Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Filmtabletta (tabletta). XELJANZ 5 mg filmtabletta Fehér, kerek, 7,9 mm átmérőjű tabletta, egyik oldalán mélynyomásos "Pfizer", másik oldalán "JKI 5" jelzéssel. XELJANZ 10 mg filmtabletta Kék, kerek, 9,5 mm átmérőjű tabletta, egyik oldalán mélynyomásos "Pfizer", másik oldalán "JKI 10" jelzéssel. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóPfizer Europe MA EEIG Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL XELJANZ 5 mg filmtabletta 5 mg tofacitinibnek megfelelő tofacitinib-citrátot tartalmaz filmtablettánként. Ismert hatású segédanyag 59,44 mg laktózt tartalmaz filmtablettánként. XELJANZ 10 mg filmtabletta 10 mg tofacitinibnek megfelelő tofacitinib-citrátot tartalmaz filmtablettánként. Ismert hatású segédanyag 118,88 mg laktózt tartalmaz filmtablettánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Tablettamag mikrokristályos cellulóz laktóz-monohidrát kroszkarmellóz-nátrium magnézium-sztearát Filmbevonat hipromellóz 6cP (E464) titán-dioxid (E171) laktóz-monohidrát makrogol 3350 triacetin FD&C Blue #M2/indigókármin alumínium lakk (E132) (csak a 10 mg-os hatáserősség) FD&C Blue #M1/ brillantkék FCF alumínium lakk (E133) (csak a 10 mg-os hatáserősség) Javallat4.1 Terápiás javallatok Rheumatoid arthritis A tofacitinib metotrexáttal (MTX) kombinálva a közepesen súlyos vagy súlyos aktív rheumatoid arthritis (RA) kezelésére javallott olyan felnőtt betegeknél, akik nem megfelelően reagáltak, vagy akik intoleránsak egy vagy több betegségmódosító antireumatikus gyógyszerre (disease-modifying antirheumatic drug, DMARD) (lásd 5.1 pont). A tofacitinib monoterápiában is alkalmazható metotrexát-intolerancia esetén, vagy akkor, ha a metotrexát-kezelés nem megfelelő (lásd 4.4 és 4.5 pont). Arthritis psoriatica A tofacitinib metotrexáttal kombinálva az aktív arthritis psoriatica (PsA) kezelésére javallott olyan felnőtt betegeknél, akik nem megfelelően reagáltak, vagy akik intoleránsak egy DMARD-dal végzett korábbi kezelésre (lásd 5.1 pont). Spondylitis ankylopoetica A tofacitinib olyan spondylitis ankylopoeticával (APS, Bechterew-kór ) élő felnőtt betegek kezelésére javallott, akik nem reagáltak megfelelően a hagyományos kezelésre. Colitis ulcerosa A tofacitinib közepesen súlyos vagy súlyos aktív colitis ulcerosa (CU) kezelésére javallott olyan felnőtt betegeknél, akik nem megfelelően reagálnak, akiknél eltűnik a válasz, vagy akik intoleránsak vagy a hagyományos terápiára, vagy egy biológiai gyógyszerre (lásd 5.1 pont). Juvenilis idiopathiás arthritis (JIA) A tofacitinib az aktív polyarticularis juvenilis idiopathiás arthritis (rheumatoid faktor-pozitív [RF+] vagy -negatív [RF-] polyarthritis és kiterjedt oligoathritis) és juvenilis arthritis psoriatica (PsA) kezelésére javallott olyan 2 éves és idősebb betegeknél, akik nem megfelelően reagáltak a korábbi DMARD-kezelésre. A tofacitinib adható metotrexáttal (MTX) kombinációban vagy monoterápiaként MTX-intolerancia esetén, illetve amikor a folyamatos MTX-kezelés nem megfelelő. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás A kezelést csak olyan szakorvos javasolhatja, aki a tofacitinib javallatait képező betegségek diagnosztizálásában és kezelésében megfelelő tapasztalattal rendelkezik. Adagolás Rheumatoid arthritis és arthritis psoriatica Az ajánlott dózis naponta kétszer 5 mg filmtabletta, melyet nem szabad túllépni. Metotrexáttal való kombinációban nincs szükség dózismódosításra. A tofacitinib filmtabletta és a tofacitinib retard tabletta közötti váltással kapcsolatos információ az 1. táblázatban található. 1. táblázat: Váltás a tofacitinib filmtabletta és a tofacitinib retard tabletta között Váltás az 5 mg-os tofacitinib filmtabletta és a 11 mg-os tofacitinib retard tabletta között a A tofacitinib 5 mg filmtabletta napi kétszeri dózisával, illetve a tofacitinib 11 mg retard tabletta napi egyszeri dózisával végzett kezelés egymásra átváltható bármelyik tabletta utolsó adagjának bevételét követő naptól. a A retard tabletták és a filmtabletták farmakokinetikájának összehasonlítása az 5.2 pontban olvasható. Spondylitis ankylopoetica A tofacitinib ajánlott dózisa naponta kétszer 5 mg. Colitis ulcerosa Bevezető kezelés Az ajánlott bevezető dózis 8 hétig naponta kétszer 10 mg szájon át adva. Azoknál a betegeknél, akiknél a 8. hétre nem alakul ki megfelelő terápiás előny, a naponta kétszer 10 mg-os bevezető adag alkalmazása további 8 hétre kiterjeszthető (ez összesen 16 hetet jelent), amelyet naponta kétszer 5 mg fenntartó adag követ. A tofacitinib bevezető kezelést abba kell hagyni azoknál a betegeknél, akiknél a 16. hétig nem alakulnak ki a terápiás előnyre utaló bizonyítékok. Fenntartó kezelés A fenntartó kezeléshez az ajánlott dózis 5 mg tofacitinib naponta kétszer szájon át adva. A fenntartó kezeléshez nem ajánlott a napi kétszeri 10 mg tofacitinib alkalmazása azoknál a colitis ulcerosában szenvedő betegeknél, akiknél ismerten fennállnak a vénás thromboembolia (VTE), jelentős cardiovascularis nemkívánatos események (MACE) és malignitás kockázati tényezői, kivéve akkor, ha nem áll rendelkezésre megfelelő alternatív kezelési mód (lásd 4.4 és 4.8 pont). Azoknál a colitis ulcerosában szenvedő betegeknél, akiknél nem áll fenn a VTE, MACE és malignitás kialakulásának fokozott kockázata (lásd 4.4 pont), meg lehet fontolni a napi kétszer 10 mg-os tofacitinib-dózis alkalmazását abban az esetben, ha a beteg terápiás válasz gyengülését tapasztalja a napi kétszer 5 mg tofacitinib alkalmazásakor, és nem reagál a colitis ulcerosa kezeléséhez rendelkezésre álló alternatív lehetőségekre, pl. a tumornekrózisfaktor-gátló (TNF-inhibitor) kezelésre. A napi kétszer 10 mg-os tofacitinib-dózist fenntartó kezelésként csak a lehető legrövidebb ideig szabad alkalmazni. A terápiás válasz fenntartásához szükséges legkisebb hatásos dózist kell alkalmazni. A tofacitinib-kezelésre reagáló betegeknél a szokásos kezelésnek megfelelően csökkenthető és/vagy elhagyható a kortikoszteroidok alkalmazása. Megismételt kezelés CU esetén A kezelés megszakítása esetén megfontolható a tofacitinib-kezelés újraindítása. A válasz elvesztése esetén megfontolható a naponta kétszer 10 mg tofacitinibbel végzett megismételt indukció. Klinikai vizsgálatokban a kezelés megszakítása legfeljebb 1 évig tartott. A hatásosság visszanyerhető 8 hétig tartó, naponta kétszer 10 mg-mal végzett kezeléssel (lásd 5.1 pont). Polyarticularis JIA és juvenilis PsA (2 és 18 éves kor közötti gyermekek) A tofacitinib monoterápiaként vagy MTX-szel kombinációban használható. A javasolt dózis 2 éves és idősebb gyermekeknél az alábbi testtömeg-kategóriákon alapul: 2. táblázat: A tofacitinib adagolása polyarticularis juvenilis idiopathiás arthritis és juvenilis PsA esetén két éves és idősebb betegeknél Testtömeg (kg) Adagolási rend 10 - < 20 3,2 mg (3,2 ml belsőleges oldat) naponta kétszer 20 - < 40 4 mg (4 ml belsőleges oldat) naponta kétszer ? 40 5 mg (5 ml belsőleges oldat vagy 5 mg filmtabletta) naponta kétszer A ? 40 kg testtömegű, naponta kétszer 5 mg tofacitinib belsőleges oldattal kezelt betegeket át lehet állítani naponta kétszer 5 mg tofacitinib filmtablettára. A < 40 kg testtömegű betegeket nem szabad átállítani a tofacitinib belsőleges oldatról. Az adagolás megszakítása és abbahagyása felnőtteknél, illetve gyermekeknél és serdülőknél Amennyiben a betegnél súlyos fertőzés lép fel, a tofacitinib-kezelést a fertőzés megszűnéséig fel kell függeszteni. Szükség lehet az adagolás megszakítására a dózisfüggő laboratóriumi eltérések, például lymphopenia, neutropenia és anaemia ellátásának érdekében. A 3. 4. és 5. táblázatban leírtak alapján a dózis átmeneti szüneteltetése, illetve az adagolás végleges abbahagyása javasolható, a laboratóriumi eltérések súlyossága alapján (lásd 4.4 pont). Az adagolás megkezdése 750 sejt/mm3 alatti abszolút lymphocytaszámú (ALC) betegeknél nem javasolt. 3. táblázat: Alacsony abszolút lymphocytaszám Alacsony abszolút lymphocytaszám (ALC) (lásd 4.4 pont) Laboratóriumi érték (sejt/mm3) Ajánlás ALC ? 750 Az adagolást folytatni kell. ALC 500-750 Tartós csökkenés esetén (két, egymást követő rutin mérés során az ALC-értéke ebben a tartományban) az adagolást csökkenteni kell vagy abba kell hagyni. A naponta kétszer 10 mg tofacitinibet kapó betegek dózisát naponta kétszer 5 mg tofacitinibre kell csökkenteni. A naponta kétszer 5 mg tofacitinibet kapó betegeknél átmenetileg fel kell függeszteni a gyógyszer alkalmazását. Ha az ALC > 750, a tofacitinib kezelés a klinikai állapotnak megfelelően folytatható. ALC < 500 Ha a laboratóriumi értéket egy ismételt mérés 7 napon belül megerősíti, a terápiát abba kell hagyni. Az adagolás megkezdése 1000 sejt/mm3 alatti abszolút neutrophilszámú (ANC) felnőtt betegeknél nem javasolt. Az adagolás megkezdése 1200 sejt/mm3 alatti abszolút neutrophilszámú (ANC) gyermekeknél és serdülőknél nem javasolt. 4. táblázat: Alacsony abszolút neutrophilszám Alacsony abszolút neutrophilszám (ANC) (lásd 4.4 pont) Laboratóriumi érték (sejt/mm3) Ajánlás ANC > 1000 Az adagolást folytatni kell. ANC 500-1000 Tartós csökkenés esetén (két, egymást követő rutin mérés során az ANC értéke ebben a tartományban) az adagot csökkenteni kell, vagy az adagolást fel kell függeszteni. A naponta kétszer 10 mg tofacitinibet kapó betegek dózisát naponta kétszer 5 mg tofacitinibre kell csökkenteni. A naponta kétszer 5 mg tofacitinibet kapó betegeknél átmenetileg fel kell függeszteni a gyógyszer adását. Ha az ANC > 1000, a kezelés a klinikai állapotnak megfelelően folytatható. ANC < 500 Ha a laboratóriumi értéket egy ismételt mérés 7 napon belül megerősíti, a terápiát abba kell hagyni. Az adagolás megkezdése 90 g/l alatti értékű felnőtt betegeknél nem javasolt. Az adagolás megkezdése 100 g/l alatti hemoglobinértékű gyermekeknél és serdülőknél nem javasolt. 5. táblázat: Alacsony hemoglobinérték Alacsony hemoglobinérték (lásd 4.4 pont) Laboratóriumi érték (g/l) Ajánlás ? 20 g/l csökkenés és ? 90 g/l érték Az adagolást folytatni kell. > 20 g/l csökkenés vagy < 80 g/l érték (ismételt vizsgálattal igazolva) Az adagolást a hemoglobinértékek normalizálódásáig szüneteltetni kell. Kölcsönhatások A tofacitinib teljes napi adagját felére kell csökkenteni a potens citokróm P450 (CYP) 3A4inhibitorokat (pl. ketokonazolt) kapó betegeknél, valamint azoknál a betegeknél, akik egyidejűleg 1 vagy több olyan gyógyszert is kapnak, amelyek közepes mértékben gátolják a CYP3A4 enzimet, valamint a CYP2C19 enzim erős inhibitorai (pl. flukonazol) (lásd 4.5 pont). Ehhez a tofacitinib dózisát a következőképpen kell csökkenteni: • a naponta kétszer 5 mg tofacitinib-et kapó betegek dózisát naponta egyszer 5 mg-ra (felnőttek, gyermekek és serdülők), • a naponta kétszer 10 mg tofacitinib-et kapó betegek dózisát naponta kétszer 5 mg-ra (felnőttek). Kizárólag gyermekeknél és serdülőknél: az elérhető adatok arra utalnak, hogy a tofacitinib-kezelés megkezdése után 18 héten belül klinikai javulás figyelhető meg. Meg kell fontolni a kezelés folytatását az olyan betegeknél, akiknél nem jelentkezik klinikai javulás ebben az időablakban. A gyógyszer leállítása spondylitis ankylopoetica kezelésekor A rendelkezésre álló adatok arra utalnak, hogy spondylitis ankylopoetica esetén a tofacitinib-kezelés megkezdése után 16 héten belül klinikai javulás figyelhető meg. A kezelés fenntartását alaposan meg kell fontolni az olyan betegeknél, akiknél nem észlelhető klinikai javulás ebben az időszakban. Különleges betegcsoportok Idősek 65 éves vagy ennél idősebb betegek esetén nem szükséges az adag módosítása. 75 éves vagy ennél idősebb betegeknél korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre. A 65 éves és ennél idősebb betegeknél történő alkalmazást lásd a 4.4 pontban. Májkárosodás 6. táblázat: Dózis módosítása májkárosodás esetén Májkárosodás kategóriája Besorolás Dózismódosítás májkárosodás esetén, a különböző hatáserősségű tablettáknál Enyhe Child-Pugh A Nem szükséges a dózis módosítása. Közepesen súlyos Child-Pugh B Az adagot naponta egyszer 5 mg-ra kell csökkenteni, ha a normális májfunkció esetén javasolt adag naponta kétszer 5 mg. Az adagot naponta kétszer 5 mg-ra kell csökkenteni, ha a normális májfunkció esetén javasolt adag naponta kétszer 10 mg (lásd 5.2 pont). Súlyos Child-Pugh C A tofacitinib nem alkalmazható súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél (lásd 4.3 pont). Vesekárosodás 7. táblázat: Dózis módosítása vesekárosodás esetén Vesekárosodás kategóriája Kreatinin clearance Dózismódosítás vesekárosodás esetén, a különböző hatáserősségű tablettáknál Enyhe 50-80 ml/perc Nem szükséges a dózis módosítása. Középesen súlyos 30-49 ml/perc Nem szükséges a dózis módosítása. Súlyos (beleértve a hemodializált betegeket is) < 30 ml/perc Az adagot naponta egyszer 5 mg-ra kell csökkenteni, ha a normális vesefunkció esetén javasolt adag naponta kétszer 5 mg. Az adagot naponta kétszer 5 mg-ra kell csökkenteni, ha a normális vesefunkció esetén javasolt adag naponta kétszer 10 mg. A súlyos vesekárosodással érintett betegek a hemodialízis után is csökkentett dózist kaphatnak (lásd 5.2 pont). Gyermekek és serdülők A tofacitinib biztonságosságát és hatásosságát 2 év alatti gyermekek esetében polyarticularis JIA és juvenilis PsA javallata esetén még nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. A tofacitinib biztonságosságát és hatásosságát 18 év alatti gyermekek és serdülők esetében egyéb javallatok (pl. colitis ulcerosa) esetén még nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. Az alkalmazás módja Szájon át történő alkalmazásra. A tofacitinib étkezés közben vagy étkezéstől függetlenül is bevehető. Olyan betegeknél, akiknek nyelési zavaraik vannak, a tofacitinib tabletta összetörhető és vízzel bevehető. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok • A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. • Aktív tuberculosis (tbc), súlyos fertőzés, például szepszis vagy opportunista fertőzések (lásd 4.4 pont). • Súlyos májkárosodás (lásd 4.2 pont). • Terhesség és szoptatás (lásd 4.6 pont). Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések A tofacitinib a következő esetekben csak akkor alkalmazható, ha a betegek számára nem áll rendelkezésre más megfelelő kezelési alternatíva: ? 65 évesek és annál idősebb betegek; ? olyan betegek, akiknek az anamnézisében atheroscleroticus cardiovascularis betegség, vagy egyéb cardiovascularis kockázati tényezők (például aktuálisan vagy korábban hosszú ideig dohányzók) szerepel; ? a malignus betegségek kockázati tényezőivel rendelkező betegek (például fennálló malignus betegség vagy anamnézisben szereplő malignus betegség). Alkalmazás 65 éveseknél és ennél idősebbeknél Figyelembe véve, hogy a tofacitinib 65 éves és ennél idősebb betegeknél történő alkalmazásakor súlyos fertőzések, myocardialis infarctus, rosszindulatú daganatok kialakulásának és a bármilyen eredetű halálozás fokozott kockázata áll fenn, a tofacitinib az ebbe a korcsoportba tartozó betegeknél kizárólag akkor alkalmazható, ha nem áll rendelkezésre más megfelelő kezelési alternatíva. (a további részleteket lásd a 4.4 és 5.1 pontokban). Egyéb készítményekkel való kombináció A tofacitinibet nem vizsgálták olyan biológiai készítményekkel - ezért kombinációjuk kerülendő -, mint a TNF-antagonisták, az interleukin (IL) -1R-antagonisták, az IL-6R-antagonisták, a CD20-ellenes monoklonális antitestek, az IL-17-antagonisták, az IL-12/IL-23-antagonisták, az antiintegrinek, a szelektív kostimuláció-modulátorok és az erős immunszuppresszánsok, például azatioprin, 6-merkaptopurin, ciklosporin és takrolimusz, mivel fennáll a fokozott immunszuppresszió lehetősége, és fokozott a fertőzések kockázata. A rheumatoid arthritis klinikai vizsgálataiban magasabb volt a nemkívánatos események előfordulási gyakorisága a tofacitinib plusz metotrexát kombinációs kezelés, mint a tofacitinib-monoterápia esetén. A tofacitinibet értékelő klinikai vizsgálatok nem terjedtek ki a tofacitinib és foszfodiészteráz-4-gátlók együttes alkalmazására. Vénás thromboembolia (VTE) Tofacitinibel kezelt betegeknél súlyos VTE eseményeket, köztük néhány esetben halálos kimenetelű tüdőemboliát (PE), valamint mélyvénás thrombosist (MVT) figyeltek meg. Egy randomizált, forgalomba hozatalt követő biztonságossági vizsgálatban, melyet rheumatoid arthritisben szenvedő, 50 éves vagy idősebb, legalább egy további cardiovascularis kockázati tényezővel élő betegek bevonásával végeztek, a TNF-inhibitorokkal összehasonlítva a VTE dózisfüggő kockázatának növekedését figyelték meg a tofacitinibbel (lásd 4.8 és 5.1 pont). A vizsgálat keretein belüli utólagos feltáró elemzés alapján az ismerten a VTE kockázati tényezőivel élő betegek közül gyakrabban figyeltek meg későbbi VTE-t azoknál a tofacitinibbel kezelt betegeknél, akiknél 12 hónap kezelés után a D-dimer szintje ? 2 × ULN volt, szemben azokkal, akiknél a D-dimer szintje < 2 × ULN volt. Ez a különbség a TNF-inhibitorral kezelt betegeknél nem volt nyilvánvaló. Az értelmezhetőséget korlátozza a VTE események alacsony száma és a D-dimer-teszteredmények korlátozott rendelkezésre állása (csak a kiindulási időszakban, a 12. hónapban és a vizsgálat végén értékelték). Azoknál a betegeknél, akik nem tapasztaltak VTE-t a vizsgálat során, a D-dimer átlagos szintje minden kezelési csoportban szignifikánsan alacsonyabb volt a 12. hónapban a kiindulási értékhez képest. Azon betegek 30%-ánál azonban, akiknél nem jelentkezett későbbi VTE, a 12. hónapban a D-dimer szintje ? 2 × ULN volt, ami a D-dimer-teszt korlátozott specifitását jelzi ebben a vizsgálatban. Nem ajánlott a tofacitinib napi kétszer 10 mg-os dózisa a fenntartó kezelésként azoknál a colitis ulcerosában szenvedő betegeknél, akiknél fennállnak a VTE, MACE és malignitás kockázati tényezői, kivéve akkor, ha nem áll rendelkezésre megfelelő alternatív kezelés (lásd 4.2 pont). Cardiovascularis kockázati tényezőkkel vagy malignitások kockázati tényezőivel érintett betegeknél (lásd még 4.4 pont: "Jelentős cardiovascularis nemkívánatos események (beleértve a myocardialis infarctust)" és "Malignitások és lymphoproliferatív rendellenességek") a tofacitinib kizárólag abban az esetben alkalmazható, ha nem áll rendelkezésre más megfelelő kezelési alternatíva. A tofacitinibet elővigyázatossággal kell alkalmazni azoknál a betegeknél, akiknél a VTE-nek a MACE vagy a malignitás kockázati tényezőitől eltérő rizikófaktorai állnak fenn. A VTE-nek a MACE vagy a malignitás kockázati tényezőitől eltérő kockázatai tényezői közé tartoznak a következők: VTE a kórtörténetben, nagyobb műtéten átesett betegek, immobilizáció, kombinált hormonális fogamzásgátlók vagy hormonpótló kezelés alkalmazása, örökletes véralvadási zavar. A tofacitinibkezelés során rendszeresen újra kell értékelni, hogy történt-e a betegnél változás a VTE kockázatát illetően. Az ismerten VTE kockázati tényezőkkel élő RA-betegeknél megfontolandó a D-dimer-szint körülbelül 12 hónapos kezelés utáni mérése. Ha a D-dimer-teszt eredménye ? 2 × ULN, a tofacitinib-kezelés folytatása előtt meg kell győződni arról, hogy a klinikai előnyök meghaladják a kockázatokat. Vénás thromboemboliára utaló jelek vagy tünetek esetén azonnal el kell végezni az értékelést, és a VTE gyanúja esetén az érintett betegeknél abba kell hagyni a tofacitinib alkalmazását függetlenül az adagolástól és az indikációtól. A retina vénás thrombosisa A retina vénás thrombosisáról (RVT) számoltak be tofacitinib-kezelésben részesülő betegeknél (lásd 4.8 pont). A betegeknek azt kell tanácsolni, hogy azonnal forduljanak orvoshoz, ha RVT-re utaló tüneteket tapasztalnak. Súlyos fertőzések Tofacitinibbel kezelt betegeknél beszámoltak súlyos, esetenként halálos kimenetelű bakteriális, mycobakteriális, invazív gombás, virális és egyéb opportunista patogének által okozott fertőzésekről (lásd 4.8 pont). Az opportunista fertőzések kockázata az ázsiai térségben magasabb (lásd 4.8 pont). A kortikoszteroidokat szedő rheumatoid arthritises betegek fogékonyakká válhatnak a fertőzésekre. A tofacitinib-kezelést nem szabad elkezdeni aktív fertőzésben szenvedő betegeknél, beleértve a lokalizált fertőzéseket is. A kezelés előnyeit és kockázatait a tofacitinib adásának elkezdése előtt meg kell fontolni a következő betegek esetében: • akik rekurrens fertőzésben szenvednek, • akik kórelőzményében súlyos vagy opportunista fertőzés szerepel, • akik olyan területen éltek vagy utaztak át, ahol endémiás mycosis fordul elő, ? akik olyan társbetegségben szenvednek, amely hajlamosíthatja őket a fertőzésre. A tofacitinib-kezelés alatt és után a betegeknél gondosan monitorozni kell a fertőzés okozta jeleket és tüneteket. A kezelést meg kell szakítani, ha a betegnél súlyos fertőzés, opportunista fertőzés vagy szepszis lép fel. Azt a beteget, akinél a tofacitinib-kezelés során új fertőzés lép fel, azonnali és teljes, a legyengült immunrendszerű betegek számára megfelelő diagnosztikai kivizsgálásnak kell alávetni, a megfelelő antimikrobiális kezelést el kell kezdeni, és a beteget gondosan monitorozni kell. Mivel időseknél és cukorbetegeknél általában magasabb a fertőzések gyakorisága, az idősek és cukorbetegek kezelése során körültekintően kell eljárni (lásd 4.8 pont). A 65 éves és idősebb betegek esetében csak akkor szabad alkalmazni a tofacitinibet , ha nem áll rendelkezésre más megfelelő kezelés (lásd 5.1 pont). A lymphopenia mértékének fokozódásával a fertőzés kockázata növekedhet, ezért az egyes betegeknél a fertőzési kockázat felmérésekor figyelembe kell venni a lymphocytaszámot. A kezelés megszakítására és a lymphopenia értékelésére vonatkozó kritériumok a 4.2 pontban találhatóak. Tuberculosis A kezelés kockázatait és előnyeit fontolóra kell venni a tofacitinib adagolásának elkezdése előtt a következő betegek esetében: • akik tuberculosisnak voltak kitéve, • akik olyan területen éltek vagy utaztak át, ahol endémiás tuberculosis fordul elő. A tofacitinib-kezelés megkezdése előtt és alkalmazása alatt a betegeket - a hatályos helyi irányelveknek megfelelően - szűrni kell látens és aktív tuberculosis irányában. Látens tbc-ben szenvedő betegeket, akiknél a tuberculosis-teszt pozitívnak bizonyul, a tofacitinib-kezelés megkezdése előtt standard antituberkulotikus kezelésben kell részesíteni. Megfontolandó a tuberculosis-ellenes kezelés a tofacitinib alkalmazása előtt azoknál a betegeknél, akiknél a tuberculosis teszt negatívnak bizonyul, de akik kórtörténetében látens vagy aktív tuberculosis szerepel, akiknél nem igazolható megfelelő kezelés elvégzése, és akiknél a tuberculosis teszt negatívnak bizonyul, de a tuberculosis jelentős kockázata áll fent. A tuberculosis kezelésében jártas szakorvossal történő konzultáció ajánlott az egyes betegeknél annak eldöntésére, hogy a tuberculosisellenes kezelés kezdeményezése megfelelő-e. Gondosan monitorozni kell a betegeknél a tuberculosisra utaló jelek és tünetek kialakulását, beleértve az olyan betegeket is, akiknél a látens tuberculosis teszt a kezelés megkezdése előtt negatívnak bizonyult. Vírusreaktiváció Tofacitinibbel kezelt betegeknél vírusreaktivációt és herpeszvírus-reaktiváció (pl. herpes zoster) eseteit figyelték meg (lásd 4.8 pont). A tofacitinibbel kezelt betegek közül a herpes zoster-fertőzés incidenciája magasabb: • a japán vagy koreai betegeknél. • olyan betegeknél, akiknél az ALC kevesebb mint 1000 sejt/mm3 (lásd 4.2 pont). • hosszú ideje fennálló rheumatoid arthritisben szenvedő olyan betegeknél, akik kettő vagy annál több biológiai betegségmódosító reumaellenes szerekkel (DMARD-okkal) végzett kezelést kaptak. • a naponta kétszer 10 mg-mal kezelt betegeknél. A tofacitinib hatása a krónikus vírusos hepatitis reaktivációjára nem ismert. A hepatitis B- vagy C-pozitív betegeket kizárták a klinikai vizsgálatokból. A tofacitinib-kezelés megkezdése előtt vírushepatitis-szűrést kell végezni, a klinikai irányelveknek megfelelően. Jelentős cardiovascularis nemkívánatos események (beleértve a myocardialis infarctust) Tofacitinibbel kezelt betegeknél jelentős cardiovascularis nemkívánatos eseményeket (MACE) figyeltek meg. Egy randomizált, forgalomba hozatalt követő biztonságossági vizsgálatban (melyet rheumatoid arthritisben szenvedő, 50 éves vagy idősebb, legalább egy további cardiovascularis [CV] kockázati tényezővel élő betegek bevonásával végeztek) a myocardialis infarctus incidenciájának növekedését figyelték meg a tofacitinibbel kezelt betegek körében a TNF-inhibitorokat kapó betegekhez képest (lásd 4.8 és 5.1 pont). A 65 éves és ennél idősebb betegeknél, az aktuálisan vagy korábban hosszú ideig dohányzó betegeknél, továbbá bárkinél, amennyiben atheroscleroticus cardiovascularis betegség áll fenn az anamnézisben vagy egyéb cardiovascularis kockázati tényező van jelen, a tofacitinib kizárólag akkor alkalmazható, ha nem áll rendelkezésre más megfelelő kezelési alternatíva (lásd 5.1 pont). Malignitások és lymphoproliferatív rendellenességek A tofacitinib hatással lehet a szervezet rosszindulatú daganatokkal szembeni védekezőképességére. Egy randomizált, forgalomba hozatalt követő biztonságossági vizsgálatban (melyet rheumatoid arthritisben szenvedő, 50 éves vagy idősebb, legalább egy további cardiovascularis kockázati tényezővel élő betegek bevonásával végeztek) a malignitások (különösen az NMSC [nem melanoma típusú bőrdaganatok], a tüdőrák és a lymphoma) incidenciájának növekedését figyelték meg a tofacitinibbel kezelt betegek körében a TNF-inhibitorokat kapó betegekhez képest (lásd 4.8 és 5.1 pont). A tofacitinibbel kezelt betegeknél kialakuló NMSC-t, tüdődaganatokat és lymphomát más klinikai vizsgálatokban és a forgalomba hozatalt követően is megfigyeltek. A klinikai vizsgálatokban és a forgalomba hozatalt követően a tofacitinibbel kezelt betegeknél egyéb malignitásokat, többek között emlőrákot, melanomát, prosztatarákot és hasnyálmirigyrákot is megfigyeltek. 65 éves és idősebb betegeknél, aktuálisan vagy korábban hosszú ideig dohányzó betegeknél, valamint egyéb onkológiai rizikótényezővel (pl. aktuálisan zajló vagy az anamnézisben szereplő malignitás, kivéve a sikeresen kezelt, nem melanoma típusú bőrrákot) élő betegeknél a tofacitinib kizárólag akkor alkalmazható, ha nem áll rendelkezésre más megfelelő kezelés (lásd 5.1 pont). Ajánlatos a bőr rendszeres, időszakonkénti vizsgálata a betegek mindegyikénél, különösen azoknál, akiknél a bőrrák fokozott kockázata áll fenn (lásd 4.8 pont, 8. táblázat). Interstitialis tüdőbetegség Óvatosság ajánlott azoknál a betegeknél is, akik kórelőzményében krónikus tüdőbetegség szerepel, mivel hajlamosabbak lehetnek a fertőzésekre. A rheumatoid arthritis klinikai vizsgálataiban és a forgalomba hozatalt követően tofacitinibbel kezelt betegeknél beszámoltak interstitialis tüdőbetegség (egyes esetekben halálos kimenetelű) eseteiről, bár a Janus-kináz- (JAK) gátlás szerepe ezekben az esetekben nem ismert. A rheumatoid arthritises ázsiai betegeknél magasabb az interstitialis tüdőbetegség kockázata, ezért ezeknek a betegeknek a kezelése során óvatosan kell eljárni. Gastrointestinalis perforációk Klinikai vizsgálatokban gastrointestinalis perforációk eseteiről számoltak be, bár a JAK-gátlás szerepe ezekben az esetekben nem ismert. A tofacitinibet óvatosan kell alkalmazni olyan betegeknél, akiknél a gastrointestinalis perforáció kockázata magasabb (pl. a beteg kórelőzményében diverticulitis szerepel, a beteg egyidejűleg kortikoszteroidokat és/vagy nem szteroid gyulladásgátló gyógyszereket szed). Az újonnan fellépő hasi jelekkel és tünetekkel jelentkező betegeket azonnal ki kell vizsgálni a gastrointestinalis perforáció mielőbbi azonosítása érdekében. Csonttörések Csonttörésekről számoltak be tofacitinib-kezelésben részesülő betegeknél. A tofacitinibet körültekintéssel kell alkalmazni, ha a betegnél fennállnak a csonttörés ismert kockázati tényezői, például idős életkor, női nem és kortikoszteroid-kezelés, függetlenül az indikációtól és az adagolástól. Májenzimek A tofacitinib-kezelés a májenzimszintek emelkedésének magasabb incidenciájával járt néhány betegnél (lásd 4.8 pont, májenzim vizsgálatok). Óvatosság szükséges a tofacitinib-kezelés megkezdésének megfontolásakor az emelkedett glutamát-piruvát-transzamináz (GPT) [angolszász nyelvterületen alanin-aminotranszferáz (ALAT)] vagy glutamát-oxálacetát transzamináz (GOT [angolszász nyelvterületen aszpartát-aminotranszferáz (ASAT)] szinttel rendelkező betegeknél, különösen potenciálisan májkárosító gyógyszerekkel, például MTX-szel kombinációban történő elkezdésénél. A kezelés megkezdését követően a májenzimek rutinszerű monitorozása és az esetleges májenzimszint-emelkedés haladéktalan kivizsgálása ajánlott a gyógyszer által indukált májkárosodás potenciális eseteinek azonosítása érdekében. Ha felmerül a gyógyszer által indukált májkárosodás gyanúja, a tofacitinib alkalmazását meg kell szakítani, amíg ez a diagnózis kizárásra nem került. Túlérzékenység A forgalomba hozatal utáni tapasztalatok alapján a tofacitinib alkalmazásával kapcsolatosan túlérzékenység eseteiről számoltak be. Az allergiás reakciók közé tartozott az angiooedema és az urticaria. Súlyos reakciók fordultak elő. Amennyiben bármilyen súlyos allergiás vagy anafilaxiás reakció jelentkezik, a tofacitinib adását azonnal fel kell függeszteni. Laboratóriumi paraméterek Lymphocyták A tofacitinib-kezelés a lymphopenia placebóhoz viszonyított magasabb incidenciájával társult. 750 sejt/mm3 alatti lymphocytaszám esetén magasabb a súlyos fertőzések kockázata. Nem ajánlott a tofacitinib-kezelés elkezdése vagy folytatása olyan betegeknél, akiknél a lymphocytaszám igazoltan 750 sejt/mm3 alatti. A lymphocytaszámot a kezelés elkezdésekor és azt követően 3 havonta ellenőrizni kell. A lymphocytaszámon alapuló dózismódosítás ajánlásokat lásd a 4.2 pontban. Neutrophilek A tofacitinib-kezelés a neutropenia (< 2000 sejt/mm3) placebóhoz viszonyított magasabb incidenciájával társult. Nem ajánlott a tofacitinib-kezelés elkezdése olyan felnőtt betegeknél, akiknél az ANC igazoltan 1000 sejt/mm3 alatti, illetve olyan gyermekeknél és serdülőknél, akiknél az ANC igazoltan 1200 sejt/mm3 alatti. Az ANC-értéket a kezelés elkezdésekor, a kezelés megkezdése után 4-8 héttel, majd pedig 3 havonta ellenőrizni kell. Az ANC-értékeken alapuló dózismódosítási ajánlásokat lásd a 4.2 pontban. Hemoglobin A tofacitinib-kezelés a hemoglobinszint csökkenéséhez vezethet. Nem ajánlott a tofacitinib-kezelés elkezdése azoknál a felnőtt betegeknél, akiknél a hemoglobinszint < 90 g/l, illetve azoknál a gyermekeknél és serdülőknél, akiknél a hemoglobinszint < 100 g/l. A hemoglobinszintet a kezelés elkezdésekor a kezelés megkezdése után 4-8 héttel, majd pedig 3 havonta ellenőrizni kell. A hemoglobinszinteken alapuló dózismódosítási ajánlásokat lásd a 4.2 pontban. A lipidszint ellenőrzése A tofacitinib-kezelés a lipidparaméterek, mint például az összkoleszterin, az alacsony sűrűségű lipoprotein (LDL) és a nagy sűrűségű lipoprotein (HDL) szintjének emelkedéséhez vezethet. A lipidértékek maximális emelkedése általában 6 héten belül megfigyelhető volt. A lipidszinteket tofacitinib-kezelés megkezdése után 8 héttel meg kell határozni. A betegeket a hyperlipidaemia kezelésére vonatkozó klinikai irányelveknek megfelelően kell kezelni. Az össz- és LDLkoleszterinszint tofacitinib-kezeléssel összefüggő emelkedése sztatinterápiával lecsökkenthető a kezelés előtti szintre. Hypoglykaemia cukorbetegség miatt kezelt betegeknél A tofacitinib-kezelés megkezdését követően cukorbetegség miatt gyógyszeres kezelésben részesülő betegeknél hypoglykaemiaról számoltak be. Hypoglykaemia előfordulása esetén szükség lehet a cukorbetegség elleni gyógyszer dózisának módosítására. Védőoltások A tofacitinib-kezelés megkezdése előtt ajánlott minden betegnél - különösen a pJIA-ban és jPsA-ban szenvedő betegeknél - az érvényes védőoltási irányelveknek megfelelő immunizációk naprakész elvégzése. A tofacitinib és élő kórokozót tartalmazó vakcina együttes adása nem javasolt. Az élő kórokozót tartalmazó vakcina alkalmazására vonatkozó döntés meghozatalakor figyelembe kell venni az egyes betegeknél már fennálló immunszuppressziót. A zoster vakcina profilaktikus beadása megfontolandó a védőoltási irányelveknek megfelelően. Különösen fontolóra kell venni a tartós rheumatoid arthritisben szenvedő olyan betegeknél, akik korábban kettő vagy annál több biológiai DMARD-kezelést kaptak. Élő kórokozót tartalmazó zoster vakcina kizárólag olyan betegnek adható be, akinek a kórelőzményében bárányhimlő szerepel vagy szeropozitív a varicella zoster vírusra (VZV). A beteg kórelőzményében szereplő bárányhimlővel kapcsolatos kétség vagy bizonytalanság esetén javasolt varicella zoster vírus ellenes antitestek meghatározása. Az élő kórokozót tartalmazó vakcinával történő oltásnak legalább 2 héttel, de lehetőség szerint inkább 4 héttel a tofacitinib bevezetése előtt, illetve az immunmoduláns gyógyszerekre vonatkozó érvényes védőoltási irányelveknek megfelelően kell megtörténnie. Nincs adat arról, hogy a tofacitinibbel kezelt betegek élő kórokozót tartalmazó vakcinával végzett védőoltása esetén bekövetkezhet-e a fertőzés másodlagos transzmissziója. Segédanyagok A tofacitinib laktózt tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes galaktóz intoleranciában, teljes laktázhiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető. Ez a készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz tablettánként, azaz gyakorlatilag "nátriummentes". 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A tofacitinib nem vagy elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. 4.9 Túladagolás Túladagolás esetén javallott a betegnél monitorozni a mellékhatások jeleit és tüneteit. Tofacitinib-túladagolás esetén nem áll rendelkezésre specifikus antidotum. Tüneti és támogató kezelést kell alkalmazni. Egészséges önkénteseknél alkalmazott egyszeri 100 mg-os és az alatti adagok farmakokinetikai adatai arra utalnak, hogy az alkalmazott adag több mint 95%-a várhatóan 24 órán belül eliminálódik. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Egyéb gyógyszerek hatása a tofacitinib farmakokinetikájára Mivel a tofacitinibet a CYP3A4 metabolizálja, valószínűsíthető az olyan gyógyszerekkel fellépő kölcsönhatás, amelyek gátolják vagy indukálják a CYP3A4-et. A tofacitinib-expozíció növekszik erős CYP3A4-inhibitorokkal (pl. ketokonazollal)való együttadáskor, vagy ha egy vagy több egyidejűleg alkalmazott gyógyszer közepes mértékben gátolja a CYP3A4-et, és egyben erősen gátolja a CYP2C19-et (pl. flukonazol)(lásd 4.2 pont). A tofacitinib-expozíció csökken erős CYP-induktorokkal (pl. rifampicinnel) való együttadáskor. Az önmagában alkalmazott CYP2C19- vagy P-glikoprotein-inhibitorok nagy valószínűséggel nem befolyásolják jelentős mértékben a tofacitinib farmakokinetikáját. Ketokonazollal (erős CYP3A4-inhibitor), flukonazollal (közepesen erős CYP3A4- és erős CYP2C19-inhibitor), takrolimusszal (gyenge CYP3A4-inhibitor) és ciklosporinnal (közepesen erős CYP3A4-inhibitor) való együttes alkalmazás növeli a tofacitinib AUC-értékét, míg a rifampicin (erős CYP-induktor) csökkenti a tofacitinib AUC-értékét. A tofacitinib erős CYP-induktorokkal (pl. rifampicinnel) való együttadása a klinikai válasz megszűnését vagy csökkenését eredményezheti (lásd 1. ábra). Erős CYP3A4-induktorok és tofacitinib egyidejű alkalmazása nem ajánlott. Ketokonazollal és flukonazollal való együttadása növelte a tofacitinib Cmax-értékét, míg takrolimusszal, ciklosporinnal és rifampicinnel való együttadása csökkentette a tofacitinib Cmax-értékét. Rheumatoid arthritises betegekben hetente egyszer 15-25 mg MTX-szel való együttadás nem befolyásolta a tofacitinib farmakokinetikáját (lásd 1. ábra). 1. ábra. Más gyógyszerek hatása a tofacitinib farmakokinetikájára Megjegyzés: a referenciacsoport az önmagában alkalmazott tofacitinib a A tofacitinib dózisát a naponta kétszer 10 mg-ot kapó betegeknél naponta kétszer 5 mg-ra kell csökkenteni. A tofacitinib dózisát a naponta kétszer 5 mg-ot kapó betegeknél naponta egyszer 5 mg-ra kell csökkenteni (lásd 4.2 pont). A tofacitinib lehetséges hatása egyéb gyógyszerek farmakokinetikájára A tofacitinib egyidejű alkalmazása nem befolyásolta az oralis fogamzásgátlók, mint a levonorgesztrel és etinilösztradiol farmakokinetikáját egészséges önkéntes nőknél. Rheumatoid arthritises betegeknél a XELJANZ egyidejű alkalmazása hetente egyszer 15-25 mg MTX-szel 10%-kal csökkentette az MTX AUC-értékét, illetve 13%-kal csökkentette a Cmax-értékét. Az MTX-expozíció csökkenésének mértéke nem indokolja az MTX egyéni dózisának módosítását. Gyermekek és serdülők Interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek. 6.2 Inkompatibilitások Nem értelmezhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A biztonságossági profil összefoglalása Rheumatoid arthritis A leggyakoribb súlyos mellékhatások a súlyos fertőzések voltak (lásd 4.4 pont). A hosszú távú biztonságossági vizsgálatokban az expozíciónak kitett populációban a tofacitinib-kezelés során jelentett leggyakoribb súlyos fertőzések a pneumonia (1,7%), herpes zoster (0,6%), húgyúti fertőzés (0,4%), cellulitis (0,4%), diverticulitis (0,3%) és appendicitis (0,2%) voltak. Az opportunista fertőzések közül tuberculosis és egyéb mycobacteriális fertőzések, cryptococcus, histoplasmosis, oesophagealis candidiasis, multidermatomás herpes zoster, cytomegalovirus-fertőzés, BK vírusfertőzés és listeriosis eseteiről számoltak be tofacitinib-kezelés során. Néhány betegnél a fertőzés nem lokalizált, hanem disszeminált formában jelentkezett. Egyéb, a klinikai vizsgálatok során nem jelentett súlyos fertőzések is előfordulhatnak (pl. coccidioidomycosis). A kettős vak, placebo- vagy MTX- kontrollos klinikai vizsgálatok első 3 hónapjában leggyakrabban jelentett mellékhatások a fejfájás (3,9%), felső légúti fertőzés (3,8%), felső légúti vírusfertőzés (3,3%), hasmenés (2,9%), hányinger (2,7%) és hypertonia (2,2%) voltak. Azoknak a betegeknek az aránya, akik a mellékhatások miatt abbahagyták a kezelést a kettős vak, placebo- vagy MTX-kontrollos vizsgálatok első 3 hónapjában 3,8% volt a tofacitinibet szedő betegek között. A kontrollos klinikai vizsgálatok első 3 hónapjában a kezelés megszakítását eredményező leggyakoribb fertőzések a herpes zoster (0,19%) és a pneumonia (0,15%) voltak. Arthritis psoriatica Összességében a tofacitinibbel kezelt, aktív arthritis psoriaticában szenvedő betegeknél megfigyelt biztonságossági profil konzisztens volt a tofacitinibbel kezelt rheumatoid arthritises betegeknél megfigyelttel. Spondylitis ankylopoetica A tofacitinibbel kezelt, aktív spondylitis ankylopoeticában szenvedő betegeknél megfigyelt biztonságossági profil megfelelt a tofacitinibbel kezelt rheumatoid arthritises betegeknél megfigyeltnek. Colitis ulcerosa Az indukciós vizsgálatokban napi kétszer 10 mg tofacitinibet kapó betegeknél a leggyakrabban jelentett mellékhatások a következők voltak: fejfájás, nasopharyngitis, hányinger és arthralgia. Az indukciós és a fenntartási vizsgálatokban a tofacitinibet és a placebót kapó kezelési csoportokban a súlyos mellékhatások leggyakoribb kategóriái a gastrointestinalis rendellenességek és a fertőzések voltak, a leggyakoribb súlyos mellékhatásként pedig a colitis ulcerosa rosszabbodása jelentkezett. Összességében a tofacitinibbel kezelt aktív colitis ulcerosás betegeknél megfigyelt biztonságossági profil konzisztens volt a tofacitinib rheumatoid arthritises betegeknél megfigyelt biztonságossági profiljával. A mellékhatások táblázatos összefoglalása Az alábbi táblázatban felsorolt, rheumatoid arthritis, arthritis psoriatica, spondylitis ankylopoetica és colitis ulcerosa klinikai vizsgálataiból származó mellékhatások szervrendszerenként és a következő egyezményes gyakorisági kategóriák szerint vannak feltüntetve: nagyon gyakori (? 1/10); gyakori (? 1/100 - < 1/10), nem gyakori (? 1/1000 - < 1/100), ritka (? 1/10 000 - < 1/1000), nagyon ritka (< 10 000) vagy nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. 8. táblázat: Mellékhatások Szervrendszeri kategória Gyakori ? 1/100 - < 1/10 Nem gyakori ? 1/1000 - < 1/100 Ritka ? 1/10 000 - < 1/1000 Nagyon ritka < 1/10 000 Nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg) Fertőző betegségek és parazitafertőzések Pneumonia Influenza Herpes zoster Húgyúti fertőzés Sinusitis Bronchitis Nasopharyn- gitis Pharyngitis Tuberculosis Diverticulitis Pyelonephritis Cellulitis Herpes simplex Vírusos gastroenteritis Vírusfertőzés Sepsis Urosepsis Disszeminált tbc Bacteriaemia Pneumocystis jirovecii- pneumonia Pneumococcus pneumonia Bakteriális pneumonia Komplex Cytomegalovíru s-fertőzés Bakteriális arthritis Központi idegrendszer i tuberculosis Cryptococcus meningitis Nekrotizáló fasciitis Encephalitis Staphylococ cusbacteraemia Mycobacteri um avium komplex fertőzés Atípusos mycobacteri um-fertőzés Szervrendszeri kategória Gyakori ? 1/100 - < 1/10 Nem gyakori ? 1/1000 - < 1/100 Ritka ? 1/10 000 - < 1/1000 Nagyon ritka < 1/10 000 Nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg) Jó-, rosszindulatú és nem meghatározott daganatok (beleértve a cisztákat és polipokat is) Tüdőrák Nem melanoma típusú bőrrák Lymphoma Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Lymphopenia Anaemia Leukopenia Neutropenia Immun- rendszeri betegségek és tünetek Túlérzékenység*; Angiooedema *Urticaria* Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Dyslipidaemia Hyperlipidae mia Dehidratáció Pszichiátriai kórképek Insomnia Idegrendszeri betegségek és tünetek Fejfájás Paraesthesia Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Myocardialis infarctus Érbetegségek és tünetek Hypertonia Vénás thromboembolia** Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Köhögés Dyspnoe Pangás a melléküregekben Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Hasi fájdalom Vomitus Hasmenés Hányinger Gastritis Dyspepsia Szervrendszeri kategória Gyakori ? 1/100 - < 1/10 Nem gyakori ? 1/1000 - < 1/100 Ritka ? 1/10 000 - < 1/1000 Nagyon ritka < 1/10 000 Nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg) Máj- és epebetegségek, illetve tünetek Steatosis hepatis Emelkedett májenzimszint Emelkedett transzaminázszint Emelkedett gamma- glutamiltranszferázszint Kóros májfunkciós eredmény A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Bőrkiütés Akne Erythema Pruritus A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Arthralgia Ízületi duzzanat Tendinitis Mozgásszervi fájdalom Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Perifériás oedema Láz Fáradtságérzé s Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei Emelkedett kreatinfoszfokinázszi nt a vérben Emelkedett kreatininszint a vérben Emelkedett koleszterinszint a vérben Emelkedett alacsony sűrűségű lipoprotein szint Testtömegnövekedés Sérülés, mérgezés és a beavatkozással kapcsolatos szövődmények Szalaghúzódá s Izomrándulás *Spontán jelentések alapján **A vénás thromboemboliához tartozik a tüdőembolia, a mélyvénás thrombosis és a retina vénás thrombosisa. Kiválasztott mellékhatások leírása Vénás thromboembolia Rheumatoid arthritis Egy rheumatoid arthritises betegek körében végzett nagyvolumenű (n = 4362), randomizált, forgalomba hozatalt követő biztonságossági vizsgálatban azt figyelték meg, hogy az 50 éves vagy idősebb, legalább egy további cardiovascularis (CV) kockázati tényezővel élő betegek között fokozott és dózisfüggő volt a VTE incidenciája a tofacitinibbel kezelt betegeknél a TNF-gátlókat kapó betegekhez képest (lásd 5.1 pont). Ezeknek az eseményeknek a többsége súlyos, néhány esetben halálos kimenetelű volt. A tüdőembolia incidenciaaránya (95%-os CI) a napi kétszer 5 mg tofacitinibet kapó betegeknél 0,17 (0,08-0,33), a napi kétszer 10 mg tofacitinibet kapó betegeknél 0,50 (0,32-0,74) és a TNF-inhibitorokat kapó betegeknél 0,06 (0,01-0,17) eseményt szenvedett beteg volt 100 betegévre vonatkoztatva. A TNF-gátlókkal összehasonlítva a tüdőembolia relatív hazárdja (hazard ratio, HR) 2,93 (0,79-10,83) volt a napi kétszer 5 mg tofacitinibet és 8,26 (2,49-27,43) a napi kétszer 10 mg tofacitinibet kapó betegeknél (lásd 5.1 pont). Azoknál a betegeknél, akiknél PE-t figyeltek meg, a többségük (97%) esetében fennálltak a VTE kockázati tényezői. Spondylitis ankylopoetica A kombinált II és III. fázisú, randomizált, kontrollos klinikai vizsgálatok összesített eredményei szerint VTE-események nem fordultak elő a 420 betegnél (233 betegévnyi megfigyelés során), akik legfeljebb 48 héten át kaptak tofacitinibet. Colitis ulcerosa A colitis ulcerosa folyamatban lévő, kiterjesztéses vizsgálatában a tüdőembolia és a mélyvénás thrombosis eseteit figyelték meg a napi kétszer 10 mg tofacitinibet kapó és a VTE egy vagy több kockázati tényezővel élő betegeknél. Összes fertőzés Rheumatoid arthritis Kontrollos III. fázisú vizsgálatokban a fertőzések aránya a naponta kétszer 5 mg (összesen 616 beteg) és a naponta kétszer 10 mg (összesen 642 beteg) tofacitinib-monoterápia csoportban a 0-3. hónapban 16,2% (100 beteg), illetve 17,9% (115 beteg) volt, szemben a placebocsoportban (összesen 122 beteg) észlelt 18,9%-kal (23 beteg). DMARD-terápia mellett végzett kontrollos 3. fázisú vizsgálatokban a fertőzések aránya a naponta kétszer 5 mg (összesen 973 beteg) és a naponta kétszer 10 mg (összesen 969 beteg) tofacitinib plusz DMARD-csoportban a 0-3. hónapban 21,3% (207 beteg), illetve 21,8% (211 beteg) volt, szemben a placebo plusz DMARD-csoportban (összesen 559 beteg) észlelt 18,4%kal (103 beteg). A leggyakrabban jelentett fertőzések a felső légúti fertőzések és a nasopharyngitis (3,7%, illetve 3,2%) voltak. A tofacitinib-kezelés során a fertőzések teljes incidenciája a hosszú távú biztonságossági vizsgálatokban az expozíciónak kitett populációban (összesen 4867 beteg) 46,1 eseménnyel bíró beteg volt 100 betegévre vonatkoztatva (43,8 eseménnyel bíró beteg/100 betegév a naponta kétszer 5 mg és 47,2 eseménnyel bíró beteg/100 betegév a naponta kétszer 10 mg adag esetében). A monoterápiát kapó betegeknél (összesen 1750) az arány 48,9 eseménnyel bíró beteg, illetve 41,9 eseménnyel bíró beteg volt 100 betegévre vonatkoztatva a napont kétszer 5 mg, illetve naponta kétszer 10 mg dózisok esetében. Háttér DMARD-kezelést kapó betegeknél (összesen 3117) az incidencia 41,0 eseménnyel bíró beteg illetve 50,3 eseménnyel bíró beteg volt 100 betegévre vonatkoztatva a naponta kétszer 5 mg, illetve naponta kétszer 10 mg dózisok esetében. Spondylitis ankylopoetica A kombinált 2. és 3. fázisú klinikai vizsgálatok során, a legfeljebb 16 hétig tartó placebokontrollos szakaszban a naponta kétszer 5 mg tofacitinibbel kezelt csoportban (185 beteg) a fertőzések gyakorisága 27,6% volt, míg a placebocsoportban (187 beteg) a gyakoriság 23,0% volt. A kombinált 2. és 3. fázisú klinikai vizsgálatok eredményei szerint a legfeljebb 48 héten át naponta kétszer 5 mg tofacitinibbel kezelt 316 beteg körében a fertőzések gyakorisága 35,1% volt. Colitis ulcerosa A véletlen besorolásos, 8 hetes 2/3. fázisú indukciós vizsgálatokban a fertőzésekkel érintett betegek aránya a napi kétszer 10 mg tofacitinibet kapó csoportban 21,1% (198 beteg), míg a placebocsoportban 15,2% (43 beteg) volt. A véletlen besorolásos, 52 hetes 3. fázisú fenntartási vizsgálatban a fertőzésekkel érintett betegek aránya a napi kétszer 5 mg tofacitinibet kapó csoportban 35,9% (71 beteg), a napi kétszer 10 mg tofacitinibet kapó csoportban pedig 39,8% (78 beteg), míg a placebocsoportban 24,2% (48 beteg) volt. A tofacitinibbel rendelkezésre álló terápiás tapasztalatok összessége alapján a leggyakrabban jelentett fertőzés a nasopharyngitis volt, amely a betegek 18,2%-át (211 beteget) érintette. A tofacitinibbel rendelkezésre álló terápiás tapasztalatok összessége alapján a fertőzések általános előfordulási gyakorisága 60,3 esemény volt 100 betegévenként (ez a betegek 49,4%-át érintette, összesen 572 beteget). Súlyos fertőzések Rheumatoid arthritis A 6 és 24 hónapos, kontrollos klinikai vizsgálatokban a súlyos fertőzések aránya a naponta kétszer 5 mg tofacitinib-monoterápiával kezelt csoportban 1,7 eseménnyel bíró beteg volt 100 betegévre vonatkozóan. A naponta kétszer 10 mg tofacitinib-monoterápiával kezelt csoportban az arány 1,6 eseménnyel bíró beteg volt 100 betegévre vonatkozóan. A placebocsoportban az arány 0 esemény volt 100 betegévre vonatkoztatva, és 1,9 eseménnyel bíró beteg volt az MTX-csoportban 100 betegévre vonatkoztatva. 6, 12 és 24 hónap időtartamú vizsgálatokban a súlyos fertőzések aránya a naponta kétszer 5 mg és naponta kétszer 10 mg tofacitinib plusz DMARD-csoportokban 3,6 illetve 3,4 eseménnyel bíró beteg volt 100 betegévre vonatkoztatva, szemben a placebo plusz DMARD-csoportban észlelt, 100 betegévre vonatkoztatott 1,7 eseménnyel bíró beteggel. A hosszú távú biztonságossági összexpozíciós populációban a fertőzések összes aránya 2,4 és 3,0 eseménnyel bíró betegvolt 100 betegévre vonatkoztatva a naponta kétszer 5 mg és a naponta kétszer 10 mg tofacitinib adagot kapó csoport esetében. A leggyakoribb súlyos fertőzések közé tartozott a pneumonia, a herpes zoster, a húgyúti fertőzés, a cellulitis, a gastroenteritis és a diverticulitis. Opportunista fertőzések eseteiről is beszámoltak (lásd 4.4 pont). Egy nagy (n = 4362) randomizált, engedélyezés utáni gyógyszerbiztonsági vizsgálatban, amelyet 50 éves vagy annál idősebb, legalább egy további cardiovascularis kockázati tényezővel érintett RAbetegeknél végeztek, a súlyos fertőzések dózisfüggő emelkedését figyelték meg tofacitinib alkalmazásakor a TNF-gátlókkal összehasonlítva (lásd 4.4 pont). A súlyos fertőzések incidenciaaránya (95%-os CI) napi kétszer 5 mg tofacitinib esetén 2,86 (2,41, 3,37), napi kétszer 10 mg tofacitinib esetén 3,64 (3,11, 4,23), TNF-gátlók esetén pedig 2,44 (2,02, 2,92) eseménnyel érintett beteg volt 100 betegévenként. A TNF-gátlókhoz viszonyítva a súlyos fertőzések relatív hazárdja (HR) napi kétszer 10 mg tofacitinib esetén 1,17 (0,92, 1,50), napi kétszer 5 mg tofacitinib esetén pedig 1,48 (1,17, 1,87) volt. Spondylitis ankylopoetica A kombinált 2. és 3. fázisú klinikai vizsgálatok eredményei szerint a legfeljebb 48 héten naponta kétszer 5 mg tofacitinibbel kezelt 316 beteg körében egyetlen súlyos fertőzés (asepticus meningitis) fordult elő, ami 0,43 eseménnyel bíró beteget jelent 100 betegévre vonatkoztatva. Colitis ulcerosa A colitis ulcerosa klinikai vizsgálataiban a súlyos fertőzések előfordulási gyakoriságának aránya és típusa általánosságban hasonló volt az RA klinikai vizsgálatai során monoterápiában alkalmazott tofacitinibet kapó kezelési csoportjaiban megfigyelthez. Az időseket érintő súlyos fertőzések A rheumatoid arthritis I-VI. vizsgálataiba bevont 4271 beteg közül (lásd 5.1 pont) összesen 608 rheumatoid arthritises beteg volt 65 éves vagy idősebb, beleértve 85 olyan beteget is, aki 75 éves vagy idősebb volt. A súlyos fertőzések gyakorisága a tofacitinibbel kezelt 65 év feletti betegek között magasabb volt, mint a 65 éves kor alattiak között (4,8 eset 100 betegévre vonatkoztatva, illetve 2,4 eset 100 betegévre vonatkoztatva). Egy nagy n = 4362) randomizált, engedélyezés utáni gyógyszerbiztonsági vizsgálatban, amelyet 50 éves vagy annál idősebb, legalább egy további cardiovascularis kockázati tényezővel érintett RAbetegeknél végeztek, a súlyos fertőzések gyakoriságának növekedését figyelték meg 65 éves és idősebb betegek körében napi kétszer 10 mg tofacitinib alkalmazásakor a TNF-gátlókkal és a napi kétszer 5 mg tofacitinibbel összehasonlítva (lásd 4.4 pont). A súlyos fertőzések incidenciaaránya (95%-os CI) a ? 65 éves betegek körében napi kétszer 5 mg tofacitinib esetén 4,03 (3,02, 5,27), napi kétszer 10 mg tofacitinib esetén 5,85 (4,64, 7,30), TNF-gátlók esetén pedig 3,73 (2,81, 4,85) eseménnyel érintett beteg volt 100 betegévenként. A TNF-gátlókhoz viszonyítva a súlyos fertőzések relatív hazárdja (HR) a ? 65 éves betegek körében napi kétszer 5 mg tofacitinib esetén 1,08 (0,74, 1,58), napi kétszer 10 mg tofacitinib esetén pedig 1,55 (1,10, 2,19) volt. Beavatkozással nem járó, engedélyezés utáni biztonságossági vizsgálat során tapasztalt súlyos fertőzések A tofacitinibet egy betegnyilvántartó rendszer (Egyesült Államok, Corrona) rheumatoid arthritisben szenvedő betegei körében elemző, beavatkozással nem járó, engedélyezés utáni biztonságossági vizsgálat adatai alapján a súlyos fertőzések előfordulási gyakorisága számszerűen magasabb volt a tofacitinib 11 mg retard tabletta napi egyszeri dózisa esetén, mint a tofacitinib 5 mg filmtabletta napi kétszeri dózisa esetén. Az egyes tablettaformák nyers (azaz életkorhoz vagy nemhez nem igazított) gyakorisági rátái (95%-os CI) a kezelés indítását követő 12. hónapban a 11 mg retard tabletta napi egyszeri dózisával 3,45 (1,93; 5,69), a tofacitinib 5 mg filmtabletta napi kétszeri dózisával 2,78 (1,74; 4,21) eseményt átélt beteg 100 betegévenként. A 36. hónapban ugyanezen értékek 4,71 (3,08; 6,91), illetve 2,79 (2,01; 3,77). A nem korrigált kockázati arány 1,30 (95%-os CI: 0,67; 2,50) a 12. hónapban, a 36. hónapban pedig 1,93 (95%-os CI: 1,15; 3,24) a tofacitinib 11 mg retard tabletta napi egyszeri dózisa esetén a tofacitinib 5 mg filmtabletta napi kétszeri dózisához képest. Ezek az adatok kisszámú - eseményt átélt - betegen alapulnak, a konfidenciaintervallumok viszonylag szélesek, az utánkövetési idő pedig korlátozott volt. Vírusreaktiváció A tofacitinibbel kezelt japán vagy koreai betegeknél, vagy hosszú ideje fennálló rheumatoid arthritisben szenvedő olyan betegeknél, akik korábban kettő vagy annál több biológiai DMARDkezelést kaptak, vagy azoknál a betegeknél, akiknél az abszolút lymhpocyta szám (ALC) alacsonyabb mint 1000 sejt/mm3, vagy naponta kétszer 10 mg dózissal kezelték őket, a herpes zoster-infekció kialakulásának magasabb a kockázata (lásd 4.4 pont). Egy nagy volumenű (n = 4362), randomizált, forgalomba hozatalt követő biztonságossági vizsgálatban (melyet rheumatoid arthritisben szenvedő, 50 éves vagy idősebb, legalább egy további cardiovascularis kockázati tényezővel élő betegek bevonásával végeztek), a herpes zosteres események számának növekedését figyelték meg a tofacitinib-kezelésben részesülő betegeknél a TNFgátlókhoz képest. A herpes zoster incidenciaaránya (95%-os CI) a naponta kétszer 5 mg tofacitinib esetében 3,75 (3,22; 4,34), a naponta kétszer 10 mg tofacitinib esetében 3,94 (3,38; 4,57), és a TNFgátlók esetében 1,18 (0,90; 1,52) eseményt tapasztalt beteg volt 100 betegévre. Laboratóriumi tesztek Lymphocyták A rheumatoid arthritis kontrollos klinikai vizsgálataiban az abszolút lymphocytaszám (ALC) igazoltan 500 sejt / mm3 alá csökkenése összesítve a betegek 0,3%-ánál fordult elő, míg 500 és 750 sejt/mm3 közötti ALC-értéket a betegek 1,9%-ánál találtak a naponta kétszer 5 mg és a naponta kétszer 10 mg adagolás összesített értékelése esetén. A hosszú távú rheumatoid arthritises biztonságossági populációban az ALC igazoltan 500 sejt/mm3 alá csökkenése összesítve a betegek 1,3%-ánál fordult elő, míg 500 és 750 sejt / mm3 közötti ALC-értéket a betegek 8,4%-ánál találtak a naponta kétszer 5 mg és a naponta kétszer 10 mg adagolás összesített értékelése alapján Az igazoltan 750 sejt/mm3 alatti ALC esetén magasabb volt a súlyos fertőzések incidenciája (lásd 4.4 pont). A colitis ulcerosa klinikai vizsgálataiban az ALC tofacitinib-kezelés kapcsán megfigyelt változásai hasonlóak voltak a rheumatoid arthritis klinikai vizsgálataiban észlelt változásokhoz. Neutrophilek A rheumatoid arthritis kontrollos klinikai vizsgálataiban az abszolút neutrofil szám (ANC) igazoltan 1000 sejt/mm3 alá csökkenése összesítve a betegek 0,08%-ánál fordult elő a naponta kétszer 5 mg és a naponta kétszer 10 mg adagolás összesített értékelése esetén. Egy kezelési csoportban sem figyeltek meg igazoltan 500 sejt/mm3 alá történő ANC csökkenést. Nem volt egyértelmű összefüggés a neutropenia és a súlyos fertőzések előfordulása között. A rheumatoid arthritises hosszú távú biztonságossági populációban az igazolt ANC csökkenések megoszlása és gyakorisága konzisztens maradt a kontrollos klinikai vizsgálatok során tapasztaltakkal (lásd 4.4 pont). A colitis ulcerosa klinikai vizsgálataiban az ANC tofacitinib-kezelés kapcsán megfigyelt változásai hasonlóak voltak a rheumatoid arthritis klinikai vizsgálataiban észlelt változásokhoz. Thrombocyták A 3. fázisú kontrollos klinikai vizsgálatok (rheumatoid arthritis, arthritis psoriatica, spondylitis ankylopoetica, colitis ulcerosa) betegeinél beválasztási feltétel volt a ? 100 000 sejt/mm3 thrombocytaszám, ezért nincsenek adatok a tofacitinib-kezelést megelőzően < 100 000 sejt/mm3 thrombocytaszámmal rendelkező betegektől. Májenzimvizsgálatok Nem gyakran figyelték meg a normálérték felső határának háromszorosát (3 × ULN) meghaladó, igazolt májenzimszint-emelkedéseket rheumatoid arthritises betegeknél. Azoknál a betegeknél, akiknél a májenzimszint-emelkedését tapasztalták, a kezelési rend módosítása, mint például az egyidejűleg alkalmazott DMARD dózisának csökkentése, a tofacitinib adásának megszakítása vagy a tofacitinib adagjának csökkentése a májenzimek szintjének csökkenését vagy normalizálódását eredményezte. A rheumatoid arthritis 3. fázisú monoterápiás vizsgálatának kontrollos szakaszában (0-3. hónap) (I. vizsgálat, lásd 5.1 pont) a normálérték felső határának háromszorosát meghaladó GPT-emelkedést a placebót szedő betegek 1,65%-ánál, a naponta kétszer 5 mg tofacitinibet szedő betegek 0,41%-ánál és a naponta kétszer 10 mg-ot szedő betegek 0%-ánál figyeltek meg. Ebben a vizsgálatban a normálérték felső határának háromszorosát meghaladó GOT-emelkedést a placebót szedő betegek 1,65%-ánál, a naponta kétszer 5 mg tofacitinibet szedő betegek 0,41%-ánál és a naponta kétszer 10 mg-ot szedő betegek 0%-ánál figyeltek meg. A rheumatoid arthritis 3. fázisú monoterápiás vizsgálatában (0-24. hónap) (VI. vizsgálat, lásd 5.1 pont) a normálérték felső határának háromszorosát meghaladó GPT-emelkedést az MTX-et szedő betegek 7,1%-ánál, a naponta kétszer 5 mg tofacitinibet szedő betegek 3,0%-ánál és a naponta kétszer 10 mg-ot szedő betegek 3,0%-ánál figyeltek meg. Ebben a vizsgálatban a normálérték felső határának háromszorosát meghaladó GOT-emelkedést az MTX-et szedő betegek 3,3%-ánál, a naponta kétszer 5 mg tofacitinibet szedő betegek 1,6%-ánál és a naponta kétszer 10 mg-ot szedő betegek 1,5%-ánál figyeltek meg. A rheumatoid arthritis DMARD-kezelés mellett végzett III. fázisú vizsgálatainak kontrollos szakaszában (0-3. hónap) (II.-V. vizsgálat, lásd 5.1 pont) a normálérték felső határának háromszorosát meghaladó GPT-emelkedést a placebót szedő betegek 0,9%-ánál, a naponta kétszer 5 mg tofacitinibet szedő betegek 1,24%-ánál és a naponta kétszer 10 mg-ot szedő betegek 1,14%-ánál figyeltek meg. Ezekben a vizsgálatokban a normálérték felső határának háromszorosát meghaladó GOT-emelkedést a placebót szedő betegek 0,72%-ánál, a naponta kétszer 5 mg tofacitinibet szedő betegek 0,5%-ánál és a naponta kétszer 10 mg-ot szedő betegek 0,31%-ánál figyeltek meg. A rheumatoid arthritis monoterápia mellett végzett hosszú távú kiterjesztett vizsgálataiban a normálérték felső határának háromszorosát meghaladó GPT-emelkedést a naponta kétszer 5 mg tofacitinibet szedő betegek 1,1%-ánál és a naponta kétszer 10 mg-ot szedő betegek 1, 4%-ánál figyeltek meg. A normálérték felső határának háromszorosát meghaladó GOT-emelkedést a naponta kétszer 5 mg, illetve 10 mg tofacitinibet szedő betegeknek egyaránt < 1,0%-ánál figyeltek meg. A rheumatoid arthritis DMARD-kezelés mellett végzett hosszú távú kiterjesztett vizsgálataiban a normálérték felső határának háromszorosát meghaladó GPT-emelkedést a naponta kétszer 5 mg tofacitinibet szedő betegek 1,8%-ánál és a naponta kétszer 10 mg-ot szedő betegek 1,6%-ánál figyeltek meg. A normálérték felső határának háromszorosát meghaladó GOT-emelkedést a naponta kétszer 5 mg, illetve 10 mg tofacitinibet szedő betegeknek egyaránt < 1,0%-ánál figyeltek meg. Egy nagy volumenű (n = 4362), randomizált, forgalomba hozatalt követő biztonságossági vizsgálatban (melyet rheumatoid arthritisben szenvedő, 50 éves vagy idősebb, legalább egy további cardiovascularis kockázati tényezővel élő betegek bevonásával végeztek), a normálérték felső határának háromszorosát (3 × ULN) meghaladó vagy azzal egyenlő GPT-szint-emelkedést a naponta kétszer 5 mg tofacitinibbel kezelt betegek 6,01%-ánál, a naponta kétszer 10 mg tofacitinibbel kezelt betegek 6,54%-ánál , illetve TNF-gátlót kapó betegek 3,77%-ánál figyeltek meg. A normálérték felső határának háromszorosát (3 × ULN) meghaladó vagy azzal egyenlő GOT-szint-emelkedést a naponta kétszer 5 mg tofacitinibbel kezelt betegek 3,21%-ánál, naponta kétszer 10 mg tofacitinibbel kezelt betegek 4,57%-ánál, illetve TNF-gátlót kapó betegeks 2,38%-ánál figyeltek meg . A colitis ulcerosa klinikai vizsgálataiban a májenzimszint tofacitinib-kezelés kapcsán megfigyelt változásai hasonlóak voltak a rheumatoid arthritis klinikai vizsgálataiban észlelt változásokhoz. Lipidek A lipidparaméterek (összkoleszterin, LDL-koleszterin, HDL-koleszterin, trigliceridek) emelkedését először a rheumatoid arthritis tofacitinib-kezelésének kontrollos, kettős vak klinikai vizsgálataiban az 1. hónap végén értékelték. Ekkor emelkedett szinteket figyeltek meg, amelyek később stabilak maradtak. A lipidparaméterek változásainak összefoglalása a vizsgálat kezdetétől a vizsgálat végéig (6-24 hónap) a rheumatoid arthritises indikációban végzett kontrollos klinikai vizsgálatokban: • Az átlag LDL-koleszterin-szint 15%-kal emelkedett a naponta kétszer 5 mg tofacitinib-karon és 20%-kal a naponta kétszer 10 mg tofacitinib-karon a 12. hónapra, és 16%-kal emelkedett a naponta kétszer 5 mg tofacitinib-karon, illetve 19%-kal a naponta kétszer 10 mg tofacitinib-karon a 24. hónapra. • Az átlag HDL-koleszterin-szint 17%-kal emelkedett a naponta kétszer 5 mg tofacitinib-karon és 18%-kal a naponta kétszer 10 mg tofacitinib-karon a 12. hónapra, és 19%-kal emelkedett a naponta kétszer 5 mg tofacitinib-karon, illetve 20%-kal a naponta kétszer 10 mg tofacitinib-karon a 24. hónapra. A tofacitinib-kezelés elhagyásakor a lipidszintek a vizsgálat kezdetekor mért szintre cs | 
