozták. Néhány esetben, különösen a gombafertőzéseket és más opportunista fertőzéseket nem ismerték fel, ami a megfelelő kezelés kései elkezdéséhez, és olykor halálhoz vezetett. A betegeknél fertőzések keresésekor figyelembe kell venni a releváns opportunista fertőzés (pl. az endémiás mycosisok expozíciójának) kockázatát. Azok a betegek, akiknél a Benepali-kezelés mellett friss fertőzést észlelnek, szoros megfigyelést igényelnek. Súlyos fertőzések esetében a Benepali alkalmazását haladéktalanul meg kell szakítani. Az etanercept hatásosságát és biztonságosságát krónikus fertőzésben szenvedő betegeknél nem vizsgálták. Az orvosnak a Benepali terápiát alaposan mérlegelnie kell olyan betegek esetében, akiknél rekurrens vagy krónikus fertőzések figyelhetők meg, vagy olyan alapbetegség esetén, mely hajlamossá teheti a beteget további fertőzésekre, ilyen például az előrehaladott vagy rosszul beállított diabetes mellitus. Tuberkulózis Az etanercepttel kezelt betegeknél aktív tuberkulózisos eseteket jelentettek, beleértve a miliáris tuberkulózist és az extrapulmonális tuberkulózist. A Benepali-kezelés megkezdése előtt minden betegnél vizsgálni kell mind az aktív, mind az inaktív ("látens") tuberkulózis meglétét. A kivizsgálásnak ki kell terjednie arra, hogy a beteg személyes kórtörténetében szerepel-e tuberkulózis, illetve arra, hogy korábban kerülhetett-e kapcsolatba tuberkulózissal a beteg, valamint a korábbi és / vagy jelenlegi immunszuppresszív terápiára. Minden betegnél megfelelő szűrővizsgálatok, mint a tuberkulin bőrteszt és mellkasröntgen, elvégzése szükséges (a helyi ajánlások alkalmazhatók). Javasolt ezen vizsgálati eredmények feltüntetése a betegkártyán. A felírást végző orvosokat figyelmeztetni kell az álnegatív tuberkulin bőrteszt-eredmények lehetséges kockázatára, különösen súlyos betegségben szenvedő vagy immunhiányos személyeknél. Aktív tuberkulózis diagnózis esetén nem kezdhető Benepali-kezelés. Inaktív ("látens") tuberkulózis diagnózis esetén a Benepali-kezelés megkezdése előtt a látens tuberkulózis kezelését el kezdeni a megfelelő tuberkulózis-ellenes terápiával, a helyi ajánlásoknak megfelelően. Ebben az esetben a Benepali-terápia előny-kockázat arányát igen körültekintően mérlegelni kell. Minden beteget tájékoztatni kell arról, hogy amennyiben a Benepali-kezelés során vagy a kezelés után tuberkulózisra utaló jelek / tünetek (pl. tartós köhögés, fogyás / súlyvesztés, hőemelkedés) jelentkeznek, kérjen orvosi segítséget. Hepatitis B reaktiválódása A korábban hepatitis B vírussal (HBV) fertőződött, és egyidejűleg TNF-antagonistákat, köztük etanerceptet kapó betegeknél a hepatitis B reaktiválódását jelentették. Ezek között voltak olyan jelentések is, ahol anti-HBc pozitív, de HBsAg negatív betegeknél reaktiválódott a hepatitis B. A Benepali-kezelés megkezdése előtt a betegeknél vizsgálni kell a HBV-fertőzést. Azoknál a betegeknél, akiknél a HBV-fertőzés vizsgálati eredménye pozitív, hepatitis B kezelésében jártas orvossal történő konzultáció javasolt. Óvatosság szükséges olyan betegek Benepalival történő kezelése során, akik korábban HBV-vel fertőződtek. Ezeknél a betegeknél a terápia alatt végig, majd több hétig a terápia befejezése után is figyelemmel kell kísérni az aktív HBV-fertőzés jeleinek és tüneteinek kialakulását. Nem áll rendelkezésre elegendő adat a HBV-vel fertőződött betegek antivirális kezelésével párhuzamosan folytatott TNF-antagonista terápiáról. Azoknál a betegeknél, akiknél kialakul a HBV-fertőzés, a Benepali-t le kell állítani, és hatékony antivirális terápiát és megfelelő szupportív kezelést kell kezdeni. Hepatitis C súlyosbodása Etanercepttel kezelt betegek esetében a hepatitis C súlyosbodásáról számoltak be. A Benepali-t óvatosan kell alkalmazni azoknál a betegeknél, akiknek az anamnézisében hepatitis C-fertőzés szerepel. Egyidejű kezelés anakinrával Az etanercepttel és az anakinrával történő egyidejű kezelés fokozza a súlyos fertőzések és a neutropenia kockázatát az etanercept monoterápiához képest. Ez a kombináció nem nyújtott fokozott klinikai előnyöket, így a Benepali és az anakinra kombinált alkalmazása nem ajánlott (lásd 4.5 és 4.8 pont). Egyidejű kezelés abatacepttel Klinikai vizsgálatokban az abatacept és etanercept egyidejű alkalmazása megnövelte a súlyos mellékhatások előfordulásának gyakoriságát. Ez a kombináció nem nyújtott fokozott klinikai előnyöket, így alkalmazása nem ajánlott (lásd 4.5 pont). Allergiás reakciók Az etanercept adásával kapcsolatosan gyakran jelentettek allergiás reakciókat. Az allergiás reakciók közé tartozott az angioödéma és a csalánkiütés, valamint előfordultak súlyos reakciók. Amennyiben súlyos allergiás vagy anaphylaxiás reakciót észlelnek, a Benepali-kezelést azonnal le kell állítani, és a megfelelő kezelést kell alkalmazni. Immunszupresszió TNF-antagonista terápia során, így etanercept-kezelésnél lehetséges, hogy a TNF gyulladást közvetítő, illetve a cellularis immunválaszt moduláló szerepe miatt a kezelés hatással van a szervezet fertőzésekkel és malignus betegségekkel szembeni védekezőképességére. Rheumatoid arthritisben szenvedő, etanercepttel kezelt 49 felnőtt beteg esetében végzett vizsgálat során nem találtak bizonyítékot a késői típusú túlérzékenység, valamint az immunglobulinok szintjének csökkenésére, továbbá az effektor sejtpopuláció számának változására. Két juvenilis idiopathiás arthritisben szenvedő beteg esetében varicella fertőzés és asepticus meningitis jelei és tünetei jelentkeztek, amelyek szövődménymentesen meggyógyultak. Varicella fertőzésnek különösen kitett betegek esetében a Benepali-kezelést átmenetileg fel kell függeszteni, és mérlegelni kell a profilaktikus varicella zoster immunglobulin kezelést. Az etanercept biztonságosságát és hatásosságát immunszuprimált állapotban lévő betegek esetében nem vizsgálták. Malignitások és lymphoproliferatív kórképek Szolid és haematopoieticus malignitások (kivéve a bőrrákot) A forgalomba hozatalt követő időszak során különböző malignitásokról (ideértve az emlő- és a tüdőcarcinomát, valamint a lymphomát) érkeztek jelentések (lásd 4.8 pont). A TNF-gátlókkal végzett, kontrollos klinikai vizsgálatok során a TNF-gátlóval kezelt betegek körében nagyobb számban észleltek lymphomát, mint a kontroll-csoport betegeinél. Ez azonban ritkán fordult elő, és a placebóval kezelt betegek utánkövetése is rövidebb ideig tartott, mint a TNF-gátló kezelésben részesülő betegeké. TNF-gátlókkal kezelt betegeknél leukaemia kialakulásának eseteit jelentették a forgalomba hozatalt követő időszakban. A kockázat megítélését nehezíti, hogy a lymphoma és leukaemia kialakulásának szempontjából alapvetően veszélyeztetettebbek azok a rheumatoid arthritisben szenvedő betegek, akiknek régóta fennálló, fokozott aktivitású gyulladásos betegségük van. Jelenlegi ismereteink szerint a TNF-gátlókkal kezelt betegeknél a lymphoma, leukaemia vagy más haematopoieticus vagy solid malignus betegségek kialakulásának lehetséges kockázata nem zárható ki. Körültekintéssel kell eljárni a TNF-gátlókkal végzett terápia elkezdésének megfontolásakor, ha a beteg kórtörténetében malignus betegség szerepel, illetve malignus betegség fellépését követően a terápia folytatásának megfontolásakor. A forgalomba hozatalt követő időszakban TNF-gátlókkal, köztük etanercepttel kezelt (a kezelés megkezdése ? 18 éves életkorban) gyermekeknél, serdülőknél és fiatal felnőtteknél (22 éves korig) - olykor halálos kimenetelű - malignus betegségek kialakulásáról számoltak be. Az esetek körülbelül felében lymphoma lépett fel. A többi esetben különböző malignitások alakultak ki, beleértve olyan ritka malignus betegségeket is, amik tipikusan az immunszuppresszióval állnak összefüggésben. TNF-gátlókkal kezelt gyermekeknél és serdülőknél nem zárható ki malignitások kialakulásának kockázata. Bőrrák Melanoticus és amelanoticus bőrrákot (non-melanoma skin cancer - NMSC) jelentettek TNF-antagonistával, köztük etanercepttel kezelt betegeknél. A forgalomba hozatalt követően etanercepttel kezelt betegeknél rendkívül ritka esetekben Merkel-sejtes carcinomát jelentettek. Rendszeres bőrvizsgálat javasolt minden betegnél, különösen a bőrrák kockázati tényezőivel rendelkezőknél. A klinikai vizsgálatok eredményeit együttesen vizsgálva több esetben forult elő melanoticus bőrrák az etanerceptet kapó betegeknél, mint a kontroll-csoportban, különösen a psoriasis miatt kezelt betegeknél. Védőoltások Élő kórokozót tartalmazó oltóanyag nem adható Benepalival egyidőben. Nem áll rendelkezésre adat etanercepttel kezelt betegeknek adott élő oltóanyag által közvetett módon okozott fertőzéssel kapcsolatban. Egy kettős-vak, placebo-kontrollos, randomizált klinikai vizsgálatban az arthritis psoriaticában szenvedő felnőtt betegek közül 184 a 4. héten egy multivalens pneumococcus poliszacharid vakcinát is kapott. Ebben a vizsgálatban a legtöbb etanercepttel kezelt arthritis psoriaticában szenvedő beteg képes volt a pneumococcus poliszacharid vakcina elleni hatékony B-sejtes immunválasz kifejtésére, de a titerek együttesen kissé alacsonyabbak voltak, és néhány beteg esetében a titer kétszerese volt az etanercepttel nem kezelt betegekéhez viszonyítva. Ennek klinikai jelentősége nem ismert. Autoantitest képződés A Benepali-terápia autoimmun autoantitestek képződését eredményezheti (lásd 4.8 pont). Hematológiai reakciók Etanercepttel kezelt betegekben ritkán pancytopenia, igen ritkán aplasticus anaemia (esetenként fatális kimenetellel) fordult elő. Ha az anamnézisben vérképeltérés szerepel, a Benepali-kezelést különös körültekintéssel kell folytatni. Fel kell hívni a betegek vagy szülők/gondozók figyelmét arra, hogy a beteg azonnal forduljon orvosához, ha vérképeltérésre vagy fertőzésre utaló jeleket és tüneteket észlel (pl. állandó láz, torokgyulladás, vérzés és sápadtság). Az ilyen beteget sürgősen ki kell vizsgálni, beleértve a teljes vérképet is. Vérképeltérés fennállása esetén az Benepali-kezelést fel kell függeszteni. Neurológiai megbetegedések Az etanercepttel kezelt betegeknél ritkán központi idegrendszeri demyelinisatiós elváltozást jeleztek (lásd 4.8 pont). Ezen felül ritkán perifériás demyelinisatiós polyneuropathiákat jelentettek (köztük Guillain-Barré szindrómát, krónikus gyulladásos demyelinisatiós polyneuropathiát, demyelinisatiós polyneuropathiát és multifocalis motoros neuropathiát). Bár sclerosis multiplexben szenvedő betegek etanercept-kezelésével kapcsolatos klinikai vizsgálatokat nem végeztek, más TNF-antagonistákkal sclerosis multiplexben szenvedő betegeken végzett vizsgálatokban a betegség aktivitásának fokozódását tapasztalták. Amennyiben a Benepali-t eleve fennálló vagy a közelmúltban kialakult demyelinisatiós betegségben szenvedő, illetve a demyelinisatiós betegség kialakulása szempontjából vélhetően fokozott kockázatnak kitett betegnek írják fel, ajánlott az előny/kockázat alapos mérlegelése, neurológiai vizsgálat elvégzését is beleértve. Kombinációs terápia Egy rheumatoid arthritises betegek körében végzett, két évig tartó kontrollos klinikai vizsgálatban az etanercept és a metotrexát kombinációja nem eredményezett a biztonságosságot érintő, nem várt eseményt, és az etanercept biztonságossági profilja metotrexáttal kombinációban adva megegyezett az etanercept-, illetve metotrexát-monoterápiával végzett klinikai vizsgálatokban jelentettekkel. A kombináció biztonságosságát bizonyító hosszú távú klinikai vizsgálatok folyamatban vannak. Az etanercept és más bázisterápiás készítmények (DMARD) kombinációjának hosszú távú biztonságossága nem igazolt. Az etanercept alkalmazását egyéb szisztémás kezeléssel vagy fototerápiával kombinációban nem vizsgálták psoriasisban. Vese- és májkárosodás Farmakokinetikai adatok (lásd 5.2 pont) szerint nem szükséges a terápiás dózis megváltoztatása vese- vagy májkárosodásban szenvedők esetében, ugyanakkor ilyen betegeknél kevés klinikai tapasztalat áll rendelkezésre. Pangásos szívelégtelenség (congestiv szívelégtelenség) A pangásos szívelégtelenségben szenvedő betegek esetében az orvosoknak körültekintően kell eljárniuk a Benepali alkalmazásakor. Egyes posztmarketing jelentések az etanerceptet kapó betegeknél a pangásos szívelégtelenség rosszabbodásáról számoltak be, azonosítható kiváltó tényezőkkel vagy azok nélkül. Ritkán (< 0,1%) beszámoltak a pangásos szívelégtelenség új eseteinek kialakulásáról, köztük olyan betegeknél jelentkező pangásos szívelégtelenségről, akiknél nem volt ismert korábbi cardiovascularis megbetegedés. Ezeknek a betegeknek egy része 50 évesnél fiatalabb volt. A hatásosság hiánya miatt idő előtt fejeződött be az a két nagy klinikai vizsgálat, amely az etanerceptnek a pangásos szívelégtelenség kezelésére irányuló alkalmazását értékelte. Bár nem bizonyított, de a két vizsgálat egyikének adatai arra utalnak, hogy az etanercepttel kezelt betegeknél lehetséges tendencia mutatkozik a pangásos szívelégtelenség romlására. Alkoholos hepatitis Egy II. fázisú, randomizált, placebo-kontrollos vizsgálatban 48 kórházi kezelés alatt álló, közepesen súlyos vagy súlyos alkoholos hepatitisben szenvedő beteget kezeltek etanercepttel vagy placebóval. Az etanercept nem volt hatásos, és az etanercepttel kezelt betegeknél 6 hónap után jelentősen magasabb volt a halálozási arány. Ezért a Benepali-t nem szabad alkoholos hepatitisben szenvedő betegeknél alkalmazni. A kezelőorvosnak fokozott elővigyázatossággal kell a Benepali-t alkalmaznia olyan betegeknél, akik közepesen súlyos vagy súlyos alkoholos hepatitisben szenvednek. Wegener-granulomatosis Egy placebo-kontrollos vizsgálat szerint, melynek során 89 felnőtt beteget az alapkezelés mellett (amely magába foglalta a ciklofoszfamidot vagy metotrexátot és glükokortikoidokat) 25 hónapig (medián időtartam) etanercepttel is kezeltek, az etanercept nem bizonyult hatásosnak a Wegener-granulomatosis kezelésében. Azoknál a betegeknél, akik etanercept-kezelésben részesültek, lényegesen magasabb volt a különböző típusú, nem a bőrt érintő malignitások előfordulása, mint a kontroll-csoport esetében. A Benepali nem javasolt a Wegener-granulomatosis kezelésére. Hypoglykaemia diabetes miatt kezelt betegeknél Diabetes miatt kezelt betegeknél az etanercept-terápia megkezdését követően hypoglykaemiáról számoltak be, ami az ilyen betegek egy részénél az antidiabetikum adagjának csökkentését igényelte. Különleges betegcsoportok Idősek Rheumatod arthritisben, arthiritis psoriaticaban és spondylitis ankylopoeticaban végzett III. fázisú vizsgálatokban összességében nem volt különbség az etanerceptet kapó 65 évesnél idősebb betegek és a fiatalabb betegek között a nemkívánatos események, a súlyos nemkívánatos események és a súlyos fertőzések tekintetében. Ugyanakkor idős betegek kezelésekor körültekintéssel kell eljárni, és különös figyelmet kell fordítani a fertőzések előfordulására. Gyermekek és serdülők Védőoltások Javasolt, hogy amennyiben lehetséges, a gyermek- és serdülőkorú betegek részére - összhangban az aktuális immunizálási szabályokkal - a szükséges védőoltásokat az etanercept-terápia bevezetése előtt adják be (lásd fentebb a Védőoltások című részt). A Benepali nátriumot tartalmaz Ez a gyógyszer kevesebb, mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz 25 mg-os adagonként, ezért lényegében nátrium-mentes. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre Az etanercept nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. 4.9 Túladagolás A rheumatoid arthritises betegeken végzett klinikai vizsgálatok során dóziskorlátozó toxicitást nem figyeltek meg. A legnagyobb vizsgált dózis az intravénásan adott 32 mg/m2 etanercept telítődózis volt, amelyet heti két alkalommal bőr alá adott 16 mg/m2 dózisú kezelés követett. Egy rheumatoid arthritises beteg tévedésből 3 héten keresztül heti 2 alkalommal 62 mg etanerceptet adott önmagának bőr alá, és nem tapasztalt semmilyen mellékhatást. Az etanerceptnek nincs ismert antidotuma. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Egyidejű kezelés anakinrával Az etanercepttel és anakinrával kezelt felnőtt betegek esetében a súlyos fertőző betegségek magasabb előfordulási gyakoriságát figyelték meg, mint a csak etanercepttel, illetve csak anakinrával kezelt betegeknél (korábbi adatok). Ezen túlmenően egy kettős-vak, placebo-kontrollos vizsgálatban, amelyben az etanercepttel és anakinrával kezelt felnőtt betegek metotrexát alapkezelést is kaptak, a súlyos fertőzések (7%) és a neutropenia magasabb rátáját figyelték meg, mint a csak etanercept terápiát kapó betegeknél (lásd 4.4 és 4.8 pont). Az etanercept és anakinra kombináció nem nyújtott fokozott klinikai előnyöket, így alkalmazása nem ajánlott. Egyidejű kezelés abatacepttel Klinikai vizsgálatokban az abatacept és etanercept egyidejű alkalmazása megnövelte a súlyos mellékhatások előfordulásának gyakoriságát. Ez a kombináció nem nyújtott fokozott klinikai előnyöket, így alkalmazása nem ajánlott (lásd 4.4 pont). Egyidejű kezelés szulfaszalazinnal Abban a klinikai vizsgálatban, melyben a felnőtt betegek meghatározott dózisú szulfaszalazint és etanerceptet is kaptak, a kombinációt kapó csoportban az átlagos fehérvérsejtszám statisztikailag szignifikánsan alacsonyabb volt a csak etanerceptet vagy csak szulfaszalazint kapó csoporthoz viszonyítva. Ezen kölcsönhatás klinikai jelentősége nem ismert. A szulfaszalazinnal kombinált kezelés mérlegelésekor az orvosnak elővigyázatosnak kell lennie. Nincs interakció A klinikai vizsgálatok során nem tapasztaltak gyógyszerkölcsönhatást glükokortikoidokkal, szalicilátokkal (kivéve a szulfaszalazint), nemszteroid-gyulladáscsökkentőkkel (NSAID), fájdalomcsillapítókkal és metotrexáttal sem(lásd a 4.4 pont vakcinációval kapcsolatos tanácsait). Nem figyeltek meg klinikailag jelentős farmakokinetikai interakciót a metotrexáttal, digoxinnal vagy warfarinnal végzett vizsgálatokban. 6.2 Inkompatibilitások Kompatibilitási vizsgálatok hiányában ez a gyógyszer nem keverhető más gyógyszerekkel. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A biztonságossági profil összefoglalása A leggyakrabban jelentett mellékhatások az injekció beadásának helyén fellépő reakciók (mint például a szúrás helyén jelentkező fájdalom, duzzanat, viszketés, kivörösödés és vérzés), fertőzések (mint például a felső légúti fertőzések, bronchitis, húgyhólyag fertőzések és bőrfertőzések), fejfájás, allergiás reakciók, autoantitestek kialakulása, viszketés és láz. Az etanercept esetén súlyos mellékhatásokat is jelentettek. A TNF-antagonisták, mint az etanercept, befolyásolják az immunrendszert és alkalmazásuk befolyásolhatja a szervezet fertőzésekkel és a daganatokkal szembeni védekezését. Súlyos fertőzés etanercepttel kezelt 100 betegből kevesebb, mint 1-nél jelentkezik. Halálos kimenetelű és az életet veszélyeztető fertőzéseket és szepszist jelentettek. Az etanercept alkalmazása mellett különböző malignus daganatokat is jelentettek, beleértve az emlőrákot, a tüdőrákot, a bőrrákot és a nyirokcsomók daganatait (lymphoma). Súlyos haematologiai, neurológiai és autoimmun reakciókat is jelentettek. Ezek közé tartoznak a pancytopenia ritka esetei és az aplasticus anaemia nagyon ritka esetei. Ritkán centrális és nagyon ritkán perifériás demyelinisatiós elváltozásokat figyeltek meg az etanercept alkalmazása mellett. Ritkán lupust, lupussal társuló elváltozásokat és vasculitist jelentettek. A mellékhatások táblázatos felsorolása A mellékhatások alábbi listája klinikai vizsgálatok eredményein és a forgalomba hozatalt követő időszakban szerzett tapasztalatokon alapul. A szervrendszer-osztályokon belül a mellékhatások gyakorisági sorrend (az adott mellékhatást tapasztaló betegek várható száma) szerint kerülnek felsorolásra a következő kategóriák alkalmazásával: nagyon gyakori (?1/10); gyakori (?1/100 -<1/10); nem gyakori (?1/1000 -<1/100); ritka (?1/10 000 -<1/1000); nagyon ritka (<1/10 000); nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Szervrendszer Nagyon gyakori ? 1/10 Gyakori ? 1/100 - < 1/10 Nem gyakori ? 1/1000 - < 1/100 Ritka ? 1/10 000 - < 1/1000 Nagyon ritka < 1/10 000 Nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg) Fertőző betegségek és parazitafertőzések Infekció (köztük felső légúti infekció, bronchitis, cystitis, bőr infekció)* Súlyos infekció (köztük pneumonia, cellulitis, szeptikus bakteriális arthritis, szepszis és parazitafertőzés )* Tuberkulózis, opportunista fertőzések (beleértve az invazív gomba-, protozoon-, bakteriális, atípusos mycobacterialis , vírusos fertőzéseket és a legionellát)* A hepatitis B reaktiválódása, listeria Jó-, rosszindulatú és nem meghatározott daganatok (beleértve a cisztákat és polipokat is) Amelanoticus bőrrák* (lásd 4.4 pont) Malignus, melanoma (lásd 4.4 pont), limfoma, leukaemia Merkel-sejtes carcinoma (lásd 4.4 pont), Kaposiszarkóma Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Thrombocytop enia, anaemia, leukopenia, neutropenia Pancytopenia* Aplasticus anaemia* Haematophagi ás histiocytosis (makrofág aktivációs szindróma)* Szervrendszer Nagyon gyakori ? 1/10 Gyakori ? 1/100 - < 1/10 Nem gyakori ? 1/1000 - < 1/100 Ritka ? 1/10 000 - < 1/1000 Nagyon ritka < 1/10 000 Nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg) Immunrendszeri betegségek és tünetek Allergiás reakciók (lásd "A bőr és a bőr alatti szövetek betegségei" című részt), autoantitest képződés* Vasculitis (beleértve az antineutrophil cytoplasma-ant itest pozitív vasculitist is) Súlyos allergiás/anaph ylaxiás reakciók (többek között angiooedema, bronchospasmu s), sarcoidosis Dermatomyositi s tüneteinek rosszabbodása Idegrendszeri betegségek és tünetek Fejfájás A központi idegrendszer demyelinisatiós esetei, amelyek sclerosis multiplexre vagy helyi demyelinisatiór a (pl. látóideg-gyulla dás és myelitis transversalis) utalnak (lásd 4.4 pont), perifériás demyelinisatió s események, beleértve a Guillain-Barré szindrómát, a krónikus gyulladásos demyelinisatió s polyneuropathi át és a multifocalis motoros neuropathiát (lásd 4.4 pont), görcsök Szembetegségek és szemészeti tünetek Uveitis, scleritis Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Pangásos szívelégtelensé g súlyosbodása (lásd 4.4 pont) Újonnan megjelenő pangásos szív- elégtelenség (lásd 4.4 pont) Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Interstitialis tüdőbetegség (beleértve a pneumonitist és a tüdőfibrózist is)* Emésztőrend-szeri betegségek és tünetek Gyulladásos bélbetegség Szervrendszer Nagyon gyakori ? 1/10 Gyakori ? 1/100 - < 1/10 Nem gyakori ? 1/1000 - < 1/100 Ritka ? 1/10 000 - < 1/1000 Nagyon ritka < 1/10 000 Nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg) Máj- és epebetegségek, illetve tünetek Emelkedett májenzimszint* Autoimmun hepatitis* A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Viszketés, Bőrkiütés Angiooedema, psoriasis (beleértve az új előfordulást vagy állapotromlást és a pustularis, elsődlegesen a tenyéren és a talpon előforduló formát), csalánkiütés, psoriasis-szerű kiütés StevensJohnson szindróma, cutan vasculitis (beleértve a hypersensitivit as vasculitist), erythema multiforme, Lichenoid reakciók Toxikus epidermális nekrolízis A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Cutan lupus erythematosus, subacut cutan lupus erythematosus, lupus-szerű szindróma Vese- és húgyúti betegségek és tünetek Glomerulonep hritis Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Az injekció beadási helyének reakciói (köztük vérzés, véraláfutás, erythema, viszketés, fájdalom, duzzanat)* Láz *Lásd alább, az Egyes kiválasztott mellékhatások leírása című részt. Egyes kiválasztott mellékhatások leírása Malignitások és lymphoproliferatív kórképek A megközelítően 6 évig tartó vizsgálatok során a 4114 etanercepttel kezelt, köztük 2 évig aktív kontrollos vizsgálatban 231 etanercept-metotrexát kombinációval kezelt rheumatoid arthritises beteg között 129 esetben észlelték különféle típusú, új malignus betegség kifejlődését. Ez az arány és incidencia megfelel a populációs vizsgálatok adatai alapján várható értékeknek. A 240, etanercepttel kezelt arthritis psoriaticában szenvedő beteg bevonásával készült, és megközelítőleg 2 évig tartató klinikai vizsgálatok eredményei összesen 2 malignitás kialakulásáról számoltak be. A több mint két évig tartó klinikai vizsgálatoknál 351, spondylitis ankylopoeticában szenvedő beteg közül 6, etanercepttel kezelt beteg esetében számoltak be malignitásról. Az etanercepttel kettős-vak és nyílt elrendezésű vizsgálatokban 2,5 évig terjedő időtartamban kezelt 2711, plakkos psoriasisos betegből álló csoportban 30 malignus betegséget és 43 amelanoticus bőrrákot jelentettek. Klinikai vizsgálatok során összesen 18 lymphomás megbetegedést jelentettek egy 7416, rheumatoid arthritisben, arthritis psoriaticában és spondylitis ankylopoeticában szenvedő betegből álló csoportban, akiket etanercepttel kezeltek. A forgalomba hozatalt követő időszak során különböző malignitásokról (ideértve az emlő- és tüdőcarcinomát, valamint a lymphomát) érkeztek jelentések (lásd 4.4 pont). Az injekció beadásának helyén jelentkező reakciók Az etanercepttel kezelt rheumás betegek és a placebo-terápia összehasonlító vizsgálata azt mutatta, hogy az etanercepttel kezelt betegek esetében az injekció beadásának helyén jelentkező reakciók incidenciája szignifikánsan magasabb volt (36%), mint azoknál, akik placebo-kezelésben (9%) részesültek. Az injekció beadása során észlelt reakciók rendszerint a kezelés első hónapjában jelentkeztek. Az átlagos időtartam hozzávetőlegesen 3-5 nap volt. A beadást követő legtöbb helyi reakció nem igényelt kezelést az etanercept-csoportban, akiket mégis gyógyszeres kezelésnek vetettek alá, többségében lokális készítményeket, például kortikoszteroidot vagy orális antihisztaminokat kaptak. Ezen kívül, néhány beteg esetében bőrreakció-memória jelentkezett, melyet a legutóbbi beadási hely és egy korábbi beadási hely területén szimultán jelentkező beadást követő helyi reakció jellemez. Ezek a reakciók általában átmenetinek bizonyultak, és nem igényeltek gyógyszeres kezelést. Plakkos psoriasisban szenvedő betegek körében végzett kontrollos vizsgálatokban a kezelés első 12 hetében az etanercepttel kezelt betegek kb. 13,6%-ánál alakult ki helyi reakció az injekció beadásának helyén, szemben a placebóval kezelteknél megfigyelt 3,4%-kal. Súlyos fertőzések A placebo-kontrollos vizsgálatok nem mutattak magasabb incidenciát a súlyos fertőzések (halálos, életveszélyes, kórházi ápolást vagy intravénás antibiotikum kezelést igénylő események) esetében. Az etanercepttel maximum 48 hónapig kezelt rheumatoid arthritises betegek 6,3%-ánál lépett fel súlyos fertőzés. Ezek közé tartoztak: tályog (különböző helyeken), bacteriaemia, bronchitis, bursitis, cellulitis, cholecystitis, diarrhoea, diverticulitis, endocarditis (feltételezett), gastroenteritis, hepatitis B, herpes zoster, lábszárfekély, szájfertőzés, osteomyelitis, otitis, peritonitis, pneumonia, pyelonephritis, szepszis, septicus arthritis, sinusitis, bőrfertőzés, bőrfekély, húgyúti fertőzés, vasculitis és sebfertőzés. A kétéves aktív kontrollos vizsgálatban, ahol a betegek csak etanercept, csak metotrexát, vagy etanercept és metotrexát kombinációs kezelésben részesültek, a súlyos fertőzések gyakorisága az egyes csoportokban hasonló volt. Mindazonáltal nem lehet kizárni, hogy az etanercept kombinációja metotrexáttal a fertőzések gyakoriságának emelkedésével járhat együtt. A plakkos psoriasis miatt etanercepttel és placebóval kezelt betegeknél nem mutattak ki különbséget a fertőzések előfordulási gyakoriságában a maximum 24 hétig tartó placebo-kontrollos vizsgálatokban. Az etanercepttel kezelt betegek esetében megfigyelt súlyos fertőzések között előfordult cellulitis, gastroenteritis, pneumonia, cholecystitis, osteomyelitis, gastritis, appendicitis, Streptococcus okozta fascitis, myositis, septicus sokk, diverticulitis és tályog. A kettős-vak és nyílt elrendezésű arthritis psoriatica vizsgálatokban egy beteg esetében jelentettek súlyos fertőzést (pneumoniát). Az etanercept-kezelés kapcsán leírtak súlyos és fatális fertőzéseket. A jelentett patogének baktériumok, mycobaktériumok (tuberculosis is), vírusok és gombák voltak. Ezek közül néhány az etanercept-terápia kezdetét követő néhány héten belül jelentkezett a rheumatoid arthritis mellett fennálló, arra hajlamosító betegségben (pl. diabetes mellitus, pangásos szívelégtelenség, aktív vagy krónikus fertőzések a kórtörténetben) szenvedőkön (lásd 4.4 pont). Igazolt szepszisben a Benepali-kezelés fokozhatja a betegek mortalitását. Az etanercepttel kapcsolatban opportunista fertőzéseket jelentettek, beleértve az invazív gomba-, parazita- (köztük protozoon-), vírusos (köztük herpes zoster), valamint bakterális (köztük Listeria és Legionella) és atípusos mycobacterialis fertőzéseket is. Klinikai vizsgálatokból származó összesített adatok szerint az opportunista fertőzések össz-incidenciája 0,09% volt a 15 402, etanerceptet kapó betegnél. Az expozíció-korrigált arány 0,06 esemény/100 betegév volt. A forgalomba hozatalt követő időszakból származó tapasztalatok alapján a világszerte jelentett opportunista fertőzések körülbelül fele invazív gombafertőzés volt. A leggyakrabban jelentett invazív gombafertőzések között a Candida, a Pneumocystis, az Aspergillus és a Histoplasma szerepelt. Azoknál a betegeknél, akiknél opportunista fertőzés alakult ki, a halálos kimenetelért az esetek több mint a felében az invazív gombafertőzések tehetők felelőssé. A halálos kimenetelű jelentett esetek többsége Pneumocystis pneumoniás, aspecifikus szisztémás gombafertőzésben és aspergillosisban szenvedő betegeknél történt (lásd 4.4 pont). Autoantitestek A felnőtt betegeken a kezelés során különböző időpontokban szerológiai vizsgálatokat végeztek autoantitestek kimutatására. Azoknak a rheumatoid arthritises betegeknek az aránya, akiknél az antinukleáris antitest titer (ANA) a vizsgált periódus alatt vált pozitívvá (?1:40), magasabb volt az etanercepttel kezelt (11%), mint a placebo-csoportban (5%). Azoknak a betegeknek az aránya, akiknél a vizsgált időtartam alatt a radioimmunassay-vel meghatározott kettősszálú DNS-elleni antitest titer pozitívvá vált, szintén magasabb volt az etanercept-csoportban (15%), mint a placebo-csoportban (4%). A kettősszálú DNS-elleni antitest titer pozitívvá válását Crithidia luciliae assay-ben is gyakrabban észlelték az etanercepttel kezelt csoportban (3%), mint a placebo-csoportban (0%). Az antikardiolipin antitesteket termelő betegek aránya hasonlóan magasabb volt az etanercepttel kezelt, mint a placebo-csoportban. A hosszú távú etanercept-terápia hatása az autoimmun betegségek kialakulására nem ismert. Ritkán olyan - köztük rheumatoid faktor pozitív - betegekről érkeztek jelentések, akik a klinikai kép és biopszia alapján lupus-szerű szindrómával, vagy szubakut cutan lupusszal, illetve discoid lupusszal kompatibilis bőrkiütésekkel összefüggésben egyéb antitesteket termeltek. Pancytopenia és aplasticus anaemia A forgalomba hozatalt követő időszakban egyes jelentések pancytopeniáról és aplasticus anaemiáról számoltak be, amelyek némelyike halálos kimenetelű volt (lásd 4.4 pont). Interstitialis tüdőbetegség Az etanercept kontrollos klinikai vizsgálataiban, valamennyi indikációt figyelembe véve, az interstitialis tüdőbetegség gyakorisága (incidenciájának aránya) 0,06% volt az etanerceptet kapó olyan betegeknél, akik egyidejűleg nem kaptak metotrexátot ("ritka"). A kontrollos klinikai vizsgálatokban azoknál a betegeknél, akik egyidejűleg etanercept- és metotrexát-kezelésben is részesültek, az interstitialis tüdőbetegség gyakorisága (incidenciájának aránya) 0,47% volt ("nem gyakori"). A forgalomba hozatalt követő időszakban érkeztek interstitialis tüdőbetegségről (beleértve a pneumonitist és a tüdőfibrózist) szóló jelentések, melyek némelyike halálos kimenetelű volt. Egyidejű kezelés anakinrával Azokban a vizsgálatokban, amelyekben a felnőtt betegek párhuzamosan részesültek etanercept és anakinra kezelésben, a súlyos fertőzések előfordulási gyakorisága magasabb volt, mint a csak etanercepttel kezelt betegek esetében, és a betegek 2%-a (3/139) esetében alakult ki neutropenia (abszolút neutrofilszám < 1000 mm3). A neutropenia idején egy beteg esetében alakult ki cellulitis, amely a hospitalizációt követően rendeződött (lásd 4.4 és 4.5 pont). Emelkedett májenzimszintek Az etanercept kontrollos klinikai vizsgálatainak kettős vak szakaszaiban, valamennyi indikációt figyelembe véve, az emelkedett májenzimszint előfordulási gyakorisága (incidenciájának aránya) 0,54% volt az etanerceptet kapó olyan betegeknél, akik egyidejűleg nem kaptak metotrexátot ("nem gyakori"). A kontrollos klinikai vizsgálatok kettős vak szakaszaiban azoknál a betegeknél, akik egyidejűleg etanercept és metotrexát kezelésben is részesültek, az emelkedett májenzimszint előfordulási gyakorisága (incidenciájának aránya) 4,18% volt ("gyakori"). Autoimmun hepatitis Az etanercept kontrollos klinikai vizsgálataiban, valamennyi indikációt figyelembe véve, az autoimmun hepatitis előfordulási gyakorisága (incidenciájának aránya) 0,02% volt az etanerceptet kapó olyan betegeknél, akik egyidejűleg nem kaptak metotrexátot ("ritka" gyakoriság). A kontrollos klinikai vizsgálatokban azoknál a betegeknél, akik egyidejűleg etanercept- és metotrexát-kezelésben is részesültek, az autoimmun hepatitis gyakorisága (incidenciájának aránya) 0,24% volt ("nem gyakori" gyakoriság). Gyermekek és serdülők Nemkívánatos hatások juvenilis idiopathiás arthritis miatt kezelt gyermekeknél Általában a nemkívánatos események juvenilis idiopathiás arthritis miatt kezelt gyermekeknél mind azok típusát, mind azok előfordulási gyakoriságát illetően megegyeznek a felnőtteknél leírt mellékhatásokkal. A felnőttektől való eltérések és más speciális megfontolások a következőkben kerülnek összefoglalásra. A 2-18 éves korú, juvenilis idiopathiás arthritisben szenvedő betegekkel folytatott klinikai vizsgálatok során jelentett fertőzések általában enyhe vagy közepesen súlyos lefolyásúak, és hasonlóak voltak a járóbeteg-ellátásban a gyermek- és serdülőkorú populációban általában előforduló fertőzésekhez. Súlyos nemkívánatos eseményeket jelentettek, beleértve az asepticus meningitis jeleivel és tüneteivel járó varicella fertőzést, amely maradványtünet nélkül gyógyult (lásd még 4.4 pont), appendicitist, gastroenteritist, depressziót/személyiségzavart, bőrfekélyt, oesophagitist/gastritist, streptococcus A okozta szeptikus sokkot, I-es típusú diabetes mellitust, lágyrész- és posztoperatív sebfertőzést. Egy, 4 és 17 év közötti korú, juvenilis idiopathiás arthritises betegekkel végzett vizsgálatban 69, etanercepttel kezelt gyermek közül 43 esetén (62%) észleltek fertőzést a vizsgálat három hónapja alatt (1. rész, nyílt vizsgálat), és a fertőzések gyakorisága és súlyossága hasonló volt a nyílt kiterjesztéses terápia 12 hónapját befejező 58 betegben. A juvenilis idiopathiás arthritises betegeknél a nemkívánatos események típusa és előfordulási gyakorisága hasonló volt az etanercept terápia mellett rheumatoid arthritisben szenvedő felnőtteken észlelt nemkívánatos eseményekhez. A nemkívánatos események többsége enyhének bizonyult. Számos nemkívánatos esemény azonban gyakrabban fordult elő a 69 juvenilis idiopathiás arthritises beteg esetében, akik 3 hónapon át kaptak etanerceptet, mint a 349 felnőtt rheumatoid arthritises beteg körében. Ezek közé tartozott a fejfájás (19%, 1,7 esemény/betegév), émelygés (9%, 1,0 esemény/betegév), hasi fájdalom (19%, 0,74 esemény/betegév) és a hányás (13%, 0,74 esemény/betegév). Juvenilis idiopathiás arthritis klinikai vizsgálatok során 4 esetben jelentettek makrofág aktivációs szindrómát. Nemkívánatos hatások plakkos psoriasis miatt kezelt gyermekeknél Egy 48 hetes, 4 és 17 év közötti korú, 211 gyermekkori plakkos psoriasis miatt kezelt beteggel végzett vizsgálatban a jelentett nemkívánatos események hasonlóak voltak azokhoz, melyeket a korábban leírt, plakkos psoriasis miatt kezelt felnőtteknél végzett vizsgálatokban jelentettek. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: Immunszuppresszánsok, tumor nekrózis faktor alfa (TNF-?) inhibitorok, ATC kód: L04AB01 A Benepali hasonló biológiai gyógyszer. Részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség honlapján (http://www.ema.europa.eu) érhető el. A tumor nekrózis faktor (TNF) a rheumatoid arthritis során kialakuló gyulladásos folyamatban meghatározó szerepű citokin. A TNF szintjét egyaránt magasabbnak találták az arthritis psoriaticában szenvedők ízületi folyadékában és psoriasisos plakkjaiban, csakúgy, mint spondylitis ankylopoetica esetén a betegek szérumában és synovialis szöveteiben. Plakkos psoriasisban a gyulladásos sejtek, köztük a T-sejtek infiltrációja a psoriasisos laesiókban emelkedett TNF-szintekhez vezet a kórfolyamatban nem érintett bőrben mérhető szintekhez képest. Az etanercept kompetitíve gátolja a TNF sejtfelszíni receptorokon való kötődését, és ezáltal gátolja a TNF biológiai aktivitását. A TNF és a lymphotoxin gyulladásos cytokinek, amelyek két különböző sejtfelszíni receptorhoz kötődnek: ezek az 55 kilodaltonos (p55) és a 75 kilodaltonos (p75) tumor nekrózis faktor receptorok (TNFR-ok). Mindkét TNFR létezik természetes körülmények között membránhoz kötött és szolubilis formában is. A szolubilis TNFR-okról feltételezik, hogy a TNF biológiai aktivitását szabályozzák. A tumor nekrózis faktor és a lymphotoxin elsősorban homotrimerként létezik, és biológiai aktivitásuk a sejtfelszíni TNFR-ok keresztkötéseitől függ. A szolubilis receptor dimérek, mint az etanercept TNF kötő affinitása nagyobb, mint a monomer receptoroké, ezért valószínűleg kompetitíve erősebben gátolja a TNF sejtfelszíni receptorokhoz kötődését. Emellett az immunglobulin Fc-régió fúziós elemként való beépítése a dimer receptorba hosszabb szérumfelezési időt biztosít. Hatásmechanizmus A rheumatoid arthritises és spondylitis ankylopoeticában szenvedő beteg ízületeiben, valamint a plakkos psoriasisos betegek bőrében zajló patológiás folyamatok zömét a TNF által szabályozott, gyulladást serkentő molekulahálózat közvetíti. Az etanercept hatásmechanizmusának lényegét a TNF sejtfelszíni receptoron (TNFR-en) való kötődésének kompetitív gátlása jelenti. Ennek következtében a celluláris válasz kivédésével a TNF biológiailag inaktív lesz. Az etanercept számos olyan molekula (pl. cytokinek, adhéziós molekulák, proteázok) biológiai hatását is befolyásolhatja, amelyeket a TNF indukál vagy regulál. Klinikai hatásosság és biztonságosság Ez a rész négy, randomizált, kontrollos, rheumatoid arthritisben szenvedő felnőtt betegeken, egy, arthritis psoriaticában szenvedő felnőtt betegeken, egy, spondylitis ankylopoeticában szenvedő felnőtt betegeken, két, non-radiológiai axiális spondyloarthritisben szenvedő felnőtt betegeken, négy, plakkos psoriasisban szenvedő felnőtt betegeken, három, juvenilis idiopathiás arthritisben, valamint egy, gyermekkori plakkos psoriasisban szenvedő betegekkel végzett vizsgálat eredményeiről számol be. Rheumatoid arthritisben szenvedő felnőtt betegek Az etanercept hatásosságát randomizált, kettős-vak, placebo-kontrollos klinikai vizsgálatokkal igazolták. A vizsgálatokat 234 rheumatoid arthritisben szenvedő felnőtt betegen végezték, akiket korábban legalább egy, de legfeljebb 4 bázisterápiás (DMARD: disease modifying antirheumatic drugs) gyógyszerrel kíséreltek meg kezelni - sikertelenül. A betegek egyik része 10 mg, másik része 25 mg etanerceptet, a harmadik része placebo injekciót kapott bőr alá heti két alkalommal, 6 egymást követő hónapon át. A kontrollos vizsgálat eredményeinek, azaz a betegség százalékos javulási rátájának értékelése az ACR (American College of Rheumatology) által javasolt kritériumok felhasználásával történt. Az ACR 20 és 50 válaszok mind a 3., mind a 6. hónap végén magasabbak voltak az etanercept-, mint a placebo-csoportban (ACR 20: etanercept 62% és 59%, placebo 23% és 11% a 3. és a 6. hónapra; ACR 50: etanercept 41% és 40%, placebo 8% és 5% a 3. és 6. hónapra; p<0,01 etanercept vs. placebo minden időpontban mind az ACR 20, mind az ACR 50 válaszok esetében). Három és hat hónap után az etanercepttel kezeltek mintegy 15%-ában tapasztaltak ACR 70 választ, míg a placebo-csoportban ez a szám kevesebb, mint 5% volt. Az etanercept-terápia klinikai hatása a kezelés elkezdése után általában 1-2 héten belül megmutatkozott, de szinte mindig jelentkezett 3 hónapon belül. A válasz dózisarányos volt. A 10 mg-os adaggal elért eredmény a 25 mg és a placebo közé esett. Az etanercept az ACR kritériumok összes elemében szignifikáns jobb volt a placebóhoz képest, úgymint a rheumatoid arthritis aktivitását mérő, az ACR kritériumok között nem szereplő paraméterek, mint pl. a reggeli ízületi merevség esetén. A háromhavonta kitöltött egészségi állapotot értékelő kérdőív (Health Assesment Questionnaire - HAQ) a beteg funkcionális károsodásának mértékét, általános erőnlétét, mentális állapotát, általános egészségi állapotát, továbbá az ízületi gyulladással kapcsolatos egészségi állapotát külön vizsgálja. A kérdőív minden egyes paraméterében javulást észleltek a harmadik és a hatodik hónapra az etanercept-csoport betegeinél a kontrollhoz képest. Az etanercept-kezelés felfüggesztése után az arthritis tünetei általában egy hónapon belül visszatértek. Egy nyílt vizsgálat eredményei szerint az etanercept-kezelés maximum 24 hónapos szünet utáni újraindítása ugyanolyan válaszokat eredményezett, mint azoknál a betegeknél, akik megszakítás nélküli kezelésben részesültek. Állandó tartós válaszokat észleltek maximum 10 évig tartó nyílt vizsgálatokban megszakítás nélküli etanercept-kezelés mellett. Az etanercept és a metotrexát hatásosságát egy randomizált, aktív-kontrollos vizsgálat - amelynek elsődleges végpontjaként vak elrendezésű radiológiai kiértékelések szolgáltak - hasonlította össze 632 olyan, aktív rheumatoid arthritisben (< 3 év időtartam) szenvedő felnőtt beteg bevonásával, akik még soha nem részesültek metotrexát kezelésben. A betegek heti két alkalommal, legfeljebb 24 hónapon keresztül kaptak 10 mg vagy 25 mg etanerceptet, subcutan (sc.) injekció formájában. A metotrexát-adagok a vizsgálat első 8 hete alatt heti 7,5 mg-ról heti 20 mg-ra nőttek, majd maximum 24 hónapon keresztül folytatódtak. A 25 mg-os etanercept esetében a két héten belül megfigyelhető klinikai javulás - ideértve a hatás megjelenésének kezdetét is - hasonló volt az előző vizsgálatokban látottakhoz, és 24 hónapon keresztül is fennmaradt. Kiinduláskor a betegek közepes fokú mozgáskorlátozottságot mutattak, ami 1,4-1,5 HAQ átlagpontszámot jelent. A 25 mg-os etanercepttel történő kezelés 12 hónap elteltével jelentős javulást hozott, a betegek kb. 44%-a normál HAQ pontszámot (0,5-nél kisebb) ért el. Ez az előny a vizsgálat 2. évében is megmaradt. Ennél a vizsgálatnál a strukturális ízületi károsodás mérése radiológiai lelet alapján történt, és a TSS (Total Sharp Score), illetve az azt alkotó eróziós pontszám (Erosions) és ízületi rés szűkülési (Joint Space Narrowing - JSN) pontszám változásaként került megadásra. A kezek/csuklók és lábak röntgenfelvételeinek leolvasására a vizsgálat megkezdésekor, valamint a 6., a 12. és a 24. hónapban került sor. A 10 mg-os etanercept adag következetesen kisebb hatást gyakorolt a strukturális károsodásra, mint a 25 mg-os dózis. Az eróziós pontszámok tekintetében a 25 mg-os etanercept szignifikánsan jobb volt a metotrexátnál mind a 12., mind pedig a 24. hónapban. A TSS és a JSN tekintetében statisztikailag nem volt szignifikáns különbség a metotrexát és a 25 mg-os etanercept között. Az eredményeket az alábbi ábra mutatja. Radiológiai progresszió: etanercept vs. metotrexát összehasonlítása < 3 éve fennálló rheumatoid arthritisben szenvedő betegek esetében Egy másik aktív kontrollos, kettős-vak, randomizált vizsgálatban a klinikai hatásosságot, biztonságosságot és radiográfiai progressziót hasonlították össze az egyidejűleg indított, önmagában alkalmazott etanercepttel (hetente kétszer 25 mg), önmagában alkalmazott metotrexáttal (hetente 7,5-20 mg, medián dózis 20 mg) és etanercept-metotrexát kombinációval kezelt rheumatoid arthritisben szenvedő betegek esetében. A vizsgálatban 682 olyan legalább 1, nem metotrexát DMARD (disease-modifying antirheumatoid drug) szerre nem kielégítő választ adó felnőtt beteg vett részt, aki minimum 6 hónapja, maximum 20 éve (medián 5 év) aktív rheumatoid arthritisben szenvedett. Az etanercept-metotrexát kombinációs terápiás csoportba tartozó betegek esetében a bármelyik gyógyszert önmagában kapó csoporttal összehasonlítva szignifikánsan magasabb ACR 20, ACR 50, ACR 70 válaszokat és DAS és HAQ pontszám javulást tapasztaltak, mind a 24., mind az 52. héten (az eredményeket az alábbi táblázat mutatja). Ugyancsak vizsgálták a 24. hónap eltelte után az etanercept-metotrexát kombinációval történő kezelés lényeges előnyeit összehasonlítva az etanercept monoterápiával és a metotrexát monoterápiával. Klinikai hatásossági eredmények a 12. hónapban: az etanercept vs. metotrexát vs. etanercept+metotrexát kombináció összehasonlítása minimum 6 hónapja, maximum 20 éve rheumatoid arthritisben szenvedő betegek esetében Végpont Metotrexát (n = 228) Etanercept (n = 223) Etanercept + metotrexát (n = 231) ACR válaszok ACR 20 58,8% 65,5% 74,5%†, ? ACR 50 36,4% 43,0% 63,2%†, ? ACR 70 16,7% 22,0% 39,8%†, ? DAS (Pontszámb) Kiindulási pontszám 5,5 5,7 5,5 (Pontszámb) 52. hét 3,0 3,0 2,3†, ? Remisszióc 14% 18% 37%†, ? HAQ Kiindulási pontszám 1,7 1,7 1,8 52. hét 1,1 1,0 0,8†, ? a Azokat a betegeket, akik nem vettek részt végig a 12 hónapos vizsgálatban, non-reszpondernek tekintették. b A DAS-értékek átlagértékek. c A remisszió definíciója: DAS < 1,6. Páronkénti összehasonlítás p-értékei: † = p < 0,05 az etanercept + metotrexát vs. metotrexát összehasonlítására és ? = p < 0,05 az etanercept + metotrexát vs. etanercept összehasonlítására. A radiológiai progresszió a 12. hónapban az etanercept-csoportban szignifikánsan kisebb mértékű volt, mint a metotrexát csoportban, míg a radiológiai progresszió késleltetésében a kombináció szignifikánsan jobb volt bármely monoterápiánál (lásd az alábbi értékeket). Radiológiai progresszió: az etanercept vs. metotrexát vs. etanercept+metotrexát kombináció összehasonlítása minimum 6 hónapja, maximum 20 éve rheumatoid arthritisben szenvedő betegek esetében (12. havi eredmények) Páronkénti összehasonlítás p-értékei: * = p < 0,05 az etanercept vs. metotrexát összehasonlítására, † = p < 0,05 az etanercept + metotrexát vs. metotrexát összehasonlítására és ? = p < 0,05 az etanercept + metotrexát vs. etanercept összehasonlítására. A metotrexáttal kombinációban alkalmazott etanercept esetében szintén szignifikáns előnyöket figyeltek meg 24 hónap elteltével az etanercept-monoterápiához és a metotrexát-monoterápiához képest. Az etanercept-monoterápia esetében úgyszintén szignifikáns előnyöket figyeltek meg 24 hónap elteltével a metotrexát-monoteráiához képest. Egy olyan analízis szerint, amelyben a vizsgálatból bármilyen oknál fogva kiesett betegeket úgy tekintették, mint akiknek a betegsége progrediál, a progresszió (TSS változás ? 0,5) nélküli betegek százalékos aránya a 24. hónapban az etanercept-metotrexát kombinációs csoportban magasabb volt, mint az etanercept és a metotrexát-csoportokban (sorrendben 62%, 50% és 36%; p < 0,05). Szignifikáns különbség mutatkozott az etanercept- és a metotrexát-csoportok között is (p < 0,05). Azok között a betegek között, akik végig részt vettek a 24 hónapos vizsgálatban, a progresszió nélküli betegek aránya sorrendben 78%, 70% és 61% volt. A heti egy alkalommal adott 50 mg etanercept (két 25 mg-os s.c. injekció) biztonságosságát és hatásosságát egy 420 aktív RA-ben szenvedő betegen végzett, kettős-vak, placebo-kontrollos vizsgálatban értékelték. A vizsgálatban 53 beteg placebót, 214 beteg heti egyszeri alkalommal 50 mg etanerceptet és 153 beteg pedig heti két alkalommal 25 mg etanerceptet kapott. A kétféle etanercept adagolási rend biztonságossági és hatásossági profilja a RA jeleire és tüneteire kifejtett hatás tekintetében a 8. héten hasonló volt; a 16. héten az adatok nem mutattak hasonlóságot (non-inferioritást) a kétféle adagolási séma között. Arthritis psoriaticában szenvedő felnőtt betegek Az etanercept hatásosságát egy randomizált, kettős-vak, placebo-kontrollos vizsgálatban értékelték 205, arthritis psoriaticában szenvedő beteg részvételével. A betegek életkora 18-70 életév között változott, és aktív arthritis psoriatica (? 3 duzzadt és ? 3 érzékeny ízület) következő formáinak legalább egyike állt fenn náluk: (1) distalis interphalangealis (DIP) érintettség; (2) poliarticularis arthritis (a rheumás csomók hiánya és psoriasis fennállása); (3) arthritis mutilans; (4) aszimmetrikus arthritis psoriatica; vagy (5) spondylitis-szerű ankylosis. A betegeknek plakkos psoriasisuk is volt, a vizsgálatban való részvétel feltételeként ? 2 cm átmérővel. A betegeket korábban NSAID (86%), DMARD (80%) és kortikoszteroid (24%) gyógyszerekkel kezelték. Az aktuálisan metotrexát-terápiában részesülő betegek (? 2 hónapja változatlan dózison) folytathatták a metotrexát-kezelést ? 25 mg/hét állandó dózisban. Az etanerceptet a betegek 25 mg-os adagban kapták (a rheumatoid arthritises betegek körében végzett dóziskereső vizsgálatok eredményei alapján), vagy placebót kaptak hetente kétszer, bőr alá, 6 hónapon át. A kettős-vak vizsgálat végén a betegeknek lehetőségük volt egy hosszú távú, nyílt elrendezésű kiterjesztési szakaszban való részvételre, melynek teljes időtartama legfeljebb két évig terjedt. A klinikai válaszok az ACR 20, 50 és 70 terápiás választ elérő betegek százalékában, valamint az arthritis psoriatica válaszkritériumaiban (Psoriatic Arthritis Response Criteria, PsARC) javulást mutató betegek százalékában kerültek megadásra. Az eredményeket az alábbi táblázat foglalja össze: Arthritis psoriaticában szenvedő betegek terápiás válaszai placebo-kontrollos vizsgálatban Arthritis psoriatica terápiás válasz Betegek (%) | 
