Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések
Egyéb betegségben szenvedő betegek
Májkárosodás: a Lopinavir / Ritonavir Accord biztonságosságát és hatásosságát súlyos májbetegségben szenvedő betegeknél nem igazolták. A Lopinavir / Ritonavir Accord alkalmazása súlyos májkárosodásban ellenjavallt (lásd 4.3 pont). Krónikus hepatitis B és C vírusfertőzésben szenvedő és kombinált antiretrovirális kezelésben részesülő betegeknél nagyobb a súlyos és potenciálisan halálos, májjal kapcsolatos mellékhatások előfordulásának kockázata. Egyidejűleg alkalmazott hepatitis B vagy C elleni antivirális kezelés esetén el kell olvasni e készítmények Alkalmazási előírásait.
Régebb óta fennálló májbetegségekben (beleértve a krónikus hepatitist is) szenvedő betegek kombinált antiretroviralis kezelése alatt nagyobb gyakorisággal fordulhatnak elő májfunkciós rendellenességek, ezért ezen esetekben a májfunkció monitorozása szükséges, a szokásos gyakorlatnak megfelelően. Ha ezeknél a betegeknél a májfunkció rosszabbodását tapasztaljuk, a kezelés megszakítása vagy végleges felfüggesztése megfontolandó.
A más antiretrovirális gyógyszerekkel együtt adott lopinavir/ritonavir elkezdése után már 7 nappal a transzaminázszint bilirubinszint-emelkedéssel járó vagy anélküli emelkedéséről számoltak be a kizárólag HIV-1 vírussal fertőzötteknél, és posztexpozíciós profilaxis céljából kezelt személyeknél. Néhány esetben a májműködési zavar súlyos volt.
A lopinavir/ritonavir-kezelés megkezdése előtt megfelelő laboratóriumi vizsgálatokat kell végezni, és a kezelés ideje alatt szoros monitorozást kell folytatni.
Vesekárosodás: mivel a lopinavir és a ritonavir vese clearance-e jelentéktelen, vesekárosodásban szenvedő betegek esetében a plazmakoncentráció megemelkedése nem várható. A lopinavir és ritonavir erősen kötődik a proteinekhez, ezért nem valószínű, hogy jelentős mennyiségben eltávolítható hemo- vagy peritoneális dialízissel.
Hemofília: proteáz-inhibitorokkal kezelt, A és B típusú hemofiliában szenvedő betegek esetében a vérzés fokozódásáról, többek között spontán bőr-haematomákról és haemarthrosisokról számoltak be. Egyes betegek esetében további VIII-as faktor adására került sor. A jelentett esetek több, mint felében a proteáz-inhibitorokkal való kezelést tovább folytatták vagy a kezelés megszakítása után újrakezdték. A proteázgátló-kezelés és a fenti jelenségek között ok-okozati kapcsolatot állapítottak meg, noha a hatásmechanizmust nem sikerült tisztázni. A hemofíliás betegek figyelmét ezért fel kell hívni a fokozott vérzés lehetőségére.
Pancreatitis
Lopinavir / Ritonavir Accord-ot szedő betegek körében pancreatitis előfordulásról számoltak be, beleértve azokat is, akiknél hypertriglyceridaemia alakult ki. Az esetek többségében a betegek kórelőzményében előfordult pancreatitis és/vagy egyéb, pancreatitissel összefüggésbe hozható gyógyszeres kezelés. A jelentős trigliceridszint-emelkedés a pancreatitis kialakulásának kockázati tényezője. Előrehaladott HIV betegségben szenvedőknél fennállhat az emelkedett trigliceridszint és a pancreatitis kialakulásának kockázata.
A pancreatitis diagnózisát figyelembe kell venni, ha a klinikai tünetek (émelygés, hányás, hasi fájdalom) vagy a laboratóriumi értékek eltérései (mint pl. megnövekedett szérum lipáz- vagy amiláz-értékek) pancreatitis lehetőségére utalnak. Ilyen tünetek vagy panaszok esetén a betegeket ki kell vizsgálni, és amennyiben a pancreatitis diagnózisa igazolódott, a Lopinavir / Ritonavir Accord-kezelést fel kell függeszteni (lásd 4.8 pont).
Immun-rekonstitúciós gyulladásos szindróma
Súlyos immunhiányos HIV-fertőzött betegeknél a kombinált antiretrovirális terápia (combination antiretroviral therapy, CART) megkezdésekor a tünetmentes vagy reziduális opportunista patogénekkel szemben gyulladásos reakció léphet fel, ami súlyos klinikai állapot kialakulásához vagy a tünetek súlyosbodásához vezethet. Ilyen reakciókat általában a CART indítása utáni első hetekben vagy hónapokban figyeltek meg. Főbb példák erre a cytomegalovírus retinitis, a generalizált és/vagy fokális mycobacterium fertőzések, valamint a Pneumocystis jiroveci okozta pneumonia. Bármilyen gyulladásos tünetet ki kell vizsgálni, illetve szükség esetén kezelni kell.
Az immun-rekonstitúciós szindróma keretében autoimmun betegségek (például Graves-kór és autoimmun hepatitis) kialakulásáról is beszámoltak, mindazonáltal a betegség kialakulásáig eltelt idő a jelentések szerint eltérő lehet, és a kezelés kezdete után akár több hónappal is felléphet.
Osteonecrosis
Annak ellenére, hogy az etiológiája multifaktoriálisnak tekintendő (beleértve a kortikoszteroidok használatát, az alkoholfogyasztást, a súlyos immunszupressziót és a magasabb testtömeg-indexet), osteonecrosisos eseteket leginkább előrehaladott HIV-betegségben szenvedő és/vagy hosszútávú kombinált antiretrovirális terápiában (combination antiretroviral therapy, CART) részesült betegek esetében jelentettek. A betegeknek tanácsolni kell, hogy forduljanak orvoshoz, amennyiben ízületi fájdalmat, ízületi merevséget, illetve mozgási nehézséget észlelnek.
A PR-távolság megnyúlása
A lopinavir/ritonavir szedése során néhány egészséges felnőtt egyénnél a PR-távolság csekély, tünetmentes megnyúlását mutatták ki. Strukturális szívbetegségben és korábbról fennálló ingervezetési zavarban szenvedő, illetve a PR-távolságot ismert módon megnyújtó gyógyszereket (mint pl. verapamilt vagy atazanavirt) szedő, lopinavir/ritonavir-kezelés alatt álló betegek körében ritkán II. és III. fokú atrioventricularis blokkot jelentettek. A Lopinavir / Ritonavir Accord csak kellő körültekintéssel alkalmazható ilyen betegeknél (lásd 5.1 pont).
Testtömeg és anyagcsere-paraméterek
Az antiretrovirális terápia során testtömeg-növekedés, vérlipid- és vércukorszint-emelkedés fordulhat elő. Ezek a változások részben összefügghetnek a betegség kontrolljával és az életmóddal. A lipideknél egyes esetekben bizonyíték van a kezelés hatására vonatkozóan, míg a testtömeg-emelkedés kapcsán nincs erős bizonyíték, hogy ez összefüggene bármely konkrét kezeléssel. A vérlipid- és a vércukorszintek rendszeres ellenőrzését illetően lásd a rendelkezésre álló HIV-kezelési irányelveket. A lipid-rendellenességeket klinikailag megfelelő módon kell kezelni.
Gyógyszerkölcsönhatások
A Lopinavir / Ritonavir Accord lopinavirt és ritonavirt tartalmaz. Mindkettő a CYP3A izoenzim inhibitora. A Lopinavir / Ritonavir Accord megemelheti azon gyógyszerek plazmakoncentrációját, amelyeket főként a CYP3A enzim metabolizál. Az együttesen alkalmazott gyógyszerek e plazmakoncentráció emelkedései a terápiás hatások és a mellékhatások fokozódásához vagy megnyúlásához vezethetnek (lásd 4.3 pont és 4.5 pont).
Az erős CYP3A4-inhibitorok, mint például a proteázgátlók, megnövelhetik a bedakvilin expozícióját, ami potenciálisan növelheti a bedakvilinnel összefüggő mellékhatások előfordulásának kockázatát. Ezért a bedakvilin és lopinavir/ritonavir együttes adását kerülni kell. Amennyiben azonban az együttes alkalmazás előnye felülmúlja a kezelés kockázatát, a bedakvilint és a lopinavir/ritonavirt körültekintően kell együtt alkalmazni. Az elektrokardiogram és a transzaminázszintek gyakoribb monitorozása javasolt (lásd 4.5 pont, valamint a bedakvilin Alkalmazási előírása).
A delamanid és egy erős CYP3A-inhibitor (pl. a lopinavir/ritonavir) együttes adása növelheti a delamanid metabolit expozícióját, amit összefüggésbe hoztak a QTc szakasz megnyúlásával. Következésképpen, amennyiben a delamanid és a lopinavir/ritonavir együttes adása szükséges, nagyon gyakori EKG-monitorozás ajánlott a teljes delamanid kezelési időszak alatt (lásd 4.5 pont és a delamanid Alkalmazási előírását).
Életveszélyes és halálos gyógyszerkölcsönhatásokat jelentettek kolchicinnel és erős CYP3A-inhibitorokkal (pl. ritonavir) kezelt betegeknél. A kolchicinnel történő együttadás ellenjavallt vese- és/vagy májkárosodásban szenvedő betegeknél (lásd 4.3 és 4.5 pont).
A Lopinavir / Ritonavir Accord kombinálása:
nem ajánlott taldalafillel, amit pulmonális artériás hypertonia kezelésére alkalmaznak (lásd 4.5 pont);
nem ajánlott riociguáttal (lásd 4.5 pont);
nem ajánlott vorapaxárral (lásd 4.5 pont);
nem ajánlott fuzidinsavval osteoarticularis fertőzésekben (lásd 4.5 pont);
nem ajánlott szalmeterollal (lásd 4.5 pont);
nem ajánlott rivaroxabannal (lásd 4.5 pont).
A Lopinavir / Ritonavir Accord és az atorvasztatin kombinációja nem javasolt. Ha az atorvasztatin alkalmazását feltétlenül szükségesnek tartják, akkor a biztonságosság gondos monitorozása mellett az atorvasztatin lehető legalacsonyabb dózisát kell alkalmazni. Óvatosság szükséges, ill. fontolóra kell venni a dózis csökkentését Lopinavir / Ritonavir Accord és rozuvasztatin együttadásakor. Amennyiben HMG-CoA reduktáz inhibitorral történő kezelés javasolt, pravasztatin vagy fluvasztatin alkalmazása ajánlott (lásd 4.5 pont).
PDE5-inhibitorok: különleges elővigyázatosság szükséges, ha a Lopinavir / Ritonavir Accord-ot kapó betegeknek szildenafilt vagy tadalafilt rendelnek az erectilis dysfunctio kezelésére. A Lopinavir / Ritonavir Accord együttes alkalmazása ezen gyógyszerekkel várhatóan jelentősen növeli azok koncentrációját, és olyan nemkívánatos eseményekkel jár, mint a hypotonia, az ájulás, a látászavarok és az elhúzódó erectio (lásd 4.5 pont). Az avanafil, vagy a vardenafil és a lopinavir/ritonavir együttes alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3 pont). A pulmonalis arteriás hypertonia kezelésre rendelt szildenafil Lopinavir / Ritonavir Accord-dal történő együttes alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3 pont).
Különös körültekintés szükséges Lopinavir / Ritonavir Accord és egyéb, a QT-intervallum megnyúlását ismerten előidéző gyógyszerek (mint pl. klórfeniramin, kinidin, eritromicin, klaritromicin) együttadása esetén. A készítmény megnövelheti az együttesen alkalmazott gyógyszerek koncentrációját, ezzel fokozhatja azok cardialis mellékhatásait. Lopinavir / Ritonavir Accord-dal folytatott preklinikai vizsgálatok során beszámoltak cardialis eseményekről, ezért a gyógyszer potenciális cardialis hatásait jelenleg nem lehet kizárni (lásd 4.8 pont és 5.3 pont).
A Lopinavir / Ritonavir Accord rifampicinnel való együttadása nem ajánlott. Rifampicint nem szabad a Lopinavir / Ritonavir Accord-dal együttesen alkalmazni, mivel az nagymértékben csökkentheti a lopinavir koncentrációját, melynek következtében jelentősen csökkenhet a lopinavir terápiás hatása. Megfelelő lopinavir/ritonavir expozíció érhető el, ha a Lopinavir / Ritonavir Accord-ot nagyobb dózisban alkalmazzák, de ez a máj- és a gastrointestinalis toxicitás nagyobb kockázatával szövődik. Ezért ezt az egyidejű alkalmazást kerülni kell, hacsak szigorúan szükségesnek nem ítélik (lásd 4.5 pont).
A Lopinavir / Ritonavir Accord és a flutikazon, illetve egyéb, a CYP3A4-en metabolizálódó glükokortikoidok, mint pl. budenozid, triamcinolon egyidejű alkalmazása nem ajánlott, kivéve, ha a kezelés potenciális előnyei meghaladják a szisztémás kortikoszteroid hatásokból eredő kockázatokat, beleértve a Cushing-szindrómát és a mellékvese-működés szuppresszióját (lásd 4.5 pont).
Egyéb
A Lopinavir / Ritonavir Accord nem gyógyítja a HIV-fertőzést és az AIDS-t. Bár az antiretrovirális kezeléssel biztosított hatásos vírus-szuppresszió bizonyítottan jelentősen csökkenti a szexuális úton történő vírusátvitelt, a vírus átadásának kockázata így sem zárható ki. Az átvitel megelőzésére óvintézkedéseket kell tenni a nemzeti irányelvekkel összhangban. A készítményt szedő betegeknél kialakulhatnak a HIV-hez vagy az AIDS-hez társuló fertőzések és más betegségek.
4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre
A készítménynek a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességeket befolyásoló hatásait nem vizsgálták. A betegeket tájékoztatni kell arról, hogy émelygést jelentettek a Lopinavir / Ritonavir Accord-dal végzett kezelés során (lásd 4.8 pont).
4.9 Túladagolás
Ezidáig humán tapasztalat a lopinavir/ritonavir akut túladagolásáról korlátozottan áll rendelkezésre.
Kutyáknál megfigyelt klinikai mellékhatások a következők: nyáladzás, hányás és hasmenés/rendellenes széklet. Az egerek, patkányok és kutyák esetében megfigyelt toxicitási tünetek a következők: csökkent aktivitás, ataxia, súlyos lesoványodás, dehidratáció és remegés.
Túladagolás esetén nem áll rendelkezésre specifikus antidotum. Ha túladagolás történik, standard szupportív kezelést kell alkalmazni, amely magába foglalja az életfunkciók monitorozását és a beteg klinikai állapotának folyamatos ellenőrzését. Szükség esetén a fel nem szívódott szívódott hatóanyag eltávolítását hánytatással vagy gyomormosással kell elérni. Aktív szén is alkalmazható a fel nem szívódott hatóanyag eltávolításának elősegítésére. Mivel a lopinavir/ritonavir erősen kötődik a fehérjékhez, nem valószínű, hogy a dialízis előnyös lenne a hatóanyag jelentős mennyiségeinek eltávolítására.
Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók
A Lopinavir / Ritonavir Accord lopinavirt és ritonavirt tartalmaz. In vitro mindkettő a CYP3A izoenzim inhibitora. A Lopinavir / Ritonavir Accord együttes alkalmazása elsődlegesen a CYP3A által metabolizálódó gyógyszerekkel megnövelheti ezen gyógyszerek plazmakoncentrációját, ami fokozhatja vagy megnyújthatja a terápiás és a mellékhatásokat. Klinikailag alkalmazott koncentrációban a Lopinavir / Ritonavir Accord nem gátolja a CYP2D6, a CYP2C9, a CYP2C19, a CYP2E1, a CYP2B6 vagy a CYP1A2 izoenzimet (lásd 4.3 pont).
A Lopinavir / Ritonavir Accord in vivo bizonyítottan indukálja saját metabolizmusát és megnöveli néhány, a citokróm P450 enzimek (köztük a CYP2C9 és a CYP2C19) által és glukuronidációval metabolizálódó gyógyszer biotranszformációját. Ez alacsonyabb plazmakoncentrációkat és az együttesen alkalmazott gyógyszereknél a hatékonyság potenciális csökkenését eredményezheti.
Azok a gyógyszerek, amelyek konkrétan a várható jelentős kölcsönhatások és a potenciálisan súlyos mellékhatások fellépése miatt ellenjavalltak, a 4.3 pontban kerültek felsorolásra.
Az összes interakciós vizsgálatot, hacsak külön nem hívják fel a figyelmet ennek ellenkezőjére, a Lopinavir / Ritonavir Accord kapszulával végezték, melynél a lopinavir expozíciója 20%-kal alacsonyabb, mint a 200/50 mg-os tabletta esetén.
Az egyes antiretrovirális és nem antiretrovirális gyógyszerekkel való ismert és teoretikus kölcsönhatásokat az alábbi táblázat sorolja fel. A lista nem feltétlenül teljes és nem feltétlenül tartalmaz minden információt. El kell olvasni az adott gyógyszerek alkalmazási előírását.
Interakciós táblázat
A Lopinavir / Ritonavir Accord és a vele együtt alkalmazott gyógyszerek közti gyógyszerkölcsönhatásokat az alábbi táblázat sorolja fel (az emelkedést a "^", a csökkenést a "ˇ", míg azt, hogy nincs változás, a "-" jelzi.
Ha másképpen nem kerül jelzésre, akkor az alább részletezett vizsgálatokat a lopinavir/ritonavir javasolt adagolásával végezték (azaz 400/100 mg naponta kétszer).
Az egyidejűleg alkalmazott gyógyszer, terápiás területenként
A gyógyszerszintre gyakorolt hatások
Az AUC, Cmax és a Cmin értékben bekövetkező változás mértani átlaga (%)
A gyógyszerkölcsönhatás mechanizmusa
A Lopinavir / Ritonavir Accord-dal való egyidejű alkalmazásra vonatkozó klinikai javaslat
Antiretrovirális szerek
Nukleozid/nukleotid reverz transzkriptáz inhibitorok (NRTI-k)
sztavudin, lamivudin
lopinavir: -
Dózismódosítás nem szükséges.
abakavir, zidovudin
abakavir, zidovudin:
A fokozott glükuronidáció következtében a koncentrációk csökkenhetnek.
A csökkent abakavir- és zidovudin-koncentrációk klinikai jelentősége nem ismert.
Tenofovir-dizoproxil-fumarát (DF), 300 mg QD (245 mg tenofovir-dizoproxillal egyenértékű)
tenofovir:
AUC: ^ 32%
Cmax: -
Cmin: ^ 51%
lopinavir: -
Dózismódosítás nem szükséges.
A magasabb tenofovir-koncentrációk potenciálhatják a tenofovirral járó nemkívánatos eseményeket, köztük a vesebetegségeket.
Nem nukleozid reverz transzkriptáz inhibitorok (NNRTI-k)
efavirenz, 600 mg naponta egyszer
lopinavir:
AUC: ˇ 20%
Cmax: ˇ 13%
Cmin: ˇ 42%
Efavirenzzel történő együttes alkalmazás esetén a Lopinavir / Ritonavir Accord tabletta adagját naponta kétszer 500/125 mg-ra kell emelni.
A Lopinavir / Ritonavir Accord-ot - efavirenzzel együtt alkalmazva - tilos naponta egyszer adni.
efavirenz, 600 mg naponta egyszer
(lopinavir/ritonavir 500/125 mg naponta kétszer)
lopinavir: -
(az önmagában adott naponta kétszer 400/100 mg-hoz viszonyítva)
nevirapin, 200 mg naponta kétszer
lopinavir:
AUC: ˇ 27%
Cmax: ˇ 19%
Cmin: ˇ 51%
Nevirapinnel történő együttes alkalmazás esetén a Lopinavir / Ritonavir Accord tabletta adagját naponta kétszer 500/125 mg-ra kell emelni. A Lopinavir / Ritonavir Accord-ot - nevirapinnal együtt alkalmazva - tilos naponta egyszer adni.
etravirin
(lopinavir/ritonavir tabletta 400/100 mg naponta kétszer)
etravirin:
AUC: ˇ 35%
Cmin: ˇ 45%
Cmax: ˇ 30%
lopinavir:
AUC: -
Cmin: ˇ 20%
Cmax: -
Dózismódosítás nem szükséges.
rilpivirin
(lopinavir/ritonavir kapszula 400/100 mg naponta kétszer)
rilpivirin:
AUC: ^ 52%
Cmin: ^ 74%
Cmax: ^ 29%
lopinavir:
AUC: -
Cmin: ˇ 11%
Cmax: -
(a CYP3A enzimek gátlása)
A Lopinavir / Ritonavir Accord és a rilpivirin együttes adása megnöveli a rilpivirin plazmakoncentrációját, de dózismódosítás nem szükséges.
HIV CCR 5-antagonista
maravirok
maravirok:
AUC: ^ 295%
Cmax: ^ 97%
A lopinavir/ritonavir által okozott CYP3A-gátlás miatt
A maravirok dózisát naponta kétszer 150 mg-ra kell csökkenteni naponta kétszer 400/100 mg Lopinavir / Ritonavir Accord egyidejű adása esetén.
Integráz-inhibitor
raltegravir
raltegravir:
AUC: -
Cmax: -
C12: ˇ 30%
lopinavir: -
Dózismódosítás nem szükséges.
Egyéb HIV proteáz-inhibitorokkal (PI-k) történő egyidejű alkalmazás
A jelenleg érvényben lévő terápiás ajánlásoknak megfelelően a proteáz-inhibitorokkal végzett kettős terápia általában nem javasolt.
fozamprenavir/ ritonavir (700/100 mg naponta kétszer)
(lopinavir/ritonavir 400/100 mg naponta kétszer)
vagy
fozamprenavir (1400 mg naponta kétszer)
(lopinavir/ritonavir 533/133 mg naponta kétszer)
fozamprenavir:
Az amprenavir koncentrációk jelentősen csökkennek.
Proteáz-inhibitorokat már kapott betegeknél a megemelt fozamprevanir (1400 mg naponta kétszer) és lopinavir/ritonavir (533/133 mg naponta kétszer) dózisok együttes alkalmazása a nemkívánatos gastrointestinalis események magasabb előfordulási gyakoriságát és a triglyceridek szintjének növekedését eredményezte, miközben a kombinációs kezelés nem növelte a virológiai hatásosságot, ha a fozamprevanir/ritonavir standard dózisaival hasonlították össze.
Ezeknek a gyógyszereknek az egyidejű alkalmazása nem javasolt.
A Lopinavir / Ritonavir Accord-ot - amprenavirral együtt alkalmazva - tilos naponta egyszer adni.
indinavir, 600 mg naponta kétszer
indinavir:
AUC: -
Cmin: ^ 3,5-szeres
Cmax: ˇ
(az önmagában adott naponta háromszor 800 mg indinavirhoz viszonyítva)
lopinavir: -
(korábbi összehasonlításokhoz viszonyítva)
A hatásosság és a biztonságosság tekintetében ennek a kombinációnak a megfelelő dózisait nem állapították meg.
szakvinavir
1000 mg naponta kétszer
szakvinavir: -
Dózismódosítás nem szükséges.
tipranavir/ritonavir (500/100 mg naponta kétszer)
lopinavir:
AUC: ˇ 55%
Cmin: ˇ 70%
Cmax: ˇ 47%
Ezeknek a gyógyszereknek az együttes alkalmazása nem javasolt.
Savcsökkentő gyógyszerek
omeprazol (40 mg naponta egyszer)
omeprazol: -
lopinavir: -
Dózismódosítás nem szükséges.
ranitidin (150 mg-os egyszeri adag)
ranitidin: -
Dózismódosítás nem szükséges.
Alfa1-adrenoreceptor gátlók
alfuzozin
alfuzozin:
a lopinavir/ritonavir okozta CYP3A-gátlás miatt az alfuzozin koncentrációja várhatóan megnő.
A Lopinavir / Ritonavir Accord és az alfuzozin együttes adása ellenjavallt (lásd 4.3 pont), mivel megnőhet az alfuzozin adásával összefüggő toxicitás, beleértve a hypotoniát.
Analgetikumok
fentanil
fentanil:
a mellékhatások (légzésdepresszió, szedáció) fokozott kockázata a Lopinavir / Ritonavir Accord általi CYP3A4-gátlás következtében magasabb plazmakoncentrációk miatt.
A mellékhatások (különösen a légzésdepresszió, de a szedáció is) gondos monitorozása javasolt, ha a fentanil és a Lopinavir / Ritonavir
Accord egyidejű alkalmazására kerül sor.
Antianginás szerek
Ranolazin
A lopinavir/ritonavir CYP3A gátló hatása miatt a ranolazin koncentrációja várhatóan megnő.
A lopinavir/ritonavir együttes alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3 pont).
Antiarritmiás gyógyszerek
amiodaron, dronedaron
amiodaron, dronedaron: a Lopinavir / Ritonavir Accord CYP3A4-gátló hatása miatt a plazmakoncentrációk növekedhetnek.
A Lopinavir / Ritonavir Accord és amiodaron vagy dronedaron egyidejű alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3 pont), mivel az arrhythmiák és egyéb súlyos mellékhatások kockázata fokozódhat.
digoxin
digoxin:
A Lopinavir / Ritonavir Accord általi P-glikoprotein gátlás következtében a plazmakoncentrációk növekedhetnek. Ahogy a P-gp-indukció kialakul, az emelkedett digoxinszint idővel csökkenhet.
A Lopinavir / Ritonavir Accord és digoxin egyidejű alkalmazása esetén elővigyázatosság indokolt, és lehetőség van rá, a digoxin-koncentrációk terápiás gyógyszerszint-monitorozása javasolt. Rendkívüli óvatosság szükséges, ha a Lopinavir / Ritonavir Accord-ot digoxint szedő betegeknek rendelik, mivel a ritonavir P-gp-re gyakorolt akut gátló hatása várhatóan jelentősen emeli a digoxinszintet. A már Lopinavir / Ritonavir Accord-ot szedő betegeknél a digoxin elkezdése a digoxin-koncentrációknak a vártnál valószínűleg kisebb emelkedését eredményezi.
bepridil, szisztémás lidokain és kinidin
bepridil, szisztémás lidokain, kinidin:
A Lopinavir / Ritonavir Accord-dal történő egyidejű alkalmazáskor a koncentrációk nőhetnek.
Elővigyázatosság indokolt, és amennyiben lehetőség van rá, a terápiás gyógyszer-koncentrációk monitorozása javasolt.
Antibiotikumok
klaritromicin
klaritromicin:
A lopinavir / ritonavir okozta CYP3A-gátlás következtében a klaritromicin-AUC közepes mértékű emelkedése várható.
A vesekárosodásban szenvedő betegeknél (kreatinin-clearance < 30 ml/min) mérlegelni kell a klaritromicin adagjának csökkentését (lásd 4.4 pont). Körültekintés szükséges, ha a klaritromicint a Lopinavir / Ritonavir Accord-dal együtt károsodott máj- vagy veseműködésű betegeknek adják.
Daganatellenes gyógyszerek
abemaciklib
A ritonavir okozta CYP3A-gátlás miatt a szérumkoncentráció megemelkedhet.
Az abemaciklib és a Lopinavir/Ritonavir Accord együttes alkalmazása kerülendő. Amennyiben az együttes alkalmazást elkerülhetetlennek ítélik, az adagolás módosítására az abemaciklib alkalmazási előírása az irányadó. Az abemaciklibbel kapcsolatos mellékhatásokat monitorozni kell.
apalutamid
Az apalutamid közepesen erős/erős CYP3A4-induktor, ez pedig a lopinavir/ritonavir csökkent expozíciójához vezethet.
A ritonavir okozta CYP3A-gátlás miatt az apalutamid szérumkoncentrációja megemelkedhet.
A Lopinavir / Ritonavir Accord csökkent expozíciója a virológiai válasz lehetséges elvesztéséhez vezethet.
Továbbá, az apalutamid és a Lopinavir / Ritonavir Accord együttes alkalmazása súlyos mellékhatáshoz vezethet, beleértve a magasabb apalutamid-szint miatt kialakuló rohamot. A Lopinavir / Ritonavir Accord és az apalutamid egyidejű alkalmazása nem ajánlott.
afatinib
(naponta kétszer 200 mg ritonavir)
afatinib:
AUC: ^
Cmax: ^
A növekedés nagysága a ritonavir alkalmazásának időzítésétől függ. A Lopinavir / Ritonavir Accord BCRP- (emlőcarcinoma-rezisztencia fehérje/ABCG2) és akut P-gp-gátló hatása miatt.
A Lopinavir / Ritonavir Accord afatinibbel való együttes alkalmazásakor elővigyázatosság szükséges. Az adagolás módosítására vonatkozó ajánlást lásd az afatinib alkalmazási előírásában. Az afatinibbel kapcsolatos mellékhatásokat monitorozni kell.
ceritinib
A lopinavir / ritonavir CYP3A- és P-gp-gátló hatása miatt a szérumkoncentráció növekedhet.
A Lopinavir / Ritonavir Accord ceritinibbel való együttes alkalmazásakor elővigyázatosság szükséges. Az adagolás módosítására vonatkozó ajánlást lásd a ceritinib alkalmazási előírásában. A ceritinibbel kapcsolatos mellékhatásokat monitorozni kell.
A legtöbb tirozin-kináz gátló, pl. a dazatinib és a nilotinib, valamint a vinkrisztin és a vinblasztin
A legtöbb tirozin-kináz gátló, pl. a dazatinib és a nilotinib, valamint a vinkrisztin és a vinblasztin is:
a fokozottabb mellékhatások kockázata a Lopinavir / Ritonavir Accord általi CYP3A4 gátlás következtében magasabb szérum- koncentrációk miatt.
E daganatellenes szerek tolerálhatóságára irányuló gondos monitorozás ajánlott.
enkorafenib
A lopinavir/ritonavir CYP3A-gátló hatása miatt a szérumkoncentráció növekedhet.
Az enkorafenib és a Lopinavir / Ritonavir Accord egyidejű alkalmazása megemelheti az enkorafenib expozícióját, ami fokozhatja a toxicitás, köztük a súlyos mellékatások - például a QT-intervallum megnyúlása - kockázatát is. Az enkorafenib és a Lopinavir / Ritonavir Accord egyidejű alkalmazását kerülni kell. Ha a terápiás előny meghaladja a kockázatot, és a Lopinavir / Ritonavir Accord-ot feltétlenül alkalmazni kell, a betegeket gondosan monitorozni kell a biztonságos alkalmazás érdekében.
fosztamatinib
Növekedik a fosztamatinib R406 metabolitjának expozíciója.
A fosztamatinib és a Lopinavir / Ritonavir egyidejű alkalmazása megemelheti a fosztamatinib R406 metabolitjának expozícióját, ami dózisfüggő nemkívánatos eseményeket - például májtoxicitást, neutropeniát, hipertóniát vagy hasmenést - okozhat. Ha ilyen események fordulnak elő, a fosztamatinib alkalmazási előírásából tájékozódjon a dóziscsökkentésre vonatkozó ajánlásokról.
ibrutinib
A lopinavir/ritonavir CYP3A-gátló hatása miatt a szérumkoncentráció növekedhet.
Az ibrutinib és a Lopinavir / Ritonavir Accord egyidejű alkalmazása megemelheti az ibrutinib szérumkoncentrációját, ami fokozhatja a toxicitás, köztük a tumorlízis szindróma kockázatát is. Az ibrutinib és a Lopinavir / Ritonavir Accord egyidejű alkalmazását kerülni kell. Ha a terápiás előny meghaladja a kockázatot, és a Lopinavir / Ritonavir Accord-ot feltétlenül alkalmazni kell, az ibrutinib dózisát 140 mg-ra kell csökkenteni, és a betegeknél szorosan monitorozni kell a toxicitására utaló jeleket.
neratinib
A ritonavir CYP3A-gátló hatása miatt megemelkedhet a szérumkoncentráció.
A neratinib és a Lopinavir/Ritonavir Accord együttes alkalmazása ellenjavallt a súlyos és/vagy életveszélyes potenciális reakciók miatt, beleértve a hepatotoxicitást (lásd 4.3 pont).
venetoklax
A lopinavir/ritonavir CYP3A gátló hatása miatt.
A lopinavir/ritonavir CYP3A gátló hatása miatt a szérum koncentrációja emelkedhet, ami a tumorlízis-szindróma kockázatának megnövekedését okozhatja a gyógyszer adagolásának kezdetekor és felfutási ideje alatt (lásd 4.3. pont, és olvassa el az Alkalmazási előírás venetoklaxra vonatkozó részét)
Azoknál a betegeknél, akiknél már lezajlott a gyógyszer felfutási ideje és biztonsággal szedik a venetoklax napi adagját, 75%-kal csökkenteni kell a venetoclax adagját, amennyiben erős CYP3A gátlókkal egyidejűleg alkalmazzák (lásd a ventoklax adagolási utasításait az Alkalmazási előírásban). Ezeket a betegeket szoros megfigyelés alatt kell tartani a venetoklax-toxicitásra utaló jelek észlelése érdekében.
Antikoagulánsok
warfarin
warfarin:
A Lopinavir / Ritonavir Accord és warfarin együttes alkalmazása a CYP2C9-indukció következtében befolyásolhatja a koncentrációkat.
Az INR (nemzetközi normalizált arány) monitorozása javasolt.
rivaroxaban
(ritonavir 600 mg naponta kétszer)
rivaroxaban:
AUC: ^ 153%
Cmax: ^ 55%
A lopinavir/ritonavir által okozott CYP3A- és P-gp-gátlás miatt.
A rivaroxaban és a Lopinavir / Ritonavir Accord együttes adása megemelheti a rivaroxaban szintjét, ami fokozhatja a vérzés kockázatát. A rivaroxaban alkalmazása nem javasolt egyidejűleg Lopinavir / Ritonavir Accord- kezelésben részesülő betegeknél (lásd 4.4 pont).
vorapaxár
A Lopinavir / Ritonavir Accord CYP3A-gátló hatása miatt a szérumkoncentráció növekedhet.
A vorapaxár és a Lopinavir / Ritonavir Accord együttes adása nem javasolt (lásd 4.4 pont és a vorapaxár alkalmazási előírása).
Antikonvulzív gyógyszerek
fenitoin
fenitoin:
A dinamikus egyensúlyi állapotú koncentrációk a Lopinavir / Ritonavir Accord okozta CYP2C9- és CYP2C19- indukció következtében közepes mértékben csökkentek.
lopinavir:
A fenitoin okozta CYP3A-indukció következtében a koncentrációk csökkennek.
A fenitoin Lopinavir / Ritonavir Accord-dal történő együttes alkalmazása esetén körültekintően kell eljárni.
A lopinavirral/ritonavirral történő együttes alkalmazás esetén a fenitoin-szintet monitorozni kell.
Fenitoinnal történő együttes alkalmazás esetén a Lopinavir / Ritonavir Accord adagjának emelésére lehet szükség. A dózismódosítást a klinikai gyakorlatban nem értékelték.
A Lopinavir / Ritonavir Accord-ot - fenitoinnal együtt alkalmazva - tilos naponta egyszer adni.
karbamazepin és fenobarbital
karbamazepin:
A Lopinavir / Ritonavir Accord okozta CYP3A-gátlás következtében a szérumkoncentrációk növekedhetnek.
Lopinavir:
A koncentrációk a karbamazepin és fenobarbitál okozta CYP3A-indukció következtében csökkenhetnek.
A Lopinavir / Ritonavir Accord karbamazepinnel vagy fenobarbitállal történő együttes alkalmazás esetén elővigyázatosság szükséges.
A karbamazepin- és a fenobarbitál-szinteket a lopinavirrel/ritonavirrel történő együttes adás esetén monitorozni kell.
Karbamazepinnel vagy fenobarbitállal történő együttes alkalmazás esetén a Lopinavir / Ritonavir Accord adagjának emelésére lehet szükség. A dózismódosítást a klinikai gyakorlatban nem értékelték. A Lopinavir / Ritonavir Accord-ot - karbamazepinnel és fenobarbitállal együtt alkalmazva - tilos naponta egyszer adni.
lamotrigin és valproát
lamotrigin:
AUC: ˇ 50%
Cmax: ˇ 46%
Cmin: ˇ 56%
A lamotrigin glukuronidációjának indukciója miatt
valproát: ˇ
Ha a Lopinavir / Ritonavir Accord-ot együtt alkalmazzák valproinsavval vagy valproáttal, a betegeket szorosan ellenőrizni kell a valproinsav csökkent hatása tekintetében.
Lopinavir / Ritonavir Accord-kezelést kezdő vagy abbahagyó betegek, akik egyidejűleg fenntartó dózisban lamotrigint szednek: szükséges lehet a lamotrigin dózisának emelése a Lopinavir / Ritonavir Accord megkezdésekor, illetve csökkentése a Lopinavir / Ritonavir Accord abbahagyásakor, ezért a lamotrigin plazmakocentrációját monitorozni kell, különösen a Lopinavir / Ritonavir Accord kezelés megkezdése vagy abbahagyása előtt és további 2 hétig annak eldöntésére, hogy szükséges-e a lamotrigin dózisának módosítása.
Aktuálisan Lopinavir / Ritonavir Accord-ot szedő betegeknél, akiknél lamotrigint kezdenek: valószínűleg nem szükséges a lamotrigin ajánlott dózistitrálásának módosítása.
Antidepresszánsok és anxiolitikumok
trazodon, egyszeri adag
(ritonavir, 200 mg naponta kétszer)
trazodon:
AUC: ^ 2,4-szeres
A trazodon és a ritonavir egyidejű adását követően nemkívánatos eseményként hányingert, szédülést, hypotoniát és syncope-t észleltek.
Nem ismert, hogy a lopinavir/ritonavir kombináció a trazodon-expozíció hasonló emelkedését okozza-e. A kombinációt körültekintéssel kell alkalmazni, és mérlegelni kell alacsonyabb trazodon dózis alkalmazását.
Gombaellenes gyógyszerek
ketokonazol és itrakonazol
ketokonazol, itrakonazol: A Lopinavir / Ritonavir Accord okozta CYP3A-gátlás következtében a szérumkoncentrációk növekedhetnek.
A ketokonazol és itrakonazol magas dózisai (> 200 mg/nap) nem ajánlottak.
vorikonazol
vorikonazol:
A koncentrációk csökkenhetnek.
A vorikonazol és az alacsony dózisú ritonavir (100 mg naponta kétszer), ahogy azt a Lopinavir / Ritonavir Accord is tartalmazza, együttes adását kerülni kell, kivéve, ha a haszon/kockázat arány értékelése az adott betegnél indokolja a vorikonazol alkalmazását.
Köszvény elleni gyógyszerek
kolchicin - egyszeri adag
(ritonavir 200 mg naponta kétszer)
kolchicin:
AUC: ^ 3-szoros
Cmax: ^ 1,8-szeres
A ritonavir okozta P-gp- és/vagy CYP3A4-gátlás miatt.
A Lopinavir / Ritonavir Accord és a kolchicin együttes alkalmazása ellenjavallt csökkent vese- és/vagy májműködésű betegeknél a kolchicin adásával összefüggő súlyos és/vagy életveszélyes mellékhatások, pl. neuromuscularis toxicitás (beleértve a rhabdomyolysist) előfordulásának esetleges nagyobb valószínűsége miatt (lásd 4.3 és 4.4 pont). Normál vese- vagy májfunkciójú betegeknél a kolchicin adagjának csökkentése vagy a kolchicin-kezelés felfüggesztése javasolt a lopinavir / ritonavir-kezelés szükségessége esetén. Lásd a kolchicin alkalmazási előírását.
Antihisztaminok
asztemizol
terfenadin
A lopinavir/ritonavir okozta CYP3A-gátlás miatt a szérum koncentrációja megnőhet.
A Lopinavir / Ritonavir Accord asztemizollal, valamint terfenadinnel történő együttes alkalmazása ellenjavallt a súlyos szívritmuszavar kialakulásának kockázata miatt (lásd 4.5 pont).
Fertőzés elleni gyógyszerek:
fuzidinsav
fuzidinsav:
A lopinavir/ritonavir okozta CYP3A-gátlás miatt a koncentrációja megnőhet.
A Lopinavir / Ritonavir Accord és a fuzidinsav együttes adása ellenjavallt bőrgyógyászati javallatokban, a fuzidinsav alkalmazásával összefüggő nemkívánatos események, különösen a rhabdomyolysis fokozott kockázata miatt (lásd 4.3 pont). Ha osteoarticularis fertőzésekben alkalmazzák, ahol az egyidejű adás elkerülhetetlen, különösen javasolt a muscularis mellékhatások szoros klinikai monitorozása (lásd 4.4 pont).
Mycobacterium elleni gyógyszerek
bedakvilin (egyszeri dózis) (lopinavir/ritonavir 400 /100 mg naponta kétszer, többszöri dózis)
bedakvilin:
AUC: ^ 22 %
Cmax: -
A bedakvilin plazma-expozíciójára gyakorolt erőteljes hatás figyelhető meg a lopinavir/ritonavir hosszan tartó együttes alkalmazása során.
A CYP3A4 gátlás valószínűleg a lopinavir/ritonavir alkalmazás következménye.
A bedakvilin okozta nemkívánatos események kockázata miatt a bedakvilin és a lopinavir/ritonavir kombinált adását kerülni kell. Amennyiben az együttes alkalmazás előnye felülmúlja a kockázatot, a bedakvilint és a lopinavir/ritonavirt körültekintően kell együtt alkalmazni. Az elektrokardiogram és a transzaminázszintek gyakoribb monitorozása javasolt (lásd 4.4 pont valamint a bedakvilin Alkalmazási előírása).
delamanid (100 mg naponta kétszer)
(lopinavir/ritonavir 400 /100 mg naponta kétszer)
delamanid: AUC:^22%
DM-6705 (delamanid aktív metabolit):
AUC:^30%
A DM-6705 expozícióra gyakorolt erőteljesebb hatás figyelhető meg a lopinavir/ritonavir hosszan tartó együttes alkalmazása során.
A DM-6705 összefüggésbe hozható a QTc-szakasz megnyúlásának kockázatával, így amennyiben a delamanid és a lopinavir/ritonavir együttes adása szükséges, nagyon gyakori EKG monitorozás ajánlott a teljes delamanid kezelési időszak alatt (lásd 4.5 pont és a delamanid Alkalmazási előírása).
rifabutin, 150 mg naponta egyszer
rifabutin (az anyavegyület és az aktív 25-O-dezacetil metabolit):
AUC: ^ 5,7-szeres
Cmax: ^ 3,5- szeres
A Lopinavir / Ritonavir Accord és a rifabutin egyidejű alkalmazása esetén a rifubatin javasolt dózisa hetente háromszor 150 mg, meghatározott napokon (pl. hétfőn, szerdán és pénteken). A rifabutin-koncentráció várható növekedése miatt indokolt a rifabutinnal összefüggő mellékhatások, köztük a neutropenia és az uveitis szorosabb monitorozása. Javasolt a rifabutin dózisát tovább csökkenteni hetente kétszer 150 mg-ra a hét meghatározott napjain azoknál a betegeknél, akik a heti háromszor 150 mg-os dózist nem tolerálják. Szem előtt kell tartani, hogy a heti kétszer 150 mg-os dózis nem feltétlenül biztosít optimális rifabutin-koncentrációt, ami rifamicin-rezisztencia kockázatához és sikertelen kezeléshez vezethet. A Lopinavir / Ritonavir Accord dózisának módosítására nincs szükség.
rifampicin
lopinavir:
A rifampicin okozta CYP3A-indukció következtében a lopinavir-koncentrációk nagymértékű csökkenését lehet észlelni.
A Lopinavir / Ritonavir Accord és a rifampicin egyidejű alkalmazása nem javasolt, mivel a lopinavir-koncentrációk csökkenése következtében jelentősen csökkenhet a lopinavir terápiás hatása. A Lopinavir / Ritonavir Accord adagjának naponta kétszer 400 mg/400 mg-ra (vagyis Lopinavir / Ritonavir Accord 400/100 mg + ritonavir 300 mg) történő módosítása lehetővé teszi a rifampicin CYP 3A4-induktor hatásának kompenzálását. Ez a dózismódosítás azonban GPT/GOT-emelkedéssel és a gastrointestinalis zavarok fokozódásával járhat. Ezért ezt a kombinációt kerülni kell, kivéve, ha azt feltétlenül szükségesnek tartják. Ha ennek a kombinációnak az alkalmazását elkerülhetetlennek ítélik, akkor a rifampicin mellett a Lopinavir / Ritonavir Accord naponta kétszer 400 mg/400 mg-ra emelt adagját csak a biztonságosság és a terápiás gyógyszerszint szigorú monitorozása mellett lehet alkalmazni. A Lopinavir / Ritonavir Accord adagját csak a rifampicin adásának megkezdését követően lehet megemelni (lásd 4.4 pont).
Antipszichotikumok
lurazidon
pimozid
kvetiapin
A CYP3A lopinavir/ritonavir általi gátlása miatt várhatóan nő a lurazidon koncentrációja.
A CYP3A lopinavir/ritonavir általi gátlása miatt várhatóan nő a pimozid koncentrációja.
A CYP3A lopinavir/ritonavir általi gátlása miatt várhatóan nő a kvetiapin koncentrációja.
A lurazidonnal történő egyidejű alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3 pont).
A Lopinavir / Ritonavir Accord és a pimozid egyidejű alkalmazása ellenjavallt a súlyos hematológiai eltérések és egyéb súlyos mellékhatások kockázatának növekedése miatt (lásd 4.3 pont).
A Lopinavir / Ritonavir Accord és a kvetiapin egyidejű alkalmazása ellenjavallt, mivel ez fokozhatja a kvetiapinnal összefüggő toxicitást.
Benzodiazepinek
midazolám
Per os midazolám:
AUC: ^ 13- szoros
Parenteralis midazolám:
AUC: ^ 4- szeres
a Lopinavir / Ritonavir Accord okozta CYP3A-gátlás következtében.
A Lopinavir / Ritonavir Accord-ot tilos per os midazolámmal együtt alkalmazni (lásd 4.3 pont), míg a Lopinavir / Ritonavir Accord és a parenterális midazolám együttes alkalmazásakor körültekintően kell eljárni. Ha a Lopinavir / Ritonavir Accord-ot parenteralis midazolámmal adják egyidejűleg, akkor azt intenzív osztályon vagy annak megfelelő körülmények között kell végezni, ami légzésdepresszió és/vagy tartós szedáció esetén lehetővé teszi a szoros klinikai megfigyelést és a megfelelő orvosi kezelést. Mérlegelni kell a midazolám dózisának módosítását, különösen akkor, ha több mint egy midazolám adagot adnak.
Béta2-receptor agonista (hosszú hatású)
szalmeterol
szalmeterol:
A lopinavir/ritonavir okozta CYP3A-gátlás miatt a koncentrációja várhatóan megnő.
A két gyógyszer kombinációja a szalmeterol adásával összefüggő cardiovascularis nemkívánatos események fokozott kockázatával járhat, így pl. QT-megnyúlással, palpitáció érzéssel és sinus tachycardiával. Ezért a szalmeterol együttes adása Lopinavir / Ritonavir Accord-dal nem javasolt (lásd 4.4 pont).
Kalciumcsatorna-blokkolók
felodipin, nifedipin és nikardipin
felodipin, nifedipin, nikardipin:
A Lopinavir / Ritonavir Accord okozta CYP3A-gátlás következtében a koncentrációk növekedhetnek.
Ezeknek a gyógyszereknek a Lopinavir / Ritonavir Accord-dal történő egyidejű alkalmazásakor a terápiás hatások és a mellékhatások klinikai ellenőrzése javasolt.
Kortikoszteroidok
dexametazon
lopinavir:
A dexametazon okozta CYP3A-indukció következtében a koncentrációk csökkenhetnek.
Ezeknek a gyógyszereknek a Lopinavir / Ritonavir Accord-dal történő egyidejű alkalmazásakor a terápiás hatások és a mellékhatások klinikai monitorozása javasolt.
Inhalálva, injektálva vagy intranasalisan adott flutikazon-propionát, budezonid, triamcinolon
flutikazon-propionát,
plazmakoncentrációk ^
kortizolszint ˇ 86%
Erőteljesebb hatások várhatók, ha a flutikazon-propionátot inhalálják. Szisztémás kortikoszteroid hatásokról, köztük Cushing-szindrómáról és mellékvese szuppresszióról számoltak be a ritonavirt és inhalált vagy intranasalisan alkalmazott flutikazon-propionátot kapó betegeknél. Ez a P450 3A útvonalon keresztül metabolizálódó egyéb kortikoszteroidoknál, például a budezonidnál és a triamcinolonnál is felléphet. Ennek következtében a Lopinavir / Ritonavir Accord és ezen glükokortikoidok egyidejű alkalmazása nem javasolt, kivéve, ha a kezelés potenciális előnyei meghaladják a szisztémás kortikoszteroid hatások kockázatát (lásd 4.4 pont). A lokális és a szisztémás hatások monitorozása mellett mérlegelni kell a glükokortikoidok dózisának csökkentését, vagy egy olyan glükokortikoidra történő váltást, ami nem szubsztrátja a CYP3A4-nek (pl. beklometazon). Ezen kívül a glükokortikoidok megvonása esetén a progresszív dóziscsökkentést esetleg hosszabb időn keresztül kell végezni.
Foszfodiészteráz (PDE5) inhibitorok
avanafil
(ritonavir naponta kétszer 600 mg)
avanafil:
AUC: ^ 13- szoros
a CYP3A lopinavir/ritonavir okozta gátlása miatt.
A Lopinavir / Ritonavir Accord és az avanafil együttes adása ellenjavallt (lásd 4.3 pont).
tadalafil
tadalafil:
AUC: ^ 2- szeres
a CYP3A lopinavir/ritonavir okozta gátlása miatt.
Pulmonalis artériás hypertonia kezelésében:
A Lopinavir / Ritonavir Accord és a szildenafil együttes adása ellenjavallt (lásd 4.3 pont). A Lopinavir / Ritonavir Accord és a tadalafil egyidejű alkalmazása nem javasolt.
Erectilis dysfunctióban:
Ha a Lopinavir / Ritonavir Accord-ot kapó betegeknek szildenafilt vagy tadalafilt rendelnek, akkor különös elővigyázatosság, valamint a nemkívánatos események, köztük a hypotonia, a syncope, a látászavar és a tartós erectio fokozott monitorozása szükséges (lásd 4.4 pont).
Ha a Lopinavir / Ritonavir Accord-dal egyidejűleg alkalmazzák, akkor a szildenafil dózisa 48 óra alatt semmilyen körülmények között nem haladhatja meg a 25 mg-ot, és a tadalafil adagja 72 óra alatt nem haladhatja meg a 10 mg-ot.
szildenafil
szildenafil:
AUC: ^ 11- szeres
A lopinavir/ritonavir okozta CYP3A-gátlás következtében.
vardenafil
vardenafil:
AUC: ^ 49-szeres
A Lopinavir / Ritonavir Accord okozta CYP3A-gátlás következtében.
A vardenafil és a Lopinavir / Ritonavir Accord együttes alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3 pont).
Ergot alkaloidok
dihidro-ergotamin,
ergonovin, ergotamin, metil-ergonovin
A lopinavir / ritonavir okozta CYP3A-gátlás következtében a szérum koncentrációja növekedhet.
Az ergot alkaloidok és a Lopinavir / Ritonavir Accord együttes alkalmazása akut ergottoxicitás, vazospazmus és ischemia miatt ellenjavallt (lásd 4.3 pont).
Gastrointestinális motilitást fokozó szerek
ciszaprid
A lopinavir / ritonavir okozta CYP3A-gátlás következtében a szérum koncentrációja növekedhet.
A Lopinavir / Ritonavir Accord ciszapriddal történő együttes alkalmazása ellenjavallt a súlyos szívritmuszavar kialakulásának kockázata miatt (lásd 4.3 pont).
Közvetlenül ható HCV-ellenes anitvirális készítmények
elbasvir/grazoprevir (50/200 mg naponta egyszer)
elbasvir:
AUC: ^ 2,71-szeres
Cmax: ^ 1,87-szeres
C24: ^ 3,58-szoros
grazoprevir:
AUC: ^11,86-szoros
Cmax: ^6,31-szeres
C24: ^20,70-szeres
(a CYP3A-gátlás mechanizmusával társítva)
lopinavir: -
Az elbasvir/grazoprevir és a Lopinavir / Ritonavir Accord együttes alkalmazása ellenjavallt (lásd a 4.3 pontban).
glekaprevir/pibrentaszvir
A lopinavir/ritonavir okozta P-glikoprotein, BCRP és OATP1B-gátlás miatt megemelkedhet a szérumkoncentráció.
A glekaprevir/pibrentaszvir és a Lopinavir/Ritonavir Accord együttes adása nem ajánlott a megnövekedett glekaprevir-expozícióhoz köthető GPT-elevációk megemelkedett kockázata miatt.
ombitaszvir/paritaprevir/
ritonavir+dasabuvir
(25/150/100 mg naponta egyszer + 400 mg naponta kétszer)
lopinavir/ritonavir
400/100 mg naponta kétszer
ombitaszvir: -
paritaprevir: AUC: ^2,17-szeres
Cmax: ^2,04-szeres
Völgykoncentráció: ^2,36-szoros
(CYP3A/efflux transzporterek gátlása)
daszabuvir: -
lopinavir: -
Együttes alkalmazása ellenjavallt.
A lopinavir/ritonavir 800/200 mg-t napi egyszer alkalmazták ombitaszvirrel/paritaprevirrel/
ritonavirrel és daszabuvirrel vagy anélkül. A d-aszparaginsav (DAA) és a lopinavir szintjére hasonló hatással volt, mint a lopinavir/ritonavir 400/100 mg napi kétszer történő alkalmazása esetén (lásd 4.3 pont).
ombitaszvir/paritaprevir/
ritonavir
(25/150/100 mg naponta egyszer)
lopinavir/ritonavir/
400/100 mg naponta kétszer
ombitaszvir: -
Paritaprevir:
AUC: ^6,10-szeres
Cmax: ^4,76-szoros
Völgykoncentráció: ^12,33-szoros
(CYP3A/efflux transzporterek gátlása)
lopinavir: -
szofoszbuvir/velpataszvir/
voxilaprevir
A szofoszbuvir, a velpataszvir és a voxilaprevir szérumkoncentrációja megemelkedhet a lopinavir/ritonavir P-glikoprotein, BCRP és OATP1B1/3 gátlása miatt. Azonban, csak a voxilaprevir-expozíció növekedését tartják klinikailag relevánsnak.
A Lopinavir/Ritonavir Accord és a szofoszbuvir/velpataszvir/voxilaprevir együttes alkalmazása nem ajánlott.
HCV proteáz inhibitorok
szimeprevir naponta 200 mg (100 mg ritonavir naponta kétszer)
szimeprevir:
AUC: ^ 7,2-szeres
Cmax: ^ 4,7-szeres
Cmin: ^ 14,4-szeres
A Lopinavir / Ritonavir Accord és a szimeprevir egyidejű adása nem ajánlott.
Gyógynövénykészítmények
Közönséges orbáncfű
(Hypericum perforatum)
lopinavir:
Az orbáncfüvet tartalmazó gyógynövénykészítmények okozta CYP3A-indukció következtében a koncentrációk csökkenhetnek.
Az orbáncfüvet tartalmazó gyógynövénykészítményeket tilos lopinavirrel és ritonavirrel kombinálni. Ha a beteg már orbáncfüvet szed, akkor az orbáncfű alkalmazását abba kell hagyni, és amennyiben lehetséges, a vírusszintet ellenőrizni kell. A lopinavir és a ritonavir szintje az orbáncfű abbahagyásakor növekedhet. A Lopinavir / Ritonavir Accord dózisának módosítása lehet szükséges. Az induktor hatás az orbáncfű-kezelés abbahagyását követően legalább 2 hétig fennmaradhat (lásd 4.3 pont). Ezért a Lopinavir / Ritonavir Accord alkalmazását az orbáncfű elhagyását követően 2 héttel lehet biztonságosan elkezdeni.
Immunszuppresszánsok
ciklosporin, szirolimusz (rapamicin) és takrolimusz
ciklosporin, szirolimusz (rapamicin), takrolimusz:
A Lopinavir / Ritonavir Accord okozta CYP3A-gátlás következtében a koncentrációk növekedhetnek.
Ezen gyógyszerek plazmaszintjének stabilizálódásáig a terápiás koncentrációk gyakoribb monitorozása szükséges.
Lipidszint-csökkentők
lovasztatin és szimvasztatin
lovasztatin és szimvasztatin:
A Lopinavir / Ritonavir Accord okozta CYP3A-gátlás következtében a plazmakoncentrációk jelentősen növekednek.
Mivel a HMG-CoA-reduktáz inhibitorok koncentrációjának növekedése myopathiát, köztük rhabdomyolysist is okozhat, ezért ezeknek a hatóanyagoknak a Lopinavir / Ritonavir Accord-dal történő kombinálása ellenjavallt (lásd 4.3 pont).
Lipidszint-módosító gyógyszerek
lomitapid
A CYP3A4-inhibitorok növelik a lomitapid-expozíciót; az erős inhibitorok kb. 27-szeresére növelik az expozíciót. A lopinavir/ritonavir CYP3A4-gátlása miatt a lomitapid koncentrációja várhatóan megemelkedik.
A Lopinavir/Ritonavir Accord és a lomitapid együttes alkalmazása ellenjavallt (lásd a lomitapid felírási információit) (lásd 4.3 pont).
atorvasztatin
atorvasztatin:
AUC: ^ 5,9-szeres
Cmax: ^ 4,7-szeres
A Lopinavir / Ritonavir Accord okozta CYP3A-gátlás következtében.
A Lopinavir / Ritonavir Accord atorvasztatinnal történő kombinálása nem javasolt. Ha az atorvasztatin alkalmazását feltétlenül szükségesnek tartják, akkor a lehető legalacsonyabb atorvasztatin dózist kell alkalmazni, és a biztonságosságot gondosan monitorozni kell (lásd 4.4 pont).
rozuvasztatin, 20 mg naponta egyszer
rozuvasztatin:
AUC: ^ 2-szeres
Cmax: ^ 5-szörös
Mivel a rozuvasztatint a CYP3A4 gyengén metabolizálja, ezért a plazmakoncentrációja emelkedését észlelték. Ennek az interakciónak a mechanizmusa eredhet a transzportfehérjék gátlásából.
A Lopinavir / Ritonavir Accord és a rozuvasztatin egyidejű alkalmazásakor óvatosan kell eljárni, és csökkentett dózisok adását kell mérlegelni (lásd 4.4 pont).
fluvasztatin vagy pravasztatin
fluvasztatin, pravasztatin: Klinikailag jelentős kölcsönhatás nem várható.
A pravasztatin nem metabolizálódik a CYP450-en.
A fluvasztatin részben metabolizálódik a CYP2C9-en.
Ha HMG-CoA reduktáz- inhibitorral végzett kezelés javallott, akkor fluvasztatin vagy pravasztatin alkalmazása javasolt.
Opioidok
buprenorfin, 16 mg naponta egyszer
buprenorfin: -
Dózismódosítás nem szükséges.
metadon
metadon: ˇ
A metadon plazmakoncentrációjának monitorozása javasolt.
Orális fogamzásgátlók
etinil-ösztradiol
etinil-ösztradiol: ˇ
A Lopinavir / Ritonavir Accord és az etinil-ösztradiol tartalmú fogamzásgátlók egyidejű alkalmazása esetén (a fogamzásgátló formulájától függetlenül, pl. orális vagy tapasz), kiegészítő fogamzásgátló módszert kell alkalmazni.
Dohányzásról való leszokást segítő gyógyszerek
bupropion
buproprion és aktív metabolitja, a hidroxibupropion:
AUC és Cmax ˇ ~50%
Ez a hatás a bupropion metabolizmus indukciójának lehet a következménye.
Amennyiben a lopinavir/ritonavir bupropionnal történő egyidejű alkalmazását elkerülhetetlennek ítélik, akkor azt a megfigyelt indukció ellenére a javasolt adag túllépése nélkül, a bupropion hatásosságának szoros klinikai monitorozása mellett kell végezni.
Pajzsmirigyhormon-pótló terápia
Levotiroxin
A forgalomba hozatalt követően jelentettek eseteket a ritonavirt tartalmazó gyógyszerek és a levotiroxin között fellépő lehetséges interakcióról.
A levotiroxinnal kezelt betegeknél a pajzsmirigyserkentő hormon (TSH) szintjét a lopinavir/ritonavir-kezelés megkezdése és/vagy befejezése után legalább az első hónapban monitorozni kell.
Vasodilatatiót okozó gyógyszerek
boszentán
lopinavir - ritonavir:
A lopinavir/ritonavir plazmakoncentrációja lecsökkenhet a boszentán okozta CYP3A4-indukció miatt.
boszentán:
AUC: ^ 5- szörös
Cmax: ^ 6- szoros
Kezdetben, boszentán Cmin: ^ kb. 48-szorosával a lopinavir/ritonavir okozta CYP3A4-gátlás miatt.
A Lopinavir / Ritonavir Accord és a boszentán együttes adásakor körültekintően kell eljárni.
Ha a Lopinavir / Ritonavir Accord-ot és a boszentánt egyidejűleg alkalmazzák, a HIV kezelés hatásosságát monitorozni kell, és a betegeket szorosan obszerválni kell a boszentán toxicitása irányában, különösen az egyidejű alkalmazás első hetében.
riociguát
A Lopinavir / Ritonavir Accord CYP3A- és P-gp-gátló hatása miatt a szérumkoncentráció növekedhet.
A riociguát és a Lopinavir / Ritonavir Accord együttes adása nem javasolt (lásd 4.4 pont és a riociguát alkalmazási előírása).
Egyéb gyógyszerek
Az ismert metabolikus profilok alapján klinikailag jelentős interakciók nem várhatók a Lopinavir / Ritonavir Accord és a dapszon, a trimetoprim/szulfametoxazol, azitromicin vagy flukonazol között.
6.2 Inkompatibilitások
Nem értelmezhető.
