Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések
Nyomonkövethetőség
A biológiai gyógyszerek nyomonkövethetősége érdekében az alkalmazott készítmény nevét és gyártási tétel számát egyértelműen rögzíteni kell.
Fertőzések
Az usztekinumab potenciálisan növelheti a fertőzések kockázatát és reaktiválhat látens fertőzéseket. Klinikai vizsgálatok és egy, a forgalombahozatalt követően psoriasisos betegekkel végzett obszervációs vizsgálat során, a STELARA-t kapó betegeknél súlyos bakteriális, gombás és vírusfertőzéseket figyeltek meg (lásd 4.8 pont).
Az usztekinumabbal kezelt betegeknél opportunista fertőzésekről, köztük a tuberculosis reaktiválódásáról, egyéb opportunista bakteriális fertőzésekről (például atípusos mycobacterialis fertőzésről, a listeria okozta meningitisről, legionella-pneumoniáról és nocardiosisról), opportunista gombás fertőzésekről, opportunista vírusfertőzésekről (például herpes simplex 2-encephalitisről) és parazitafertőzésekről (például ocularis toxoplasmosisról) számoltak be.
Óvatosság szükséges, ha a STELARA használatát olyan betegek esetén mérlegelik, akik krónikus fertőzésben szenvednek vagy akiknek anamnézisében visszatérő fertőzés szerepel (lásd 4.3 pont).
A STELARA-kezelés megkezdése előtt a betegeket ki kell vizsgálni, hogy van-e tuberculosis fertőzésük. A STELARA-t nem szabad aktív tuberculosisos betegeknek adni (lásd 4.3 pont). A STELARA alkalmazása előtt meg kell kezdeni a látens tuberculosis kezelését. A STELARA-kezelés előtt a tuberculosis elleni terápia ugyancsak megfontolandó olyan betegeknél, akiknek anamnézisében a látens vagy aktív tuberculosis megfelelő kezelése nem igazolható. A STELARA-t kapó betegeket - a kezelés alatt és után - szoros megfigyelés alatt kell tartani az aktív tuberculosis okozta jelek és tünetek esetleges megjelenése miatt.
A betegeket meg kell tanítani arra, hogy forduljanak orvoshoz, ha fertőzésre utaló jelek vagy tünetek jelentkeznek. Amennyiben egy betegnél súlyos fertőzés alakul ki, a beteget szoros megfigyelés alatt kell tartani, és a STELARA-t a fertőzés megszűnéséig nem szabad adni.
Rosszindulatú daganatok
Az immunszuppresszánsok, mint az usztekinumab is potenciálisan növelik a rosszindulatú daganat kockázatát. Néhány betegnél, akik klinikai vizsgálatok és egy, a forgalombahozatalt követően, psoriasisos betegekkel végzett obszervációs vizsgálat során STELARA-t kaptak, bőrt és nem bőrt érintő rosszindulatú daganatok alakultak ki (lásd 4.8 pont). A malignitások kockázata magasabb lehet azoknál a psoriasisos betegeknél, akiket a betegségük lefolyása alatt más biológiai gyógyszerekkel kezeltek.
Nem végeztek vizsgálatokat olyan betegekkel, akiknek anamnézisében rosszindulatú daganat szerepelt, illetve nem folytatták a vizsgálatot olyan betegekkel, akiknél a STELARA-kezelés során rosszindulatú daganat alakult ki. Így ezeknél a betegeknél óvatosság szükséges a STELARA használatának mérlegelésekor.
Minden betegnél monitorozni kell a nem melanoma bőrrák megjelenését, különös tekintettel azokra, akik 60 évnél idősebbek, akiknek az anamnézisében hosszú távú immunszuppresszív terápia vagy PUVA kezelés szerepel (lásd 4.8 pont).
Szisztémás és légzőrendszeri túlérzékenységi reakciók Szisztémás
A forgalomba hozatalt követő alkalmazás során súlyos túlérzékenységi reakciókról számoltak be, egyes esetekben néhány nappal a kezelés után. Anaphylaxia és angiooedema alakult ki. Ha anafilaxiás vagy más, súlyos túlérzékenységi reakció jelentkezik, megfelelő kezelést kell kezdeni és a STELARA alkalmazását abba kell hagyni (lásd 4.8 pont).
Infúzióval összefüggő reakciók
A klinikai vizsgálatokban infúzióval összefüggő reakciókat figyeltek meg (lásd 4.8 pont). A forgalomba hozatalt követően súlyos, infúzióval összefüggő reakciókról, köztük az infúzióra adott anaphylaxiás reakciókról számoltak be. Amennyiben súlyos vagy életet veszélyeztető reakciót észlelnek, megfelelő kezelést kell kezdeni, és az usztekinumab adását abba kell hagyni.
Légzőrendszeri
Allergiás alveolitis, eosinophil pneumonia és nem fertőzéses eredetű, organizáló pneumonia eseteiről számoltak be az usztekinumab engedélyezését követően végzett alkalmazás során. A klinikai megjelenés köhögés, dyspnoe és interstitialis infiltrátumok voltak, 1-3 dózist követően. A súlyos kimenetelű esetek között légzési elégtelenség és elhúzódó hospitalizáció volt. Javulásról számoltak be az usztekinumab-kezelés megszakítását, és néhány esetben kortikoszteroid alkalmazást követően is. Ha a fertőzés ki van zárva, és a diagnózis igazolt, az usztekinumabot abba kell hagyni, és megfelelő kezelést kell alkalmazni (lásd 4.8 pont).
Cardiovascularis események
Egy, a forgalombahozatalt követően végzett obszervációs vizsgálat során, a STELARA-val kezelt psoriasisos betegeknél cardiovascularis eseményeket, köztük myocardialis infarctust és cerebrovascularis történést figyeltek meg. A STELARA-kezelés alatt a cardiovascularis betegségek kockázati tényezőit rendszeresen értékelni kell.
Védőoltások
Élő vírust vagy élő baktériumot tartalmazó védőoltások (mint pl. Bacillus Calmette-Guérin ?BCG?) STELARA-val egyidejűleg nem adhatók. Nem végeztek specifikus vizsgálatokat olyan betegek körében, akik nemrégiben élő vírust vagy élő baktériumot tartalmazó oltást kaptak. STELARA-t kapó betegek esetén nem állnak rendelkezésre adatok a fertőzések élő kórokozót tartalmazó vakcinákkal való szekunder transzmisszióját illetően. Élő vírust vagy élő baktériumot tartalmazó védőoltás adása előtt a STELARA-kezelést az utolsó dózist követően legalább 15 hétre fel kell függeszteni, és leghamarabb 2 héttel a védőoltás beadása után lehet folytatni. A felíróknak tanulmányozniuk kell az adott védőoltás alkalmazási előírásában az oltás beadása utáni, immunszuppresszív gyógyszerek egyidejű alkalmazására vonatkozó kiegészítő információt és ajánlást.
Az in utero usztekinumab-expozíciónak kitett csecsemőknek nem javasolt élő kórokozót tartalmazó védőoltás (mint például a BCG-oltás) adása a születést követő 6 hónapban vagy amíg a csecsemőnél az usztekinumab szérumszintje kimutathatatlanná nem válik (lásd 4.5 és 4.6 pont). Ha az élő kórokozót tartalmazó védőoltásnak egyértelműen kedvező klinikai hatása van az adott csecsemőnél, akkor annak korábbi időpontban történő beadása mérlegelhető, ha a csecsemőnél az usztekinumab szérumszintje már kimutathatatlanná vált.
STELARA-t kapó betegek egyidejűleg kaphatnak inaktivált vagy elölt kórokozókat tartalmazó védőoltásokat.
A hosszú távú STELARA-kezelés nem nyomja el a pneumococcus poliszacharid vagy tetanusz vakcinákra adott humorális immunválaszt (lásd 5.1 pont).
Egyidejű immunszuppresszív terápia
Psoriasis vizsgálatokban a STELARA biztonságosságát és hatásosságát immunszuppresszánsokkal kombinációban - beleértve a biológiai hatóanyagokat vagy a fototerápiát - nem értékelték. Arthritis psoriatica vizsgálatokban nem tűnt úgy, hogy a MTX egyidejű alkalmazása befolyásolná a STELARA biztonságosságát és hatásosságát. A Crohn-betegségben és colitis ulcerosában végzett vizsgálatokban úgy tűnt, hogy az immunszuppresszánsok vagy kortikoszteroidok egyidejű alkalmazása nem befolyásolta a STELARA biztonságosságát vagy hatásosságát. Óvatosság szükséges más immunszuppresszánsok és a STELARA egyidejű használatának mérlegelésekor vagy egy másik immunszuppresszív biológiai gyógyszerről való átállítás során (lásd 4.5 pont).
Immunterápia
A STELARA-t nem értékelték olyan betegeknél, akik allergia elleni immunterápiát kaptak. Nem ismert, hogy a STELARA befolyásolhatja-e az allergia elleni immunterápiát.
Súlyos bőrjelenségek
Psoriasisban szenvedő betegeknél usztekinumab kezelést követően exfoliatív dermatitist jelentettek (lásd 4.8 pont). Plakkos psoriasisban szenvedő beteknél erythroderma psoriatica fejlődhet ki, a tünetek klinikailag megkülönböztethetetlenek lehetnek az exfoliatív dermatitistől, a betegséggel együtt járó állapottól. A beteg psoriasisának ellenőrzésekor a kezelőorvosnak figyelnie kell az erythoderma psoriatica vagy az exfoliatív dermatitis tüneteit. Ezeknek a tüneteknek a megjelenésekor megfelelő kezelést kell alkalmazni. Amennyiben gyógyszerreakciót feltételeznek, a STELARA-kezelést abba kell hagyni.
Lupusszal társuló elváltozások
Lupusszal társuló elváltozások eseteiről számoltak be az usztekinumabbal kezelt betegeknél, beleértve a cutan lupus erythematosust és a lupus-szerű szindrómát is. Ha bőrléziók jelentkeznek, különösen a bőr napfénynek kitett területein, vagy arthralgia kíséri, a betegnek azonnal orvosi segítséget kell kérnie. Ha a lupusszal társuló elváltozások diagnózisát megerősítik, az usztekinumab alkalmazását abba kell hagyni, és megfelelő kezelést kell kezdeni.
Különleges betegcsoportok
Idősek (? 65 év)
A klinikai vizsgálatokban az engedélyezett indikációkban STELARA-t kapó 65 éves és idősebb betegeknél a fiatalabb betegekhez képest nem tapasztaltak számottevő különbséget a hatásosságban vagy biztonságosságban, mindazonáltal a 65 éves és idősebb betegek száma nem elégséges annak megállapításához, hogy ők másképpen reagálnának mint a fiatalabb betegek. Mivel idős populációban a fertőzések előfordulási gyakorisága általában magasabb, idősek kezelésekor óvatosan kell használni.
Nátriumtartalom
A STELARA kevesebb, mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz dózisonként, azaz gyakorlatilag "nátriummentes".
A STELARA-t azonban infúzióhoz való 9 mg/ml-es (0,9%-os) nátrium-klorid oldatban oldják fel, amit kontrollált nátrium diéta esetén figyelembe kell venni (lásd 6.6 pont).
4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre
A STELARA nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.
4.9 Túladagolás
Klinikai vizsgálatokban legfeljebb 6 mg/ttkg-os, egyszeri dózisokat dózislimitáló toxicitás nélkül alkalmaztak intravénásan. Túladagolás esetén a beteget - a mellékhatások okozta bármilyen jel vagy tünet kialakulása miatt - ajánlott megfigyelni és adott esetben azonnali, megfelelő tüneti kezelésben részesíteni.
Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások
A biztonságossági profil összefoglalása
Az usztekinumabbal felnőttkori psoriasisban, arthritis psoriaticában, Crohn-betegségben és colitis ulcerosában végzett klinikai vizsgálatok kontrollos részeiben a leggyakoribb mellékhatás (> 5%) a nasopharyngitis és fejfájás volt. A legtöbbet enyhének tekintették, és nem tette szükségessé a vizsgálati kezelés megszakítását. A STELARA-val kapcsolatban jelentett, legsúlyosabb mellékhatás a súlyos túlérzékenységi reakciók voltak, beleértve az anaphylaxiát is (lásd 4.4 pont). Az általános biztonságossági profil a psoriasisban, arthritis psoriaticában, Crohn-betegségben és colitis ulcerosában szenvedő betegeknél hasonló volt.
A mellékhatások táblázatos felsorolása
Az alább ismertetett biztonságossági adatok 14, II. fázisú és III. fázisú, 6709, usztekinumabot kapott (4135 psoriasisban és/vagy arthritis psoriaticában, 1749 Crohn-betegségben és 825 colitis ulcerosában szenvedő) felnőtt betegen végzett vizsgálatból származnak. Ebbe beletartoznak a legalább 6 hónapos vagy 1 éves klinikai vizsgálatok kontrollos és nem kontrollos periódusaiban történt
STELARA-expozíciók (4577 psoriasisban, arthritis psoriaticában és 3253 Crohn-betegségben vagy colitis ulcerosában szenvedő beteg), és a legalább 4 vagy 5 éves expozíciók is (sorrendben 1482 és 838 psoriasisban szenvedő beteg).
A felnőttkori psoriasisban, arthritis psoriaticában, Crohn-betegségben és colitis ulcerosában végzett klinikai vizsgálatokból származó, illetve a forgalomba hozatalt követően szerzett tapasztalatok alapján jelentett mellékhatásokat a 2. táblázat sorolja fel. A mellékhatások szervrendszerenként és gyakoriság szerint vannak csoportosítva a következő megállapodás szerint: nagyon gyakori (? 1/10), gyakori
(? 1/100 - < 1/10), nem gyakori (? 1/1000 - < 1/100), ritka (? 1/10 000 - < 1/1000), nagyon ritka (< 1/10 000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. 2. táblázat A mellékhatások felsorolása
Szervrendszer
Gyakoriság: mellékhatás
Fertőző betegségek és parazitafertőzések
Gyakori: felső légúti fertőzés, nasopharyngitis, sinusitis Nem gyakori: cellulitis, fogak fertőzései, herpes zoster, alsó légúti fertőzés, vírusos felső légúti fertőzés, vulvovaginalis mycoticus infekció
Immunrendszeri betegségek és tünetek
Nem gyakori: túlérzékenységi reakciók (beleértve a bőrkiütést, urticariát)
Ritka: súlyos túlérzékenységi reakciók (beleértve az
anaphylaxiát és angiooedemát)
Pszichiátriai kórképek
Nem gyakori: depresszió
Idegrendszeri betegségek és tünetek
Gyakori: szédülés, fejfájás
Nem gyakori: facialis paresis
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek
Gyakori: oropharyngealis fájdalom
Nem gyakori: orrdugulás
Ritka: allergiás alveolitis, eosinophil pneumonia
Nagyon ritka: organizáló pneumonia*
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek
Gyakori: hasmenés, hányinger, hányás
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei
Gyakori: viszketés
Nem gyakori: psoriasis pustulosa, bőrhámlás, acne
Ritka: exfoliatív dermatitis, hypersensitiv vasculitis Nagyon ritka: bullosus pemphigoid, cutan lupus erythematosus
A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei
Gyakori: hátfájdalom, myalgia, arthralgia Nagyon ritka: lupus-szerű szindróma
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók
Gyakori: fáradtság, az injekció helyén fellépő erythema, fájdalom az injekció helyén
Nem gyakori: az injekció helyén fellépő reakciók (beleértve a vérzést, véraláfutást, indurációt, duzzanatot és viszketést), gyengeség
* Lásd 4.4 pont, Szisztémás és légzőrendszeri túlérzékenységi reakciók.
Egyes kiválasztott mellékhatások leírása
Fertőzések
Psoriasisban, arthritis psoriaticában, Crohn-betegségben és colitis ulcerosában szenvedő betegek placebokontrollos vizsgálataiban a fertőzés vagy súlyos fertőzés aránya hasonló volt az usztekinumabbal, illetve a placebóval kezelt betegek körében. Ezeknek a klinikai vizsgálatoknak a placebokontrollos szakaszában a fertőzés aránya 1,36 utánkövetési betegév volt az usztekinumabbal kezelt betegeknél, illetve 1,34 a placebóval kezelt betegeknél. Súlyos fertőzések 0,03 utánkövetési betegévenkénti gyakorisági aránnyal fordultak elő az usztekinumabbal kezelt betegeknél (30 súlyos fertőzés 930 utánkövetési betegévenként) illetve 0,03 gyakorisággal a placebóval kezelt betegeknél (15 súlyos fertőzés 434 utánkövetési betegévenként) (lásd 4.4 pont).
A psoriasisban, arthritis psoriaticában, Crohn-betegségben és colitis ulcerosában végzett klinikai vizsgálatok kontrollos és nem kontrollos időszakaiban, melyek 11 581 betegévnyi expozíciót jelentenek, 6709 beteg esetében az átlagos utánkövetés 1,0 év volt; 1,1 év psoriasissal járó betegségben végzett vizsgálatok esetében, 0,6 év Crohn-betegségben végzett vizsgálatokban és 1,0 év a colitis ulcerosában végzett vizsgálatokban. A fertőzés aránya 0,91 utánkövetési betegév volt az usztekinumabbal kezelt betegeknél és a súlyos fertőzések - beleértve a pneumoniát, analis abscessust, cellulitist, diverticulitist, gastroenteritist és vírusfertőzéseket - aránya 0,02 utánkövetési betegév volt az usztekinumabbal kezelt betegeknél (199 súlyos fertőzés 11 581 utánkövetési betegévenként).
Klinikai vizsgálatokban az egyidejűleg izoniaziddal kezelt, látens tuberculosisban szenvedő betegeknél nem alakult ki tuberculosis.
Rosszindulatú daganatok
A psoriasisban, arthritis psoriaticában, Crohn-betegségben és colitis ulcerosában végzett klinikai vizsgálatok placebokontrollos szakaszában a rosszindulatú daganatok, kivéve a nem melanoma bőrrákot, incidenciája 0,11/100 utánkövetési betegév volt az usztekinumabbal kezelt betegeknél (1 beteg 929 utánkövetési betegévenként) szemben a placebóval kezelt betegekre vonatkozó 0,23-os értékkel (1 beteg 434 utánkövetési betegévenként). A nem melanoma bőrrák incidenciája
0,43/100 utánkövetési betegév volt az usztekinumabbal kezelt betegeknél (4 beteg 929 utánkövetési betegévenként) szemben a placebóval kezelt betegekre vonatkozó 0,46-os értékkel (2 beteg 433 utánkövetési betegévenként).
A psoriasisban, arthritis psoriaticában, Crohn-betegségben és colitis ulcerosában végzett klinikai vizsgálatok kontrollos és nem kontrollos időszakaiban, melyek 11 561 betegévnyi expozíciót jelentenek, 6709 beteg esetében a medián utánkövetés 1,0 év volt; 1,1 év a psoriasissal járó betegségben végzett vizsgálatok esetében, 0,6 év a Crohn-betegségben végzett vizsgálatokban, és 1,0 év a colitis ulcerosában végzett vizsgálatokban. 11 561 utánkövetési betegév alatt a nem melanoma bőrrákokat kivéve, 62 esetben rosszindulatú megbetegedéseket jelentettek (az incidencia értéke 0,54/100 utánkövetési betegév az usztekinumabbal kezelt betegeknél). Az usztekinumabbal kezelt betegek esetén jelentett rosszindulatú megbetegedések incidenciája összevethető volt az átlag populációban várt értékkel (standardizált incidencia arány = 0,93 [95%-os konfidencia intervallum: 0,71; 1,20] életkorra, nemre és rasszra korrigálva). A leggyakrabban megfigyelt rosszindulatú megbetegedések, kivéve a nem melanoma bőrrákot, a prosztatarák, a colorectalis carcinoma, a melanoma és az emlőcarcinoma volt. A nem melanoma bőrrák incidenciája 0,49/100 utánkövetési betegév volt az usztekinumabbal kezelt betegeknél (56 beteg 11 545 utánkövetési betegévből). A bazálsejtes vs. a pikkelysejtes bőrrákban szenvedő betegek aránya (3:1) összevethető az átlag populációban várt aránnyal (lásd 4.4 pont).
Túlérzékenységi és infúziós reakciók
A Crohn-betegségben és colitis ulcerosában folytatott intravénás indukciós vizsgálatokban az egyszeri intravénás dózis után anaphylaxiával járó eseményekről vagy egyéb, súlyos infúziós reakciókról nem számoltak be. Ezekben a vizsgálatokban a 785, placebóval kezelt beteg 2,2%-ánál, és az usztekinumab javasolt dózisával kezelt 790 beteg 1,9%-ánál számoltak be az infúzió alatt vagy egy órán belül bekövetkező nemkívánatos eseményről. A forgalomba hozatalt követően súlyos, infúzióval összefüggő reakciókról, köztük az infúzióra adott anaphylaxiás reakciókról számoltak be (lásd 4.4 pont).
Gyermekek és serdülők
6 éves és idősebb, plakkos psoriasisban szenvedő gyermekek és serdülők
Az usztekinumab biztonságosságát két III. fázisú vizsgálatban vizsgálták, közepesen súlyos, súlyos plakkos psoriasisban szenvedő gyermekeknél és serdülőknél. Az első vizsgálatot 110, 12-17 éves, legfeljebb 60 hétig kezelt beteggel végezték, és a második vizsgálatot 44, 6-11 éves, legfeljebb 56 hétig kezelt beteggel végezték. Általánosságban az ebben a két, akár 1 éves biztonságossági adatokkal rendelkező vizsgálatban jelentett nemkívánatos események hasonlóak voltak a plakkos psoriasisban szenvedő felnőttekkel végzett korábbi vizsgálatokban észleltekhez.
Feltételezett mellékhatások bejelentése
A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.
Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK
5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok
Farmakoterápiás csoport: Immunszuppresszánsok, interleukin-gátlók, ATC-kód: L04AC05
Hatásmechanizmus
Az usztekinumab egy teljesen humán IgG1? monoklonális antitest, mely specificitással kötődik az interleukin (IL)-12 és IL-23 humán citokinek közös p40 fehérje-alegységéhez. Az usztekinumab gátolja a humán IL-12 és IL-23 bioaktivitását, megakadályozva a p40 kötődését az immunsejtek felületén expresszálódott IL-12R?1 receptorfehérjéhez. Az usztekinumab nem képes kötődni az IL-12höz vagy IL-23-hoz, ha az már kötődött az IL-12R?1 sejtfelszíni receptorokhoz. Így nem valószínű, hogy az usztekinumab hozzájárul az IL-12-t tartalmazó sejtek és/vagy IL-23-receptorok komplementvagy antitest-mediált citotoxicitásához. Az IL-12 és IL-23 heterodimer citokineket az aktivált antigén prezentáló sejtek, mint pl. a makrofágok és a dendritikus sejtek, választják ki, és mindkét citokin részt vesz immunfunkciókban. Az IL-12 serkenti a natural killer (NK) sejteket, és ösztönzi a CD4+T-sejtek T helper 1 (th1) fenotípussá való differenciálódását, az IL-23 a T helper 17-(Th17) útvonalat indukálja. Mindazonáltal az IL-12 és IL-23 rendellenes szabályozása immunmediált betegségekkel társul, mint például a psoriasis, az arthritis psoriatica, a Crohn-betegség és a colitis ulcerosa.
Az IL-12 és IL-23 közös p40 alegységéhez kötődve az usztekinumab psoriasisban, arthritis psoriaticában, Crohn-betegségben és colitis ulcerosában a Th1- és Th17-citokinútvonalak megszakításán keresztül kifejtheti klinikai hatásait, melyek központi helyet foglalnak el ezen betegségek pathológiájában.
A Crohn-betegségben szenvedő betegeknél az usztekinumab-kezelés a gyulladásos markerek, köztük a C-reaktív protein (CRP) és a faecalis calprotectin indukciós fázis alatti csökkenését eredményezte, ami aztán a fenntartó fázis alatt is fennmaradt. A CRP-t a vizsgálat kiterjesztése során értékelték, és a fenntartó fázis során megfigyelt csökkenések általában a 252. hétig fennmaradtak.
A colitis ulcerosában szenvedő betegeknél az usztekinumab-kezelés a gyulladásos markerek, köztük a CRP és a faecalis calprotectin indukciós fázis alatti csökkenését eredményezte, ami aztán a fenntartó fázis és a vizsgálat 200. hétig történő kiterjesztése alatt is fennmaradt.
Immunizálás
A Psoriasis Vizsgálat 2 (PHOENIX 2) hosszú távú kiterjesztése alatt, a STELARA-val legalább 3,5 évig kezelt felnőtt betegek a nem szisztémásan kezelt psoriasisos kontrollcsoporttal azonos antitest-választ mutattak mind a pneumococcus poliszacharid, mind a tetanus vakcinákra. A felnőtt betegek azonos arányában alakult ki protektív pneumococcus- és tetanusz-ellenes antitest-szint, és az antitest-titerek azonosak voltak a STELARA-val kezelt és a kontroll betegeknél.
Klinikai hatásosság
Crohn-betegség
Az usztekinumab biztonságosságát és hatásosságát három randomizált, kettős vak, placebokontrollos multicentrikus vizsgálatban értékelték, közepesen súlyos, súlyos (Crohn-betegség aktivitási index [CDAI] pontszám ? 220 és ? 450), aktív Crohn-betegségben szenvedő felnőtt betegeknél. A klinikai fejlesztési program két, 8 hetes intravénás indukciós vizsgálatból (UNITI-1 és UNITI-2) állt, amit egy 44 hetes subcutan, randomizált, leállításos-fenntartó adagolású vizsgálat (IM-UNITI) követett, ami összességében egy 52 hetes kezelést jelent.
Az indukciós vizsgálatokban 1409 (UNITI-1, n=769; UNITI-2 n=640) beteg vett részt. Mindkét indukciós vizsgálat elsődleges végpontja azoknak a betegeknek az aránya volt, akiknél a 6. héten klinikai válaszreakció (a CDAI-pontszám ? 100 pontos csökkenésével definiált) alakult ki. A hatásossági adatokat mindkét vizsgálatban 8 héten át gyűjtötték és analizálták. Az oralis kortikoszteroidok, immunmodulátorok, aminoszalicilátok és antibiotikumok egyidejű adagolása megengedett volt, és a betegek 75%-a a továbbiakban is kapta ezeknek a gyógyszereknek legalább az egyikét. A betegeket mindkét vizsgálatban a javasolt, megközelítőleg 6 mg/ttkg-os, lépcsőzetes dózis (lásd 1. táblázat, 4.2 pont) vagy a fix dózisú 130 mg usztekinumab vagy a placebo egyszeri, 0. héten történő intravénás adására randomizálták.
A UNITI-1-vizsgálat betegeinél a korábbi TNF?-ellenes kezelés sikertelen volt, vagy intoleránsak voltak rá. A betegek megközelítőleg 48%-ánál volt sikertelen 1 korábbi anti-TNF?-kezelés, és 52%-ánál volt sikertelen 2 vagy 3 korábbi anti-TNF?-kezelés. Ebben a vizsgálatban a betegek 29,1%-a adott inadekvát kezdeti válaszreakciót (primer non-reszponderek), 69,4%-uk reagált, de a válaszreakció megszűnt (szekunder non-reszponderek), és 36,4%-uk volt intoleráns az anti-TNF?kezelésre.
A UNITI-2-vizsgálat betegeinél legalább egy konvencionális kezelés sikertelen volt, beleértve a kortikoszteroidokat vagy az immunmodulátorokat is, és korábban vagy nem kaptak anti-TNF?-t (68,6%), vagy kaptak már korábban, de az anti-TNF?-kezelés nem volt sikertelen (31,4%).
Mind a UNITI-1-, mind UNITI-2-vizsgálatban a placebóhoz viszonyítva a betegek szignifikánsan magasabb aránya adott klinikai válaszreakciót, és volt remisszióban az usztekinumabbal kezelt csoportban (3. táblázat). A klinikai válaszreakció és a remisszió már a 3. héten szignifikáns volt az usztekinumabbal kezelt betegeknél, és a 8. hétig tovább javult. Ezekben az indukciós vizsgálatokban a hatásosság jobb és tartósabb volt a lépcsőzetes adagolású csoportban, mint a 130 mg-os dóziscsoportban, és ezért a lépcsőzetes adagolás a javasolt indukciós dózis.
3. táblázat: A klinikai válaszreakció és remisszió indukciója a UNITI-1- és UNITI-2-vizsgálatban
UNITI-1*
UNITI-2**
Placebo N=247
Az usztekinumab
javasolt dózisa
N=249
Placebo N=209
Az usztekinumab
javasolt dózisa
N=209
Klinikai remisszió, 8. hét
18 (7,3%)
52 (20,9%)a
41 (19,6%)
84 (40,2%)a
Klinikai válaszreakció (100 pont),
6. hét
53 (21,5%)
84 (33,7%)b
60 (28,7%)
116 (55,5%)a
Klinikai válaszreakció (100 pont),
8. hét
50 (20,2%)
94 (37,8%)a
67 (32,1%)
121 (57,9%)a
70 pontos válaszreakció, 3. hét
67 (27,1%)
101 (40,6%)b
66 (31,6%)
106 (50,7%)a
70 pontos válaszreakció, 6. hét
75 (30,4%)
109 (43,8%)b
81 (38,8%)
135 (64,6%)a
A klinikai remisszió a definíció szerint a CDAI-pontszám < 150; A klinikai válaszreakció a definíció szerint a CDAI-
pontszám legalább 100 pontos csökkenése, vagy a klinikai remisszió állapotában maradás
A 70 pontos válaszreakció definíciója a CDAI-pontszám legalább 70 pontos csökkenése
* Az anti-TNF? sikertelensége
** A konvencionális kezelés sikertelensége
a
p < 0,001 b
p < 0,01
A fenntartó kezeléssel végzett vizsgálatban (IM-UNITI) 388 olyan beteget értékeltek, aki 100 pontos klinikai válaszreakciót ért el a 8. héten, a UNITI-1- és UNITI-2-vizsgálatban az usztekinumab indukcióval. A betegeket 44 hétig tartó, 8 hetenkénti 90 mg usztekinumab, 12 hetenkénti 90 mg usztekinumab vagy placebo subcutan fenntartó rezsimre randomizálták (a javasolt fenntartó adagolást lásd a STELARA oldatos injekció (injekciós üveg) és oldatos injekció előretöltött fecskendőben
Alkalmazási előírásának vagy az előretöltött injekciós toll Alkalmazási előírásának 4.2 pontjában).
A betegek szignifikánsan magasabb arányánál maradt fent a 44. héten a klinikai remisszió és válaszreakció az usztekinumabbal kezelt csoportokban, mint a placebocsoportban (lásd 4. táblázat).
4. táblázat: A klinikai válaszreakció és remisszió fenntartása az IM-UNITI-vizsgálatban (44. hét,
52. hét az indukciós dózis elkezdésétől)
Placebo*
N=131†
8 hetenként
90 mg usztekinumab
N=128†
12 hetenként
90 mg usztekinumab
N=129†
Klinikai remisszió
36%
53%a
49%b
Klinikai válaszreakció
44%
59%b
58%b
Kortikoszteroid nélküli klinikai remisszió
30%
47%a
43%c
Klinikai remisszió azoknál a betegeknél:
akik remisszióban voltak a fenntartó kezelés kezdetén
46% (36/79)
67% (52/78)a
56% (44/78)
akik a CRD3002-vizsgálatból léptek be‡
44% (31/70)
63% (45/72)c
57% (41/72)
akik korábban nem kaptak anti-TNF?-t
49% (25/51)
65% (34/52)c
57% (30/53)
akik a CRD3001-vizsgálatból léptek be§
26% (16/61)
41% (23/56)
39% (22/57)
A klinikai remisszió a definíció szerint a CDAI-pontszám < 150; A klinikai válaszreakció a definíció szerint a CDAIpontszám legalább 100 pontos csökkenése, vagy a klinikai remisszió állapotában maradás
* A placebocsoport olyan betegekből állt, akik válaszreakciót adtak az usztekinumabra, és akiket a fenntartó kezelés kezdetén placebóra randomizáltak.
† Azok a betegek, akik 100 pontos klinikai válaszreakciót adtak az usztekinumabra a fenntartó kezelés kezdetén.
‡
Azok a betegek, akiknél sikertelen volt a konvencionális kezelés, de az anti-TNF?-kezelés nem.
§
Azok a betegek, akik refrakterek/intoleránsak az anti-TNF?-ra.
a
p < 0,01
b p < 0,05
c
számszerűen szignifikáns (p < 0,05)
Az IM-UNITI -vizsgálatban 129 beteg közül 29-nél nem maradt fent az usztekinumabra adott válaszreakció, amikor 12 hetenként kezelték őket, és megengedett volt az usztekinumab dózis
8 hetenkénti adásra történő módosítása. A válaszreakció elvesztését a ? 220 pontos
CDAI-pontszámmal és a CDAI-pontszámnak a vizsgálat megkezdése óta bekövetkezett, ? 100 pontos emelkedésével definiálták. Ezeknél a betegeknél 16 héttel a dózis módosítása után a betegek 41,4%-a ért el klinikai remissziót.
Azok a betegek, akik nem adtak klinikai válaszreakciót az usztekinumab-indukcióra a UNITI-1- és
UNITI-2 indukciós vizsgálat 8. hetében (476 beteg), beléptek a fenntartó adagolással végzett vizsgálat (IM-UNITI) nem randomizált részébe, és 90 mg usztekinumab subcutan injekciót kaptak abban az időpontban. Nyolc héttel később a betegek 50,5%-a ért el klinikai válaszreakciót, és kapta tovább a 8 hetenkénti fenntartó adagolást. A fenntartó adagolást folytató betegek közül a többségnél fennmaradt a válaszreakció (68,1%), és remissziót ért el a 44. héten (50,2%), olyan arányban, ami hasonló volt azoknak a betegeknek az arányához, akik kezdetben reagáltak az usztekinumab indukcióra.
Az usztekinumab indukcióra reagáló, és a fenntartó adagolású vizsgálat kezdetekor placebocsoportba randomizált 131 beteg közül 51-nél ezt követően megszűnt a válaszreakció, és 8 hetenként 90 mg usztekinumabot kapott subcutan. Azoknak a betegeknek a többségénél, akiknél megszűnt a válaszreakció, és újra kellett kezdeni az usztekinumabot, az újrakezdés az indukciós infúziót követő 24 héten belül megtörtént. Ebből az 51 betegből 70,6% ért el klinikai válaszreakciót, és 39,2% ért el klinikai remissziót 16 héttel az első subcutan usztekinumab dózis beadása után.
Az IM-UNITI-vizsgálatban a vizsgálatot 44 hét alatt befejező betegek alkalmasak voltak arra, hogy a vizsgálat kiterjesztéses szakaszában folytassák a kezelést. A vizsgálat kiterjesztéses szakaszába belépő és usztekinumab-kezelést kapó 567 beteg között a klinikai remisszió és válaszreakció rendszerint 252 héten keresztül egyaránt fennmaradt azoknál a betegeknél, akiknél sikertelenek voltak a TNFkezelések, és azoknál a betegeknél is, akiknél sikertelenek voltak a konvencionális kezelések.
Ennek a vizsgálatnak a kiterjesztéses szakaszában a Crohn-betegségben szenvedő betegeknél legfeljebb 5 évig tartó kezeléssel nem azonosítottak új biztonságossági aggályokat.
Endoszkópia
A mucosa endoszkópos képét 252 olyan betegnél értékelték egy alvizsgálatban, aki a vizsgálat megkezdésekor alkalmas volt a betegségaktivitás endoszkópos vizsgálatára. Az elsődleges végpont a vizsgálat megkezdésétől a Crohn-betegség egyszerűsített endoszkópos betegség súlyossági pontszámában (Endoscopic Disease Severity Score for Crohn's Disease - SES-CD) bekövetkezett változás volt, ami egy olyan összetett pontszám, ami 5 ileo-colicus szegmensben értékeli a fekélyek jelenlétét/méretét, a fekélyekkel borított nyálkahártyafelszín arányát, a bármilyen egyéb lézió által érintett nyálkahártyafelszín arányát, és a szűkületek/stricturák meglétét/típusát. A 8. héten egy egyszeri intravénás indukciós dózis után a SES-CD-pontszámban bekövetkezett változás nagyobb volt az usztekinumab-csoportban (n = 155, átlagos változás = -2,8), mint a placebocsoportban (n = 97, átlagos változás = -0,7, p = 0,012).
A fistula válaszreakciója
A vizsgálat megkezdésekor váladékozó fistulával bíró betegek egy alcsoportjában (8,8%; n = 26), az usztekinumabbal kezelt 15 beteg közül 12-nél (80%) értek el fistula-válaszreakciót 44 hét után (meghatározása szerint az indukciós vizsgálat megkezdésétől a váladékozó fistulák számában bekövetkező ? 50%-os csökkenés), míg a placebót kapó 11 beteg közül csak 5-nél (45,5%).
Az egészségi állapottal összefüggő életminőség
Az egészségi állapottal összefüggő életminőséget a gyulladásos bélbetegség kérdőívvel (Inflammatory Bowel Disease Questionnaire - IBDQ) és az SF-36 kérdőívvel értékelték. A 8. héten az usztekinumabot kapó betegek a placebóhoz viszonyítva statisztikailag szignifikánsan nagyobb, és klinikailag jelentős javulást mutattak az IBDQ összpontszám és az SF-36 mentális komponens végpontszám tekintetében mind a UNITI-1-, mind a UNITI-2-vizsgálatban, valamint az SF-36 fizikális komponens végpontszám tekintetében a UNITI-2-vizsgálatban. Ez a javulás 44 héten keresztül általában jobban fennmaradt az usztekinumabbal-kezelt betegeknél az IM-UNITI-vizsgálatban, mint a placebót kapóknál. Az egészségi állapottal összefüggő életminőség-javulás rendszerint fennmaradt a 252 hetes kiterjesztett időszak alatt.
Colitis ulcerosa
Az usztekinumab biztonságosságát és hatásosságát két randomizált, kettős vak, placebokontrollos, multicentrikus vizsgálatban értékelték közepesen súlyos vagy súlyos (Mayo-pontszám: 6-12; endoszkópos alpontszám ? 2) aktív colitis ulcerosában szenvedő felnőtt betegeknél. A klinikai fejlesztési program egy intravénás indukciós vizsgálatból (UNIFI-I-nek nevezett) állt, ami egy legfeljebb 16 hetes kezelés volt, amit egy 44 hetes subcutan, randomizált, megvonásos fenntartó vizsgálat (UNIFI-M-nek nevezett) követett, ami legalább 52 hetes terápiát jelentett.
Az UNIFI-I és az UNIFI-M esetén bemutatott hatásossági eredmények az endoszkópos vizsgálatok központi értékelésén alapultak.
Az UNIFI-I-ben 961 beteg vett részt. Az indukciós vizsgálat elsődleges végpontja a 8. hétre klinikai remisszióba került betegek aránya volt. A betegeket a javasolt, megközelítőleg 6 mg/ttkg-os, lépcsőzetes dózis (lásd 1. táblázat, 4.2 pont) vagy a fix dózisú 130 mg usztekinumab vagy a placebo egyszeri, 0. héten történő intravénás adására randomizálták.
Az oralis kortikoszteroidok, immunmodulátorok és aminoszalicilátok egyidejű adagolása megengedett volt, és a betegek 90%-a tovább is kapta ezeknek a gyógyszereknek legalább az egyikét. A bevont betegeknél sikertelennek kellett lennie a konvencionális kezelésnek (kortikoszteroidok vagy immunmodulátorok) vagy legalább egy biológiai terápiának (egy TNF?-antagonista és/vagy
vedolizumab). A betegek 49%-ánál sikertelen volt a konvencionális kezelés, de a biológiai terápia nem (akiknek 94%-a korábban nem kapott biológiai terápiát). A betegek 51%-ánál sikertelen volt a biológiai terápia, vagy intoleráns volt arra. A betegek megközelítőleg 50%-ánál sikertelen volt legalább 1, korábbi anti-TNF?-kezelés (akik közül 48% primer non-reszponder volt), és 17%-ánál sikertelen volt legalább 1 anti-TNF?-kezelés és a vedolizumab.
Az UNIFI-1-vizsgálatban a placebóhoz viszonyítva a betegek szignifikánsan magasabb aránya volt klinikai remisszióban az usztekinumabbal kezelt csoportban a 8. héten (5. táblázat). Már a 2. héten, a legkorábbi tervezett vizsgálati kontroll időpontjában, majd azt követően minden egyes kontrollvizsgálatkor az usztekinumabot kapó betegek nagyobb arányánál nem észleltek rectalis vérzést, vagy értek el normális székelési gyakoriságot, mint a placebót kapó betegeknél. Már a 2. héten szignifikáns különbségeket észleltek a részleges Mayo-pontszám és a tünetekkel járó remisszió esetén az usztekinumab és a placebo között.
Kiválasztott végpontok esetén a hatásosság jobb volt a lépcsőzetes adagolású csoportban (6 mg/ttkg) mint a 130 mg-os dózisú csoportban, ezért a lépcsőzetes adagolás a javasolt intravénás indukciós dózis.
5. táblázat: Az UNIFI-I-vizsgálat legfontosabb hatásossági végpontjainak összefoglalása (8. hét)
Placebo N=319
Az usztekinumab javasolt dózisaL
N=322
Klinikai remisszió*
5%
16%a
Azok a betegek, akiknél sikertelen volt a konvencionális kezelés, de a biológiai terápia nem.
9% (15/158)
19% (29/156)c
Azok a betegek, akiknél sikertelen volt a biológiai terápiaY
1% (2/161)
13% (21/166)b
Azok a betegek, akiknél mind a TNF, mind a vedolizumab sikertelen volt
0% (0/47)
10% (6/58)c
Klinikai válaszreakció§
31%
62%a
Azok a betegek, akiknél sikertelen volt a konvencionális kezelés, de a biológiai terápia nem.
35% (56/158)
67% (104/156)b
Azok a betegek, akiknél sikertelen volt a biológiai terápiaY
27% (44/161)
57% (95/166)b
Azok a betegek, akiknél mind a TNF, mind a vedolizumab sikertelen volt
28% (13/47)
52% (30/58)c
Nyálkahártya-gyógyulás†
14%
27%a
Azok a betegek, akiknél sikertelen volt a konvencionális kezelés, de a biológiai terápia nem.
21% (33/158)
33% (52/156)c
Azok a betegek, akiknél sikertelen volt a biológiai terápia
7% (11/161)
21% (35/166)b
Tünetekkel járó remisszió‡
23%
45%b
Kombinált, tünetekkel járó remisszió és nyálkahártya-gyógyulás?
8%
21%b
L
Az usztekinumab infúziós dózisához az 1. táblázatban specifikált, testtömeg alapú adagolási rendet alkalmazták.
* Meghatározása szerint a klinikai remisszió: a Mayo-pontszám ? 2 pont, és az individuális alpontszám nem nagyobb mint 1. §
Meghatározása szerint a klinikai válaszreakció: a Mayo-pontszám kiindulási értékhez viszonyított, ? 30%-os és ?3 pontos csökkenése, emellett vagy a rectalis vérzés alpontszám csökken a kiindulási értékhez képest ? 1 ponttal,vagy a rectalis vérzés alpontszám: 0 vagy 1.
Y
Egy TNF?-antagonista és/vagy vedolizumab.
†
Meghatározása szerint a nyálkahártya-gyógyulás esetén a Mayo-féle endoszkópos alpontszám: 0 vagy 1.
‡
Meghatározása szerint a tünetekkel járó remisszió a Mayo-féle székletürítési gyakoriság alpontszám: 0 vagy 1, és a rectalis vérzés alpontszám 0. ?
Meghatározása szerint a kombinált, tünetekkel járó remisszió és nyálkahártya-gyógyulás a székletürítési gyakoriság alpontszám: 0 vagy 1, és az endoszkópos alpontszám 0 vagy 1.
a
p < 0,001
b
Számszerűen szignifikáns (p < 0,001) c
Számszerűen szignifikáns (p < 0,05)
Az UNIFI-M-vizsgálatban 523 olyan beteget értékeltek, akiknél az UNIFI-I-vizsgálatban az usztekinumab egyszeri, intravénás alkalmazásával klinikai válaszreakciót értek el. A betegeket 44 hétig tartó, 8 hetenkénti 90 mg usztekinumab vagy 12 hetenkénti 90 mg usztekinumab vagy placebo subcutan fenntartó rezsimre randomizálták (a javasolt fenntartó adagolást lásd a STELARA oldatos injekció (injekciós üveg) és előretöltött fecskendőben lévő oldatos injekció Alkalmazási előírásának vagy az előretöltött injekciós toll Alkalmazási előírásának 4.2 pontjában).
A betegek szignifikánsan magasabb aránya volt klinikai remisszióban a 44. héten az usztekinumabbal kezelt mindkét csoportban, mint a placebocsoportban (lásd 6. táblázat).
6. táblázat: A legfontosabb hatásossági eredmények az UNIFI-M-vizsgálatban (44. hét, 52. hét az indukciós dózis elkezdésétől)
Placebo* N=175
8 hetenként
90 mg usztekinumab
N=176
12 hetenként
90 mg usztekinumab
N=172
Klinikai remisszió**
24%
44%a
38%b
Azok a betegek, akiknél sikertelen volt a konvencionális kezelés, de a biológiai terápia nem.
31% (27/87)
48% (41/85)d
49% (50/102)d
Azok a betegek, akiknél sikertelen volt a biológiai terápiaY
17% (15/88)
40% (36/91)c
23% (16/70)d
Azok a betegek, akiknél mind a TNF, mind a vedolizumab sikertelen volt
15% (4/27)
33% (7/21)e
23% (5/22)e
A klinikai válaszreakció fennmaradása 44 héten keresztül§
45%
71%a
68%a
Azok a betegek, akiknél sikertelen volt a konvencionális kezelés, de a biológiai terápia nem.
51% (44/87)
78% (66/85)c
77% (78/102)c
Azok a betegek, akiknél sikertelen volt a biológiai terápiaY
39% (34/88)
65% (59/91)c
56% (39/70)d
Azok a betegek, akiknél mind a TNF, mind a vedolizumab sikertelen volt
41% (11/27)
67% (14/21)e
50% (11/22)e
Nyálkahártya-gyógyulás†
29%
51%a
44%b
A klinikai remisszió fennmaradása 44 héten keresztül§
38% (17/45)
58% (22/38)
65% (26/40)c
Kortikoszteroid nélküli klinikai remisszió€
23%
42%a
38%b
Tartós remisszió?
35%
57%c
48%d
Tünetekkel járó remisszió‡
45%
68%c
62%d
Kombinált, tünetekkel járó remisszió és nyálkahártya-gyógyulás?
28%
48%c
41%d
* Az i.v. usztekinumabra adott válaszreakciót követően.
* Meghatározása szerint a klinikai remisszió: a Mayo-pontszám ? 2 pont, és az individuális alpontszám nem nagyobb mint 1. §
Meghatározása szerint a klinikai válaszreakció: a Mayo-pontszám kiindulási értékhez viszonyított, ? 30%-os és ? 3 pontos csökkenése, emellett vagy a rectalis vérzés alpontszám csökken a kiindulási értékhez képest ? 1 ponttal, vagy a rectalis vérzés alpontszám: 0 vagy 1.
Y
Egy TNF?-antagonista és/vagy vedolizumab.
†
Meghatározása szerint a nyálkahártya-gyógyulás esetén a Mayo-féle endoszkópos alpontszám: 0 vagy 1.
L
Meghatározása szerint a klinikai remisszió 44 héten keresztüli fennmaradása olyan betegeket jelent, akik a vizsgálat megkezdésétől a 44. hétig klinikai remisszióban voltak azok közül a betegek közül, akik a fenntartó kezelés megkezdésekor klinikai remisszióban voltak.
€
Meghatározása szerint a kortikoszteroid nélküli klinikai remisszió olyan betegeket jelent, akik klinikai remisszióban vannak, és nem kapnak kortikoszteroidokat a 44. héten.
?
Meghatározása szerint a tartós remisszió a részleges, Mayo szerinti remisszió a 44. hét előtti összes kontrollvizsgálat ? 80%-ában, és részleges, Mayo szerinti remisszió az utolsó kontrollvizsgálaton (44. hét).
‡
Meghatározása szerint a tünetekkel járó remisszió a Mayo-féle székletürítési gyakoriság alpontszám: 0 vagy 1, és a rectalis vérzés alpontszám 0.
? Meghatározása szerint a kombinált, tünetekkel járó remisszió és nyálkahártya-gyógyulás a székletürítési gyakoriság alpontszám: 0 vagy 1, és az endoszkópos alpontszám 0 vagy 1.
a
p < 0,001 b
p < 0,05
c
Számszerűen szignifikáns (p < 0,001)
d
Számszerűen szignifikáns (p < 0,05) e
Statisztikailag nem szignifikáns
Az usztekinumab klinikai válaszreakcióra, nyálkahártya-gyógyulásra és klinikai remisszióra gyakorolt kedvező hatását az indukció és a fenntartó kezelés alatt is megfigyelték, mind az olyan betegeknél, akiknél sikertelen volt a konvencionális kezelés, de a biológiai terápia nem, mind azoknál, akiknél sikertelen volt legalább egy, korábbi TNF?-antagonista-kezelés, beleértve azokat a betegeket is, akik primer non-reszponderek voltak a TNF?-antagonista-kezelésre. Az indukció kedvező hatását is megfigyelték azoknál a betegeknél, akiknél sikertelen volt legalább egy, korábbi
TNF?-antagonista-kezelés és a vedolizumab, ugyanakkor ebben az alcsoportban a betegek száma túlságosan alacsony volt ahhoz, hogy definitív következtetéseket lehessen levonni a fenntartó kezelésnek az ebben a csoportban mutatott kedvező hatására vonatkozóan.
Az usztekinumab-indukcióra reagálók a 16. héten
Azok az usztekinumabbal kezelt betegek, akik a 8. héten nem mutattak válaszreakciót az UNIFI-I-vizsgálatban, 90 mg usztekinumabot kaptak subcutan a 8. héten (a betegek 36%-a). Ezek közül a betegek közül a betegek 9%-a, akiket kezdetben a javasolt indukciós dózisra randomizáltak, klinikai remissziót ért el, és 58%-uk klinikai válaszreakciót ért el a 16. héten.
Az UNFI-I-vizsgálat betegei közül azok, akik nem adtak klinikai válaszreakciót az usztekinumabindukcióra a 8. héten, de reagáltak a 16. héten (157 beteg), beléptek az UNIFI-M-vizsgálat nem randomizált részébe, és tovább kapták a 8 hetenkénti fenntartó adagolást. Ezek közül a betegek közül a többségnél (62%) fennmaradt a válaszreakció, és 30%-uk remissziót ért el a 44. héten.
Vizsgálatkiterjesztés
Az UNIFI-vizsgálatban a vizsgálatot 44 hét alatt befejező betegek alkalmasak voltak arra, hogy a vizsgálat kiterjesztéses szakaszában folytassák a kezelést. A vizsgálat kiterjesztéses szakaszába belépő és 12 vagy 8 hetenként usztekinumab-kezelést kapó 400 beteg között a tüneti remisszió rendszerint
200 héten keresztül egyaránt fennmaradt azoknál a betegeknél, akiknél sikertelen volt a
konvencionális kezelés (de nem biológiai terápia), és azoknál a betegeknél is, akiknél sikertelen volt a biológiai terápia, beleértve mind az anti-TNF-, mind a vedolizumab-kezeléseket. Azon betegeknél, akik 4 éven keresztül usztekinumab-kezelésben részesültek és akiket a teljes Mayo-féle pontszám alapján értékeltek a fenntartó 200. héten, 74,2% esetében (93-ból 69 betegnél) fennmaradt a nyálkahártya gyógyulása és 68,3% esetében (60-ból 41 betegnél) fennmaradt a klinikai remisszió.
Ennek a vizsgálatnak a kiterjesztéses szakaszában a colitis ulcerosában szenvedő betegeknél legfeljebb 4 évig tartó kezeléssel nem azonosítottak új biztonságossági aggályokat.
Endoszkópos normalizálódás
Meghatározása szerint az endoszkópos normalizálódás esetén a Mayo-féle endoszkópos alpontszám 0, és az UNIFI-I-vizsgálatban már a 8. héten megfigyelték. Az UNIFI-M-vizsgálat 44. hetén az usztekinumabbal 12 vagy 8 hetenként kezelt betegek sorrendben 24%-ánál és 29%-ánál érték el, szemben a placebocsoport betegeinek 18%-ával.
Hisztológiai és hiszto-endoszkópos nyálkahártya-gyógyulás
A szövettani gyógyulást (definíciója szerint neutrophil infiltratio a crypták < 5%-ában, nincs crypta destrukció, és nincsenek erosiók, fekélyek vagy granulációs szövet) értékelték a 8. héten az UNIFI-I- és a 44. héten az UNIFI-M-vizsgálatban. A 8. héten, egyszeri intravénás indukciós dózis után a javasolt dózist kapó betegek csoportjában a betegek lényegesen magasabb aránya ért el hisztológiai gyógyulást (36%), mint a placebocsoportban lévő betegek (22%). A 44. héten ennek a hatásnak, a hisztológiai gyógyulásnak a fennmaradását lényegesen több betegnél figyelték meg a 12 hetenkénti (54%) és a 8 hetenkénti (59%) usztekinumab-csoportban, mint a placebocsoportban (33%).
Meghatározása szerint a hisztológiai és endoszkópos nyálkahártya-gyógyulás kombinált végpont azokat a betegeket jelzi, akiknél az értékelés szerint egyaránt volt nyálkahártya-gyógyulás és hisztológiai gyógyulás is a 8. héten az UNIFI-I- és a 44. héten az UNIFI-M-vizsgálatban. A javasolt adagolásban usztekinumabot kapó betegek a hisztológiai és endoszkópos nyálkahártya-gyógyulás végpont jelentős javulását mutatták a 8. héten az usztekinumab-csoportban (18%), szemben a placebocsoporttal (9%). A 44. héten ennek a hatásnak, a hisztológiai és endoszkópos nyálkahártya-gyógyulásnak a fennmaradását lényegesen több betegnél figyelték meg a 12 hetenkénti (39%) és a 8 hetenkénti (46%) usztekinumab-csoportban, mint a placebocsoportban (24%).
Az egészségi állapottal összefüggő életminőség
Az egészségi állapottal összefüggő életminőséget a gyulladásos bélbetegség kérdőívvel (Inflammatory Bowel Disease Questionnaire - IBDQ), az SF-36- és az EuroQoL-5D (EQ-5D) kérdőívekkel értékelték.
Az UNIFI-I-vizsgálat 8. hetében az usztekinumabot kapó betegeknél a placebót kapókhoz képest az IBDQ összpontszám, az EQ-5D és az EQ-5D VAS, valamint az SF-36 mentális komponens összefoglaló pontszám és az SF-36 fizikális komponens összefoglaló pontszám lényegesen nagyobb mértékű és klinikailag jelentős javulását mutatták ki. Ezek a javulások az usztekinumabbal kezelt betegeknél 44 héten keresztül fennmaradtak az UNIFI-M-vizsgálatban. Az egészségi állapottal összefüggő életminőség IBDQ és SF-36 által mért javulása általánosan fennmaradt a vizsgálat 200. hétig történő kiterjesztése alatt.
A placebót kapó betegekhez képest az usztekinumabot kapó betegeknél a munkavégzés produktivitásának, valamint az aktivitás romlásának lényegesen nagyobb mértékű javulását tapasztalták a munkavégzés romlásának nagyobb mértékű csökkenésével mérve, illetve a WPAI-GH (Work Productivity and Activity Impairment Questionnaire: General Health) kérdőívvel mérve.
Hospitalizáció és a colitis ulcerosával összefüggő műtéti beavatkozások
Az UNIFI-I-vizsgálat 8 hete alatt a colitis ulcerosa betegséggel összefüggésben hospitalizált betegek aránya lényegesen alacsonyabb volt az usztekinumab javasolt dózisát kapó betegek csoportjában (1,6%, 5/322), mint a placebocsoport betegeinél (4,4%, 14/319), és colitis ulcerosa betegséggel összefüggő műtéti beavatkozáson egyetlen beteg sem esett át az usztekinumab javasolt, indukciós dózisát kapók közül, szemben a placebocsoport betegeinek 0,6%-ával (2/319).
Az UNIFI-M-vizsgálat 44 hete alatt a colitis ulcerosával összefüggő hospitalizáció lényegesen alacsonyabb számát figyelték meg a kombinált usztekinumab-csoport betegeinél (2,0%, 7/348), mint a placebocsoport betegeinél (5,7%, 10/175). A 44 hét alatt számszerűen az usztekinumab-csoport betegei kisebb számban (0,6%, 2/348) estek át a colitis ulcerosával összefüggő műtéti beavatkozáson, mint a placebocsoport betegei (1,7%, 3/175).
Immunogenitás
Az usztekinumab-kezelés alatt kialakulhatnak usztekinumab-ellenes antitestek, és többségük neutralizáló. A Crohn-betegségben vagy colitis ulcerosában szenvedő betegeknél az usztekinumab-ellenes antitestek kialakulása az usztekinumab fokozott clearance-ével társul. Nem figyeltek meg csökkent hatásosságot. Nincs nyilvánvaló összefüggés az ustekinumab-ellenes antitestek jelenléte és az injekció beadásának helyén fellépő reakciók között.
Gyermekek és serdülők
Az Európai Gyógyszerügynökség gyermekek és serdülők esetén egy vagy több korosztálynál halasztást engedélyez az usztekinumab vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségét illetően Crohn-betegségben és colitis ulcerosában (lásd 4.2 pont, gyermekek és serdülők körében történő alkalmazásra vonatkozó információk).
5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok
Felszívódás
A javasolt intravénás indukciós dózis után az usztekinumab medián szérum csúcskoncentrációját 1 órával az infúzió után figyelték meg, ami 126,1 mikrogramm/ml volt a Crohn-betegségben szenvedő betegeknél és 127,0 mikrogramm/ml volt a colitis ulcerosában szenvedő betegeknél.
Eloszlás
Psoriasisos betegeknél egyszeri, intravénás alkalmazást követően a medián eloszlási térfogat (Vz) a terminális fázisban 57-83 ml/kg között változott.
Biotranszformáció
Az usztekinumab metabolizmusának pontos útja nem ismert.
Elimináció
Psoriasisos betegeknél egyszeri, intravénás alkalmazást követően a medián szisztémás clearance (CL) 1,99-2,34 ml/nap/ttkg között változott. Psoriasisos, arthritis psoriaticában, Crohn-betegségben vagy colitis ulcerosában szenvedő betegeknél az usztekinumab medián felezési ideje (t1/2) valamennyi psoriasis és arthritis psoriatica vizsgálatban körülbelül 3 hét volt, 15 és 32 nap között változva.
Dózislinearitás
Az usztekinumab szisztémás expozíciója (Cmax és AUC) hozzávetőlegesen dózis-arányosan emelkedett egyszeri, intravénásan alkalmazott, 0,09 mg/ttkg-tól 4,5 mg/ttkg-ig terjedő dózisok után.
Különleges betegcsoportok
Nem állnak rendelkezésre farmakokinetikai adatok károsodott vese- vagy májfunkciójú betegek esetén.
Nem végeztek specifikus vizsgálatokat az intravénás usztekinumabbal idősek vagy gyermekek körében.
A Crohn-betegségben és colitis ulcerosában szenvedő betegeknél az usztekinumab-clearance variabilitását befolyásolta a testtömeg, a szérumalbuminszint, a CRP, a sikertelen TNFantagonista-kezelési státusz, a nemi hovatartozás, a rassz (ázsiai, illetve nem ázsiai), valamint az usztekinumab elleni antitest státusz, miközben a testtömeg volt az a fő kovariáns, amely érintette az eloszlási térfogatot. Ezenkívül Crohn-betegségben a clearance-et befolyásolta a C-reaktív protein, a sikertelen TNF-antagonista kezelés státusz, valamint a rassz (ázsiai, illetve nem ázsiai). Ezeknek a kovariánsoknak a megfelelő farmakokinetikai paraméter típusos vagy referencia-értékére gyakorolt hatása ± 20%-on belül volt, ezért ezeknek a kovariánsoknak az esetén a dózis módosítása nem indokolt. Az immunmodulátorok egyidejű alkalmazásának nem volt az usztekinumab eloszlásra gyakorolt, jelentős hatása.
A CYP450-enzimek szabályozása
Az IL-12 vagy az IL-23 CYP450 enzimek szabályozására gyakorolt hatásait egy, humán hepatocytákon végzett in vitro vizsgálatban értékelték, mely azt mutatta, hogy az IL-12 és/vagy az IL-23 10 ng/ml-es koncentrációban nem módosította a humán CYP450 enzimek aktivitását (CYP1A2, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6 vagy 3A4, lásd 4.5 pont).
5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei
Az ismételt dózistoxicitási, fejlődési- és reprodukciós toxicitási vizsgálatokból, beleértve a biztonságossági farmakológiai értékeléseket, származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat (pl. szervtoxicitás) nem várható. Cynomolgus majmokon végzett fejlődési- és reprodukciós toxicitási vizsgálatokban nem észleltek a hím fertilitási mutatókra gyakorolt nemkívánatos hatásokat, sem fejlődési rendellenességeket, sem fejlődési toxicitást. Egy IL-12/23 antitestanalógot használva egereknél nem észleltek a nőstény fertilitási mutatókra gyakorolt nemkívánatos hatásokat.
Állatkísérletekben a dózisszintek körülbelül 45-ször magasabbak voltak, mint a psoriasisos betegeknél alkalmazandó legmagasabb ekvivalens dózis, és az embereknél észlelt csúcs szérumkoncentráció több mint 100-szorosát okozták majmokban.
Usztekinumabbal, megfelelő, rágcsáló IL-12/23 p40-re keresztreakciót nem mutató antitest-modellek hiányában nem végeztek karcinogenicitási vizsgálatokat.
