Mediris

Farmakológia

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Analgetikumok; Opioidok; Természetes ópium alkaloidok
ATC kód: N02AA55

Hatásmechanizmus
Az oxikodon és a naloxon az agy, a gerincvelő, és a perifériás szervek (pl. vékonybél) kappa-, mű és delta-opioid receptoraihoz mutat affinitást. Az oxikodon opioid-receptor agonistaként hat ezekre a receptorokra és a központi idegrendszer endogén opioid-receptoraihoz kötődve befolyásolja a fájdalomcsillapítást. Ezzel ellentétben, a naloxon tiszta antagonista, amely az opioid-receptor minden típusához kötődik.

Farmakodinámiás hatások
Az erőteljes first-pass metabolizmus miatt, a naloxon biohasznosulása perorális alkalmazás után <3%, emiatt klinikailag lényeges, szisztémás hatás nem valószínű. A naloxon csökkenti a belek opioid kezeléssel jellemzően együttjáró működészavarát, mivel bélben helyileg, kompetitívan antagonizálja az oxikodon opioid-receptorok közvetítésével érvényesülő hatását.

Klinikai hatásosság és biztonságosság
Az opioidok endokrin rendszerre kifejtett hatásáról lásd a 4.4 pontot.

Preklinikai vizsgálatok a természetes opioidok különböző, az immunrendszer összetevőire kifejtett hatásait mutatták ki - ezek klinikai jelentősége nem ismert. Az sem ismert továbbá, hogy a félszintetikus oxikodonnak van-e a természetes opioidokhoz hasonló immunrendszeri hatása.

Analgesia
Egy 12 hétig tartó párhuzamos csoportokban 322 opioid okozta székrekedéstől szenvedő betegen elvégzett kettős vak vizsgálatban az oxikodon-hidroklorid/naloxon-hidroklorid-terápiában részesülő betegeknek átlagosan eggyel több teljesen spontán (hashajtó nélküli) bélmozgásuk volt a kezelés utolsó hetében, szemben a folyamatosan csak oxikodon-hidroklorid retard tablettát hasonló adagokban alkalmazó betegekkel (p<0,0001). A hashajtók használata a kezelés első 4 hetében lényegesen alacsonyabb volt az oxikodon/naloxon csoportban, szemben az oxikodon-monoterápia csoporttal (31% vs. 55%, valamint p<0,0001).
Hasonló eredményeket mutatott egy 265, nem daganatos beteg bevonásával végzett vizsgálat is, ami a 60 mg/30 mg-80 mg/40 mg oxikodon-hidroklorid/naloxon-hidroklorid dózistartományt hasonlította az azonos tartományban adott oxikodon-hidroklorid-monoterápiához.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Oxikodon-hidroklorid

Felszívódás
A szájon át adott oxikodon abszolút biohasznosulása magas, elérheti a 87%-ot is.

Eloszlás
A felszívódást követően az oxikodon az egész szervezetben eloszlik. Körülbelül 45%-a kötődik plazmafehérjékhez. Az oxikodon átjut a placentán és az anyatejben is kimutatható.

Biotranszformáció
A bélben és a májban noroxikodonná és oximorfonná, valamint számos glükuronid-származékká metabolizálódik. A noroxikodon, az oximorfon, és a noroximorfon a citokróm P450 rendszerben képződik. A kinidin csökkenti az oximorfon-képződést, de ez nem befolyásolja lényegesen az oxikodon farmakodinámiáját. A metabolitok hozzájárulása a teljes farmakodinámiás hatáshoz elhanyagolható.

Elimináció
Az oxikodon és metabolitjai a széklettel és vizelettel ürülnek.

Naloxon-hidroklorid

Felszívódás
Szájon át történő alkalmazás után a naloxonnak nagyon alacsony (<3%) a szisztémás hasznosulása.

Eloszlás
A naloxon átjut a placentán. Nem áll rendelkezésre adat az anyatejbe való kiválasztódásról.

Biotranszformáció és elimináció
Parenterális alkalmazás után, felezési ideje a plazmában kb. egy óra. A hatás időtartama függ a dózistól és az adagolás módjától. Az intramuscularis injekció hosszabb ideig tartó hatást eredményez, mint az intravénás adagolás. A májban metabolizálódik és a vizelettel választódik ki. A fő metabolitok a naloxon-glükuronid, a 6-béta-naloxol, valamint ennek glükuronidjai.

Oxikodon-hidroklorid/naloxon-hidroklorid kombináció (Oxynador)

Farmakokinetikai/farmakodinámiás összefüggések
Az Oxynador tablettában alkalmazott oxikodon farmakokinetikai jellemzői azonosak a nyújtott hatóanyag-leadású naloxon-hidroklorid tablettával együtt adott, nyújtott hatóanyag-leadású oxikodon-hidroklorid tablettában alkalmazottéhoz.

Az Oxynador különböző dózisai egymás között kicserélhetőek.

Az Oxynador maximális adagjának per os adagolását követően, egészséges egyénekben a naloxon plazmaszintje annyira alacsony volt, hogy farmakokinetikai analízis elvégzése nem volt kivitelezhető.
Naloxon-3-glükuronidot, mint rokon markert használtak a farmakokinetikai analízishez, mivel ennek plazmakoncentrációja kellően magas volt.

Összegezve, magas zsírtartalmú reggeli után bevéve, az oxikodon biohasznosulása és plazma-csúcskoncentrációja (Cmax) átlagosan 16%-kal, illetve 30%-kal nőtt az éhgyomri adagoláshoz képest. Ezt klinikailag nem számottevőnek értékelték, ezért az Oxynador étellel vagy anélkül is bevehető (lásd 4.2 pont).

In vitro gyógyszer-metabolizációs vizsgálatok azt igazolták, hogy a klinikailag jelentős Oxynador-ra vonatkozó interakciók valószínűsége alacsony.

Idősek

Oxikodon
Időskorúak esetében az oxikodon AUC? értéke 118%-ra növekedett (90%-os CI 103, 135) a fiatal önkéntesekével összevetve. Az oxikodon Cmax értéke átlagosan 114%-ra (90%-os CI 102, 127), Cmin értéke átlagosan 128%-ra nőtt (90%-os CI 107, 152).

Naloxon
Időskorúak esetében a naloxon AUC? értéke 182%-ra növekedett (90%-os CI 123, 270) a fiatal önkéntesekével összevetve. A naloxon Cmax értéke átlagosan 173%-ra (90%-os CI 107, 280), Cmin értéke átlagosan 317%-ra nőtt (90%-os CI 142, 708).

Naloxon-3-glükuronid
Idősek esetében a naloxon-3-glükuronid AUC? értéke 128%-ra nőtt (90%-os CI 113, 147) a fiatal önkéntesekével összevetve. A naloxon-3-glükuronid Cmax értéke átlagosan 127%-ra (90%-os CI 112, 144), Cmin értéke átlagosan 125%-ra nőtt (90%-os CI 105, 148).

Májkárosodásban szenvedő betegek

Oxikodon
Az oxikodon AUCINF értéke átlagosan 143%-ra (90%-os CI 111, 184) nőtt enyhe májkárosodásban, 319%-ra (90%-os CI 248, 411) közepesen súlyos májkárosodás esetén, és 310%-ra (90%-os CI 241, 398), súlyos májkárosodásban, az egészséges önkéntesekhez viszonyítva.
Az oxikodon Cmax értéke átlagosan 120%-ra emelkedett (90%-os CI 99, 144) enyhe májkárosodásban, 201%-ra (90%-os CI 166, 242) közepesen súlyos májkárosodásban, és 191%-ra (90%-os CI 158, 231) súlyos májkárosodás esetén, az egészséges önkéntesekhez viszonyítva.
Az oxikodon t1/2Z értéke átlagosan 108%-ra emelkedett (90%-os CI 70, 146) enyhe májkárosodásban,
176%-ra (90%-os CI 138, 215) közepesen súlyos májkárosodásban, és 183%-ra (90%-os CI 145, 221) súlyos májkárosodás esetén, az egészséges önkéntesekhez viszonyítva.

Naloxon
A naloxon AUCt értéke átlagosan 411%-ra emelkedett (90%-os CI 152, 1112) enyhe májkárosodásban,
11518%-ra (90%-os CI 4259, 31149) közepesen súlyos májkárosodás, és 10666%-ra (90%-os CI 3944, 28847) súlyos májkárosodás esetén, az egészséges önkéntesekhez viszonyítva.
A naloxon Cmax értéke átlagosan 193%-ra emelkedett (90%-os CI 115, 324) enyhe májkárosodásban,
5292%-ra (90%-os CI: 3148, 8896) közepesen súlyos májkárosodás, és 5252%-ra (90%-os CI 3124, 8830) súlyos májkárosodás esetén, az egészséges önkéntesekhez viszonyítva.
Elegendő adat hiányában, a naloxon t1/2z és AUCINF értékeit nem számították ki. Ezért a biohasznosulási összehasonlítások a naloxon esetében az AUCt értékekre alapulnak.

Naloxon-3-glükuronid:
AUCINF értéke átlagosan 157%-ra emelkedett (90%-os CI 89, 279) enyhe májkárosodásban, 128%-ra (90%-os CI 72, 227) közepesen súlyos májkárosodás, és 125%-ra (90%-os CI 71, 222) súlyos májkárosodás esetén, az egészséges önkéntesekhez viszonyítva.
A naloxon-3-glükuronid Cmax értéke átlagosan 141%-ra emelkedett (90%-os CI 100, 197) enyhe májkárosodásban, 118% (90%-os CI 84, 166) közepesen súlyos májkárosodás esetén, illetve 98%-ra csökkent (90%-os CI 70, 137) súlyos májkárosodás esetén, az egészséges önkéntesekhez viszonyítva.
A t1/2Z értéke átlagosan 117%-ra emelkedett 90%-os CI 72, 161) enyhe májkárosodásban, 77%-ra csökkent (90%-os CI 32, 121) közepesen súlyos májkárosodás, és 94%-ra csökkent (90%-os CI 49, 139) súlyos májkárosodás esetén, az egészséges önkéntesekhez viszonyítva.

Vesekárosodásban szenvedő betegek

Oxikodon
Az oxikodon AUCINF értéke átlagosan 153%-ra nőtt enyhe vesekárosodásban (90%-os C.: 130, 182), 166%-ra (90%-os CI 140, 196) közepesen súlyos vesekárosodás, és 224%-ra (90%-os CI 190, 266) súlyos vesekárosodás esetén, az egészséges önkéntesekhez viszonyítva.
Az oxikodon Cmax értéke átlagosan 110%-ra emelkedett enyhe vesekárosodásban (90%-os CI 94, 129),
135%-ra (90%-os CI 115, 159) közepesen súlyos vesekárosodás, és 167%-ra (90%-os CI 142, 196) súlyos vesekárosodás esetén, az egészséges önkéntesekhez viszonyítva.
Az oxikodon t1/2z értéke átlagosan 149%-ra emelkedett enyhe vesekárosodásban, 123%-ra közepesen súlyos vesekárosodás, és 142%-ra súlyos vesekárosodás esetén, az egészséges önkéntesekhez viszonyítva.

Naloxon
A naloxon AUCt értéke átlagosan 2850%-ra emelkedett (90%-os CI 369, 22042) enyhe vesekárosodásban, 3910%-ra (90%-os CI506, 30243) közepesen súlyos vesekárosodás, és 7612%-ra (90%-os CI 984, 58871) súlyos vesekárosodás esetén, az egészséges önkéntesekhez viszonyítva.
A naloxon Cmax értéke átlagosan 1076%-ra emelkedett (90%-os CI 154, 7502) enyhe vesekárosodás, 858%-ra (90%-os CI 123, 5981) közepesen súlyos vesekárosodás, és 1675%-ra (90%-os CI 240, 11676) súlyos vesekárosodás esetén, az egészséges önkéntesekhez viszonyítva. Elegendő adat hiányában, a naloxon t1/2Z és megfelelő AUCINF értékeit nem számították ki, ezért a biohasznosulás összehasonlításai a naloxon esetében az AUCt értékekre alapulnak. Az arányokat befolyásolhatta, hogy az egészséges önkéntesek plazma profiljait nem lehetett teljes mértékben jellemezni.

Naloxon-3-glükuronid
AUCINF értéke átlagosan 220%-ra emelkedett (90%-os CI 148, 327) enyhe vesekárosodásban, 370%-ra (90%-os CI 249, 550) közepesen súlyos vesekárosodás, és 525%-ra (90%-os CI 354, 781) súlyos vesekárosodás esetén, az egészséges önkéntesekhez viszonyítva.
A naloxon-3-glükuronid Cmax értéke átlagosan 148%-ra emelkedett (90%-os CI 110, 197) enyhe vesekárosodásban, 202%-ra (90%-os CI 151, 271) közepesen súlyos vesekárosodás, és 239%-ra (90%-os CI 179, 320) súlyos vesekárosodás esetén, az egészséges önkéntesekhez viszonyítva.
A t1/2Z értékeket illetően nem volt lényeges különbség a károsodott veseműködésű betegek és az egészséges vizsgálati alanyok között.

Visszaélés

A retard tabletták kontrollált hatóanyag-leadási tulajdonságainak megtartása érdekében, az Oxynador retard tablettát nem szabad ketté- vagy széttörni, elrágni, vagy összezúzni, mivel ez a hatóanyagok gyors felszabadulásához vezethet. Továbbá, az intranazálisan adagolt naloxon eliminációja lassúbb ütemű. Mindkét tulajdonság azt jelenti, hogy az Oxynador-ral való visszaélés nem vezet a kívánt hatáshoz. Oxikodon-függő patkányoknál az intravénásan adott 2:1 arányú oxikodon-hidroklorid/naloxon-hidroklorid kombináció elvonási tüneteket váltott ki.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Az oxikodon/naloxon kombinációra vonatkozóan nem áll rendelkezésre adat a reproduktív toxicitást illetően.
Az egyedi komponensekkel patkányokon végzett vizsgálatok azt igazolták, hogy az oxikodonnak nem volt hatása a fertilitásra és a korai embrionális fejlődésre sem 8 mg/ttkg dózisban és nem okozott malformációt 8 mg/ttkg dózisban patkányoknál és 125 mg/ttkg dózisban nyulaknál.
Amikor nyulak magzatait vizsgálták, a statisztikai értékelés során dózisfüggő fejlődési rendellenesség megjelenését figyelték meg (megnövekedett mértékben fordult elő 27 presacralis csigolya, extra bordapár fejlődött ki).
Amikor ezeket a paramétereket az almon vizsgálták, csak a 27 presacralis csigolya kifejlődésének incidenciája növekedett meg a 125 mg/ttkg dózisú csoportnál. Ez a dózis súlyos farmakotoxikus hatásokat váltott ki a vemhes állatokban.
Peri- és posztnatális fejlődési vizsgálatok során patkányokban az F1 testtömeg alacsonyabb volt a 6 mg/ttkg/nap dózis esetében, összehasonlítva a kontrollcsoport testtömegével - ez utóbbinak dózisa az anyaállat testtömegét és táplálékfelvételét csökkentette (NOAEL 2 mg/ttkg). Nem befolyásolta a fizikai, reflexológiai, érzékszervi fejlődési paramétereket és a viselkedési és reprodukciós mutatókat sem.
A standard orális naloxon reprodukciós toxicitás-vizsgálatai igazolták, hogy a naloxon magas orális dózisai nem teratogén, embrio- vagy fötotoxikusak és nem befolyásolták a peri- és posztnatális fejlődést. Nagyon magas dózisokban adva (800 mg/ttkg/nap) a naloxon fokozta a patkánykölykök elhalását közvetlenül a postpartum időszakban, valamint jelentős toxikus hatásokat váltott ki az anyaállatban (testtömeg-csökkenés, görcsrohamok). Az életben maradt kölyköknél nem okozott fejlődési és viselkedési rendellenességeket.

Hosszú távú karcinogenitási vizsgálatokat oxikodon/naloxon kombinációval vagy oxikodonnal önállóan nem végeztek.
A naloxonnal egy 24 hónapos, orális adagoláson alapuló karcinogenitási vizsgálatot végeztek patkányokon, legfeljebb 100 mg/kg/nap dózisokkal. Az eredmények azt igazolták, hogy a naloxon ilyen körülmények között nem karcinogén.

Az in vitro tesztek azt mutatják, hogy az oxikodon és a naloxon külön-külön potenciálisan clastogen. Ilyen hatást azonban az in vivo vizsgálatokban még toxikus dózisok esetén sem észleltek. Az eredmények szerint, az Oxynador humán mutagenitásának kockázata terápiás koncentráció esetén megfelelő biztonsággal kizárható.