Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Belsőleges oldat Átlátszó, színtelen oldat. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóProveca Pharma Limited Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL 400 mikrogramm glikopirrónium-bromidot tartalmaz milliliterenként, amely 320 mikrogramm glikopirróniumnak felel meg. Ismert hatású segédanyag(ok) Milliliterenként 2,3 mg nátrium-benzoátot (E211) tartalmaz. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása nátrium-benzoát (E211) málna aroma (propilén-glikolt tartalmaz, E1520) szukralóz (E955) citromsav (E330) tisztított víz Javallat4.1 Terápiás javallatok 3 éves és idősebb, krónikus idegrendszeri zavarokban szenvedő gyermekek és serdülők súlyos nyáladzásának (krónikus, kóros nyálfolyásának) tüneti kezelése. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás A Sialanar-t az idegrendszeri zavarokban szenvedő, gyermekek- és serdülők kezelésében jártas orvosnak kell felírnia. Adagolás Mivel hosszú távú biztonságossági adatok nem állnak rendelkezésre, a Sialanar rövid távú, intermittáló alkalmazásra javallott (lásd 4.4 pont). Gyermekek és serdülők -3 éves és idősebb gyermekek és serdülők A glikopirrónium adagolási rendje a gyermek súlyától függ, adagonként körülbelül 12,8 mikrogramm/ttkg mennyiséggel kezdve (ez adagonként 16 mikrogramm/ttkg glikopirróniumbromidnak felel meg), naponta háromszor, 7 naponta az 1. táblázatban feltüntetett dózisokkal emelve. A dózisbeállítást a hatásosság és a nemkívánatos hatások közötti megfelelő egyensúly eléréséig kell folytatni, és az adagot helyzettől függően lehet emelni vagy csökkenteni, az egyéni maximális dózisig, amely naponta háromszor 64 mikrogramm/testtömegkilogramm (ttkg) glikopirrónium vagy 6 ml (1,9 mg glikopirrónium, ami 2,4 mg glikopirrónium-bromidnak felel meg), és a két mennyiség közül a kisebbet kell alkalmazni. A dózisbeállítást a hatásosság és a nemkívánatos hatások értékelése érdekében az ápolást végző személlyel egyeztetve kell végezni, az elfogadható fenntartó adag eléréséig. A nemkívánatos hatások a tünetek megszüntetéséhez szükséges, legkisebb hatásos dózis alkalmazásával minimalizálhatók. Fontos, hogy ápolást végző személy a beadás előtt ellenőrizze a dózis mennyiségét a fecskendőben. A legnagyobb dózis maximális mennyisége 6 ml. Ha a dózis emelésekor ismerten antikolinerg mellékhatás jelentkezik, a dózist a következő legkisebb dózisra kell csökkenteni, és az eseményt monitorozni kell (lásd 4.4 pont). Ha az esemény nem rendeződik, a kezelést le kell állítani. Székrekedés, vizeletretenció vagy tüdőgyulladás esetén (lásd 4.8 pont) a kezelést le kell állítani, és a készítményt felíró orvoshoz kell fordulni. A kisebb gyermekek hajlamosabbak lehetnek a mellékhatásokra, és ezt az adag minden módosítása esetén szem előtt kell tartani. A dózisbeállító időszak után a gyermek nyáladzását a hatásosság és/vagy a tolerálhatóság időbeli alakulásának értékelése érdekében az ápolást végző személlyel együtt legalább 3 havonta monitorozni, és az adagot ennek megfelelően módosítani kell. Az 1. táblázat azt mutatja, hogy az adag emelésének egyes időpontjaiban mely testsúlytartományban hány ml oldatot kell adni. 1. táblázat: Adagolási táblázat normál vesefunkciójú gyermekek és serdülők esetén Testtöme g 1. adagolási szint 2. adagolási szint 3. adagolási szint 4. adagolási szint 5. adagolási szint ttkg (~12,8 µg/ttkg) 1 (~25,6 µg/ttkg) 1 (~38,4 µg/ttkg) 1 (~51,2 µg/ttkg) 1 (~64 µg/ttkg) 1 ml ml ml ml ml 13-17 0,6 1,2 1,8 2,4 3* 18-22 0,8 1,6 2,4 3,2 4* 23-27 1 2 3 4 5* 28-32 1,2 2,4 3,6 4,8 6* 33-37 1,4 2,8 4,2 5,6 6* 38-42 1,6 3,2 4,8 6* 6 43-47 1,8 3,6 5,4 6* 6 ?48 2 4 6* 6 6 1 µg/ttkg glikopirróniumot jelöl *A legnagyobb egyéni dózis ebben a testtömegtartományban Különleges betegcsoportok Gyermekek és serdülők (3 évesnél fiatalabb gyermekek) A glikopirrónium-bromid biztonságosságát és hatásosságát 3 évesnél fiatalabb gyermekek esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. Felnőttek A Sialanar kizárólag gyermekek számára javallott. A kórosan nyálzó felnőtt populációban korlátozott mennyiségű klinikai vizsgálati adat áll rendelkezésre a glikopirrónium alkalmazásával kapcsolatban. Idősek A Sialanar kizárólag gyermekek számára javallott. Idősek esetében hosszabb az eliminációs felezési idő, és csökken a gyógyszer clearance-e, emellett a rövid távú alkalmazás hatásosságát alátámasztó adatok korlátozottak. A Sialanar ennek megfelelően 65 évesnél idősebb betegeknek nem adható. Májkárosodás Májkárosodásban szenvedő betegek körében nem végeztek klinikai vizsgálatokat. A glikopirrónium a szisztémás keringésből elsősorban a vesén keresztül ürül, és a májkárosodás feltehetőleg nem eredményezi a glikopirrónium szisztémás expozíciójának klinikailag jelentős növekedését. Vesekárosodás A dózist 30%-kal csökkenteni kell enyhe - közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő (eGFR < 90 - ? 30 ml/min/1,73m2) betegeknél (lásd 2. táblázat). Ez a gyógyszer ellenjavallt súlyos vesekárosodásban szenvedő (eGFR < 30 ml/min/1,73m2) betegeknél, beleértve azokat, akiknél dialízist igénylő végstádiumú vesebetegség áll fenn (lásd 4.3 pont). 2. táblázat: Adagolási táblázat enyhe-közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő gyermekek és serdülők esetében Testtömeg 1. adagolási szint 2. adagolási szint 3. adagolási szint 4. adagolási szint 5. adagolási szint ttkg (~8,8 µg/ttkg) 1 (~17,6 µg/ttkg) 1 (~27,2 µg/ttkg) 1 (~36 µg/ttkg) 1 (~44,8 µg/ttkg) 1 ml ml ml ml ml 13-17 0,4 0,8 1,2 1,7 2,1* 18-22 0,6 1,1 1,7 2,2 2,8* 23-27 0,7 1,4 2,1 2,8 3,5* 28-32 0,8 1,7 2,5 3,4 4,2* 33-37 1 2 2,9 3,9 4,2* 38-42 1,1 2,2 3,4 4,2* 4,2 43-47 1,2 2,5 3,8 4,2* 4,2 ?48 1,4 2,8 4,2* 4,2 4,2 1 µg/kg glikopirróniumot jelöl *A legnagyobb egyéni dózis ebben a testtömegtartományban Az alkalmazás módja Kizárólag belsőleges alkalmazásra. Ha étellel együtt adják be, ez a gyógyszer szisztémás expozíciójának kifejezett csökkenését eredményezi (lásd 5.2 pont). A dózist legalább egy órával az étkezések előtt vagy legalább két órával az étkezések után, vagy az ételfogyasztást tekintve következetes időpontokban kell beadni. A zsírban gazdag ételek kerülendők. Ha a gyógyszert a gyermek egyéni szükségletei miatt étellel együtt kell beadni, a beadást következetesen az étkezés során kell végezni. Illessze a fecskendőadaptert az üveg nyakába. Helyezze a szájfecskendő végét a fecskendőadapterbe, és ellenőrizze a megfelelő illeszkedést. Az üveget fordítsa fejjel lefelé. Óvatosan húzza le a dugattyút a megfelelő szintig (a megfelelő adagot lásd az 1. és a 2. táblázatban). Fordítsa az üveget felfelé. Vegye ki a szájfecskendőt. Tegye a szájfecskendőt a gyermek szájába, és a dugattyú lassú nyomásával óvatosan adja be a gyógyszert. Ha a gyermek tápláló szondán át kapja a gyógyszert, a beadás után öblítse át a szondát 10 ml vízzel. A szájfecskendőt minden használat után (azaz naponta háromszor) meleg vízzel óvatosan el kell mosni, és hagyni kell megszáradni. Ne használjon mosogatógépet. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Terhesség és szoptatás. Glaucoma. Vizeletretenció. Súlyos vesekárosodás (eGFR <30 ml/min/1,73 m2), beleértve a dialízist igénylő, végstádiumú vesebetegeket is. Az anamnézisben szereplő bélelzáródás, colitis ulcerosa, paralyticus ileus, pylorusszűkület vagy myasthenia gravis. Egyidejű alkalmazás a kálium-klorid belsőleg alkalmazott, szilárd gyógyszerformájával és antikolinerg-szerekkel (lásd 4.5 pont). Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Antikolinerg hatások Az antikolinerg hatások - például vizeletretenció, székrekedés és az izzadás gátlása miatt fellépő túlhevülés - dózisfüggők lehetnek, és fogyatékkal élő gyermek esetén nehéz lehet ezek értékelése. Az orvosoknak és az ápolást végző személyeknek figyelemmel kell kísérniük a beteg állapotát, az alábbi útmutatásokat betartva: Az ápolást végző személynek az alábbiak esetén le kell állítania a kezelést, és tanácsot kell kérnie a gyógyszert felíró orvostól: • székrekedés; • vizeletretenció; • tüdőgyulladás; • allergiás reakció; • láz; • nagy hőség; • a viselkedés megváltozása. Az esemény értékelése után a gyógyszert felíró orvos dönti el, hogy a kezelés maradjon-e felfüggesztve, vagy kisebb dózisban folytatódjon (lásd 4.2 pont). Hosszú távú biztonságossági adatok hiánya 24 hétnél hosszabb ideig tartó kezelésről nem jelentek meg biztonságossági adatok. A rendelkezésre álló, korlátozott mennyiségű, hosszú távú biztonságossági adatot és a karcinogenitás lehetséges kockázatával kapcsolatos bizonytalanságokat figyelembe véve a kezelés teljes időtartamának a lehető legrövidebbnek kell lennie. Ha folyamatos kezelés szükséges (pl. palliatív ellátás keretében) vagy a kezelést időszakosan megismétlik (pl. krónikus betegség nem palliatív ellátása során), az előnyöket és kockázatokat minden esetben külön-külön, alaposan mérlegelni kell, és a kezelést gondosan figyelemmel kell kísérni. Enyhe-közepesen súlyos nyáladzás A jótékony hatás kis valószínűsége és az ismert mellékhatásprofil miatt a Sialanar enyhén-közepesen súlyosan nyálzó gyermekeknek nem adható. Szívbetegségek A glikopirrónium akut myocardialis infarctusban, hypertoniában, koszorúér-betegségben, szívritmuszavarban, illetve tachycardiával járó állapotokban, pl. thyreotoxicosisban, szívelégtelenségben szenvedő vagy szívműtéten átesett betegeknél körültekintően alkalmazandó, mivel alkalmazása esetén nőhet a szívverésszámmal, a vérnyomással és a ritmuszavarokkal kapcsolatos problémák előfordulása (lásd 4.8 pont). Az ápolást végző személy figyelmét fel kell hívni arra, hogy mérje meg a gyermek pulzusát, ha úgy látja, hogy nincs jól, és jelentse, ha szívverésszáma nagyon magas vagy nagyon alacsony. Emésztőrendszeri betegségek Az antimuszkarin szereket, így a glikopirróniumot is körültekintően kell alkalmazni, ha a betegnek gastrooesophagealis reflux betegsége, eleve fennálló székrekedése vagy hasmenése van. Fogászati betegségek Mivel a csökkent nyálképződés növelheti a szájüregi és a fogágybetegségek kockázatát, fontos, hogy a betegek mindennap megfelelő fogápolásban részesüljenek, és rendszeres fogászati ellenőrzésen vegyenek részt. Légzőszervi betegségek A glikopirrónium a légúti váladék besűrűsödését okozhatja, ami fokozhatja a légúti fertőzések és a tüdőgyulladás kockázatát (lásd 4.8 pont). A glikopirrónium adását tüdőgyulladás esetén le kell állítani. Központi idegrendszeri (KIR) mellékhatások A klinikai vizsgálatokban nagyobb gyakorisággal számoltak be KIR hatásokról, ezen belül az alábbiakról: ingerlékenység, álmosság, nyugtalanság, túlzott aktivitás, rövid ideig fenntartható figyelem, frusztráció, hangulatváltozások, dührohamok vagy lobbanékony viselkedés, túlzott érzékenység, komolyság vagy szomorúság, gyakori sírás és félelemérzet (lásd 4.8 pont). A viselkedés megváltozását figyelemmel kell kísérni. Mivel pozitív töltésű kvaterner ammóniumvegyület, a glikopirrónium korlátozottan képes átjutni a vér-agy gáton, ugyanakkor az átjutás mértéke nem ismert. Körültekintően kell eljárni azoknál a gyermekeknél, akiknek vér-agy gátja nem ép, pl. intraventricularis shunt, agytumor, encephalitis esetén. 3 évesnél fiatalabb gyermekek A Sialanar alkalmazása 3 évesnél fiatalabb gyermekeknél nem ajánlott, mivel ebben a korcsoportban nagyon korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre a glikopirrónium hatásosságáról és biztonságosságáról. Ismert hatású segédanyagok Nátrium Ez a gyógyszer a maximális adagban kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz, azaz gyakorlatilag "nátriummentes". Nátrium-benzoát Ez a gyógyszer milliliterenként 2,3 mg nátrium-benzoátot (E211) tartalmaz. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A Sialanar közepes mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. A glikopirrónium antikolinerg hatásai homályos látást, szédülést és más hatásokat okozhatnak, amelyek korlátozhatják a beteget egyes meghatározott képességeket igénylő feladatok elvégzésében, mint például a járművezetés, a kerékpározás és a gépek kezelése. A nemkívánatos hatások a dózis emelésével fokozódnak. 4.9 Túladagolás Tünetek A glikopirrónium túladagolása antikolinerg szindrómát eredményezhet, amelyet a muszkarinreceptorok útján zajló kolinerg idegi ingerületátvitel gátlása vált ki. A klinikai tüneteket központi idegrendszeri hatások, környéki idegrendszeri hatások vagy ezek kombinációja okozza. Gyakori tünet a kipirulás, a bőr és a nyálkahártyák szárazsága, az akkomodáció hiányával párosuló mydriasis, a megváltozott mentális állapot és a láz. A további tünetek közé tartozik a sinus tachycardia, a csökkent bélhangok, a funkcionális ileus, a vizeletretenció, a hypertonia, a remegés és a myoclonusos rángások. Kezelés Az antikolinerg toxicitás jeleit mutató betegeket a legközelebbi, emelt szintű újraélesztés biztosítására alkalmas sürgősségi ellátó létesítménybe kell szállítani. A kórházba érkezés előtt aktív szénnel végzett gastrointestinalis dekontamináció nem ajánlott, mivel aluszékonyság és görcsrohamok léphetnek fel, és ebből eredően fennáll a pulmonalis aspiratio kockázata. Kórházi körülmények között már adható aktív szén, ha a beteg légutainak védelme megfelelően biztosítható. Tachydysrhythmia, majd ezt követő hemodinamikai instabilitás, nem kontrollálható görcsroham, súlyos izgatottság vagy pszichózis fennállása esetén fizosztigmin-szalicilát ajánlott. A betegeknek és/vagy a szülőknek/gondozást végző személyeknek azt a tanácsot kell adni, hogy az adagolási hiba vagy túladagolás esetén a glikopirrónium által előidézett antikolinerg reakciók káros következményeinek elkerülése érdekében minden esetben ügyeljenek a pontos adag beadására. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Interakciós vizsgálatokat nem végeztek. Gyermekek és serdülők A gyermekek és serdülők korcsoportjában korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre a gyógyszerkölcsönhatásokról. A gyógyszerkölcsönhatásokról szóló alábbi információk a glikopirróniumra vonatkoznak. Ellenjavallt egyidejű alkalmazás (lásd 4.3 pont) A kálium-klorid belsőleg alkalmazott, szilárd gyógyszerformája A glikopirrónium potencírozhatja a kálium-klorid belsőleg alkalmazott, szilárd gyógyszerformáival összefüggő, a gastrointestinalis traktus felső szakaszán kialakuló károsodás kockázatát, amely a káliumionok magas helyi koncentrációjához vezető, megnyúlt gastrointestinalis tranzitidőből fakad. A gastrointestinalis traktus felső szakaszán kialakuló vérzéssel összefüggésben vékonybélfekélyt, szűkületet, -perforációt és -elzáródást figyeltek meg. Antikolinerg szerek Az antikolinerg szerek egyidejű alkalmazása növelheti az antikolinerg mellékhatások kockázatát. Az antikolinerg szerek késleltethetik a szájon át adott, más antikolinerg szerek felszívódását az emésztőrendszerben, és fokozhatják az antikolinerg mellékhatások kockázatát is. Körültekintően mérlegelendő egyidejű alkalmazás Görcsoldók A glikopirrónium a gastrointestinalis prokinetikus hatóanyagok, például a domperidon és a metoklopramid farmakológiai tulajdonságaival szemben antagonista hatást fejthet ki. Topiramát A glikopirrónium potencírozhatja a topiramát alkalmazásával járó, csökkent verejtékezést és magasabb testhőmérsékletet eredményező hatásokat, különösen gyermekek- és serdülők esetében. Szedatív antihisztaminok Szedatív antihisztaminok alkalmazásakor additív antikolinerg hatások jelentkezhetnek. Az antikolinerg szer és/vagy az antihisztamin adagjának csökkentésére lehet szükség. Neuroleptikumok/antipszichotikumok Potencírozhatja az ilyen hatóanyagok, például a fenotiazinok, a klozapin és a haloperidol hatásait. Az antikolinerg szer és/vagy a neuroleptikum/antipszichotikum adagjának csökkentésére lehet szükség. Izomrelaxánsok Az antikolinerg szerek botulinum toxin utáni alkalmazása potencírozhatja a szisztémás antikolinerg hatásokat. Triciklusos antidepresszánsok és MAOI-k Triciklusos antidepresszánsok és MAOI-k alkalmazásakor additív antikolinerg hatások jelentkezhetnek. Az antikolinerg szer és/vagy a triciklusos antidepresszánsok és MAOI-k adagjának csökkentésére lehet szükség. Opioidok Az ilyen hatóanyagok, például a petidin és a kodein additív központi idegrendszeri és gastrointestinalis mellékhatásokat eredményezhetnek, illetve fokozhatják a súlyos székrekedés vagy a paralyticus ileus, valamint a központi idegrendszeri depresszió kockázatát. Ha az egyidejű alkalmazás nem kerülhető el, a betegeknél figyelemmel kell kísérni az esetleg túlzott mértékű vagy tartós központi idegrendszeri depresszió vagy székrekedés jelentkezését. Kortikoszteroidok Helyi, inhalációs, orális vagy intravénás szteroidkezelés esetén szteroid indukálta glaucoma alakulhat ki. Az egyidejű alkalmazás nyílt vagy zárt zugú mechanizmus révén a szemnyomás emelkedését eredményezheti. Egyéb Az antikolinerg tulajdonságokkal bíró gyógyszerek (pl. antihisztaminok, antidepresszánsok) kumulatív paraszimpatolitikus hatásokat okozhatnak, ezen belül szájszárazságot, vizeletretenciót, székrekedést és zavartságot, valamint fokozhatják az antikolinerg-intoxikáció szindróma kockázatát. 6.2 Inkompatibilitások Kompatibilitási vizsgálatok hiányában ez a gyógyszer nem keverhető más gyógyszerekkel. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A biztonságossági profil összefoglalása A glikopirrónium ismert farmakodinámiás antikolinerg hatásai miatt gyakoriak a mellékhatások. A leggyakoribb mellékhatások az alábbiak: szájszárazság (11%), székrekedés (20%), hasmenés (18%), hányás (18%), vizeletretenció (15%), kipirulás (11%) és orrdugulás (11%). A mellékhatások a nagyobb adagok és hosszabb alkalmazás esetén gyakoribbak. A mellékhatások felsorolása A gyermekek körében a nyáladzás kezelésére alkalmazott glikopirrónium vizsgálatairól (ezen belül 2 placebokontrollos vizsgálatról, egy nem kontrollos, a glikopirróniumot 6 hónapig alkalmazó biztonságossági vizsgálatról, valamint 3, a célpopulációban mellékhatásokról adattal szolgáló alátámasztó vizsgálatról) szóló szakirodalomban jelentett mellékhatások felsorolása a MedDRA szervrendszeri kategóriák szerint történik (3. táblázat). A mellékhatások az egyes szervrendszereken belül a gyakoriság szerinti sorrendben szerepelnek, a leggyakoribb reakció az első. Az egyes gyakorisági kategóriákban a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. Ezenfelül az egyes mellékhatások gyakorisági kategóriái az alábbi megegyezésen alapulnak: nagyon gyakori (?1/10), gyakori (?1/100 - <1/10), nem gyakori (?1/1000 - <1/100), ritka (?1/10 000 - <1/1000), nagyon ritka (<1/10 000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). 3. táblázat: A mellékhatások felsorolása Mellékhatások Gyakorisági kategória Fertőző betegségek és parazitafertőzések Felső légúti fertőzés Gyakori Tüdőgyulladás Gyakori Húgyúti fertőzés Gyakori Pszichiátriai kórképek Mellékhatások Gyakorisági kategória Ingerlékenység Nagyon gyakori Izgatottság Gyakori Álmosság Gyakori Nyugtalanság Nem ismert Túlzott aktivitás Nem ismert Rövid ideig fenntartható figyelem Nem ismert Frusztráció Nem ismert Hangulatváltozások Nem ismert Dühroham Nem ismert Intermittáló explozív zavar Nem ismert Specifikus gyermekkori és serdülőkori túlérzékenység, félénkség és szociális visszahúzódási zavar Nem ismert Szomorúság Nem ismert Sírás Nem ismert Félelemérzet Nem ismert Idegrendszeri betegségek és tünetek Fejfájás Nem gyakori Álmatlanság Nem ismert Szembetegségek Mydriasis Nem gyakori Nystagmus Nem gyakori Zárt zugú glaucoma Nem ismert Photophobia Nem ismert Szemszárazság Nem ismert Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Kipirulás Nagyon gyakori Múló bradycardia Nem ismert Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Orrdugulás Nagyon gyakori Orrvérzés Gyakori Csökkent légúti váladékképződés Nagyon gyakori Sinusitis Nem ismert Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Szájszárazság Nagyon gyakori Székrekedés Nagyon gyakori Hasmenés Nagyon gyakori Hányás Nagyon gyakori Rossz lehelet Nem gyakori Nyelőcső candidiasis Nem gyakori Gastrointestinalis motilitászavarok Nem gyakori Pseudoobstructio Nem gyakori Hányinger Nem ismert A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Bőrkiütés Gyakori Bőrszárazság Nem ismert Gátolt verejtékezés Nem ismert Vese- és húgyúti betegségek és tünetek Vizeletretenció Nagyon gyakori Sürgető vizelési inger Nem ismert Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Láz Gyakori Kiszáradás Nem gyakori Vizeletretenció A vizeletretenció az antikolinerg gyógyszerekkel összefüggő, ismert mellékhatás (15%). A glikopirrónium-kezelést a vizeletretenció megszűnéséig fel kell függeszteni. Tüdőgyulladás A tüdőgyulladás az antikolinerg gyógyszerekkel összefüggő, ismert mellékhatás (7,9%). A glikopirrónium-kezelést a tüdőgyulladás megszűnéséig fel kell függeszteni. Székrekedés A székrekedés az antikolinerg gyógyszerekkel összefüggő, ismert mellékhatás (30%). A glikopirrónium-kezelést a székrekedés megszűnéséig fel kell függeszteni. Központi idegrendszer Bár a glikopirrónium korlátozottan képes átjutni a vér-agy gáton, a klinikai vizsgálatokban gyakoribb központi idegrendszeri hatásokat jelentettek (23%). Ezeket a hatásokat a kezelés egyeztetése során meg kell beszélni az ápolást végző személlyel, és mérlegelni kell az adag csökkentését (lásd 4.4 pont). Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek A glikopirrónium az altatás során alkalmazott adagokban ismerten hatással van a szívverésszámra és a vérnyomásra, ugyanakkor a krónikusan nyálzó gyermekek körében végzett klinikai vizsgálatok nem igazolták ezt a hatást. A tolerálhatóság értékelésekor figyelembe kell venni a szív- és érrendszerre gyakorolt hatást (lásd 4.4 pont). Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: A bélműködés funkcionális zavaraira ható szere, szintetikus antikolinerg szerek, kvaterner ammónium-vegyületek, ATC kód: A03AB02. Hatásmechanizmus A glikopirrónium a kvaterner ammóniumvegyületek közé tartozó antimuszkarin szer, amely az atropinéhoz hasonló perifériás hatásokkal bír. Az antimuszkarin szerek a paraszimpatikus (kolinerg posztganglionáris) idegek által beidegzett vegetatív effektor végződések muszkarinreceptorain kompetitív módon gátolják az acetil-kolin működését. A kolinerg beidegzés nélküli simaizmokon is gátolják az acetil-kolin hatását. Farmakodinámiás hatások A nyálelválasztást elsősorban a nyálmirigyek paraszimpatikus beidegzése mediálja. A glikopirrónium kompetitív módon gátolja a nyálmirigyek és más perifériás szövetek kolinerg muszkarinreceptorait, ezáltal közvetve csökkenti a nyálelválasztás mértékét. A glikopirrónium a nikotinos acetil-kolinreceptorokon csekély hatással van a kolinerg ingerekre, a posztganglionáris kolinerg neuronok által beidegzett struktúrákra és az acetil-kolinra reagáló, de kolinerg beidegzéssel nem rendelkező simaizmokra. A dózis növelésével az alábbi perifériás antimuszkarin hatások jelentkeznek: a nyál-, a hörgő- és a verejtékmirigyek szekrétumainak csökkent termelődése; a pupillák tágulata (mydriasis) és az akkomodáció bénulása (cycloplegia); magasabb szívverésszám; a vizeletürítés gátlása és a gyomor-bél rendszer tónusának csökkenése; a gyomorsav-elválasztás gátlása. Klinikai hatásosság és biztonságosság A placebokontrollos hatásossági adatok 8 hétig kezelt betegekre vonatkoznak. 8 hétnél hosszabb időtartamról nem állnak rendelkezésre placebóval vagy összehasonlító készítménnyel kontrollált adatok. Zeller és mtsai (2012a) a glikopirrónium-bromid belsőleges oldat (1 mg/5 ml) hatásosságát értékelték a cerebralis paresissel és más idegrendszeri problémákkal összefüggő nyálfolyás kezelésére. 38, 3 és 23 év közötti, legalább 12,2 kg testtömegű, erősen nyálzó beteget (a ruházat heti 5-7 napon nedves) randomizáltak napi háromszor 20-100 µg/ttkg (összesen legfeljebb 3 mg) glikopirróniummal (n = 20) vagy ennek megfelelő placebóval (n = 18) végzett, nyolchetes kezelésre. Az első négy hétben egyéni dózisbeállító időszakot alkalmaztak, a terápiás választól függő fix lépcsőkkel, amely után 4 hetes fenntartó kezelés következett. Az elsődleges hatásossági végpont a terápiás választ mutatók aránya volt, amely a meghatározás szerint a módosított Teacher-féle nyálfolyási skálán (mTDS) legalább 3 pontos javulást elérő betegek százalékos aránya. Az elsődleges elemzés populációját felülvizsgálták, hogy csak a 3-16 éves betegek tartozzanak bele, így a glikopirrolát belsőleges oldattal kezelt csoportban 19 beteg, a placebocsoportban pedig 17 beteg szerepelt. A terápiás választ mutatók aránya a meghatározás szerint a módosított Teacher-féle nyálfolyási skálán (mTDS) legalább 3 pontos javulást elérők aránya volt. A terápiás választ mutatók aránya a 8. héten Az mTDS legalább 3 pontos javulása Az mTDS átlagos javulása Glikopirrónium 19-ből 14 beteg (73,7%) 3,94 pont (SD: 1,95; 95%; KI: 2,97-4,91) Placebo 17-ből 3 beteg (17,6%) 0,71 pont (SD: 2,14; 95%; KI: -0,43- 0,84) p-érték p = 0,0011 p < 0,0001 Ezenfelül az orvosok 84%-a és a szülők/gondozást végzők 100%-a tartotta hasznosnak a glikopirrolátot, míg placebo esetében ez az arány 41%, illetve 56% volt (p ? 0,014). A kezelés során jelentkező, leggyakrabban jelentett nemkívánatos esemény (glikopirrolát esetében placebóhoz viszonyítva) a szájszárazság, a székrekedés, a hányás és az orrdugulás volt. A glikopirrónium biztonságosságát és hatásosságát 24 héten át egy 3-18 éves gyermekek részvételével végzett, nyílt vizsgálatban tanulmányozták, amelyben nem volt kontrollcsoport. A 24. heti/kilépési viziten a betegek 52,3%-a (95% konfidencia intervallum 43,7-60,9; n = 130) ért el legalább hárompontos javulást az mTDS-en a kiinduláshoz viszonyítva, akiket a belsőleges glikopirrolát-oldattal végzett kezelésre reagáló betegként osztályoztak. A biztonságossági profil összhangban állt az antikolinerg szerek esetében megfigyelttel (lásd 4.4 és 4.8 pont). 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Felszívódás A glikopirrónium átlagos abszolút orális biohasznosulása intraocularis műtéten áteső, 7-14 éves gyermekeknél (n = 6) egyszeri 50 µg/ttkg orális adag és egyszeri 5 µg/ttkg intravénás dózis összehasonlításakor alacsony, körülbelül 3% volt (tartomány: 1,3-13,3%) a gyógyszer alacsony lipidoldékonysága miatt. A gyermekeknél végzett, ritka FK mintavétellel nyert adatok a dózissal arányos farmakokinetikára utalnak. Az orális glikopirrónium biológiai hasznosulása gyermekek esetében a felnőtteknél telt, illetve üres gyomorral észlelt értékek közé esett. Eloszlás Felnőtteknél a glikopirrónium megoszlása egyszeri, 6 µg/ttkg-os intravénás adag beadását követően gyors volt. Megoszlási felezési ideje 2,2 ± 1,3 perc volt. 3H izotóppal jelölt glikopirrónium beadása után az izotópjelölés 90%-a 5 percen belül, közel 100%-a pedig 30 percen belül eltűnt a plazmából, ami gyors megoszlásra utal. A glikopirróniummal kezelt (az alkalmazás módja és az adag nem ismert) egészséges felnőttekre és cerebralis paresis miatt krónikusan, közepesen súlyos - súlyos mértékben nyálzó gyermekekre vonatkozó populációs farmakokinetikai adatok elemzése nem igazolta a gyógyszer lineáris farmakokinetikáját. A felnőtteknél megfigyelt 0,64 ± 0,29 l/kg megoszlási térfogat hasonló a test összvíztartalmáéhoz. Gyermekek körében a megoszlási térfogat valamivel nagyobb, az 1,31-1,83 l/kg tartományba esik. A glikopirrónium farmakokinetikájáról megállapították, hogy gyermekek esetében a 0,19-14 éves korcsoportban egyszeri, 5 µg/ttkg intravénás adag esetében lényegében független az életkortól. A legtöbb gyermek- és serdülőkorú beteg esetében a glikopirrónium plazmakoncentrációjának időbeli alakulását ábrázoló függvények triexponenciális görbék voltak. Felnőtteknél ez a görbe általában biexponenciális. 1 és 3 éves kor közötti gyermekeknél a megoszlási térfogat (Vss) és a clearance (Cl) mérsékelt változását figyelték meg, ami statisztikailag szignifikánsan rövidebb eliminációs felezési időt (t1/2, z) eredményezett a fiatalabb (1 évesnél fiatalabb; p = 0,037) vagy idősebb (3 évesnél idősebb; p = 0,042) korcsoportokhoz képest. Egy egészséges felnőttek részvételével végzett vizsgálatban a glikopirrónium-bromid egyszeri, 2000 µg-os adagja 2,39 µg×h/l AUC-t eredményezett (éhgyomri állapotban). 6 µg/ttkg glikopirrónium intravénás beadását követően a megfigyelt AUC0-6 h 8,64 µg×h/l volt. Elméleti fizikokémiai megfontolások alapján a kvaterner ammóniumvegyületek közé tartozó glikopirrónium centrális biohasznosulása várhatóan alacsony. Műtéten áteső, altatott betegek, illetve császármetszésen áteső betegek esetében 6-8 µg/ttkg intravénás adagot követően a glikopirrónium nem volt kimutatható a cerebrospinalis folyadékban. Gyermekek esetében az 5 µg/ttkg intravénás glikopirrónium centrális biohasznosulása centrális biohasznosulása alacsony, azokat az eseteket kivéve, amikor a vér-agy gát nem ép (pl. shunt elfertőződése). Elimináció A glikopirrónium elsősorban a vesén keresztül kiválasztódva eliminálódik, főként változatlan gyógyszer formájában. Az intravénás adag körülbelül 65%-a választódik ki a vesén keresztül az első 24 órán belül. Kis része (kb. 5%) az epével eliminálódik. A glikopirrónium eliminációs felezési ideje a jelek szerint függ az alkalmazás módjától: intravénás alkalmazás esetén 0,83 ± 0,27 óra, intramuszkuláris alkalmazás esetén pedig 75 perc volt, míg orális alkalmazáskor (oldat) a 2,5-4 óra tartományba esett, bár ez is igen változékony volt. Az, hogy az utóbbi két felezési idő, és különösen az orális alkalmazásra vonatkozó hosszabb, mint intravénás alkalmazás esetén, valószínűleg azt tükrözi, hogy a glikopirrónium felszívódása és megoszlása minden egyes alkalmazási mód esetén összetett. Lehetséges, hogy az orális alkalmazást követő hosszabb felszívódás azt jelenti, hogy az elimináció gyorsabb, mint a felszívódás (ez flip-flop kinetikai néven ismert, amelyre a Ka < Ke értékek jellemzők). A gyógyszer teljestest-clearance-e intravénás adagot követően viszonylag magas, 0,54 ± 0,14 l/h/ttkg és 1,14 ± 0,31 l/h/ttkg közé esik. Mivel ez meghaladja a glomeruláris filtrációs rátát, és a jelek szerint az adag több mint 50%-a változatlan formában választódik ki a vizeletbe, valószínű, hogy a glikopirrónium vesén keresztül zajló eliminációjában a glomeruláris filtráció, illetve a bázisszekréciós mechanizmus útján a proximális tubuláris szekréció egyaránt szerepet játszik. A teljes szisztémás expozíció (AUClast) akár 1,4-szeres átlagos emelkedését is megfigyelték enyhe - közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő felnőtt vizsgálati alanyok körében (GFR ? 30 ml/min/1,73m2), és ez az emelkedés súlyos vesekárosodásban vagy végstádiumú vesebetegségben szenvedő vizsgálati alanyok esetében a 2,2-szeres mértéket is elérte (számított GFR < 30 ml/min/1,73 m2). Enyhe - közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél az adagot 30%-kal csökkenteni kell (lásd 2. táblázat). A glikopirrónium súlyos vesekárosodásban szenvedő betegek esetében ellenjavallt. Egyéb információk Kiindulási jellemzők A kiindulási jellemzők (életkor, testsúly, nem és rassz) nem befolyásolják a glikopirrónium farmakokinetikáját. Májkárosodás A beszűkült májfunkció várhatóan nem befolyásolja a glikopirrónium farmakokinetikáját, mivel a gyógyszer döntő része a vesén keresztül eliminálódik. Étel Ha étellel együtt alkalmazzák, ez a glikopirrónium szisztémás expozíciójának kifejezett csökkenését eredményezi (lásd 4.2 pont). 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei A Sialanar-ral nem végeztek nem-klinikai adatokkal szolgáló, ezen belül genotoxicitási vagy karcinogenitási vizsgálatokat. A hagyományos - farmakológiai biztonságossági vagy ismételt adagolású dózistoxicitási - vizsgálatokból származó korlátozott mennyiségű, nem-klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható. A glikopirrónium egyszeri dózisának toxicitását különböző vizsgálatokban tanulmányozták, bár a kísérletek részleteiről csak korlátozott adatok állnak rendelkezésre. Orális alkalmazás esetén magas LD50-értékeket, egereknél 550 mg/ttkg-ot, patkányoknál pedig 1000 mg/kg feletti értékeket jelentettek. Patkányoknál nagyobb dózisok esetében (1500-2000 mg/kg) az állatok légzési elégtelenség miatt bekövetkező elhullása előtt remegést, klónusos-tónusos görcsöket és nehezített légzést figyeltek meg. A glikopirrónium 4, 16 és 64 mg/ttkg dózisbanban, legfeljebb 27 héten át végzett krónikus orális alkalmazása esetén kutyáknál mydriasist, cycloplegiát, szájszárazságot, hányást, alkalmanként könnyezést, a sclera belövelltségét és orrfolyást észleltek. A biztonsági korlátokat nem lehet gyermekekre extrapolálni, mivel az ismételt adagolású dózistoxicitási vizsgálatokból nem állnak rendelkezésre expozíciós adatok, és fiatal állatokon nem végeztek glikopirróniummal vizsgálatokat. A glikopirrónium esetében a reproduktív végpontokra vonatkozó adatok igen korlátozottak. Glikopirróniummal kezelt nőstény patkányoknál a sárgatestek számának csökkenését figyelték meg. Hím patkányoknál nem észleltek termékenységet érintő hatásokat. A glikopirróniummal kezelt patkányok reproduktív teljesítménye a fogamzási arány és az elválasztáskor észlelhető túlélési arány csökkenését mutatja. Nem tisztázott, hogy a nem-klinikai eredmények emberekre nézve milyen jelentőséggel bírnak, és a gyógyszerrel kapcsolatos humán adatok hiánya miatt a glikopirrónium terhes nőknél ellenjavallt. A nyilvánosan elérhető adatok nem elegendőek a fiatal felnőttek reproduktív rendszerére gyakorolt hatások megfelelő értékeléséhez, és a készítmény biztonságosságát humán terhesség esetében nem igazolták. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése Sárga színű üvegpalack, nagy sűrűségű polietilén garanciazáras, gyermekbiztos zárókupakkal, kifeszített, kis sűrűségű polietilén fóliával. A palack 60 ml vagy 250 ml belsőleges oldatot tartalmaz. Kiszerelés: egy palack, egy 8 ml-es, kis sűrűségű polietilén szájfecskendő (0,1 ml-enkénti beosztással) és egy fecskendőadapter. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. 6.4 Különleges tárolási előírások Legfeljebb 25 °C-on tárolandó. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 3 év. Az első felbontás után 2 hónap. 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Proveca Pharma Limited 2 Dublin Landings North Wall Quay Dublin 1 Írország 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) EU/1/16/1135/001 (250 ml palack) EU/1/16/1135/002 (60 ml palack) 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2016. szeptember 15. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2021. június 17. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu) található. Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Fogamzóképes nők A fogamzóképes korú nők kezelésének megkezdése előtt, megfelelő esetben mérlegelni kell a hatékony fogamzásgátlást. Terhesség A Sialanar terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nem áll rendelkezésre információ. A glikopirrónium esetében a reproduktív végpontokat korlátozottan értékelték (lásd 5.3 pont). A glikopirrónium alkalmazása ellenjavallt terhesség során (lásd 4.3 pont). Szoptatás A biztonságosságot szoptatás esetén nem igazolták. Az alkalmazás ellenjavallt szoptatás alatt (lásd 4.3 pont). Termékenység Nem állnak rendelkezésre adatok a Sialanar férfi vagy női fertilitásra gyakorolt hatásairól. A glikopirróniummal kezelt patkányok reproduktív teljesítménye a fogamzási arány és az elválasztáskor észlelhető túlélési arány csökkenését mutatja. A nyilvánosan elérhető adatok nem elegendőek a fiatal felnőttek reproduktív rendszerére gyakorolt hatások megfelelő értékeléséhez (lásd 5.3 pont). | 
