Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Tabletta. Tamloset 40 mg/5 mg tabletta: ovális, mindkét oldalán enyhén domború, kétrétegű tabletta. Az egyik oldala barnássárga, márványozott felületű. A tabletta másik oldala fehér vagy csaknem fehér, K3 jelöléssel ellátott. A tabletta méretei: 16 mm × 8,5 mm. Tamloset 40 mg/10 mg tabletta: ovális, mindkét oldalán enyhén domború, kétrétegű tabletta. Az egyik oldala barnássárga, márványozott felületű. A tabletta másik oldala fehér vagy csaknem fehér, K2 jelöléssel ellátott. A tabletta méretei: 16 mm × 8,5 mm. Tamloset 80 mg/5 mg tabletta: ovális, mindkét oldalán enyhén domború, kétrétegű tabletta. Az egyik oldala barnássárga, márványozott felületű. A tabletta másik oldala fehér vagy csaknem fehér. A tabletta méretei: 18 mm × 9 mm. Tamloset 80 mg/10 mg tabletta: ovális, mindkét oldalán enyhén domború, kétrétegű tabletta. Az egyik oldala barnássárga, márványozott felületű. A tabletta másik oldala fehér vagy csaknem fehér, K1 jelöléssel ellátott. A tabletta méretei: 18 mm × 9 mm. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL Tamloset 40 mg/5 mg tabletta 40 mg telmizartánt és 5 mg amlodipint (amlodipin-bezilát formájában) tartalmaz tablettánként. Tamloset 40 mg/10 mg tabletta 40 mg telmizartánt és 10 mg amlodipint (amlodipin-bezilát formájában) tartalmaz tablettánként. Tamloset 80 mg/5 mg tabletta 80 mg telmizartánt és 5 mg amlodipint (amlodipin-bezilát formájában) tartalmaz tablettánként. Tamloset 80 mg/10 mg tabletta 80 mg telmizartánt és 10 mg amlodipint (amlodipin-bezilát formájában) tartalmaz tablettánként. Ismert hatású segédanyagok: laktóz, szorbit és nátrium Tamloset 40 mg/5 mg tabletta 57 mg laktóz (laktóz-monohidrát formájában) és 146,54 mg szorbit tablettánként. Tamloset 40 mg/10 mg tabletta 57 mg laktóz (laktóz-monohidrát formájában) és 146,54 mg szorbit tablettánként. Tamloset 80 mg/5 mg tabletta 114 mg laktóz (laktóz-monohidrát formájában) és 293,08 mg szorbit tablettánként. Tamloset 80 mg/10 mg tabletta 114 mg laktóz (laktóz-monohidrát formájában) és 293,08 mg szorbit tablettánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása nátrium-hidroxid povidon K30 meglumin laktóz-monohidrát szorbit sárga vas-oxid (E172) magnézium-sztearát (E470b) nátrium-sztearil-fumarát mannit vízmentes kolloid szilícium-dioxid sztearinsav Javallat4.1 Terápiás javallatok A Tamloset szubsztitúciós terápiaként javasolt essentialis hypertonia kezelésére - azonos dózisszinten, egyidejűleg adott telmizartánnal és amlodipinnel már megfelelően beállított betegek számára. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás Adagolás A gyógyszer javasolt adagja naponta egy tabletta. A fix dózisú kombináció nem használható kezdő terápiaként. Akkor lehet áttérni a Tamlosetre, ha a beteg már be van állítva az azonos időben bevett telmizartán és amlodipin stabil dózisaira. A telmizartánnak és az amlodipinnek a gyógyszeradagolási előírások szerint egyedileg megállapított adagjai határozzák meg a Tamloset dózisát. Különleges betegcsoportok: Idősek Idős betegek kezelésekor a dózis módosítása nem szükséges, de a dózis emeléskor fokozott körültekintéssel kell eljárni (lásd 4.4 és 5.2 pont). Vesekárosodás Enyhe és közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél a dózis módosítása nem szükséges. Súlyos vesekárosodásban szenvedő vagy hemodializált betegekkel kapcsolatban korlátozott tapasztalat áll rendelkezésre. A telmizartán/amlodipin-kezelésben részesülő ilyen betegeknél körültekintés szükséges, mert az amlodipin és a telmizartán nem távolítható el dialízissel. Májkárosodás A Tamloset súlyos májkárosodásban ellenjavallt (lásd 4.3 pont). Enyhe és közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél a Tamloset csak óvatosan adható. Ezeknél a betegeknél a telmizartán adagja a napi egyszeri 40 mg-ot nem haladhatja meg (lásd 4.4 pont), amlodipin esetében pontos adagolási javaslat nem került meghatározásra. Gyermekek és serdülők A telmizartán/amlodipin biztonságosságát és hatásosságát 18 évnél fiatalabb gyermekek és serdülők esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. Az alkalmazás módja Szájon át történő alkalmazásra. A Tamloset táplálékkal vagy anélkül is bevehető. A Tamloset bevétele egy kevés folyadékkal javasolt. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok * A készítmény hatóanyagaival, dihidropiridin-származékokkal vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. * A terhesség második és harmadik trimesztere (lásd 4.4 és 4.6 pont). * Az epeutak obstruktív betegségei. * Súlyos májműködési zavar. * Súlyos hypotonia. * Shock (beleértve a cardiogen shockot is). * A balkamrai kiáramlási pálya szűkülete (pl. magasfokú aorta stenosis). * Myocardialis infarctus után kialakult haemodinamikailag instabil szívelégtelenség. * A telmizartán/amlodipin egyidejű alkalmazása aliszkirén tartalmú készítményekkel ellenjavallt diabetes mellitusban szenvedő vagy károsodott veseműködésű betegeknél (GFR < 60 ml/perc/1,73 testfelszín-m2) (lásd 4.5 és 5.1 pont). Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Terhesség Az angiotenzin II-receptor antagonistákkal történő kezelést nem szabad elkezdeni terhesség alatt. Hacsak az angiotenzin II-receptor antagonistával történt kezelés folytatása nem elengedhetetlen, a terhességet tervező betegeket olyan más antihipertenzív kezelésre kell átállítani, amely a terhesség alatti alkalmazást illetően megállapított biztonságossági profillal rendelkezik. Terhesség megállapítását követően az angiotenzin II-receptor antagonistákkal végzett kezelést azonnal le kell állítani, és amennyiben megfelelő, alternatív kezelést kell kezdeni (lásd 4.3 és 4.6 pont). Károsodott májműködés Miután a telmizartán elsősorban az epén keresztül eliminálódik, cholestasisban, epeútszűkületben vagy súlyos májműködési zavarban szenvedő betegeknek a Tamloset nem adható (lásd 4.3 pont). Ezekben a betegekben a telmizartán hepaticus clearance-ének csökkenése várható. A Tamlosetet csak nagy elővigyázatossággal szabad adni enyhe, ill. közepes mértékű májműködési zavarokban. Májkárosodásban szenvedő betegek esetében az amlodipin felezési ideje meghosszabbodik és az AUC értékek magasabbak; pontos adagolási javaslat nincs. Ezért enyhe - közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegek esetében fokozott körültekintéssel kell eljárni. Renovascularis hypertonia Fokozódik a súlyos hypotonia és a veseelégtelenség kockázata, ha kétoldali arteria renalis szűkületben, vagy az egyetlen működő vese artériájának szűkületében szenvedő betegeket a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszerre (RAAS) ható gyógyszerekkel kezelnek. Beszűkült veseműködés és vesetranszplantáció Ha a telmizartán/amlodipint beszűkült veseműködésben szenvedő betegeknél alkalmazzák, a szérum kálium- és kreatininszintek időszakos monitorozása ajánlott. A közelmúltban vesetranszplantáción átesett betegeknél a telmizartán/amlodipin alkalmazásával nincsenek tapasztalatok. A telmizartán és az amlodipin nem dializálható. Intravascularis hypovolaemia Tünetekkel járó hypotonia léphet fel, különösen az első adag után azoknál a betegeknél, akiknél pl. erőteljes diuretikus kezelés, diétás sómegvonás, hasmenés vagy hányás következtében kifejezett volumen- és/vagy nátriumhiány alakult ki. A volument- és/vagy nátriumhiányt a telmizartán/amlodipin alkalmazásának elkezdése előtt korrigálni kell. A renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer kettős blokádja (RAAS) Bizonyíték van rá, hogy az ACE-gátlók, angiotenzin II-receptor blokkolók vagy az aliszkirén egyidejű alkalmazása fokozza a hypotonia, hyperkalaemia és csökkent veseműködés kockázatát (beleértve az akut veseelégtelenséget is), ezért a RAAS ACE-gátlók, angiotenzin II-receptor blokkolók vagy aliszkirén kombinált alkalmazásával történő kettős blokádja nem javasolt (lásd 4.5 és 5.1 pont). Ha a kettős blokád kezelést abszolút szükségesnek ítélik, az csak szakorvos felügyeletével, a vesefunkció, az elektrolitszintek és a vérnyomás gyakori és szoros ellenőrzése mellett történhet. Az ACE-gátlók és angiotenzin II-receptor blokkolók nem alkalmazhatók egyidejűleg diabeteses nephropathiában szenvedő betegeknél. Egyéb, a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer stimulációjával járó állapotok Azoknál a betegeknél, akiknek a vascularis tónusa és a vesefunkciója elsősorban a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer aktivitásától függ (pl. súlyos pangásos szívelégtelenség vagy vesebetegség esetén, ideértve az arteria renalis stenosisát is), az e rendszerre ható gyógyszerekkel történő kezelés során akut hypotoniát, hyperazotaemiát, oliguriát, vagy ritkán akut veseelégtelenséget észleltek (lásd 4.8 pont). Primer aldosteronismus Primer aldosteronismusban szenvedő betegek általában nem reagálnak a renin-angiotenzin rendszer gátlása útján ható antihipertenzív gyógyszerekre, ezért a telmizartán alkalmazása nem javasolt. Aortastenosis, mitralis stenosis, hypertrophiás obstructiv cardiomyopathia Más vasodilatatorokhoz hasonlóan fokozott óvatosság ajánlott aorta vagy mitralis stenosis és hypertrophiás obstructiv cardiomyopathia esetén. Szívelégtelenségben szenvedő betegek A szívelégtelenségben szenvedő betegeket fokozott óvatossággal kell kezelni. Egy súlyos (NYHA besorolás szerint III. és IV. stádiumú) szívelégtelenségben szenvedő betegek bevonásával végzett hosszú távú, placebo-kontrollos klinikai vizsgálat során nagyobb gyakorisággal jelentették a tüdőödéma előfordulását az amlodipinnel kezelt csoportban a placebo csoporthoz képest (lásd 5.1 pont). Pangásos szívelégtelenségben szenvedő betegek esetében a kalciumcsatorna-blokkolókat, beleértve az amlodipint, fokozott körültekintéssel kell alkalmazni, mert megnövelhetik a jövőbeli cardiovascularis események kockázatát, valamint a mortalitást. Inzulin- vagy antidiabetikus kezelés alatt álló diabeteses betegek Ezeknél a betegeknél telmizartán-kezelés során hypoglykaemia fordulhat elő. Ezért ezeknél a betegeknél a vércukorszint megfelelő ellenőrzése szükséges. Az inzulin vagy az antidiabetikum adagjának módosítása is szükségessé válhat, ha az indokolt. Hyperkalaemia A renin-angiotenzin-aldoszteron rendszerre ható gyógyszerek használata hyperkalaemiát eredményezhet. Időseknél, veseelégtelenségben szenvedő betegeknél, cukorbetegeknél, egyidejűleg más, a szérum káliumszintet esetleg emelő gyógyszert egyidejűleg szedő betegeknél és/vagy más egyidejű események esetén a hyperkalaemia halálos is lehet. Renin-angiotenzin-aldoszteron rendszert befolyásoló gyógyszerkészítmény egyidejű alkalmazásának mérlegelése előtt fel kell becsülni az előny/kockázat arányt. A hyperkalaemia főbb rizikófaktorai: * Cukorbetegség, veseelégtelenség, életkor (> 70 év). * A renin-angiotenzin-aldoszteron rendszert befolyásoló és/vagy káliumpótló egy vagy több gyógyszerkészítmény egyidejű alkalmazása. A következő gyógyszerek, illetve gyógyszercsoportok okozhatnak hyperkalaemiát: káliumtartalmú sópótló készítmények, káliummegtakarító vízhajtók, ACE-gátlók, angiotenzin II-receptor antagonisták, nem-szteroid gyulladáscsökkentő gyógyszerek (beleértve a szelektív COX-2 gátlókat), heparin, immunszuppresszív szerek (ciklosporin, ill. takrolimusz), valamint a trimetoprim. * Egyidejű események, különösképpen dehidráció, akut cardialis decompensatio, metabolikus acidózis, vesefunkció-romlás, a vese állapotának hirtelen romlása (pl.: fertőző megbetegedések), sejtszétesés (pl.: akut alsó végtagi ischaemia, rhabdomyolisis, kiterjedt trauma). A fokozott kockázatú betegeknél a káliumszint szoros ellenőrzése javasolt (lásd 4.5 pont). Etnikai különbségek Az angiotenzin-konvertáló enzim-gátlókhoz hasonlóan úgy tűnik, a telmizartán és más angiotenzin II-receptor antagonisták kevésbé csökkentik a vérnyomást a fekete populációban, mint a nem feketékben, ennek az lehet az oka, hogy a fekete hypertoniás betegekben gyakoribb az alacsony reninszint. Egyéb Miként más vérnyomáscsökkentő szerek esetében is, ischaemiás szívbetegségben vagy ischaemiás cardiovascularis betegekben a vérnyomás túlzott csökkentése myocardialis infarctus vagy stroke kialakulásához vezethet. Hypertoniás krízisben az amlodipin biztonságosságát és hatékonyságát nem állapították meg. Idős betegek esetében a dózisemelésekor fokozott körültekintéssel kell eljárni (lásd 4.2 és 5.2 pont). Laktóz A Tamloset laktózt tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes galaktóz intoleranciában, teljes laktáz hiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető. Szorbit A Tamloset 40 mg/5 mg és 40 mg/10 mg tabletta 146,54 mg szorbitot tartalmaz tablettánként, ami megfelel 2,09 mg/ttkg/nap-nak 70 kg testtömeg esetén. A Tamloset 80 mg/5 mg és 80 mg/10 mg tabletta 293,08 mg szorbitot tartalmaz tablettánként, ami megfelel 4,19 mg/ttkg/nap-nak 70 kg testtömeg esetén. Az egyidejűleg alkalmazott szorbit (vagy fruktóz) tartalmú készítmények vagy a szorbit (vagy fruktóz) táplálékkal történő bevitelének additív hatását figyelembe kell venni. A szájon át alkalmazott gyógyszerek szorbittartalma befolyásolhatja az egyidejűleg alkalmazott egyéb, szájon át alkalmazandó gyógyszerek biohasznosulását. Örökletes fruktózintoleranciában szenvedő, 58,6 kg vagy kisebb testtömegű betegeknél (?5 mg/ttkg/nap adag) a Tamloset 80 mg/5 mg és 80 mg/10 mg tabletta nem alkalmazható, kivéve, ha feltétlenül szükséges. Nátrium Ez a gyógyszer kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz tablettánként, azaz gyakorlatilag "nátriummentes". 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A Tamloset kis- vagy közepes mértékben befolyásolhatja a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Gépjárművezetéskor vagy gépek kezelésekor figyelembe kell venni, hogy a vérnyomáscsökkentőkkel (mint például a Tamloset) történő kezelés mellékhatásaként olykor szédülés vagy álmosság léphet fel. Ha az amlodipint szedő betegek szédüléstől, fejfájástól, fáradtságtól vagy hányingertől szenvednek, reakciókészségük romolhat. Javasolt az elővigyázatosság, elsősorban a kezelés elején. 4.9 Túladagolás A túladagolással kapcsolatos humán tapasztalatok korlátozottak. Tünetek A telmizartán-túladagolás várható legjellemzőbb tünete a hypotonia és a tachycardia. Bradycardia, szédülés, szérum kreatininszint-emelkedés és akut veseelégtelenség is előfordult. Az amlodipin-túladagolás túlzott mértékű perifériás vasodilatatiót, esetleg reflexes tachycardiát eredményezhet. Súlyos és feltehetőleg elhúzódó, akár fatális kimenetellel járó shockot okozó szisztémás hypotoniát is jelentettek. Ritka előfordulási gyakorisággal nem kardiogén eredetű tüdőödémát jelentettek az amlodipin-túladagolás következményeként, amely késői kezdettel (24-48 órával a bevétel után) jelentkezhet, és légzéstámogatást tesz szükségessé. A perfúzió és a perctérfogat fenntartására irányuló korai újraélesztési intézkedések (beleértve a folyadéktúlterhelést) kiváltó tényezők lehetnek. Kezelés A beteget szorosan monitorozni kell, a kezelés tüneti és szupportív. A kezelés függ a bevétel óta eltelt időtől és a tünetek súlyosságától. Javasolt a hánytatás és/vagy gyomormosás. Az aktív szén hatásos lehet mind a telmizartán-, mind az amlodipin-túladagolás kezelésében. Gyakran kell ellenőrizni a szérum elektrolitszinteket és a szérum kreatinin-értéket. Klinikailag jelentős hypotonia esetén aktív cardiovascularis támogatás, a szívműködés és légzésfunkció gyakori monitorozása, a keringő folyadéktérfogat és a vizelet mennyiségének ellenőrzése szükséges, a beteget felemelt végtagokkal hanyatt kell fektetni, és gyors só- és folyadékpótlást kell végezni. Ha alkalmazása nem kontraindikált, az értónus és a vérnyomás normalizálására vasoconstrictor adható. A kalciumcsatorna-blokád hatásainak felfüggesztésére az intravénásan adott kalcium-glükonát hasznos lehet. Mivel az amlodipin nagymértékben kötődik plazmafehérjékhez, a dialízis alkalmazása valószínűleg nem jár kedvező hatással. A telmizartán sem távolítható el hemodialízissel. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók A telmizartánnal kapcsolatos interakciók Digoxin Ha a telmizartánt digoxinnal adták együtt, a digoxin csúcs plazmakoncentráció (49%) és a mélyponti koncentráció (20%) medián értékének emelkedését figyelték meg. A telmizartán kezelés elkezdésekor, módosításakor és leállításakor a digoxinszintet monitorozni kell, hogy az a terápiás tartományban maradjon. A renin-angiotenzin-aldoszteron rendszerre ható más gyógyszerekhez hasonlóan a telmizartán is okozhat hyperkalaemiát (lásd 4.4 pont). Ennek kockázatát fokozza olyan gyógyszerrel történő kombinálás, ami szintén okozhat hyperkalaemiát (káliumtartalmú sópótló készítmények, káliummegtakarító vízhajtók, ACE-gátlók, angiotenzin II-receptor antagonisták, nem-szteroid gyulladáscsökkentő gyógyszerek (beleértve a szelektiv COX-2 gátlókat), heparin, immunszuppresszív szerek (ciklosporin, ill. takrolimusz), valamint a trimetoprim). A hyperkalaemia kialakulása a társuló rizikótényezőktől függ. Fokozott a kockázat a fent említett terápiás gyógyszer-kombinációk esetén. A kockázat különösen magas káliummegtakarító vízhajtóval vagy káliumtartalmú sópótló készítménnyel történő kombináció kapcsán. Ugyanakkor például az ACE-gátlókkal vagy nem-szteroid gyulladáscsökkentőkkel való egyidejű alkalmazás kisebb kockázatot jelent, feltéve, hogy az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedéseket szigorúan betartják. Egyidejű alkalmazás nem javasolt Káliummegtakarító vízhajtók vagy káliumpótló készítmények Az angiotenzin II-receptor antagonisták, így a telmizartán is, mérséklik a vízhajtók okozta káliumvesztést. A káliummegtakarító vízhajtók, mint például a spironolakton, eplerenon, triamteren vagy az amilorid, a káliumpótló vagy káliumtartalmú sópótló készítmények jelentősen megemelhetik a szérum káliumszintet. Ha egyidejű alkalmazásuk dokumentált hypokalaemia miatt indikált, csak óvatosan és a szérum káliumszint gyakori ellenőrzése mellett alkalmazhatók. Lítium A szérum lítiumszint reverzíbilis emelkedéséről és toxicitásról számoltak be a lítium angiotenzin-konvertáló enzim-gátlókkal, és angiotenzin II-receptor antagonistákkal - köztük a telmizartánnal - történő egyidejű alkalmazása kapcsán. Amennyiben ilyen kombináció alkalmazása szükséges, a szérum lítiumszint gondos ellenőrzése javasolt. Óvatosságot igénylő egyidejű alkalmazás Nem-szteroid gyulladáscsökkentők A nem-szteroid gyulladáscsökkentők (úgymint a gyulladáscsökkentő dózisban alkalmazott acetilszalicilsav, COX-2 gátlók és nem szelektív nem-szteroid gyulladáscsökkentők) csökkenthetik az angiotenzin II-receptor antagonisták antihipertenzív hatását. Néhány károsodott vesefunkciójú betegnél (pl.: dehidrált betegek, idős betegek beszűkült vesefunkcióval) az angiotenzin II-receptor antagonisták és ciklooxigenáz-gátlók egyidejű alkalmazása a vesefunkció további rosszabbodását, esetleg heveny veseelégtelenséget eredményezhet, mely általában reverzíbilis. Emiatt a kombináció csak óvatosan alkalmazható, különösen időseknél. A betegeket megfelelően hidrálni kell, illetve megfontolandó a vesefunkciónak az egyidejű kezelés megkezdését követően, illetve azután bizonyos időközönként történő ellenőrzése. Egy vizsgálatban a telmizartán és a ramipril együttadása a ramipril és a ramiprilát AUC0-24- és cmax-értékének akár 2,5-szeres növekedéséhez vezetett. Ennek a megfigyelésnek a klinikai jelentősége nem ismert. Vízhajtók (tiazidok és kacsdiuretikumok) A megelőző nagydózisú diuretikus kezelés, mint például furoszemid (kacsdiuretikum) és hidroklorotiazid (tiazid diuretikum) kezelés volumenvesztést, illetve hypotonia kialakulását eredményezheti a telmizartán-kezelés megkezdésekor. Egyidejű alkalmazások, amelyeket figyelembe kell venni Egyéb vérnyomáscsökkentő szerek A telmizartán vérnyomáscsökkentő hatását más vérnyomáscsökkentő készítmények egyidejű használata fokozhatja. A klinikai vizsgálati adatok azt mutatták, hogy a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszernek (RAAS) ACE-gátlók, angiotenzin II-receptor blokkolók vagy aliszkirén kombinációjával történő kettős blokádja nagyobb gyakorisággal okoz mellékhatásokat, például hypotoniát, hyperkalaemiát vagy beszűkült veseműködést (többek között akut veseelégtelenséget), mint csak egyféle RAAS-ra ható szer alkalmazása (lásd 4.3, 4.4 és 5.1 pont). Farmakológiai tulajdonságaik alapján várható, hogy a következő gyógyszerek fokozhatják valamennyi típusú vérnyomáscsökkentő szer, így köztük a telmizartán antihipertenzív hatását: baklofén, amifosztin. Ezen kívül az orthostaticus hypotoniát az alkohol, barbiturátok, narkotikumok, illetve az antidepresszánsok súlyosbíthatják. Kortikoszteroidok (szisztémás adagolás) A vérnyomáscsökkentő hatás csökkenése. Az amlodipinnel kapcsolatos interakciók Egyéb gyógyszerkészítmények hatása az amlodipinre CYP3A4 inhibitorok Az amlodipin erős vagy közepesen erős CYP3A4 inhibitorokkal (proteáz inhibitorok, antifungális azolok, makrolidok mint az eritromicin vagy klaritromicin, verapamil vagy diltiazem) történő egyidejű alkalmazása szignifikánsan megemelheti az amlodipin expozíciót, a hypotonia megnövekedett kockázatát eredményezve. Ezen farmakokinetikai változásoknak idősek esetében van nagyobb klinikai jelentősége. Ezért ellenőrzésre és a dózis beállítására lehet szükség. Klaritromicin A klaritromicin a CYP3A4 egyik inhibitora. A hypotonia fokozott kockázata áll fenn a klaritromicint amlodipinnel együtt kapó betegeknél. A betegek szoros megfigyelése javasolt, ha az amlodipint egyidejűleg adagolják klaritromicinnel. CYP3A4 induktorok Ismert CYP3A4-induktorokkal való egyidejű alkalmazás esetén megváltozhat az amlodipin plazmakoncentrációja. Emiatt monitorozni kell a vérnyomást, és meg kell fontolni a dózis módosítását az egyidejű gyógyszeralkalmazás alatt és után is, különösen erős CYP3A4-induktorok (pl. rifampicin, közönséges orbáncfű - Hypericum perforatum) használata esetén. Az amlodipin együtt adása grépfrúttal vagy grépfrútlével nem javasolt, mert ez néhány betegben az amlodipin biohasznosulásának növekedéséhez vezethet fokozott vérnyomáscsökkentő hatást eredményezve. Dantrolén (infúzió) Állatoknál hyperkalaemiával társult, letális kamrafibrillációt és a keringés összeomlását figyelték meg verapamil és dantrolén intravénás adagolása után. A hyperkalaemia kockázata miatt a malignus hyperthermiára hajlamos betegek esetében és a malignus hyperthermia kezelése alatt a kalciumcsatorna-blokkolók, mint az amlodipin, alkalmazását kerülni kell. Az amlodipin hatása egyéb gyógyszerkészítményekre Az amlodipin vérnyomáscsökkentő hatása összeadódik az egyéb antihipertenzív hatású készítmények vérnyomáscsökkentő hatásával. Takrolimusz Amlodipinnel együtt adva fennáll az emelkedett takrolimusz vérszint kockázata, azonban ennek a kölcsönhatásnak a farmakokinetikai mechanizmusa nem teljesen ismert. A takrolimusz-toxicitás elkerülése érdekében, takrolimusszal kezelt betegek esetében amlodipin alkalmazásakor monitorozni kell a takrolimusz vérszintjét, és módosítani kell az adagját, ha szükséges. mTOR- (mammalian target of rapamycin) gátlók Az mTOR-gátlók, mint a szirolimusz, a temszirolimusz és az everolimusz CYP3A-szubsztrátok. Az amlodipin gyenge CYP3A-inhibitor. Az amlodipin egyidejű adása mTOR-gátlókkal emelheti az mTOR-gátlók expozícióját. Ciklosporin Nem végeztek gyógyszerkölcsönhatás-vizsgálatokat ciklosporinnal és amlodipinnel egészséges önkénteseken, vagy más populációkban. Kivételt képeznek a veseátültetéssel kezelt betegek, akiknél a ciklosporin mélyponti koncentrációjának változó mértékű (átlagosan 0-40%-os) növekedését figyelték meg. Vesetranszplantált, amlodipinnel kezelt betegek esetében megfontolandó a ciklosporin szintek monitorozása, ill. szükség szerint csökkenteni kell a ciklosporin adagját. Szimvasztatin 10 mg amlodipint többszöri adagban 80 mg szimvasztatinnal együtt alkalmazva a szimvasztatin expozíciója 77%-kal megnőtt a szimvasztatin önmagában való alkalmazásához képest. Az amlodipint is szedő betegek esetén 20 mg-ra kell csökkenteni a szimvasztatin adagját. Klinikai kölcsönhatás-vizsgálatokban az amlodipin nem befolyásolta az atorvasztatin, a digoxin vagy a warfarin farmakokinetikáját. 6.2 Inkompatibilitások Nem értelmezhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A biztonságossági profil összefoglalása Telmizartán A súlyos mellékhatások között szerepel a ritkán (?1/10 000 - <1/1000) előforduló anaphylaxiás reakció és az angiooedema, valamint az akut veseelégtelenség. A hypertonia miatt kezelt betegeknél a kontrollos vizsgálatokban a mellékhatások összesített előfordulási gyakorisága legtöbbször hasonló volt a telmizartánnal (41,4%) és a placebóval (43,9%) kezelt csoportban. A mellékhatások gyakorisága nem függött az alkalmazott gyógyszeradag nagyságától vagy a betegek nemétől, életkorától és rasszbeli sajátosságaitól. A cardiovascularis morbiditás csökkentése esetén a telmizartán biztonságossági profilja megegyezett a hypertoniás betegek esetében észlelttel. A következőkben felsorolt mellékhatások a hypertonia miatt kezelt betegek kontrollos klinikai vizsgálataiból és a forgalomba hozatalt követő jelentésekből származnak. A felsorolás figyelembe veszi azokat a súlyos mellékhatásokat és a kezelés megszakításához vezető mellékhatásokat is, amelyek három hosszútávú klinikai vizsgálatból származnak, amelyekben összesen 21642 beteget kezeltek telmizartánnal akár 6 éven át a cardiovascularis morbiditás csökkentése érdekében. Amlodipin A kezelés során leggyakrabban jelentett mellékhatások az aluszékonyság, szédülés, fejfájás, palpitatio, arckipirulás, hasi fájdalom, hányinger, bokaduzzanat, oedema és fáradékonyság voltak. A mellékhatások táblázatos felsorolása A mellékhatásokat gyakoriság szerint, a következő egyezményes módon osztályoztuk: nagyon gyakori (?1/10); gyakori (?1/100 - <1/10); nem gyakori (?1/1000 - <1/100); ritka (?1/10 000 - <1/1000); nagyon ritka (<1/10 000); nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatok alapján nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. MedDRA Szervrendszer osztályozás Nemkívánatos hatások Gyakoriság Amlodipin Telmizartán Fertőző betegségek és parazitafertőzések Húgyúti fertőzések, beleértve a cystitist is, felső légúti fertőzések, köztük pharyngitis és sinusitis - Nem gyakori Sepsis, a halálos kimenetelű eseteket is beleértve1 - Ritka Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Anaemia - Nem gyakori Eosinophilia, thrombocytopenia - Ritka Leukocytopenia, thrombocytopenia Nagyon ritka - Immunrendszeri betegségek és tünetek Anaphylaxiás reakció, túlérzékenység - Ritka Allergiás reakciók Nagyon ritka - Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Hyperkalaemia - Nem gyakori Hypoglykaemia (cukorbetegeknél) - Ritka Hyperglykaemia Nagyon ritka - Pszichiátriai kórképek Depresszió, álmatlanság Nem gyakori Nem gyakori Hangulati változások (beleértve a szorongást) Nem gyakori - Szorongás - Ritka Zavartság Ritka - Idegrendszeri betegségek és tünetek Aluszékonyság Gyakori Ritka Szédülés, fejfájás (különösen a kezelés kezdetén) Gyakori - Tremor, dysgeusia, hypaesthesia, paraesthesia Nem gyakori - Syncope Nem gyakori Nem gyakori Hypertonia, perifériás neuropathia Nagyon ritka - Extrapiramidális zavar Nem ismert Szembetegségek és szemészeti tünetek Látászavar (pl. diplopia) Gyakori Ritka A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei Tinnitus Nem gyakori - Vertigo - Nem gyakori Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Szívdobogás-érzés Gyakori - Bradycardia Nem gyakori Nem gyakori Tachycardia - Ritka Arrhythmia (pl. kamrai tachycardia és pitvarfibrillatio) Nem gyakori - Szívizom infarktus Nagyon ritka - Érbetegségek és tünetek Kipirulás Gyakori - Hypotonia Nem gyakori Nem gyakori2 Orthostaticus hypotonia - Nem gyakori Vasculitis Nagyon ritka - Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Dyspnoe Gyakori Nem gyakori Rhinitis Nem gyakori - Köhögés Nem gyakori Nem gyakori Interstitialis tüdőbetegség - Nagyon ritka4 Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Megváltozott székelési szokások (pl. hasmenés, székrekedés), hányinger Gyakori - Hasi fájdalom, emésztési panaszok Gyakori Nem gyakori Hasmenés, puffadás - Nem gyakori Hányás Nem gyakori Nem gyakori Szájszárazság Nem gyakori Ritka Pancreatitis, gastritis, gingiva-hyperplasia Nagyon ritka - Gyomorpanaszok, dysgeusia - Ritka Máj- és epebetegségek, illetve tünetek Hepatitis Nagyon ritka - Kóros májműködés/májbetegség - Ritka3 Icterus Nagyon ritka - Emelkedett májenzim szintek Nagyon ritka* - A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Urticaria Nem gyakori Ritka Alopecia, purpura, a bőr elszíneződése, exanthema Nem gyakori - Pruritus, bőrkiütés Nem gyakori Nem gyakori Hyperhidrosis Nem gyakori Nem gyakori Erythema multiforme, dermatitis exfoliativa, Stevens-Johnson- syndroma, Quincke-oedema, fényérzékenység Nagyon ritka - Ekzema, erythema, gyógyszerkiütés, toxikus bőrkiütés - Ritka Angioedema (halálos kimenetellel is) Nagyon ritka Ritka Toxicus epidermalis necrolysis Nem ismert - A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Bokaduzzanat Gyakori - Myalgia Nem gyakori Nem gyakori Hátfájás Nem gyakori Nem gyakori Ízületi fájdalom Nem gyakori Ritka Izomgörcsök Gyakori Nem gyakori Végtagfájdalom, ínfájdalom (tendinitis-szerű tünetek) - Ritka Vese- és húgyúti betegségek és tünetek Vesekárosodás (pl. akut veseelégtelenség) - Nem gyakori Vizeletürítési zavarok, nocturia, gyakoribb vizeletürítés Nem gyakori - A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek Impotencia, gynaecomastia Nem gyakori - Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Ödéma Nagyon gyakori - Kimerültség Gyakori - Gyengeség Gyakori Nem gyakori Mellkasi fájdalom Nem gyakori Nem gyakori Rossz közérzet, fájdalom Nem gyakori - Influenza-szerű megbetegedés - Ritka Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei Testtömeg-gyarapodás/-csökkenés Nem gyakori - Emelkedett vér kreatinin szint - Nem gyakori A vér csökkent haemoglobin, húgysav és májenzim szintje, és emelkedett kreatin-foszfokináz szint - Ritka 1, 2, 3, 4 A további információkat lásd az "A kiválasztott mellékhatások leírása" alpontban. *az esetek többségében cholestasissal A kiválasztott mellékhatások leírása Sepsis A PRoFESS vizsgálatban a telmizartán esetén a placebóhoz képest a sepsis incidenciájának növekedését figyelték meg. A jelenség véletlen felfedezés vagy egy ez idáig ismeretlen mechanizmus következménye lehet (lásd 5.1 pont). Hypotonia Ezt a mellékhatást gyakran jelentették azoknál a kontrollált vérnyomású betegeknél, akiknek a telmizartánt a cardiovascularis morbiditás csökkentése céljából adták a standard kezelésen felül. Kóros májfunkciós értékek /májbetegség A posztmarketing esetekben tapasztalt kóros májfunkciós érték/májbetegség legtöbbször japán betegeknél fordult elő. Valószínűsíthető, hogy ezek a mellékhatások a japán betegeknél gyakrabban jelentkeznek. Interstitialis tüdőbetegség A gyógyszer forgalomba hozatalát követően a telmizartán szedésével időbeli összefüggésben interstitialis tüdőbetegség eseteit jelentették, de ok-okozati kapcsolatot nem igazoltak. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: renin-angiotenzin rendszerre ható szerek, angiotenzin II-antagonisták és kalciumcsatorna-blokkolók, ATC kód: C09DB04. Telmizartán Hatásmechanizmus A telmizartán per os adható hatékony és szelektív angiotenzin II, 1-es típusú (AT1) receptor antagonista. A receptorhoz nagy affinitással kötődő telmizartán leszorítja az angiotenzin II-t az annak ismert farmakológiai hatásait közvetítő AT1-receptor altípusról. Nem fejt ki semmilyen parciális agonista hatást az AT1-receptoron. Szelektíven kötődik az AT1-receptorokhoz, és a kötődés hosszú tartamú. Nem mutat affinitást más receptorokhoz (pl. AT2 vagy egyéb kevésbé karakterisztikus AT receptorok). E receptorok funkcionális szerepe nem ismert, miként az sem, hogy az angiotenzin II, melynek szintjét a telmizartán emeli, előidézheti-e hiperstimulációjukat. Csökkenti a plazma aldoszteronszintjét; nem gátolja a plazma renin aktivitását, és nem blokkolja az ioncsatornákat. Nem gátolja a bradikinin lebontását is végző angiotenzin-konvertáló enzimet (kinináz II). Ezért nem várható, hogy a bradikinin-közvetítette mellékhatásokat potencírozza. Emberben, 80 mg telmizartán adásával szinte teljes mértékben kiküszöbölhető az angiotenzin II által kiváltott vérnyomás-emelkedés; ez a gátló hatás 24 órán keresztül érvényesül és még 48 óra múlva is kimutatható. Klinikai hatásosság és biztonságosság Az essentialis hypertonia kezelése A telmizartán első adagjának hatása fokozatosan, 3 óra alatt fejlődik ki. A vérnyomáscsökkentő hatás rendszerint 4-8 heti kezelés után tetőzik, és hosszú távú kezelés esetén is fennmarad. Ambuláns vérnyomás-monitorozás eredményei alapján a vérnyomáscsökkentő hatás erőssége 24 órán keresztül állandó, beleértve a következő dózis bevétele előtti utolsó 4 órát is. Ezt megerősítette, hogy a placebo-kontrollos vizsgálatokban a 40 és 80 mg-os telmizartán adagok után a maradék-csúcshatás egységesen 80% felett maradt. Dózisfüggőnek tűnik, hogy mennyi idő alatt tér vissza a kiindulási szintre a systolés vérnyomás. Ebben a tekintetben a diastolés vérnyomásra vonatkozó adatok nem egyértelműek. A telmizartán hypertoniás betegekben a systolés és diastolés vérnyomást egyaránt csökkenti, a szívfrekvenciát azonban nem módosítja. Nincs még magyarázat arra, hogyan járul hozzá a vérnyomáscsökkentő hatáshoz a gyógyszer diuretikus, nátriuretikus hatása. A telmizartán vérnyomáscsökkentő hatásának erőssége nem marad el más vegyületcsoportokba tartozó antihipertenzívumokétól (ezt igazolják a telmizartán és az amlodipin, az atenolol, az enalapril, a hidroklorotiazid és a lizinopril hatékonyságát összehasonlító klinikai vizsgálatok eredményei). A telmizartán adagolásának hirtelen beszüntetése után a vérnyomás fokozatosan, néhány nap alatt tér vissza a kezelés előtti értékre, nem lép fel "rebound" vérnyomás-emelkedés. A száraz köhögés szignifikánsan ritkábban jelentkezett telmizartánnal kezelt betegekben, mint azokban, akiknek ACE-gátlót adtak, azon klinikai vizsgálatokban, melyekben a két vérnyomáscsökkentő kezelést hasonlították össze. Két nagy, randomizált, kontrollos vizsgálatban (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) és VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) vizsgálták az ACE-gátló és angiotenzin II-receptor blokkoló kombinált alkalmazását. Az ONTARGET vizsgálatot olyan betegeken végezték, akiknek a kórtörténetében cardiovascularis vagy cerebrovascularis betegség, vagy szervkárosodással járó 2-es típusú diabetes mellitus szerepelt. További információért lásd még a "Cardiovascularis prevenció" pontban szereplő információkat. A VA NEPHRON-D vizsgálatot 2-es típusú diabetesben és diabeteses nephropathiában szenvedő betegeken végezték. Ezek a vizsgálatok nem mutattak ki szignifikánsan előnyös hatásokat a renalis és/vagy cardiovascularis kimenetel és a mortalitás vonatkozásában, miközben a monoterápia esetén megfigyelthez képest nőtt a hyperkalaemia, akut veseelégtelenség és/vagy hypotonia kockázata. A hasonló farmakodinámiás tulajdonságok alapján ezek az eredmények más ACE-gátlók és angiotenzin II-receptor blokkolók esetében is relevánsak. Az ACE-gátlók és angiotenzin II-receptor blokkolók egyidejű alkalmazása diabeteses nephropathiában szenvedő betegeknél így tehát nem javasolt. Az ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) vizsgálat célja az volt, hogy megállapítsák, előnyös-e a standard ACE-gátló vagy angiotenzin II-receptor blokkoló kezelés kiegészítése aliszkirénnel 2-es típusú diabetesben és krónikus vesebetegségben, illetve cardiovascularis betegségben vagy mindkettőben szenvedő betegeknél. A vizsgálatot idő előtt leállították, mert nőtt a mellékhatások kockázata. A cardiovascularis eredetű halál és a stroke szám szerint gyakoribb volt az aliszkirén-csoportban, mint a placebo-csoportban, és a jelentős mellékhatások, illetve súlyos mellékhatások (hyperkalaemia, hypotonia és veseműködési zavar) is gyakoribbak voltak az aliszkirén-csoportban, mint a placebo-csoportban. Gyermekek és serdülők A telmizartán hatásosságát és biztonságosságát gyermekek és 18 évesnél fiatalabb serdülők esetében nem igazolták. A telmizartán két dózisának vérnyomáscsökkentő hatását vizsgálták 76 hypertoniás, 6 - <18 éves, jelentősen túlsúlyos (> 20 kg -< 120 kg testtömegű, átlagosan 74,6 kg-os) betegnél, akiket 4 héten át 1 mg/ttkg (n = 29) vagy 2 mg/ttkg (n = 31) telmizartánnal kezeltek. A beválasztásnál a másodlagos hypertonia jelenlétét nem vizsgálták. Néhány, a vizsgálatban résztvevő betegnél az alkalmazott adagok magasabbak voltak a hypertonia kezelésére a felnőtt populációban javasoltnál, ami elérte a felnőtteknél vizsgált, napi 160 mg-os dózishoz hasonló szintet. Az életkori hatásokat figyelembe vevő korrekció után a kiindulási értékhez viszonyított átlagos systolés vérnyomáscsökkenés (elsődleges cél) 14,5 (1,7) Hgmm volt a 2 mg/ttkg telmizartánt kapó, 9,7 (1,7) Hgmm az 1 mg telmizartánt kapó és 6,0 (2,4) Hgmm volt a placebo-csoportban. A korrigált diastolés vérnyomáscsökkenés értékei a kiindulási értékekhez képest 8,4 (1,5) Hgmm, 4,5 (1,6) Hgmm és 3,5 (2,1) Hgmm voltak. A változás dózisfüggőnek bizonyult. A vizsgálat 6 - < 18 éves betegekre vonatkozó biztonságossági adatai alapvetően a felnőtteknél megfigyeltekhez hasonlóak voltak. A hosszú távú telmizartán-kezelés biztonságosságát gyermekeknél és serdülőknél nem értékelték. Az ezen betegpopulációban észlelt eosinophil-szám emelkedést felnőtteknél nem figyelték meg. Ennek klinikai jelentősége és relevanciája nem ismert. Hypertoniás gyermekeknél a telmizartán hatásosságára és biztonságosságára vonatkozó következtetéseket ezen klinikai adatok alapján nem lehet levonni. Amlodipin Az amlodipin a dihidropiridinek csoportjába tartozó kalcium-ion beáramlást gátló (ún. lassú kalciumcsatorna-blokkoló vagy kalcium-ion antagonista) és gátolja a kalcium-ionok beáramlását a sejtmembránon keresztül a szívizomsejtekbe és az erek simaizomsejtjeibe. Az amlodipin a vérnyomáscsökkentő hatását az erek simaizomzatának direkt relaxálása révén fejti ki. Az amlodipin angina-ellenes hatásának pontos mechanizmusa nem teljesen ismert, de az amlodipin a teljes ischaemiás terhelést a következő két hatása útján csökkenti: 1. Az amlodipin tágítja a perifériás arteriolákat és ezáltal csökkenti a teljes perifériás ellenállást (afterload), amellyel szemben a szív dolgozik. Mivel a szívritmus nem változik, a szív kisebb terhelése csökkenti a szívizom energiafelhasználását és oxigénigényét. 2. Az amlodipin hatásmechanizmusához valószínűleg hozzátartozik, hogy tágítja a fő koszorúsereket és a koronária-arteriolákat mind az egészséges, mind az ischaemiás területeken. Az erek ezen dilatációja növeli a szívizomzat oxigénellátását a koronáriák spazmusa esetében (Prinzmetal vagy variáns angina). Hypertoniás betegekben a napi egyszeri adag klinikailag szignifikáns mértékben 24 órán át csökkenti a vérnyomást mind fekvő, mind álló helyzetben. Mivel a hatás lassan alakul ki, ezért akut hypotonia esetén az amlodipin alkalmazása nem jellemző. Angina pectorisban az amlodipin napi egyszeri adagja növeli a teljes terhelhetőségi időt, és az anginás roham, illetve az 1 mm-es ST depresszió felléptéig eltelt időtartamot, valamint csökkenti az anginás rohamok gyakoriságát és a nitroglicerin tabletta szükségletet. Az amlodipin nem hozható összefüggésbe káros metabolikus hatásokkal vagy a plazmalipidek változásával, asthmában, diabetes mellitusban és köszvényben szenvedő betegeknek is adható. Gyermekek és serdülők Egy, 268 túlnyomórészt secunder hypertoniában szenvedő, 6-17 éves gyermek és serdülő részvételével végzett vizsgálatban az amlodipin 2,5 mg-os és 5,0 mg-os dózisainak placebóval történő összehasonlítása azt mutatta, hogy mindkét dózis a placebóhoz képest szignifikánsan nagyobb mértékben csökkentette a systolés vérnyomást. A két dózis közötti különbség nem volt statisztikailag szignifikáns. Az amlodipin hosszú távú hatását a növekedésre, pubertásra és az általános fejlődésre nem vizsgálták. Az amlodipin hosszú távú hatásossága a felnőttkori cardiovascularis morbiditás és mortalitás csökkentésében a gyermekkorban történt kezelés esetén nem bizonyított. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Telmizartán Felszívódás A telmizartán rövid idő alatt, azonban változó mértékben szívódik fel. Abszolút biohasznosulása átlagosan 50%-os. A telmizartánt étkezés közben bevéve 40 mg-os dózis adásakor kb. 6%-kal, 160 mg-os dózis adásakor kb. 19%-kal csökken a plazmakoncentráció-idő görbe alatti terület (AUC0-?). Három órával a bevétel után azonban már nem különbözik az éhgyomorra, ill. étkezés közben adott telmizartán plazmaszintje. Eloszlás A telmizartán nagymértékben (> 99,5%) kötődik a plazmafehérjékhez, elsősorban az albuminhoz és az alfa-1-savanyú glikoproteinhez. Az állandó plazmaszint kialakulása után mérhető látszólagos eloszlási térfogat (Vdss) hozzávetőleg 500 liter. Biotranszformáció A telmizartán az anyavegyület glükuroniddal történő konjugációjával metabolizálódik. A konjugált metabolit nem rendelkezik farmakológiai aktivitással. Elimináció A telmizartán eliminációja biexponenciális görbével jellemezhető, terminális felezési ideje > 20 óra. A maximális plazmakoncentráció (cmax), és kisebb mértékben a plazmakoncentráció-idő görbe alatti terület (AUC) az alkalmazott dózis nagyságához képest aránytalanul nő. A javasolt dózisok alkalmazásakor nem észlelték a telmizartán klinikai szempontból számottevő akkumulációját. Nőkben magasabb plazmaszinteket mértek, mint férfiakban, ez azonban nem befolyásolta a hatékonyságot. A szájon át (vagy intravénásan) adott telmizartán szinte teljes mértékben a széklettel, javarészt változatlan formában ürül ki a szervezetből. Az alkalmazott dózisnak kevesebb, mint 1%-a választódik ki a vizeletben. A máj vérátáramlásához (kb. 1500 ml/perc) viszonyítva a teljes plazma-clearance (Cltot) értéke magas (kb. 1000 ml/perc). Linearitás/nem-linearitás Az AUC csekély mértékű csökkenése feltehetően nem csökkenti a telmizartán hatékonyságát. Nincs egyenes arányosság a beadott dózis és plazmakoncentrációk között. A cmax és kisebb mértékben az AUC 40 mg feletti dózisok esetén aránytalanul nő. Különleges betegcsoportok Nem Különbséget figyeltek meg a plazmakoncentrációkban, a cmax körülbelül 3-szor, az AUC pedig 2-szer nagyobb nőknél, mint férfiaknál. Idősek A telmizartán farmakokinetikai jellemzői nem különböznek az időskorú, ill. a 65 évnél fiatalabb betegekben. Vesekárosodás Enyhe, közepes mértékű és súlyos vesekárosodásban szenvedő betegekben a plazmakoncentrációk megduplázódását figyelték meg, mindazonáltal veseelégtelenségben szenvedő, hemodialízissel kezelt betegekben alacsonyabb plazmaszinteket mértek. A telmizartán veseelégtelenségben is nagymértékben kötődik a plazmafehérjékhez, ezért hemodialízissel nem távolítható el a keringésből. A telmizartán eliminációs felezési ideje nem változik vesekárosodás esetén. Májkárosodás Májkárosodásban végzett farmakokinetikai vizsgálatok eredményei alapján a májműködés beszűkülése esetén közel 100%-ig fokozódhat a telmizartán abszolút biohasznosulása. Az eliminációs felezési idő nem változik májkárosodásban. Amlodipin Felszívódás, eloszlás, plazmafehérje kötődés: Terápiás adagok per os adását követően az amlodipin jól felszívódik a plazma csúcskoncentrációk a bevétel után 6-12 órán belül alakulnak ki. Abszolút biohasznosulása a becslések szerint 64-80%. Eloszlási térfogata megközelítőleg 21 l/kg. In vitro vizsgálatok szerint a keringő amlodipin 97,5%-a kötődik a plazmafehérjékhez. Az amlodipin biohasznosulása nincs összefüggésben az étkezéssel. Biotranszformáció/elimináció: A terminális felezési idő 35-50 óra, ez megfelel a napi egyszeri alkalmazásnak. A májban nagymértékben metabolizálódik inaktív metabolitokká. A változatlan forma 10%-a, az inaktív metabolitok 60%-a a vizelettel választódik ki. Különleges betegcsoportok Májkárosodás Az amlodipin májkárosodásban szenvedő betegnél történő alkalmazásáról nagyon kevés klinikai adat áll rendelkezésre. Májelégtelenségben szenvedő betegek esetében csökken az amlodipin clearence, ami hosszabb felezési időt és körülbelül 40-60%-kal magasabb AUC értéket eredményez. Idősek A plazma csúcskoncentráció kialakulásának ideje idős és fiatalabb személyekben hasonló. Idős betegekben az amlodipin clearance valamelyest csökken, az AUC és az eliminációs felezési idő nő. Pangásos szívelégtelenségben az AUC és a felezési idő növekedése a vizsgált korosztálynak megfelelő volt. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei Telmizartán A klinikai alkalmazásra javasolt terápiás tartománynak megfelelő dózisokkal, normotenziós kísérleti állatokban végzett preklinikai vizsgálatok során a vörösvértest-jellemzők (vvt-szám, haemoglobinszint és haematokritérték) csökkenését, a vese hemodinamikai paramétereinek változásait (emelkedett karbamid-nitrogén és kreatininszint), valamint a szérum káliumszintjének emelkedését észlelték. Kutyában a vesetubulusok kitágulását és atrophiáját figyelték meg. A gyomornyálkahártya károsodását (eróziók, fekélyképződés vagy gyulladás) kutyában és patkányban is megfigyelték. Ezeknek az ACE-gátlókkal, illetve angiotenzin II-receptor antagonistákkal végzett preklinikai vizsgálatokból már ismert gyógyszerfüggő mellékhatásoknak a kialakulása sóoldat perorális adásával megelőzhető volt. Mind a két állatfajban észlelték a plazma renin aktivitás fokozódását, továbbá a juxtaglomerularis sejtek hypertrophiáját és/vagy hyperplasiáját. Ezek úgyszintén az ACE-gátlók és más angiotenzin II-receptor antagonisták gyógyszercsaládjára jellemző hatásoknak tekinthetők, klinikai szempontból azonban valószínűleg nincs jelentőségük. Teratogén hatása egyértelműen nem bizonyított, azonban a telmizartán toxikus dózistartományában megfigyeltek az utódok postnatalis fejlődésére kifejtett olyan hatást, mint pl. alacsonyabb testtömeg és késleltetett szemnyitás. Nem igazoltak mutagenitást és jelentős clastogén aktivitást az in vitro vizsgálatokban és nem volt kimutatható a karcinogenitás patkányban és egérben. Amlodipin Reprodukciós toxicitás Patkányokkal és egerekkel végzett reprodukciós vizsgálatok a szülés időpontjának későbbre tolódását, a vajúdás időtartamának megnyúlását és az utódok csökkent túlélését mutatták ki az ember számára maximálisan javasolt dózis 50-szeresének alkalmazásakor (mg/ttkg-ra vonatkoztatva). Fertilitás károsodása Legfeljebb 10 mg/ttkg/nap dózisú (ami a mg/m2 alapon számolt maximálisan 10 mg javasolt humán dózis 8-szorosa*) amlodipinnel kezelt patkányoknál (hímek 64 napon át, nőstények 14 napon át párzás előtt) termékenységére gyakorolt hatás nem volt. Egy másik, patkányokkal elvégzett vizsgálatban, amelyben hím patkányokat kezeltek 30 napon keresztül (mg/kg-ra vonatkoztatva) a humán dózisokhoz hasonló amlodipin-bezilát adagokkal, csökkent a plazma folliculus stimuláló hormon és tesztoszteron szintje, valamint a spermiumdenzitás, az érett spermiumok és a Sertoli-sejtek számának csökkenését észlelték. Karcinogenitás, mutagenitás Két éven át a táplálékhoz keverve, a számítások szerint 0,5, 1,25, ill. 2,5 mg/ttkg/nap dózisszintet biztosító koncentrációban adagolt amlodipinnel kezelt patkányokon és egereken nem mutatkozott rákkeltő hatás. A legmagasabb (a javasolt 10 mg-os maximális klinikai dózisszinthez - mg/m2 alapon - egereknél hasonló, patkányoknál annál kétszer nagyobb*) adag megközelítette az egereknél mért maximális tolerálható adagot, azonban a patkányoknál nem. Mutagenitási vizsgálatok gyógyszerrel kapcsolatos hatást sem gén-, sem kromoszómaszinten nem mutattak. *50 kg-os testtömeget véve alapul. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése 14 db, 28 db, 30 db, 56 db, 60 db, 84 db, 90 db, 98 db vagy 100 db tabletta (OPA/Al/PVC//alumínium fólia) buborékcsomagolásban és dobozban. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. Megjegyzés: ? (egykeresztes) Osztályozás: II. csoport Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V). 6.4 Különleges tárolási előírások Legfeljebb 30°C-on tárolandó. A fénytől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 3 év 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA KRKA, d.d., Novo mesto, marjeka cesta 6, 8501 Novo mesto, Szlovénia 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) Tamloset 40 mg/5 mg tabletta OGYI-T-23157/01 14× OPA/Al/PVC//alumínium buborékcsomagolás OGYI-T-23157/02 28× OPA/Al/PVC//alumínium buborékcsomagolás OGYI-T-23157/03 30× OPA/Al/PVC//alumínium buborékcsomagolás OGYI-T-23157/04 56× OPA/Al/PVC//alumínium buborékcsomagolás OGYI-T-23157/05 60× OPA/Al/PVC//alumínium buborékcsomagolás OGYI-T-23157/06 84× OPA/Al/PVC//alumínium buborékcsomagolás OGYI-T-23157/07 90× OPA/Al/PVC//alumínium buborékcsomagolás OGYI-T-23157/08 98× OPA/Al/PVC//alumínium buborékcsomagolás OGYI-T-23157/09 100× OPA/Al/PVC//alumínium buborékcsomagolás Tamloset 40 mg/10 mg tabletta OGYI-T-23157/10 14× OPA/Al/PVC//alumínium buborékcsomagolás OGYI-T-23157/11 28× OPA/Al/PVC//alumínium buborékcsomagolás OGYI-T-23157/12 30× OPA/Al/PVC//alumínium buborékcsomagolás OGYI-T-23157/13 56× OPA/Al/PVC//alumínium buborékcsomagolás OGYI-T-23157/14 60× OPA/Al/PVC//alumínium buborékcsomagolás OGYI-T-23157/15 84× OPA/Al/PVC//alumínium buborékcsomagolás OGYI-T-23157/16 90× OPA/Al/PVC//alumínium buborékcsomagolás OGYI-T-23157/17 98× OPA/Al/PVC//alumínium buborékcsomagolás OGYI-T-23157/18 100× OPA/Al/PVC//alumínium buborékcsomagolás Tamloset 80 mg/5 mg tabletta OGYI-T-23157/19 14× OPA/Al/PVC//alumínium buborékcsomagolás OGYI-T-23157/20 28× OPA/Al/PVC//alumínium buborékcsomagolás OGYI-T-23157/21 30× OPA/Al/PVC//alumínium buborékcsomagolás OGYI-T-23157/22 56× OPA/Al/PVC//alumínium buborékcsomagolás OGYI-T-23157/23 60× OPA/Al/PVC//alumínium buborékcsomagolás OGYI-T-23157/24 84× OPA/Al/PVC//alumínium buborékcsomagolás OGYI-T-23157/25 90× OPA/Al/PVC//alumínium buborékcsomagolás OGYI-T-23157/26 98× OPA/Al/PVC//alumínium buborékcsomagolás OGYI-T-23157/27 100× OPA/Al/PVC//alumínium buborékcsomagolás Tamloset 80 mg/10 mg tabletta OGYI-T-23157/28 14× OPA/Al/PVC//alumínium buborékcsomagolás OGYI-T-23157/29 28× OPA/Al/PVC//alumínium buborékcsomagolás OGYI-T-23157/30 30× OPA/Al/PVC//alumínium buborékcsomagolás OGYI-T-23157/31 56× OPA/Al/PVC//alumínium buborékcsomagolás OGYI-T-23157/32 60× OPA/Al/PVC//alumínium buborékcsomagolás OGYI-T-23157/33 84× OPA/Al/PVC//alumínium buborékcsomagolás OGYI-T-23157/34 90× OPA/Al/PVC//alumínium buborékcsomagolás OGYI-T-23157/35 98× OPA/Al/PVC//alumínium buborékcsomagolás OGYI-T-23157/36 100× OPA/Al/PVC//alumínium buborékcsomagolás 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2017. február 10. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2021. július 20. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA 2022. augusztus 13. 20 OGYÉI/42521/2022 OGYÉI/42523/2022 OGYÉI/42526/2022 OGYÉI/42527/2022 Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Terhesség Telmizartán Az angiotenzin II-receptor antagonisták alkalmazása nem javasolt a terhesség első trimeszterében (lásd 4.4 pont). Az angiotenzin II-receptor antagonisták alkalmazása ellenjavallt a terhesség második és harmadik trimeszterében (lásd 4.3 és 4.4 pont). A telmizartán terhes nőkön történő alkalmazására nincs megfelelő adat. Az állatokon végzett kísérletek reprodukciós toxicitást mutattak (lásd 5.3 pont). A terhesség első harmada alatti ACE-gátló-expozíciót követő teratogenitási kockázatra vonatkozó epidemiológiai bizonyíték nem volt meggyőző, a kockázat kis mértékű növekedése azonban nem zárható ki. Mivel az angiotenzin II (ATII)-receptor antagonisták alkalmazásával járó kockázatra vonatkozóan nem állnak rendelkezésre kontrollált epidemiológiai adatok, hasonló kockázattal lehet számolni ezen gyógyszercsoport esetén is. Hacsak az angiotenzin-receptor blokkolóval történő kezelés folytatása nem elengedhetetlen, a terhességet tervező betegeket olyan más antihipertenzív kezelésre kell átállítani, melynek a terhesség alatti alkalmazásra vonatkozó biztonságossági profilja megalapozott. Terhesség megállapítását követően az ATII-receptor antagonista szedését azonnal abba kell hagyni és amennyiben lehetséges, az alternatív kezelést el kell kezdeni. Az angiotenzin II-receptor antagonista kezelés a terhesség második és harmadik harmadában ismerten magzati toxicitást (csökkent vesefunkció, oligohydramnion, a koponya-csontosodás retardációja) és újszülöttkori toxicitást (veseelégtelenség, hypotonia, hyperkalaemia) okoz (lásd 5.3 pont). Amennyiben az ATII-receptor antagonista expozíció a terhesség második trimeszterétől kezdve történt, a vesefunkció és a koponya ultrahangvizsgálata javasolt. Azokat a csecsemőket, akiknek édesanyja angiotenzin II-receptor antagonistát szedett, hypotonia kialakulása szempontjából szoros megfigyelés alatt kell tartani (lásd 4.3 és 4.4 pont). Amlodipin Terhes nők esetén az amlodipin biztonságosságát nem bizonyították. Állatkísérletekben magas dózisok esetében reprodukciós toxicitást figyeltek meg (lásd 5.3 pont). Alkalmazása a terhesség ideje alatt csak akkor javasolt, ha nincs biztonságosabb alternatíva és a betegség önmagában nagyobb kockázatot jelent az anya és a magzat számára. Szoptatás A Tamloset alkalmazása nem javasolt, és olyan alternatív kezelést kell előnyben részesíteni a szoptatás ideje alatt, amely biztonságossági profilja jobban alátámasztott, különösen az újszülöttek vagy koraszülöttek esetében. Telmizartán Nem áll rendelkezésre információ a telmizartán szoptatás ideje alatt történő alkalmazására vonatkozóan. Amlodipin Az amlodipin kiválasztódik a humán anyatejbe. Becslések szerint a csecsemő által felvett dózis az anyai dózis 3-7%-os interkvartilis tartományában található, de legfeljebb 15%. Az amlodipin hatásai a csecsemőre nem ismertek. Termékenység Telmizartán A preklinikai vizsgálatok során nem figyeltek meg a telmizartán által a női és a férfi termékenységre kifejtett hatást. Amlodipin Kalciumcsatorna-blokkolókkal kezelt néhány beteg esetében a spermium fejvégének reverzibilis biokémiai változásait figyelték meg. Az amlodipinnek a termékenységre gyakorolt lehetséges hatásáról nincs elegendő klinikai adat. Egy patkánykísérletben a hímek termékenységére gyakorolt nemkívánt hatást tapasztaltak (lásd 5.3 pont). | 
