Mediris

Farmakológia

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Daganatellenes szerek, Proteinkináz-inhibitorok; ATC-kód: L01ED03.

Hatásmechanizmus

Az alektinib egy rendkívül szelektív és potens ALK- és transzfekció alatti átrendeződés (RET) tirozinkináz-gátló. Preklinikai vizsgálatokban az ALK tirozinkináz-aktivitásának gátlása a kapcsolódó jelátviteli útvonalak, többek között a jelátvivő és aktivátor transzkripció 3 (signal transducer and activator transcription 3/STAT 3) és a foszfoinozitid 3-kináz (PI3K)/ protein-kináz B (AKT) blokkolásához és a daganatsejt-pusztulás (apoptózis) indukcióhoz vezetett.

Az alektinib in vitro és in vivo aktivitást mutatott az ALK enzim mutációival, köztük a krizotinib rezisztenciáért felelős mutációkkal szemben. Az alektinib fő metabolitja (M4) hasonló in vitro hatékonyságot és aktivitást mutatott.

Preklinikai adatok alapján az alektinib nem szubsztrátja sem a P-gp-nek, sem a BCRP-nek (mindkettő a vér-agy gáton előforduló efflux transzporter), ezért képes a központi idegrendszerbe bejutni, és ott bentmaradni.

Klinikai hatásosság és biztonságosság

ALK-pozitív nem kissejtes tüdőrák

Korábban kezelésben nem részesült betegek

Az Alecensa biztonságosságát és hatásosságát egy globális, randomizált, III. fázisú, nyílt klinikai vizsgálatban (BO28984, ALEX) tanulmányozták korábban kezelésben nem részesült, ALK-pozitív
NSCLC-betegeknél. A vizsgálatba történő randomizálás előtt minden beteg szövetmintáját az
ALK-protein-expresszió-pozitivitás tekintetében Ventana anti-ALK (D5F3) immunhisztokémiai (IHC) eljárással kellett központilag tesztelni.

Összesen 303 beteget vontak be a III. fázisú vizsgálatba, 151 beteget a krizotinib-karra, 152 beteget az Alecensa-karra randomizáltak, az Alecensa-karon a betegek az ajánlott - naponta kétszer 600 mg orálisan - dózisban részesültek.

Az ECOG PS- (Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status; Keleti Kooperatív
Onkológiai Csoport szerinti teljesítménystátus) pontszám (0/1 versus 2), az etnikai hovatartozás (ázsiai versus nem ázsiai) és a kiinduláskor észlelt központi idegrendszeri (CNS) metasztázis voltak a randomizáció stratifikációs faktorai. A vizsgálat elsődleges végpontja az Alecensa szuperioritásának igazolása volt a krizotinibbel szemben a progressziómentes túlélés (PFS, Progression-Free Survival) alapján, amelyet a Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) 1.1 verzió (a szolid tumorokban a hatást mérő kritériumok 1.1 verzió) szerint a vizsgáló értékelt. A kiindulási demográfiai és betegségjellemzők az Alecensa-karon: életkor medián értéke 58 év (54 év a krizotinib-karon), 55% nő (58% a krizotinib-karon), 55% nem ázsiai (54% a krizotinib-karon), 61% kórtörténetében nem szerepelt a dohányzás (65% a krizotinib-karon), 93% ECOG PFS pontszám 0 vagy 1 (93% a krizotinib-karon), 97%-nak IV. stádiumú betegsége volt (96% a krizotinib-karon), 90%-nak a hisztológia adenokarcinómát igazolt (94% a krizotinib-karon), kiinduláskor a betegek 40%-ának CNS metasztázisa volt (38% a krizotinib-karon) és 17% előzetesen CNS besugárzásban részesült (14% a krizotinib-karon).

A vizsgálat elsődleges végpontja teljesült az elsődleges elemzéskor, a vizsgáló által értékelt PFS statisztikailag szignifikáns javulást mutatott. A hatásossági adatok összefoglalása a 4. táblázatban, illetve a vizsgáló által értékelt PFS Kaplan-Meier-görbéje az 1. ábrán látható.

4. táblázat: A BO28984 (ALEX) vizsgálat hatásossági eredményeinek összefoglalása

Krizotinib n = 151
Alecensa n = 152
A követés medián időtartama (hónap)

17,6
(tartomány 0,3 - 27,0)
18,6
(tartomány 0,5 - 29,0)
Elsődleges hatásossági paraméterek

PFS (INV)
Eseményt mutató betegek száma n (%)
Medián időtartam (hónap) [95%-os CI]

102 (68%)
11,1
[9,1; 13,1]

62 (41%)
NE
[17,7; NE]
Relatív hazárd
[95%-os CI]
Stratifikált log-rank P-érték
0,47
[0,34, 0,65]
p < 0,0001

Krizotinib n = 151

Alecensa n = 152
Másodlagos hatásossági paraméterek

PFS (IRC)*
Eseményt mutató betegek száma n (%)
Medián időtartam (hónap)
[95%-os CI]

92 (61%)
10,4
[7,7; 14,6]

63 (41%)
25,7
[19,9; NE]

Relatív hazárd
[95%-os CI]
Stratifikált log-rank P-érték

0,50
[0,36; 0,70] p < 0,0001

CNS progresszióig eltelt idő (IRC)*, ** Eseményt mutató betegek száma n (%)

Ok-specifikus Relatív hazárd
[95%-os CI]
Stratifikált log-rank P-érték
A CNS-progresszió 12 hónapos kumulatív incidenciája (IRC)
[95%-os CI]

68 (45%)

41,4%
[33,2; 49,4]

0,16
[0,10; 0, p < 0,0

28] 001

18 (12%)

9,4%
[5,4; 14,7]
ORR (INV)*, *** Válaszadók n (%)
[95%-os CI]

114 (75,5%)
[67,8; 82,1]

126 (82,9%)
[76,0; 88,5]
Teljes túlélés*
Eseményt mutató betegek száma n (%)
Medián időtartam (hónap) [95%-os CI]

40 (27%)
NE
[NE; NE]

35 (23%)
NE
[NE; NE]
Relatív hazárd
[95%-os CI]

0,76
[0,48; 1,20]

A válasz időtartama (INV)
Medián időtartam (hónap)
[95%-os CI]

n = 114
11,1
[7,9; 13,0]

n = 126
NE
[NE; NE]
CNS-ORR a vizsgálatba történő bevonáskor mérhető agyi metasztázissal rendelkező betegekre vonatkozóan
CNS válaszadók n (%)
[95%-os CI]

CNS-CR n (%)

CNS-DOR medián időtartam (hónap)
[95%-os CI]

n = 22

11 (50,0%)
[28,2; 71,8]

1 (5%)

5,5
[2,1; 17,3]

n = 21

17 (81,0%)
[58,1; 94,6]

8 (38%)

17,3
[14,8; NE]
CNS-ORR a vizsgálatba történő bevonáskor mérhető és nem mérhető agyi metasztázissal rendelkező betegekre vonatkozóan (IRC)
CNS válaszadók n (%)
[95%-os CI]

CNS-CR n (%)

CNS-DOR medián időtartam (hónapok)
[95%-os CI]

n = 58

15 (25,9%)
[15,3; 39,0]

5 (9%)

3,7
[3,2; 6,8]

n = 64

38 (59,4%)
[46,4; 71,5]

29 (45%)

NE
[17,3; NE]
* A kulcsfontosságú másodlagos végpontok a hierarchikus tesztelés részei ** A CNS-progresszió versengő kockázatelemzése; ahol az egymással versengő események a szisztémás progresszió és az elhalálozás
*** 2 beteg a krizotib-karon és 6 beteg az alektinib-karon adott teljes választ
CI = konfidenciaintervallum, CNS (central nervous system) = központi idegrendszer, CR (complete response) = teljes válasz, DOR (duration of response) = terápiás válasz időtartama, HR = relatív hazárd, IRC
(Independent Review Committee) = Független Értékelő Bizottság, INV (investigator) = vizsgáló, NE (not estimable) = nem becsülhető, ORR (objective response rate) = objektív válaszarány, PFS (progression free survival) = progressziómentes túlélés

A PFS (progressziómentes túlélés) előnye megegyezett a kiinduláskor CNS metasztázissal rendelkezők [relatív hazárd (HR) = 0,40, 95%-os konfidenciaintervallum (CI): 0,25-0,64, az Alecensa-ra vonatkozó medián PFS = nem becsülhető (NE), 95%-os CI: 9,2-NE (nem becsülhető), a krizotinibre vonatkozó medián PFS = 7,4 hónap, 95%-os CI: 6,6-9,6] és a kiinduláskor CNS metasztásissal nem rendelkezők [HR = 0,51, 95%-os CI: 0,33-0,80, az Alecensa-ra vonatkozó medián
PFS = NE (nem becsülhető), 95%-os CI: NE; NE (nem becsülhető), a krizotinibre vonatkozó medián PFS = 14,8 hónap, 95%-os CI: 10,8-20,3] csoportjaiban, amely az Alecensa krizotinibbel szembeni előnyét mutatja mindkét alcsoportban.

1. ábra: A vizsgáló által értékelt progressziómentes túlélés Kaplan-Meier görbéje a BO28984 (ALEX) klinikai vizsgálatra vonatkozóan

Korábban már krizotinibbel kezelt betegek

Az Alecensa biztonságosságát és hatásosságát két I/II. fázisú klinikai vizsgálatban (NP28673 és NP28761) tanulmányozták olyan ALK-pozitív NSCLC-betegeknél, akiket korábban már krizotinibbel kezeltek.

NP28673
Az NP28673 vizsgálat I/II. fázisú, egykaros, multicentrikus vizsgálat volt, amelyet olyan ALK-pozitív,
előrehaladott, nem kissejtes tüdőrákban (NSCLC) szenvedő betegekkel végeztek, akiknek az állapota a korábbi krizotinib-kezelés mellett súlyosbodott. A betegek a krizotinib-kezelésen kívül korábban kemoterápiás kezelésben is részesülhettek. A vizsgálat II. fázisába összesen 138 beteget vontak be, akik orálisan szedtek Alecensa-t az ajánlott, napi kétszeri 600 mg-os adagban.

Az elsődleges végpont az Alecensa hatásosságának megítélésére az objektív válaszarány értékelése volt (Objective Response Rate, ORR), melyet a központi független értékelő bizottság (Central Independent Review Committee, IRC), a szolid tumorokban a hatást mérő kritériumok RECIST 1.1 verziója szerint végzett a teljes populációra vonatkozóan (függetlenül attól, hogy részesültek-e korábban citotoxikus kemoterápiás kezelésekben vagy sem). Az összetett elsődleges végpont az ORR központi IRC által, a RECIST 1.1 kritériumok segítségével történő értékelése volt, olyan betegeknél, akik korábban citotoxikus kemoterápiás kezelésekben részesültek. Akkor tekintették statisztikailag szignifikánsnak az eredményt, ha a becsült ORR alsó konfidenciahatára meghaladja az előre meghatározott, 35%-os küszöbértéket.

A betegek demográfiai adatai összhangban voltak az ALK-pozitív, nem kissejtes tüdőrákban szenvedő populáció demográfiai adataival. A teljes vizsgálati populáció demográfiai jellemzői: 67% fehér bőrű, 26% ázsiai, 56% nő, a medián életkor 52 év volt. A betegek többsége soha nem dohányzott (70%). Az ECOG szerinti teljesítménypontszám a vizsgálat kezdetén a betegek 90,6%-ánál 0 vagy 1 volt, illetve a betegek 9,4%-ánál 2 volt. A vizsgálatba való belépés idején a betegek 99%-a a betegség IV.
stádiumában volt, 60%-uknak volt agyi metasztázisa, és a betegek 94%-ánál a daganatot adenocarcinomának azonosították. A vizsgálatba bevont betegek 20%-a korábban csak krizotinib-kezelést kapott és amellett progrediált, a betegek 80%-a korábbi krizotinib-kezelés és legalább egy kemoterápiás kezelés mellett is progressziót mutatott.

NP28761 vizsgálat
Az NP28761 vizsgálat I/II. fázisú, egykarú, multicentrikus vizsgálat volt, amit olyan ALK-pozitív, előrehaladott nem kissejtes tüdőrákban (NSCLC) szenvedő, olyan betegekkel végeztek, akiknek az állapota korábban krizotinib-kezelés mellett súlyosbodott. A betegek a krizotinib-kezelést megelőzően kemoterápiás kezelésben is részesülhettek. A vizsgálat II. fázisába összesen 87, olyan beteget vontak be, akik orálisan szedtek Alecensát az ajánlott napi kétszer 600 mg-os adagban.

Az elsődleges végpont az Alecensa hatásosságának értékelése volt az objektív válaszarány (ORR) alapján, központi független értékelő bizottság (IRC) által RECIST 1.1 verziója szerint végzett értékeléssel. Akkor tekintették statisztikailag szignifikánsnak az eredményt, ha a becsült ORR alsó konfidenciahatára meghaladja az előre meghatározott 35%-os küszöbértéket.

A betegek demográfiai adatai összhangban voltak az ALK-pozitív, nem kissejtes tüdőrákban szenvedő populáció demográfiai adataival. A teljes vizsgálati populáció demográfiai jellemzői: 84% fehér bőrű, 8% ázsiai, 55% nő. A medián életkor 54 év volt. A betegek többsége soha nem dohányzott (62%). A betegek ECOG teljesítménypontszáma a vizsgálat kezdetén 0 vagy 1 volt 89,7%-uk és 2 volt 10,3%-uk esetében. A vizsgálatba való belépés idején a betegek 99%-a a betegség IV. stádiumában volt, 60%-nak volt agyi metasztázisa és a betegek 94%-ánál a daganatot adenocarcinomának azonosították. A vizsgálatba bevont betegek 26%-a korábban csak krizotinib-kezelést kapott és amellett progrediált, a betegek 74%-a korábbi krizotinib-kezelés és legalább egy kemoterápiás kezelés mellett is progressziót mutatott.

Az 5. táblázat foglalja össze az NP28673 és NP28761 vizsgálatok fő hatásossági eredményeit. A 6. táblázat mutatja be a központi idegrendszeri végpontokra vonatkozó összefoglaló elemzést.

5. táblázat Az NP28673 és NP28761 vizsgálatok hatásossági eredményei

NP28673
600 mg Alecensa naponta kétszer

NP28761
600 mg Alecensa naponta kétszer

A követés medián időtartama (hónap)
21
(tartomány 1-30)
17
(tartomány 1-29)
Elsődleges hatásossági paraméterek

ORR (IRC) az értékelhető választ (RE) mutató populációban
Válaszadók n (%)
[95%-os CI]

n=122 a
62 (50,8%)
[41,6%, 60,0%]

n=67 b
35 (52,2%)
[39,7%, 64,6%]
ORR (IRC) a korábban kemoterápiával kezelt betegeknél
Válaszadók n (%)
[95%-os CI]b
n=96

43 (44.8%)
[34,6%, 55,3%]

Másodlagos hatásossági paraméterek

DOR (IRC)
Eseményt mutató betegek száma n
(%)
Medián (hónap)
[95%-os CI]

n=62
36 (58,1%)
15,2
[11,2, 24,9]

n=35
20 (57,1%)
14,9
[6,9, NE]

PFS (IRC)
Eseményt mutató betegek száma n
(%)
Medián időtartam (hónap)
[95%-os CI]

n=138
98 (71,0%)
8,9
[5,6, 12,8]
n=87
58 (66,7%)
8,2
[6,3, 12,6]
CI = konfidenciaintervallum, DOR (duration of response) = terápiás válasz időtartama, IRC (independent review committee) = független értékelő bizottság, NE (not estimable) = nem becsülhető, ORR (objective response rate) = objektív válaszarány, PFS (progression free survival) = progressziómentes túlélés, RE (response evaluable) = értékelhető válasz
a 16 olyan beteg volt, akiknek az IRC szerint a betegsége a vizsgálat megkezdésekor nem volt mérhető, és nem kerültek bele az IRC által értékelt, értékelhető választ mutató populációba.
b 20 olyan beteg volt, akiknek az IRC szerint a betegsége a vizsgálat megkezdésekor nem volt mérhető, és nem kerültek bele az IRC által értékelt, értékelhető választ mutató populációba.

Az NP28673 és az NP28761 vizsgálatok ORR eredményei összhangban voltak a betegek kiindulási jellemzői, mint például az életkor, nem, rassz, ECOG teljesítménypontszám, CNS-metasztázis és korábbi kemoterápiás kezelés alapján képzett alcsoportokban, különösen, ha tekintetbe vesszük néhány alcsoport alacsony betegszámát.

6. táblázat Az NP28673 és NP28761 vizsgálatok összesített elemzésének összefoglalása a központi idegrendszeri (CNS) végpontokra vonatkozóan
CNS paraméterek (NP28673 és NP28761)
600 mg Alecensa naponta kétszer
A vizsgálat kezdetén mérhető CNS lézióval rendelkező betegek
CNS ORR (IRC) Válaszadók (%)
[95%-os CI]
Teljes válasz
Részleges válasz

CNS DOR (IRC)
Eseményt mutató betegek száma (%)
Medián (hónapokban) [95%-os CI]
n=50

32 (64,0 %)
[49,2%; 77,1%]
11 (22,0%)
21 (42,0%)

n=32
18 (56,3%)
11,1
[7,6; NE]
CI = konfidenciaintervallum, DOR (duration of response) = terápiás válasz időtartama, IRC (independent review committee) = független értékelő bizottság, ORR (objective response rate) = objektív válaszarány, NE = nem
becsülhető

Gyermekek és serdülők
Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén minden korosztálynál eltekint az Alecensa
vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől pulmonalis carcinoma (kissejtes és nem kissejtes carcinoma) indikációban (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Az alektinib és fő aktív metabolitja (M4) farmakokinetikai paramétereit ALK-pozitív nem kissejtes tüdőrákos (NSCLC) betegeknél és egészséges vizsgálati alanyoknál is jellemezték. Populációs farmakokinetikai elemzések alapján az alektinib dinamikus egyensúlyi állapotban elért Cmax-, Cmin- és AUC0-12h-értékek mértani átlaga (variációs együttható, %) sorrendben körülbelül 665 ng/ml (44,3%),
572 ng/ml (47,8%), illetve 7430 ng×h/ml (45,7%) volt. Az M4 dinamikus egyensúlyi állapotban elért Cmax-, Cmin- és AUC0-12h-értékek mértani átlaga sorrendben körülbelül 246 ng/ml (45,4%), 222 ng/ml (46,6%) és 2810 ng×h/ml (45,9%) volt.

Felszívódás
ALK-pozitív NSCLC-ben szenvedő betegeknek orálisan, napi kétszer 600 mg adagban alkalmazva az alektinib étkezés utáni állapotban felszívódott, és körülbelül 4-6 óra elteltével elérte a Tmax-értéket.

Az alektinib az egyensúlyi állapotot 7 napon belül éri el folyamatos, napi kétszer 600 mg adagolással. Az akkumulációs ráta a napi kétszer 600 mg-os adagolási sémára körülbelül 6-szoros volt. A populációs farmakokinetikai (PK) elemezések alátámasztják az alektinib dózisarányosságát 300-900 mg közötti dózistartományban, étkezés utáni állapotban.

Az alektinib kapszulák abszolút biohasznosulása egészséges vizsgálati alanyoknál 36,9% (90%-os CI: 33,9%; 40,3%) volt étkezés utáni állapotban.

Egyszeri 600 mg-os orális dózisban, magas zsírtartalmú, magas kalóriatartalmú étellel együtt történő alkalmazást követően az alektinib és M4-expozíció körülbelül a háromszorosára nőtt az éhgyomri állapotban történő alkalmazáshoz képest (lásd 4.2 pont).

Eloszlás
Az alektinib és fő metabolitja, az M4 erősen kötődik a humán plazmafehérjékhez (>99%), a hatóanyag koncentrációjától függetlenül. Az alektinib és az M4 in vitro vér-plazma koncentráció arányának átlagértéke klinikailag releváns koncentrációkban rendre 2,64, illetve 2,50.
Intravénás (IV.) beadást követően, egyensúlyi állapotban, az alektinib átlagos eloszlási térfogata (Vss)
475 l volt, ami a szövetekben történő nagymértékű eloszlásra utal.

In vitro adatok alapján, az alektinib nem P-gp szubsztrát. Az alektinib és az M4 nem BCRP vagy organikus anion transzporter polipeptid (OATP) 1B1/B3 szubsztrátok.

Biotranszformáció
In vitro metabolizmus vizsgálatok azt mutatták, hogy a CYP3A4 az a fő CYP izoenzim, amely mediálja az alektinib és fő metabolitjának, az M4-nek a metabolizációját, és becslések szerint 40-50%-ban járul hozzá az alektinib metabolizmusához. Humán tömegegyensúly vizsgálat eredményei igazolták, hogy az alektinib és az M4 voltak a plazma fő keringő komponensei, és a plazma teljes radioaktivitásának körülbelül 76%-áért voltak felelősek. Egyensúlyi állapotban a metabolit/alapvegyület arányának mértani átlaga 0,399.
Az M1b metabolit, mint kisebb jelentőségű metabolit volt kimutatható in vitro és egészséges egyének humán plazmájában is, Az M1b metabolitnak, és kisebb jelentőségű izomerjének, az M1a-nak a képződését valószínűleg a CYP izoenzimek kombinációja (beleértve a CYP3A-tól eltérő izoenzimeket) és az aldehid-dehidrogenáz (ALDH) enzim katalizálja.

In vitro vizsgálatok szerint sem az alektinib, sem fő metabolitja (M4) klinikailag releváns koncentrációkban nem gátolja a CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 és CYP2D6 enzimeket. Az alektinib in vitro nem gátolja az OATP1B1/OATP1B3, OAT1, OAT3, illetve OAT2-t klinikailag releváns koncentrációkban.

Elimináció 14C-vel jelölt alektinib egészséges önkénteseknek történő egyszeri orális adagolását követően a radioaktivitás nagy része kiválasztódott a széklettel (átlagos visszanyerés: 97,8%), és egy minimális mennyiség a vizelettel (átlag visszanyerés: 0,46%). A székletben változatlan formában ürült az alektinib, illetve az M4 bevitt dózisának 84%-a, illetve 5,8%-a.
Populációs farmakokinetikai elemzés alapján az alektinib látszólagos clearanc-e (CL/F) 81,9 l/óra volt.
Az egyéni eliminációs felezési idő mértani átlaga az alektinib esetén becslés szerint 32,5 óra volt. Az M4 esetén ugyanez a két érték 217 l/óra, illetve 30,7 óra volt.

Farmakokinetika speciális betegcsoportokban

Vesekárosodás
Elhanyagolható mennyiségű alektinib és M4 aktív metabolit ürül változatlanul a vizelettel (a dózis < 0,2%-a). Populációs farmakokinetikai elemezés alapján az alektinib és az M4 expozíciók
hasonlóak voltak az enyhe és közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél, valamint a normál vesefunkciójú betegeknél. Az alektinib farmakokinetikáját nem vizsgálták súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél.

Májkárosodás
Mivel az alektinib eliminációja főleg hepaticus metabolizációval megy végbe, a májkárosodás növelheti az alektinib és/vagy fő metabolitja, az M4 plazmakoncentrációját. Populációs farmakokinetikai elemzések alapján az alektinib és az M4 expozíciók hasonlóak voltak az enyhe májkárosodásban szenvedő és a normál májfunkciójú betegeknél.

300 mg alektinib egyszeri oralis dózisának súlyos májkárosodásban (Child-Pugh C) szenvedő betegeknél történő alkalmazását követően az alektinib Cmax értéke változatlan volt, az AUCinf értéke 2,2-szeresére emelkedett, összehasonlítva a hozzájuk párosított egészséges alanyok értékeivel. Az M4 Cmax és AUCinf értékei 39%-kal, illetve 34%-kal voltak alacsonyabbak, melynek eredményeképp az alektinib és az M4 összesített expozíciójának (AUCinf) értéke súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél 1,8-szorosára emelkedett, összehasonlítva a hozzájuk párosított egészséges alanyok értékeivel.

A májkárosodást tanulmányozó klinikai vizsgálat egy közepesen súlyos (Child-Pugh B) májkárosodásban szenvedő betegcsoportot is tartalmazott. Ebben a csoportban mérsékelten magasabb alektinib-expozíció volt megfigyelhető, összehasonlítva a hozzájuk párosított egészséges alanyok értékeivel. A Child-Pugh B csoportban lévő betegeknek általában nem volt kóros bilirubin-, albuminszintjük, vagy kóros protrombin idő értékük, amely azt mutatja, hogy nem reprezentálhatják teljes mértékben a közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő, csökkent metabolikus kapacitású betegeket.

Az életkor, a testtömeg, a rassz, illetve a nemi különbségek hatása
Az életkornak, a testtömegnek, a rassz, illetve nemi különbségeknek nem volt klinikailag jelentős hatása az alektinib és az M4 szisztémás expozíciójára. A klinikai vizsgálatokba bevont betegek testtömege 36,9 kg és 123 kg közötti tartományba esett. Nincsenek adatok extrém testtömeggel
(>130 kg) rendelkező betegekre vonatkozóan (lásd 4.2 pont).

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Karcinogenitás
Az alektinib karcinogenitásának megállapítására vonatkozó karcinogenitási vizsgálatokat nem végeztek.

Mutagenitás
Az Alektinib in vitro bakteriális reverz mutációs vizsgálatban (Ames-teszt) nem volt mutagén, azonban kínai hörcsög tüdősejteken végzett citogenetikus in vitro vizsgálatban metabolikus aktivációval kismértékben növelte a számbeli aberrációkat, patkány csontvelő mikronukleuszvizsgálatban pedig a mikronukleuszok számát. A mikronukleusz-indukció mechanizmusa kóros kromoszóma-szegregáció volt (aneugén hatás), nem pedig klasztogén hatás.

Termékenység károsodása
Nem végeztek az alektinib termékenységre gyakorolt hatásának értékelését célzó állatkísérleteket. Az általános toxikológiai vizsgálatok során nem figyeltek meg a férfi és női nemi szervekre gyakorolt nemkívánatos hatást. Ezeket a vizsgálatokat patkányokon és majmokon végezték, a humán expozíció 2,6-szeresével, illetve 0,5-szeresével azonos, vagy annál nagyobb expozíció mellett, amelyet az ajánlott napi kétszeri 600 mg adag mellett mért görbe alatti terület (AUC) alapján határoztak meg.

Teratogenitás
Az alektinib embrionális-foetalis toxicitást okozott vemhes patkányoknál és nyulaknál. Vemhes patkányokban az alektinib teljes embrio-foetalis elhullást (vetélést) okozott a humán AUC expozíció 4,5-szerese melletti expozíciónál, és kis magzat fejlődött, retardált csontképződéssel és kisebb szervi eltérésekkel, a humán AUC expozíció 2,7-szerese mellett. Vemhes nyulaknál az alektinib
embrio-foetalis elhullást okozott, kis magzat fejlődött és a csontrendszert érintő eltérések incidenciája megnövekedett az ajánlott dózis alkalmazása mellett kialakuló humán AUC expozíció 2,9-szeresével azonos expozíció mellett.

Egyéb
Az alektinib 200-400 nm tartományban elnyeli az ultraibolya (UV) fényt, és fototoxikus potenciált mutatott egy in vitro fototoxicitás vizsgálatban, ahol tenyésztett murin fibroblasztot UVA sugárzásnak tettek ki.

A patkányokon és majmokon végzett, ismételt dózisú toxikológiai vizsgálatokban, klinikailag releváns expozíció mellett a célszervek többek között a vörösvértestképző rendszer, a gyomor- és bélrendszer, valamint a hepatobiliáris rendszer voltak.

Abnormális vörösvértest-morfológiát figyeltek meg a humán expozíció 10-60%-ával megegyező, vagy annál nagyobb expozíciónál, az ajánlott adag mellett mért AUC alapján. Mindkét fajnál megfigyelték
a proliferációs zóna kiterjedését a gyomor- és bélnyálkahártyában, a humán expozíció 20-120%-ával megegyező vagy annál nagyobb expozíciónál, az ajánlott adag mellett mért AUC alapján. Patkányokban és/vagy majmokban a máj eredetű alkalikus foszfatáz (ALP) és a direkt bilirubin szintjének emelkedését, továbbá az epevezeték hámszövetében vakuolizációt/degenerációt/nekrózist, valamint a májsejtek megnagyobbodását/fokális nekrózisát figyelték meg a humán expozíció 20-30%-ával megegyező vagy annál nagyobb expozíciónál, az ajánlott adag mellett mért AUC alapján.

Majmoknál klinikailag releváns expozícióknál enyhe vérnyomáscsökkentő hatást figyeltek meg.