Mediris

Farmakológia

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: D10AD - Retinoidok az acne lokális kezelésére
ATC kód: D10AD53

Hatásmechanizmus és farmakodinámiás hatások
Az Effezel gél két hatóanyag kombinációja, melyek különböző, de egymást kiegészítő hatásmechanizmus révén fejtik ki hatásukat.

- Adapalén: az adapalén egy kémiailag stabil naftalinsav származék, melynek retinoid-szerű aktivitása van. A biokémiai és farmakológiai profil vizsgálatok kimutatták, hogy az adapalén az acne vulgaris pathogenezisére hat: a sejtdifferenciálódás és keratinizáció hatásos modulátora és gyulladásgátló tulajdonságai vannak. Az adapalén specifikus retinsav magreceptorokhoz kötődik. A jelenlegi adatok alapján a lokálisan használt adapalén normalizálja a follicularis epithelsejtek differenciálódását, ami a mikrocomedo képződés csökkenését eredményezi. Az adapalén in vitro tesztmodellekben gátolja a humán polymorphonuclearis leukocyták chemotacticus (direkcionális) és chemokineticus (random) válaszait; illetve az arachidonsav gyulladásos mediátorokká való átalakulását is gátolja. In vitro vizsgálatok kimutatták az AP-1 faktorok gátlását és a toll like receptor 2 expressziójának a gátlását. Ez a profil arra utal, hogy az adapalén csökkentette aknéban a sejtmediálta gyulladásos elemet.

- Benzoil-peroxid: A benzoil-peroxidnak igazolt antimikrobiális aktivitása van; ez különösen a Cutibacterium acnes ellen jelentkezik, amely kórosan jelen van az acne által érintett pilosebaceus egységben. A benzoil-peroxid hatásmechanizmusára magyarázatul szolgál a vegyület erős lipofil jellege, amely lehetővé teszi, hogy az epidermisen áthaladva bejusson a baktériumok sejtmembránjába és a pilosebaceus egység keratinocitáinak sejtmembránjába. A benzoil-peroxidot elismerten nagyon hatásos, széles spektrumú antibakteriális szerként alkalmazzák acne vulgaris kezelésében. Baktericid hatását igazoltan azáltal fejti ki, hogy szabad gyököket termel, amelyek oxidálják a baktériumok sejtfalában található fehérjéket és egyéb nélkülözhetetlen sejtalkotókat. A benzoil-peroxid minimális gátló koncentrációja baktericid hatású, és egyaránt hatásosnak bizonyult antibiotikumokkal szemben érzékeny és antibiotikumokra rezisztens C. acnes törzseknél. Ezen túl kimutatták, hogy a benzoil-peroxidnak exfoliatív és keratolitikus hatása is van.

Az Effezel gél klinikai hatásossága legalább 12 éves betegeknél

Az acne vulgaris miatt naponta egyszer alkalmazott Effezel gél biztonságosságát és hatásosságát két hasonló felépítésű, 12 hetes, multicentrikus, kontrollos klinikai vizsgálat során határozták meg, melyek aknés betegeknél az Effezel gélt az egyedi aktív összetevőkkel, adapalénnel és benzoil-peroxiddal, valamint a gél hordozóanyaggal (vehiculummal) hasonlították össze. Az 1. és 2. vizsgálatba összesen 2185 beteget vontak be. A két vizsgálatban a betegek nemek szerinti megoszlása körülbelül 49% férfi és 51% nő volt; életkora legalább 12 év (átlagos életkor: 18,3 év; tartomány 12-50 év); és a vizsgálat kezdetekor 20-50 gyulladásos és 30-100 nem gyulladásos elváltozása volt.
A betegek szükség szerint naponta egyszer este kezelték az arcukat és más aknéval érintett területeket.

A hatásossági kritériumok az alábbiak voltak:
(1) Sikerarány, a 12. héten a vizsgálatot végző globális értékelése (Investigator's Global Assessment (IGA)) alapján a 'Mentes'-ként és 'Majdnem mentesként' értékelt betegek százalékos aránya;
(2) A vizsgálat kezdetéhez képest a 12. héten a
* gyulladásos léziók számában
* nem gyulladásos léziók számában
* teljes léziószámban

bekövetkező változás abszolút és százalékos értéke.

Az egyes vizsgálatok esetében kapott hatékonysági eredményeket az 1. táblázat, az összesített eredményeket a 2. táblázat mutatja. Mindkét vizsgálatban kimutatták, hogy az Effezel gél hatékonyabb, mint az egyes hatóanyagai önmagukban, vagy mint a gél hordozóanyaga. Összességében az Effezel gél nettó kedvező hatása (aktív kar mínusz a hordozó kar) nagyobb volt, mint az egyedi összetevők nettó kedvező hatásainak összege, ami arra utal, hogy ezeknél a vegyületeknél a terápiás hatás potencírozódik fix dózisú kombinációban történő használat esetén. A gyulladásos elváltozások számát tekintve az Effezel gél korai terápiás hatását következetesen észlelték az 1. és a 2. vizsgálat során már egy hetes kezelés után is. A nem gyulladásos elváltozások (nyitott és zárt komedók) észrevehetően reagáltak a kezelés első és negyedik hete között. Az acnes nodulusokon kedvező hatást nem igazoltak.

1. táblázat Két összehasonlító vizsgálat során a klinikai hatásosság

1. vizsgálat

1. vizsgálat
12. hét LOCF; ITT
Adapalén+BPO
N=149
Adapalén
N=148
BPO
N=149
Hordozó anyag
N=71
Siker (mentes, majdnem mentes)
41 (27,5%)

23 (15,5%)
p=0,008
23 (15,4%)
p=0,003
7 (9,9%)
p=0,002
Csökkenés középértéke (%-os csökkenés) az alábbiakban:

gyulladásos léziók száma
17 (62,8%)
13 (45,7%)
p<0,001
13 (43,6%)
p<0,001
11 (37,8%)
p<0,001
nem gyulladásos léziók száma
22 (51,2%)
17 (33,3%)
p<0,001
16 (36,4%)
p<0,001
14 (37,5 %)
p<0,001
összes lézió száma
40 (51,0%)
29 (35,4%)
p<0,001
27 (35,6%
p<0,001
26 (31,0%)
p<0,001

2. vizsgálat
2. vizsgálat
12.hét LOCF; ITT
Adapalén+BPO
N=415
Adapalén
N=420
BPO
N=415
Hordozó anyag
N=418
Siker (mentes, majdnem mentes)
125 (30,1%)
83 (19,8%)
p<0,001
92 (22,2%)
p=0,006
47 (11,3%)
p<0,001
Csökkenés középértéke (%-os csökkenés) az alábbiakban:

gyulladásos léziók száma
16 (62,1%)
14 (50,0%)
p<0,001
16 (55,6%)
p=0,068
10 (34,3%)
p<0,001
nem gyulladásos léziók száma
24 (53,8%)
22 (49,1%)
p=0,048
20 (44,1%)
p<0,001
14 (29,5%)
p<0,001
összes lézió száma
45 (56,3%)
39 (46,9%)
p=0,002
38 (48,1%)
p<0,001
24 (28,0%)
p<0,001

2. táblázat Klinikai hatásosság az összehasonlító klinikai vizsgálatok eredményeinek összesítése alapján

Adapalén+BPO
N=564
Adapalén
N=568
BPO
N=564
Gél hordozó anyaga
N=489
Siker (mentes, majdnem mentes)
166 (29,4%)
106 (18,7%)
115 (20,4%)
54 (11,1%)
Csökkenés középértéke (%-os csökkenés) az alábbiakban:

gyulladásos léziók száma
16,0 (62,1)
14,0 (50,0)
15,0(54,0)
10,0 (35,0)
nem gyulladásos léziók száma
23,5 (52,8)
21,0 (45,0)
19,0 (42,5)
14,0 (30,7)
összes lézió száma
41,0 (54,8)
34,0 (44,0)
33,0 (44,9)
23,0 (29,1)

Az Effezel gél klinikai hatásossága 9-11 éves gyermekeknél

Egy gyermekkorú betegeken végzett klinikai vizsgálatban 285, acne vulgarisban szenvedő 9-11 éves gyermek (az alanyok 53%-a volt 11 éves, 33%-a volt 10 éves és 14%-a volt 9 éves) vett részt, akiknél az IGA skála pontértéke 3 volt (mérsékelt súlyosságú betegség), és az összes lézió (tehát a nem gyulladásos és/vagy gyulladásos elváltozások) száma legalább 20, de nem több mint 100 volt a vizsgálat kezdetekor. A gyermekeket naponta egyszer 12 héten át kezelték Effezel géllel.
A vizsgálat eredményei alapján azt a következtetést vonták le, hogy ebben a specifikus, fiatalabb életkorú csoportban az Effezel gél hatásossági és biztonságossági profilja facialis acne kezelése során szignifikáns hatékonyságra és elfogadható tolerálhatóságra utal, összhangban azokkal az eredményekkel, melyeket egyéb meghatározó vizsgálatok során acne vulgarisban szenvedő, legalább 12 éves személyeknél észleltek. Az Effezel géllel a gél hordozó anyagához képest elért korai terápiás hatása az összes elváltozás (gyulladásos, nem gyulladásos és összes lézió) esetében a kezelés első hetében jelentkezett és fennállt a 12. hétig.

3. vizsgálat
12. hét LOCF; ITT
Adapalén+BPO N=142
Gél hordozó anyaga N=143
Siker (mentes, majdnem mentes)
67 (47,2%)
22 (15,4%)
Csökkenés középértéke (%-os csökkenés) az alábbiakban:

gyulladásos léziók száma
6 (62,5%)
1 (11,5%)
nem gyulladásos léziók száma
19 (67,6%)
5 (13,2%)
összes lézió száma
26 (66,9%)
8 (18,4%)

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Az Effezel gél farmakokinetikai (PK) tulajdonságai hasonlóak az önmagában alkalmazott 0,1%-os adapalén gél PK-hoz.

Egy 30 napig tartó klinikai PK vizsgálatot végeztek olyan acnes betegek bevonásával, akiknél maximális adagok (napi 2 gramm gél felvitele) mellett vizsgálták a fix dózisú kombinációs gél, illetve az azonos formulációjú 0,1%-os adapalén gél PK értékeit. Az adapalén a plazmaminták többségében nem volt mérhető (a kimutathatóság alsó határa 0,1 ng/ml volt). Alacsony adapalén szintet (0,1 és 0,2 ng/ml közötti Cmax értéket) mértek Effezel géllel kezelt két beteg vérmintájában, illetve 0,1%-os adapalén géllel kezelt három beteg szérum mintájában. A fix dózisú kombinációs csoportban mért legmagasabb adapalén AUC0-24h érték 1,99 ng?ó/ml volt.

Ezek az eredmények hasonlóak a 0,1% adapalén formulációkkal végzett korábbi klinikai PK vizsgálatok során szerzettekhez, melyeknél a betegek adapalén iránti szisztémás expozíciója következetesen alacsony volt.

A benzoil-peroxid penetrációja a bőrön át kismértékű; a bőrön alkalmazva teljes mértékben átalakul benzoesavvá, ami gyorsan eliminálódik.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A hagyományos - farmakológiai biztonságossági, ismételt dózistoxicitási, genotoxicitási, fototoxicitási vagy karcinogenitási - vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható.

Az adapalénnel patkányban és nyúlban per os és dermalis úton végzett alkalmazás mellett végeztek reproduktív toxikológiai vizsgálatokat. Nagy szisztémás expozíciók (per os adagok 25 mg/ttkg/nap per os dózistól) mellett teratogén hatást igazoltak. Alacsonyabb expozíciók esetén (dermális adag 6 mg/ttkg/nap) a bordák és a csigolyák számának a változását észlelték.

Az Effezel géllel állatok bevonásával végzett legfeljebb 13 hétig tartó lokális tolerancia vizsgálatokra és dermalis ismételt dózis toxicitási vizsgálatokra került sor patkányoknál, kutyáknál és törpesertéseknél. Ezek - ahogy az egy benzoil-peroxidot tartalmazó kombináció esetében várható is - helyi irritációt és a szenzitizáció lehetőségét mutatták ki. Állatoknál a fix dózisú kombináció bőrön át történő ismételt alkalmazása után az adapalén szisztémás expozíciója nagyon alacsony és megfelel a klinikai farmakokinetikai adatoknak. A benzoil-peroxid gyorsan és teljesen átalakul a bőrben benzoesavvá, és felszívódását követően - korlátozott szisztémás expozíció mellett - kiürül a vizelettel.

Az adapalén reproduktív toxicitását per os adagolás során vizsgálták, patkányokon.

20 mg/ttkg/nap dózisig, szájon át alkalmazott adapalénnel történő kezelést követően nem tapasztaltak káros hatást a reproduktív teljesítőképességre és a termékenységre, az F1 alom túlélésére, az elválasztásig történő növekedésre és fejlődésre, és a későbbi reproduktív teljesítőképességre.

Egy patkányokon végzett reproduktív és fejlődési toxikológiai vizsgálat, amelynél a csoportokban a benzoil-peroxidot szájon át 1000 mg/ttkg/nap (5 ml/ttkg) dózisig alkalmazták, azt mutatta, hogy 500 mg/ttkg/nap dózisig a benzoil-peroxid nem okozott teratogenitást és nem volt hatással a reproduktív funkciókra.