Mediris

Farmakológia

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: antihemorrhagicum / VIII-as véralvadási faktor, ATC kód: B02B D02

Hatásmechanizmus

Az AFSTYLA (INN: alfa lonoktokog) egy rekombináns humán fehérje, hogy helyettesítse a hatékony haemostasishoz szükséges hiányzó VIII-as alvadási faktort. Az AFSTYLA egyláncú polipeptid, rövidített B-doménnel, amely lehetővé teszi, hogy egy kovalens hídon keresztül kapcsolódjon a VIIIas faktor nehéz és könnyű lánca. Az AFSTYLA bizonyítottan nagyobb von Willebrand factor (VWF) affinitással rendelkezik, mint a teljes hosszúságú rFVIII. A VWF stabilizálja a VIII-as faktort és megvédi a lebomlástól. Az aktivált AFSTYLA és az aktivált VIII-as faktor aminosav szekvenciája azonos.

Farmakodinámiás hatások
A VIII-as faktor / von Willebrand faktor komplex két eltérő fiziológiai funkcióval rendelkező molekulából áll (VIII-as faktor és von Willebrand faktor). Hemophiliás betegnek infúzióban beadva a VIII-as faktor a beteg keringésében az endogén von Willebrand faktorhoz kötődik. Az aktivált VIII-as faktor az aktivált IX-es faktor kofaktoraként hat, meggyorsítva a X-es faktor aktivált X-es faktorrá alakulását. Az aktivált X-es faktor alakítja a prothrombint thrombinná. Majd a thrombin a fibrinogént fibrinné alakítja, és kialakulhat a véralvadék.
A haemophilia-A nemhez kötött, a VIII:C faktor alacsony szintje miatt kialakuló véralvadási zavar, és az ízületekben, izmokban és a belső szervekben spontán módon vagy baleset vagy műtéti trauma következében kialakuló erős vérzést okoz. A faktorpótló kezelés következtében a VIII-as faktor plazmaszintje növekszik, ezáltal a faktorhiány időlegesen korrekcióra kerül, és javul a vérzéshajlam is.

Klinikai hatásosság és biztonságosság

Felnőttek és serdülők 12 évestől 65 éves korig
Az 1001-es vizsgálat meghatározta a vérzéses események megelőzésének hatásosságát és biztonságosságát prophylaxisban, a vérzéscsillapítás hatásosságát a vérzéses események kontrollálásában és perioperatív szakban. A vizsgálatba összesen 175, korábban már kezelt súlyos haemophilia-A-ban szenvedő férfi beteget (12-65 év között) vontak be (1, hatvan évnél idősebb beteget választottak be), akik összesen 14 306 expozíciós nap (ED) kaptak rVIII-SingleChain-t. A betegeknél nem alakult ki inhibitor és nem tapasztaltak anaphylaxiás reakciót

Prophylaxis: 146 beteg részesült prophylaxisban (a medián egy évre vetített vérzési arány [ABR: Annualised Bleeding Rate) 1,14 volt (interkvartilis tartomány 0,0 ; 4,2)], 79-en (54%) hetente háromszor, 47-en (32%) pedig hetente kétszer kaptak kezelést. A hetente kétszer és háromszor prophylactikusan kezelt betegek medián adagja 35 és 30NE/kg/injekció volt, illetve az összes prophylaktikus kezelés medián éves felhasználása 4283 NE/kg/év volt

Vérzés kezelése: az 1001-es vizsgálatban 848 vérzést figyeltek meg, amelyeknek 93,5%-a 2 vagy kevesebb injekcióval kontrollálható volt. A vérzéses epizód kezelésére a medián dózis 34,7 NE/kg volt.

Perioperatív szak (sebészeti prophylaxis): az 1001-es vizsgálatban 16 nagy műtétet végeztek, és 13 beteget értékeltek. Minden műtétet alapul véve az rVIII-SingleChain vérzéscsillapító hatásosságát kiválónak vagy jónak minősítették sebészeti profilaxisban. Gyermekek és serdülők, 18 évnél fiatalabbak nem voltak a műtéten átesett betegek között.

Gyermekek és serdülők, 12 évesnél fiatalabbak
A 3002-es vizsgálatba összesen 84, korábban kezelt, 12 évesnél fiatalabb (35 volt 6 évnél fiatalabb, 49 pedig 6-12 éves közötti) beteget választottak be. A vizsgálatban résztvevők összesen 5239 expozíciós nap kaptak rVIII-SingleChain-t. A betegeknél nem alakult ki inhibitor, és nem tapasztaltak anaphylaxiás reakciót.

Személyre szabott prophylaxis: a 81, prophylaktikusan kezelt beteg [a medián ABR 3,69 volt (interkvartilis tartomány: 0,00; 7,20)], közül 43 (53%) kapott hetente 2-szer és 25 (31%) kapott hetente 3-szor kezelést A hetente 2-szer és 3-szor prophylaktikusan kezelt betegek medián adagja 35 és 32 NE/kg/injekció volt, illetve az összes prophylaktikus kezelés medián éves felhasználása 4109 NE/kg/év volt.

Vérzés kezelése: a 3002es vizsgálatban 347 vérzéses epizódot figyeltek meg, amelyeknek 95,7%-a 2 vagy kevesebb injekcióval kontrollálható volt. A vérzéses epizód kezelésére a medián dózis 27,6 NE/kg volt.

A 3001-es kiterjesztéses vizsgálatba 222 korábban kezelt beteget vontak be (67 beteg 12 évesnél fiatalabb volt). Ebben a vizsgálatban a korábban kezelt betegeknél (PTP) az átlagos (SD) expozíciós napok száma (ED) 341, 9 (135,48) volt. Összesen 212 betegnél (95,5%) az expozíciós napok (ED) száma meghaladta a 100-at. A kiterjesztéses vizsgálat során nem azonosítottak új biztonságossági szignálokat vagy aggályokat.

A hatásosság hasonló volt a korábbi vizsgálatokban közöltekhez.

Korábban nem kezelt betegek (PUP)
A 3001-es vizsgálatba összesen 24 korábban nem kezelt beteget (PUP) vontak be, átlagos életkoruk
1,0 év (tartomány: 0-5 év) volt. A vizsgálatban résztvevők összesen 5909 expozíciós nap kaptak rVIIISingleChain-t (átlag (SD): 245,5 (161,56) ED).

Személyre szabott prophylaxis: Összesen 23 korábban nem kezelt beteget (PUP) kapott prophylaktikus kezelést a vizsgálat során (11 betegnél váltottak az igény szerinti kezelésről). A prophylaxis során a medián évesített vérzési arány (ABR) 1,84 (tartomány: 0,0-23,6), az évesített spontán vérzési arány (AsBR) medián értéke 0,88 (tartomány: 0,0-19,7) volt.

Vérzés kezelése: A 315 kezelt vérzéses esemény (egy jelentős vérzés) 88,9%-át 2 vagy kevesebb injekcióval sikerült kontrollálni.

Immuntolerancia-indukcióval (ITI) kapcsolatos adatokat olyan hemofília A-ban szenvedő betegek kezelése közben gyűjtötték, akiknél FVIII inhibitorok alakultak ki.

Meg kell jegyezni, hogy az évesített vérzési arány (annualized bleeding rate: ABR) a különböző faktorkoncentrátumok és a különböző klinikai vizsgálatok között nem összehasonlítható.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felnőttek
Az AFSTYLA farmakokinetikai (PK) tulajdonságait 50 NE/kg intravénás injekció beadását követően értékelték 81, korábban kezelt, 18 és 60 év közötti felnőtt betegnél, akiknél súlyos Atípusú haemophiliat, 1%-nál alacsonyabb VIII-as faktor szinttel diagnosztizáltak. A PK paraméterek a plazma VIII-as faktor aktivitásán alapultak, amit kromogén szubsztrát vizsgálattal határoztak meg (az egylépéses alvadási vizsgálattal kapott VIII faktor aktivitás eltérő, lásd 4.2 pont). A kezdeti PK értékelés után 3-6 hónappal megismételt vizsgálatban kapott PK profil összehasonlítható hasonló volt az első adag utáni PK jellemzőkkel.

Farmakokinetikai jellemzők 50 NE/kg AFSTYLA egyszeri beadását követően - Kromogén szubsztrát vizsgálat:
Farmakokinetikai (PK) jellemzők
rVIII-SingleChain
50 NE/kg
(N=81)
Átlag (CV%)
Medián (Min, Max)
IR (NE/dl)/(NE/kg)
2,00 (20,8)
1,99 (0,868, 2,90)
Cmax (NE/dl)
106 (18,1)
106 (62,4, 151)
AUC0-inf (NE×h/dl)
1960 (33,1)
1910 (932, 4090)
t1/2 (h)
14,2 (26,0)
13,7 (7,54, 23,9)
MRT (h)
20,4 (25,8)
20,2 (10,8, 35,1)
CL (ml/h/kg)
2,90 (34,4)
2,67 (1,26, 5,79)
Vss (ml/kg)
55,2 (20,8)
53,2 (32,4, 99,6)
IR = inkrementális hasznosulás az injekció beadása után 30 perccel; Cmax =maximális koncentráció; AUC0-inf = VIII-as faktor aktivitás-idő görbe alatti terület végtelenre extrapolálva; t1/2 = Felezési idő; MRT = átlagos tartózkodási idő;
CL = testtömegre korrigált kiürülés N=80 ; Vss = eloszlási térfogat dinamikus egyensúlyi állapotban. IR és Cmax a kiindulási FVIII aktivitásra korrigált N=81, míg a többi paraméter nem.

Gyermekek és serdülők
Az AFSTYLA farmakokinetikai (PK) tulajdonságait 50 NE/kg intravénás injekció beadását követően értékelték 10, korábban kezelt serdülő (12 és 18 év közötti) és 39, korábban kezelt gyermek (0 és 12 év közötti) betegnél. Minden betegnél súlyos A-típusú haemophiliát, 1%-nál alacsonyabb VIII-as faktor szinttel diagnosztizáltak.

A PK paraméterek a plazma VIII-as faktor aktivitásán alapultak, amit kromogén szubsztrát vizsgálattal határoztak meg (az egylépéses alvadási vizsgálattal kapott VIII faktor aktivitás eltérő, lásd 4.2 pont).

Farmakokinetikai jellemzők korosztályonkénti összehasonlítása 50 NE/kg AFSTYLA dózis egyszeri beadását követően - Kromogén vizsgálat:
Farmakokinetikai
(PK) jellemzők
0-tól 6 éves korig
(N=20)
Átlag (CV%)
Medián (Min, Max)
6-tól 12éves korig
(N=19)
Átlag (CV%)
Medián (Min, Max)
12-től 18 éves korig
(N=10)
Átlag (CV%)
Medián (Min, Max)
IR
(NE/dl)/(NE/kg)
1,60 (21,1)
1,55 (1,18, 2,76)
1,66 (19,7)
1,69 (0,92, 2,35)
1,69 (24,8)
1,76 (0,88, 2,44)
Cmax (NE/dl)
80,2 (20,6)
78,6 (59,3, 138)
83,5 (19,5)
84,5 (46,4, 117)
89,7 (24,8)
92,4 (45,5, 131)
AUC0-inf (NE*h/dl)
1080 (31,0)
985 (561, 2010)
1170 (26,3)
1120 (641, 1810)
1540 (36,5)
1520 (683, 2380)
t1/2 (h)
10,4 (28,7)
10,1 (5,19, 17,8)
10,2 (19,4)
10,0 (6,92, 14,8)
14,3 (33,3)
13,5 (6,32, 23,8)
MRT (h)
12,4 (25,0)
13,0 (6,05, 17,9)
12,3 (16,8)
12,8 (8,22, 16,0)
20,0 (32,2)
18,6 (9,17, 31,7)
CL (ml/h/kg)
5,07 (29,6)
5,08 (2,52, 8,92)
4,63 (29,5)
4,48 (2,79, 7,71)
3,80 (46,9)
3,31 (2,10, 7,32)
Vss (ml/kg)
71,0 (11,8)
70,7 (57,3, 88,3)
67,1 (22,3)
64,9 (44,3, 111)
68,5 (29,9)
62,0 (45,9, 121)
IR = inkrementális hasznosulás az injekció beadása után 30 perccel a 12 - < 18 éves korosztályban és a beadás után
60 perccel a 1- < 12 éves korosztályban ; Cmax =maximális koncentráció; AUC0-inf = VIII-as faktor aktivitás-idő görbe alatti terület végtelenre extrapolálva; t1/2 = Felezési idő; MRT = átlagos tartózkodási idő; CL = testtömegre korrigált kiürülés; Vss = eloszlási térfogat dinamikus egyensúlyi állapotban. IR és Cmax a kiindulási FVIII aktivitásra korrigált, míg a többi paraméter nem.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A hagyományos -farmakológiai biztonságossági, ismételt adagolású toxicitási, genotoxicitási, thrombogenitási és helyi tolerancia- vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható.