Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Koncentrátum oldatos infúzióhoz (steril koncentrátum) Tiszta vagy enyhén zavaros opaleszkáló, színtelen vagy halványsárga színű oldat, melynek pH-ja 5,5. Fehérjeszerű részecskék előfordulhatnak. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóTeva Nederland B.V. Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL 1 ml koncentrátum 10 mg reszlizumabot tartalmaz (10 mg/ml). 2,5 ml-es injekciós üvegenként 25 mg reszlizumabot tartalmaz. 10 ml-es injekciós üvegenként 100 mg reszlizumabot tartalmaz. A reszlizumab egy humanizált monoklonális antitest, melyet egér myeloma-sejtekben (NS0), rekombináns DNS-technikával állítanak elő. Ismert hatású segédanyag 2,5 ml-es injekciós üvegenként 0,05 mmol (1,15 mg) nátriumot tartalmaz. 10 ml-es injekciós üvegenként 0,20 mmol (4,6 mg) nátriumot tartalmaz. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Nátrium-acetát-trihidrát Jégecet Szacharóz Injekcióhoz való víz Javallat4.1 Terápiás javallatok A CINQAERO felnőttkori súlyos eosinophiliás asthma kiegészítő kezelésére javallott olyan betegeknél, akiknél nagy dózisú inhalációs kortikoszteroidok és egy másik, fenntartó kezelésként alkalmazott gyógyszer alkalmazása ellenére sem biztosított az asthma megfelelő tünetmentessége (lásd 5.1 pont). Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás A CINQAERO-t az említett javallat szerinti kórkép diagnosztizálásában és kezelésében jártas orvos rendelheti. (lásd 4.1 pont). Adagolás A CINQAERO-t intravénás infúzióban, négyhetente egyszer kell alkalmazni. 35 kg alatti vagy 199 kg feletti betegek Az ajánlott adag 3 mg/testtömeg-kg. Az injekciós üveg(ek)ből szükséges térfogat (ml-ben) az alábbi módon számítható ki: 0,3 × beteg testtömege (kg-ban). 35 kg és 199 kg közötti betegek Az ajánlott adag az injekciós üveg alapú adagolási séma segítségével, az alábbi, 1. táblázat alapján kapható meg. Az ajánlott adag a beteg testtömegén alapul, és csak a testtömeg jelentős változása esetén kell módosítani. 1. táblázat: Injekciós üveg alapú adagolási séma* 35 kg és 199 kg közötti testtömegű betegek számára Testtömeg (kg) Reszlizumab összdózis (mg) Az egyes injekciós üvegek száma** 10 ml koncentrátumot tartalmazó injekciós üvegek (100 mg reszlizumab) 2,5 ml koncentrátumot tartalmazó injekciós üvegek (25 mg reszlizumab) 35-41 100 1 0 42-49 125 1 1 50-58 150 1 2 59-66 175 1 3 67-74 200 2 0 75-83 225 2 1 84-91 250 2 2 92-99 275 2 3 100-108 300 3 0 109-116 325 3 1 117-124 350 3 2 125-133 375 3 3 134-141 400 4 0 142-149 425 4 1 150-158 450 4 2 159-166 475 4 3 167-174 500 5 0 175-183 525 5 1 184-191*** 550 5 2 192-199*** 575 5 3 * Ez az adagolási séma 3 mg/kg maximális adagon alapul. ** Az injekciós üvegek névleges térfogatát (injekciós üvegenként 10 ml vagy 2,5 ml) kell alkalmazni. *** A 188 kg-nál nagyobb testtömegű betegeket nem vizsgálták. A kezelés időtartama A CINQAERO hosszú távú kezelésre szolgál. A kezelés folytatásáról legalább évente dönteni kell a betegség súlyossága és az exacerbatio-mentesség mértéke alapján. Kihagyott adag Ha a reszlizumab infúzió a tervezett napon elmarad, beadását a lehető leghamarabb pótolni kell a javallt adag és adagolási séma szerint. A kihagyott adag pótlására tilos dupla adagot alkalmazni. Különleges populációk Idősek A reszlizumab 75 évesnél idősebb betegeknél történő alkalmazásáról korlátozott mennyiségű információ áll rendelkezésre. A 18 és <65 év közötti betegekkel összehasonlítva a 65 évesnél idősebb betegeknél megfigyelt hasonló reszlizumab-expozíció alapján az adag módosítása nem ajánlott (lásd 5.2 pont). Vesekárosodás Vesekárosodásban szenvedő betegeknél az adag módosítása nem szükséges (lásd 5.2 pont). Májkárosodás Májkárosodásban szenvedő betegeknél az adag módosítása nem szükséges (lásd 5.2 pont). Gyermekek és serdülők A CINQAERO biztonságosságát és hatásosságát legfeljebb 17 éves gyermekek és serdülők esetében nem igazolták. A legfeljebb 11 éves gyermekekre vonatkozóan nincsenek rendelkezésre álló adatok. A 12-17 év közötti serdülőkre vonatkozóan jelenleg rendelkezésre álló adatok leírása a 4.8, 5.1 és 5.2 pontban található, de nincs az adagolásra vonatkozó javaslat. Az alkalmazás módja Intravénás alkalmazás. Ez a gyógyszer kizárólag intravénás infúzióban adható. Subcutan, oralisan vagy intramuscularisan nem alkalmazható. A koncentrátum megfelelő térfogatát 50 ml, 9 mg/ml-es (0,9%-os) nátrium-klorid oldatos infúziót tartalmazó infúziós zsákba kell adagolni. Ezt a gyógyszert tilos bolus injekcióban vagy hígítatlan koncentrátumként beadni. Az infúziót azonnal le kell állítani, ha a betegnél a reszlizumabbal vagy bármely segédanyaggal szembeni túlérzékenységi reakció lép fel (lásd 4.4 pont). Az alkalmazásra vonatkozó utasítások 1. A CINQAERO-t túlérzékenységi reakciók, köztük anaphylaxia ellátására felkészült egészségügyi szakember alkalmazhatja (lásd 4.4 pont). A beteget az infúzió beadása alatt és azt követően megfelelő ideig megfigyelés alatt kell tartani. A betegek figyelmét fel kell hívni arra, hogy miként ismerhetik fel a súlyos allergiás reakciók tüneteit. 2. Ha az oldatos infúziót hűtőszekrényben tárolták, felhasználás előtt hagyja szobahőmérsékletűre (15°C-25°C) melegedni. 3. Az oldatos infúziót intravénásan, 20-50 perc alatt kell beadni. Az infúzió beadási ideje a beadandó össztérfogattól függően eltérő lehet. 4. Az oldatos infúzió ugyanazon intravénás szereléken keresztül más gyógyszerrel együtt nem adható be. A reszlizumab fizikai és biokémiai kompatibilitását más gyógyszerrel együtt alkalmazva nem vizsgálták. 5. Az infúzió beadásához steril, pirogénmentes, egyszer használatos, alacsony fehérjekötő képességű (0,2 µm pórusméretű) beépített szűrővel ellátott infúziós szereléket kell használni. A CINQAERO kompatibilis a poliéterszulfon (PES), polivinilidén-fluorid (PVDF), nylon és cellulóz-acetát (CA) anyagú, alacsony fehérjekötő képességű, beépített infúziós szűrőkkel. 6. Az infúzió beadása után az infúziós szereléket 9 mg/ml-es (0,9%-os) steril nátrium-klorid oldatos infúzióval át kell mosni, hogy a CINQAERO oldatos infúzió teljes mennyisége beadásra kerüljön. A gyógyszer alkalmazás előtti hígítására vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések A reszlizumab nem alkalmazható az asthma akut exacerbatióinak kezelésére. A kezelés alatt felléphetnek asthmával összefüggő tünetek vagy exacerbatiók. A beteg figyelmét fel kell hívni, hogy forduljon orvoshoz, amennyiben a kezelés megkezdése után asthmás tünetei továbbra is uralhatatlanok vagy súlyosbodnak. Nyomonkövethetőség A biológiai készítmények nyomonkövethetőségének javítása érdekében, az alkalmazott készítmény nevét és gyártási tételszámát egyértelműen kell feltüntetni. Túlérzékenység és a beadással összefüggő reakciók A reszlizumabbal összefüggésben beszámoltak akut szisztémás reakciókról, köztük anaphylaxiás reakciókról (lásd 4.8 pont). Ezeket a mellékhatásokat az infúzió közben vagy az infúzió beadása utáni 20 percben figyelték meg. A betegek állapotát a reszlizumab beadása alatt és azt követően megfelelő ideig ellenőrizni kell. Amennyiben anaphylaxiás reakció lép fel, a reszlizumab adását azonnal le kell állítani, és megfelelő orvosi ellátást kell biztosítani. A reszlizumab alkalmazását végleg abba kell hagyni (lásd 4.3 pont). Parazitás (féreg-) fertőzések Az eosinophil sejtek részt vehetnek egyes féregfertőzések elleni immunológiai válaszreakcióban. Az eleve féregfertőzésben szenvedő betegeket a reszlizumab terápia megkezdése előtt kezelni kell. Ha a fertőzés a reszlizumab-kezelés alatt alakul ki, és féregirtó kezelésre nem reagál, meg kell fontolni a terápia átmeneti felfüggesztését. Nátrium tartalom Ez a gyógyszer 4,6 mg nátriumot tartalmaz 10 ml-es injekciós üvegenként (1,15 mg nátriumot 2,5 ml-es injekciós üvegenként), ami megfelel a WHO által ajánlott maximális napi 2 g nátriumbevitel 0,23%-ának (0,06%-ának) felnőtteknél. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A CINQAERO nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. 4.9 Túladagolás A jelentések szerint a legnagyobb, intravénásan alkalmazott egyszeri adag 12,1 mg/kg volt, és semmilyen klinikai következménnyel nem járt a beteg számára. Túladagolás esetén ajánlott a mellékhatásokra utaló panaszok és tünetek monitorozása, és a megfelelő tüneti kezelés alkalmazása. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók A reszlizumabbal előírásszerű interakciós klinikai vizsgálatokat nem végeztek. In vitro adatok alapján nem valószínű, hogy az IL-5 és a reszlizumab befolyásolja a CYP1A2, 3A4 vagy 2B6 aktivitását. A reszlizumab tulajdonságait figyelembe véve interakciók nem várhatók. A populációs farmakokinetikai elemzés eredményei megerősítették, hogy sem a leukotrién-antagonisták, sem a szisztémás kortikoszteroidok egyidejű alkalmazása nem befolyásolja a reszlizumab farmakokinetikáját (lásd 5.2 pont). A reszlizumabot nem vizsgálták olyan betegeknél, akik egyidejűleg az oralis kortikoszteroidokon (OCS) kívül egyéb immunszuppresszív gyógyszereket szedtek, ezért a reszlizumab biztonságossági és hatásossági profilja ezeknél a betegeknél nem ismert. A reszlizumabot nem vizsgálták élő kórokozókat tartalmazó vakcinával oltott betegeknél. Nincsenek rendelkezésre álló adatok fertőzések élő kórokozókat tartalmazó vakcinával oltott egyénekről reszlizumabot kapó betegekre történő másodlagos átviteléről, illetve reszlizumabot kapó betegeknél az új immunizálásra adott válaszreakcióról. 6.2 Inkompatibilitások Ez a gyógyszer kizárólag a 6.6 pontban felsorolt gyógyszerekkel keverhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A biztonságossági profil összefoglalása A leggyakrabban jelentett mellékhatások a vér emelkedett kreatin-foszfokináz-szintje (a betegek körülbelül 2%-ánál), valamint anaphylaxiás reakció (lásd 4.4 pont) (a betegek kevesebb mint 1%-ánál). Kontrollos klinikai vizsgálatokban azoknak a betegeknek az aránya, akik bármilyen nemkívánatos reakció miatt abbahagyták a vizsgálatot, egyaránt 1% volt a 3 mg/kg reszlizumabbal és a placebóval kezelt csoportban. A mellékhatások táblázatos felsorolása A reszlizumabbal összefüggésben az alábbi mellékhatásokat jelentették az asthmában végzett, placebokontrollos vizsgálatokban, melyekben legfeljebb 52 hétig 3 mg/kg dózisú kezelést alkalmaztak intravénásan. A mellékhatások felsorolását szervrendszer és gyakoriság szerint a 2. táblázat tartalmazza (gyakorisági kategóriák: nagyon gyakori (?1/10), gyakori (?1/100 - <1/10), nem gyakori (?1/1000 - <1/100), ritka (?1/10 000 - <1/1000), nagyon ritka (<1/10 000), nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg)). 2. táblázat: Mellékhatások Szervrendszer Gyakoriság Mellékhatás Immunrendszeri betegségek és tünetek Nem ismert Anaphylaxiás reakció* A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Nem ismert Myalgia* Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei Gyakori A vér emelkedett kreatin-foszfokináz szintje* *Lásd lent az "Egyes mellékhatások leírása" című bekezdést. Egyes mellékhatások leírása Anaphylaxiás reakció Asthmás betegekkel folytatott placebokontrollos és nyílt elrendezésű vizsgálatokban az anaphylaxiás reakciót mint súlyos mellékhatást 3 betegnél (0,19%) jelentették, és tekintették a reszlizumabbal összefüggőnek. A reakciókat a reszlizumab infúzió közben vagy a reszlizumab infúzió beadása utáni 20 percben figyelték meg, és már a második reszlizumab adag beadásakor jelentették. Ezek a reakciók standard kezelés mellett maradványtünetek nélkül rendeződtek. A tünetek között bőr- és nyálkahártyaérintettség, dyspnoe, sípoló légzés, gastrointestinalis tünetek és hidegrázás fordult elő. Ezekben az esetekben a kezelést leállították. A panaszok és tünetek átfedése miatt nem minden esetben volt lehetséges az anaphylaxiás reakció, az egyéb túlérzékenységi reakció és az infúzióval összefüggő reakció elkülönítése (lásd 4.4 pont). Myalgia Az asthmában végzett, placebokontrollos vizsgálatokban myalgiát a 3 mg/kg reszlizumab csoportban a betegek 0,97%-ánál (10/1028) jelentettek, szemben a placebocsoporttal, ahol a myalgia csupán a betegek 0,55%-ánál (4/730) fordult elő. A vér emelkedett kreatin-foszfokináz szintje A vér kreatin-foszfokináz szintjének emelkedése átmeneti volt, nem járt tünetekkel, és nem vezetett a kezelés abbahagyásához. Malignus tumorok Placebokontrollos klinikai vizsgálatokban a 3 mg/kg reszlizumabbal kezelt 1028 beteg közül 6 betegnél (0,6%) számoltak be legalább egy malignus tumorról, ezzel szemben a placebocsoportban 730 beteg közül 2-nél (0,3%). A reszlizumabbal kezelt betegeknél megfigyelt malignus tumorok jellegüket tekintve különbözőek voltak, egyik konkrét szövettani típus sem halmozódott. Gyermekek és serdülők Gyermekeknél és serdülőknél a tapasztalatok korlátozottak (lásd 5.1 pont). Az adatok alapján a reszlizumab biztonságossági profilja nem különbözik a gyermekgyógyászati és a felnőtt betegek között. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: Obstruktív légúti betegségek gyógyszerei, egyéb szisztémás szerek obstruktív légúti betegségek ellen; ATC kód: R03DX08 Hatásmechanizmus A reszlizumab az emberi interleukin-5 (IL-5) elleni humanizált monoklonális ellenanyag (IgG4, ?). A reszlizumab specifikusan kötődik az IL-5-höz, és zavarja annak sejtfelszíni receptorához történő kapcsolódását. Az IL-5 a humán eosinophil sejtek differenciálódásáért, éréséért, toborzásáért és aktiválódásáért felelős egyik kulcsfontosságú citokin. A reszlizumab pikomoláris affinitással kötődik a humán IL-5-höz, blokkolva annak biológiai funkcióját, melynek következtében csökken az eosinophil sejtek túlélése és aktivitása. Farmakodinámiás hatások A köpet eosinophil sejtjeire gyakorolt hatás A reszlizumab hatását a köpetben mért eosinophil sejtszám (legalább 3%-os) emelkedésével jellemezhető asthmás betegeknél egy 15 hetes II. fázisú, randomizált, kettős vak, placebokontrollos klinikai vizsgálatban értékelték, melyben a reszlizumabot 3 mg/kg dózisban alkalmazták. A köpet eosinophil sejtszámát a kezelés végén, egy 38 felnőtt betegből álló alcsoportban határozták meg. E vizsgálatban a köpet eosinophil sejtjeinek százalékos aránya a terápia végére a reszlizumab csoportban a 17,4%-os átlagos kiindulási értékhez (standard deviáció: 15,9%) képest 82%-kal csökkent. A vér eosinophil sejtjeire gyakorolt hatás Az I. és II. klinikai vizsgálatban, melyekben a reszlizumabot 3 mg/kg dózisban alkalmazták, a vér eosinophil sejtjeinek száma az első adag után csökkent, amely hatás a kezelés 52 hete alatt tachyphylaxiára utaló jelek nélkül fennmaradt. Az összesített adatok alapján az átlagos eosinophil sejtszám kiinduláskor 655 mikroliter-1 (n = 476), illetve 654 mikroliter-1 (n = 477) volt a placebo-, illetve a reszlizumab csoportban, majd az 52. hétre 514 mikroliter-1 (n = 405), illetve 61 mikroliter-1 (n = 407) értékre változott. A 90. napon végzett kontrollvizsgálaton résztvevő, reszlizumabbal kezelt betegeknél azt tapasztalták, hogy az eosinophil sejtszám kezdett visszatérni a kiindulási értékre (394 mikroliter-1, n = 36). A vér eosinophil sejtszámának csökkenése a reszlizumab-szinttel mutatott összefüggést. A vér eosinophil sejtszámának reszlizumab hatására bekövetkező csökkenése az anti-reszlizumab antitestre pozitív és negatív betegeknél nem különbözött. Klinikai hatásosság és biztonságosság A klinikai hatásosság áttekintése A reszlizumab hatásosságát eosinophiliás asthmában (vér eosinophil sejtszáma ?400 mikroliter-1) három, egyenként 16-52 hetes randomizált, kettős vak, placebokontrollos vizsgálat (I.-III. vizsgálat) keretében értékelték. A vizsgálatokban 1268, középsúlyos vagy súlyos asthmás beteg vett részt, akiknél közepes vagy nagy dózisú inhalációs kortikoszteroidok (ICS) (legalább 440 µg flutikazon-propionát naponta, vagy ezzel egyenértékű) önmagukban vagy egyéb, az asthmás tüneteket csökkentő gyógyszerrel nem biztosítottak megfelelő tünetmentességet. A korábbi stabil allergén immunterápia megengedett volt. Az I. és II. randomizált, placebokontrollos vizsgálatot, melyek egyaránt 52 hétig tartottak, olyan betegek bevonásával végezték, akiknél a megelőző 12 hónapban legalább egy, szisztémás kortikoszteroid-kezelést igénylő exacerbatio előfordult. Fenntartó OCS (legfeljebb napi 10 mg prednizonnal egyenértékű orális kortikoszteroid) -kezelés megengedett volt. A betegek összesen 13 adag placebót vagy 3 mg/kg reszlizumabot kaptak, 4 hetente, egyszeri adagolással. A III. vizsgálat egy 16 hetes randomizált, placebokontrollos vizsgálat volt, amely korábbi asthmás exacerbatiókra vonatkozó feltételt nem tartalmazott. Fenntartó OCS szedése nem volt megengedett. A betegek 4 hetente egyszeri adagolással négy adag placebót vagy reszlizumabot kaptak, utóbbit 0,3 mg/kg vagy 3 mg/kg dózisban. A 3. táblázat az I., II. és III. vizsgálat demográfiai és kiindulási adatait tartalmazza. 3. táblázat: Az I-III. asthmában végzett vizsgálat demográfiai és kiindulási jellemzői Demográfiai és kiindulási jellemzők I. vizsgálat (n = 489) II. vizsgálat (n = 464) III. vizsgálat (n = 315) Demográfiai jellemzők Életkor, átlag (év) 46,65 46,97 43,89 Asthma fennállása, átlag (év) 19,28 18,41 20,35 Légzésfunkciós vizsgálatok Bronchodilatátor előtti FEV1a, átlag (elvárt érték %-a) 64,31 69,21 70,14 Eosinophil sejtszámok Vér kiindulási átlagos eosinophil sejtszáma (mikroliter-1) 660 649 614 Exacerbatiós anamnézis Exacerbatiók átlagos száma a megelőző évben 1,99 1,94 2,03 GINA 4., illetve 5. lépcső szerint kezelt betegek arányac GINA 4, % 68 70 79 GINA 5, % 13 9 <1 Refrakter asthmás betegekd % 34 31 NAb a FEV1 = erőltetett kilégzési térfogat egy másodperc alatt b NA = nincs adat c A GINA-klasszifikáció a Globális Asthma Kezdeményezés (Global Initiative for Asthma, GINA) meghatározásain alapul: GINA 4. lépcső szerinti betegek: közepes vagy nagy dózisú ICS és egyéb asthmás tüneteket csökkentő gyógyszer; GINA 5. lépcső szerinti betegek: kiegészítő terápiaként fenntartó OCS. d A refrakter asthmás betegek százalékos arányának meghatározása (az Amerikai Tüdőgyógyász Társaság [American Thoracic Society, ATS] / Európai Tüdőgyógyász Társaság [European Respiratory Society, ERS] 2000. évi műhelymunka (workshop) meghatározása alapján) az I. és a II. vizsgálatban post hoc elemzéssel történt. I. és II. vizsgálat Az elsődleges hatásossági paraméter az I. és II. vizsgálatban egyaránt az egyes betegeknél az 52 hetes kezelési időszak alatt bekövetkező asthmás exacerbatiók gyakorisága volt. Az asthmás exacerbatiót mindkét vizsgálatban az asthma olyan súlyosbodásaként határozták meg, amely az alábbi orvosi beavatkozásokat tette szükségessé: 1) szisztémás kortikoszteroidok alkalmazása vagy az ICS használatának fokozódása három vagy több napig, és/vagy 2) asthmával összefüggő sürgősségi ellátás, beleértve az alábbiak közül legalább egyet: nem tervezett vizit porlasztós kezelés vagy egyéb sürgős kezelés céljából, az asthmás tünetek súlyosbodásának megelőzése céljából; sürgősségi vizit asthmával összefüggő ellátás céljából; vagy asthmával összefüggő hospitalizáció. Teljes populáció Az I. és II. vizsgálatban a 3 mg/kg reszlizumabot kapó betegeknél a placebocsoport tagjaihoz képest az asthmás exacerbatiók szignifikáns (50%, illetve 59%) csökkenése volt megfigyelhető (lásd 4. táblázat). Az összesített csökkenés 54% volt. 4. táblázat: Az asthmás exacerbatiók gyakorisága az 52 hetes kezelési időszak során - I. és II. vizsgálat, a teljes populációra és a GINA 4 és 5 alcsoportra vonatkozó összesített adatok (I. és II. vizsgálat) Kezelési kar (n) Asthma exacerbatiós rátaa %-os csökkenés Adatok vizsgálatonként I. vizsgálat Reszlizumab 3 mg/kg (n = 245) 0,90 50% (p<0,0001) Placebo (n = 244) 1,80 II. vizsgálat Reszlizumab 3 mg/kg (n = 232) 0,86 59% (p<0,0001) Placebo (n = 232) 2,12 I. és II. vizsgálat összesítve Teljes populáció Reszlizumab 3 mg/kg (n = 477) 0,84 54% (p<0,0001) Placebo (n = 476) 1,81 GINA 4. és 5. alcsoport Reszlizumab 3 mg/kg (n = 383) 95% CIb 0,85 (0,64, 1,12) 56% Placebo (n = 380) 95% CI 1,95 (1,50, 2,53) a Stratifikációs faktorok (kiindulási OCS használat és földrajzi régió) szerint korrigált ráta. b CI = konfidencia-intervallum Az I. és a II. vizsgálatban az asthmás exacerbatiók során OCS kezelést igénylő betegek alcsoportjában a reszlizumab 56%-kal (p<0,0001), illetve 60%-kal (p<0,0001) csökkentette az asthma exacerbatiós rátát. Úgyszintén csökkent a hospitalizációval vagy sürgősségi vizittel végződő asthmás exacerbatiók száma a 3 mg/kg dózisú reszlizumabot kapó betegeknél, ami nem volt statisztikailag szignifikáns mértékű (34% [p = 0,2572], illetve 31% [p = 0,4020]; I. és II. vizsgálat). Az I. és II. vizsgálatban az 52 hetes kezelési időszak alatt exacerbatiótól mentes betegek aránya magasabb volt a 3 mg/kg reszlizumabbal kezelt csoportban (62%, illetve 75%), mint a placebocsoportban (46%, illetve 55%). kezelése a GINA 4. vagy 5. lépcső szerint történt (közepes vagy nagy dózisú ICS [? 440 µg flutikazon-propionát] és egyéb asthmás tüneteket csökkentő gyógyszer, fenntartó OCS-sel vagy anélkül), és a terápia kezdetén meghatározott eosinophil sejtszám a vérben ?400 mikroliter-1 volt. Az I. és II. vizsgálatba bevont betegek közül összesen 763 fő felelt meg ezen kritériumoknak; az elsődleges hatásossági végpontra vonatkozó eredmények a 4. táblázatban láthatók. Az összesített I. és II. vizsgálatban 3 mg/kg reszlizumabot kapó betegeknél az asthmás exacerbatiók a placebóhoz képest szignifikánsan csökkentek (56%, GINA 4 és 5 alcsoport). A 4 hetente egyszer alkalmazott 3 mg/kg reszlizumab másodlagos végpontokon, köztük a FEV1-en, valamint az Asthma életminőség kérdőíven (Asthma Quality of Life Questionnaire, AQLQ), az Asthma tünetmentesség kérdőíven (Asthma Control Questionnaire, ACQ) és az Asthmás tünet hasznossági indexen (Asthma Symptom Utility Index, ASUI) mért hatása szintén alátámasztotta a 3 mg/kg dózisú reszlizumab placebóhoz viszonyított hatásosságát. Már 4 héttel a reszlizumab első adagja után javulást figyeltek meg (AQLQ a 16. héten), ami az 52. hétig fennmaradt. Az alábbi 5. táblázat mutatja be a FEV1, az ACQ és az AQLQ eredményeket a teljes populáció, valamint a GINA 4. és 5. alcsoport esetében. 5. táblázat: Kezelési különbség egyes másodlagos hatásossági végpontok kiindulási értékhez viszonyított átlagos változása tekintetében - A teljes populációra és a GINA 4 és 5 alcsoportra vonatkozó összesített adatok (I. és II. vizsgálat) Teljes populáció GINA 4 és 5 alcsoport Hatásossági változóa 16 hét alatt 52 hét alatt 16 hét alatt 52 hét alatt FEV1 (ml) Átlagos különbség (95% CIb) (p-érték) 117 (73, 160) (p<0,0001) 110 (66, 154) (p<0,0001) 143 (94, 192) 129 (80, 179) ACQ Átlagos különbség (95% CI) (p-érték) -0,232 (-0,325, -0,139) -0,250 (-0,343, -0,156) -0,321 (-0,424, -0,218) -0,330 (-0,433, -0,226) AQLQ Átlagos különbség (95% CI) (p-érték) 0,226 (0,094, 0,359) (p<0,0001) 0,272 (0,155, 0,388) (p<0,0001) 0,295 (0,151, 0,438) 0,346 (0,219, 0,473) a Az értékek a placebo és a 3 mg/kg reszlizumab közötti terápiás különbség korrigált átlagértékének felelnek meg az adott időszakra vonatkozóan, kivéve az AQLQ 16. hétig bekövetkező változása, ami az AQLQ első értékelési időpontja volt. b CI = konfidencia-intervallum Súlyos eosinophiliás asthmában szenvedő betegek A reszlizumab placebóhoz képest az asthma exacerbatiók szignifikáns csökkenését eredményezte a refrakter populációban (59%) és a nem refrakter populációban (49%). Az eredményeket alátámasztották a másodlagos hatásossági végpontok, valamint összhangban voltak a teljes populáció eredményeivel. III. vizsgálat Az elsődleges végpont a FEV1 kiindulási értékhez viszonyított változása volt 16 hét alatt. A III. vizsgálatban a 3 mg/kg reszlizumabot kapó betegeknél a kiindulási értékhez képest szignifikánsan nagyobb mértékben nőtt a FEV1, mint a placebóval kezelt betegeknél (kezelési különbség: 160 ml, p = 0,0018). A FEV1 javulása a reszlizumab első adagja után 4 héttel megfigyelhető volt. Immunogenitás A 16-52 hetes III. fázisú placebokontrollos vizsgálatokban alacsony titerű, gyakran átmeneti anti-reszlizumab antitesteket mutattak ki a 3 mg/kg reszlizumabbal kezelt 983 asthmás beteg közül 53-nál (5%). Egy nyílt, III. fázisú kiterjesztéses vizsgálatban alacsony titerű, gyakran átmeneti anti-reszlizumab antitesteket mutattak ki a legfeljebb 36 hónapig 3 mg/kg reszlizumabbal kezelt 1014 asthmás beteg közül 49 főnél (5%). Az anti-reszlizumab antitestek jelenléte úgy tűnik, hogy nem befolyásolja a szisztémás reszlizumab-expozíciót. Az antitestek nem befolyásolják a klinikai farmakodinámiás, hatásossági és biztonságossági jellemzőket. Etnikum Populációs farmakokinetikai elemzések alapján a reszlizumab farmakokinetikája jelentősen nem különbözik az egyes (fehér, fekete és ázsiai) etnikai csoportokban. A nem fehér etnikai populációkra vonatkozó biztonságossági adatok korlátozottak. Gyermekek és serdülők Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén egy vagy több korosztálynál halasztást engedélyez a CINQAERO vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségét illetően asthma indikációban (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk). Két, 52 hetes exacerbatiós vizsgálat (I. és II. vizsgálat) és egy, 16 hetes légzésfunkciós vizsgálat (III. vizsgálat) részeként összesen 39, 12-17 év közötti asthmás gyermek és serdülő kapott randomizáltan 0,3 mg/kg vagy 3 mg/kg dózisú reszlizumabot vagy placebót. Csak az I. és II. vizsgálatban olyan betegek vehettek részt, akiknél a vizsgálatba való belépést megelőző egy évben legalább egy, szisztémás kortikoszteroid-kezelést igénylő asthma exacerbatio zajlott. Az asthma exacerbatióit csak az exacerbatiós vizsgálatokban értékelték (I. és II. vizsgálat: reszlizumab 3 mg/kg [n = 14] és placebo [n = 11]). Az asthma exacerbatióira gyakorolt terápiás hatás ebben az életkorban nem volt kimutatható (asthma exacerbatiós rátaarány [reszlizumab/placebo] 2,09). Figyelembe véve az alcsoport elemzésből eredő kis mintaméretet és a kiindulási jellemzők kiegyensúlyozatlan eloszlását, az asthma elleni hatásosságra vonatkozóan nem vonható le következtetés gyermekeknél és serdülőknél. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Az infúzió befejezésekor körülbelül 80 mikrogramm/ml szérum csúcskoncentráció mérhető. A reszlizumab szérumkoncentrációjának csökkenése a csúcsértékről rendszerint bifázisos módon történik. Többszöri adagolást követően a reszlizumab szérumkoncentrációja körülbelül 1,5- 1,9-szeresére emelkedik. A reszlizumab dózisarányos farmakokinetikájában a 0,3 mg/kg és 3,0 mg/kg közötti dózistartományban lényeges eltérés nem volt kimutatható. A csúcs- és összesített expozíció egyének közötti variabilitása körülbelül 20-30%. Populációs farmakokinetikai elemzés alapján a reszlizumab szisztémás expozícióját a keringő anti-reszlizumab antitestek vélhetően nem befolyásolják. Felszívódás A reszlizumab megoszlási térfogata körülbelül 5 l, ami az extravascularis szövetekben való minimális eloszlásra utal. Biotranszformáció Hasonlóan a többi monoklonális antitesthez, a reszlizumab is vélhetően enzimatikus proteolízis útján bomlik le kisebb peptidekre és aminosavakra. Mivel a reszlizumab szolubilis célmolekulához kötődik, lineáris, nem a célmolekula által mediált clearance várható. Elimináció A reszlizumab clearance-e körülbelül 7 ml/h. A reszlizumab felezési ideje körülbelül 24 nap. Különleges populációk Idősek A reszlizumab farmakokinetikája hasonló volt felnőtteknél (életkor: 18-65 év; n = 759) és idős betegeknél (életkor: >65 év; n = 30). Gyermekek és serdülők A 12 éves vagy annál idősebb, de 18 évesnél fiatalabb betegeknél (n = 15) megfigyelhető szisztémás expozíció mértéke átfedést mutatott az egyéb korcsoportokra jellemző expozícióval, bár a medián érték valamivel alacsonyabb volt, mint a felnőtt (életkor: 18-65 év; n = 759) és időskorú (életkor: >65 év; n = 30) betegeknél. Nem A reszlizumab farmakokinetikája jelentősen nem különbözött férfiaknál és nőknél. Etnikum Populációs farmakokinetikai elemzések alapján a reszlizumab farmakokinetikája jelentősen nem különbözik az egyes (fehér, fekete és ázsiai) etnikai csoportokban. Májkárosodás A reszlizumabot nem vizsgálták májkárosodásban szenvedő betegeknél. Nem várható, hogy a májműködés közvetlenül befolyásolná a reszlizumab farmakokinetikáját, mivel az antitestek elsődlegesen katabolizmus útján bomlanak le. Populációs farmakokinetikai elemzés során a betegeket a kiindulási májfunkciós értékeik alapján osztályozták. A betegek többsége (n = 766, körülbelül 95%) normál vagy enyhén emelkedett májfunkciós értékkel bírt (ez mindkét esetet jelentette, az első esetben a normálérték felső határát meghaladó, de a normálérték felső határának 1,5-szeresénél nem magasabb összbilirubin vagy - a második esetben - a normálérték felső határát meghaladó aszpartát-aminotranszferáz és a normálérték felső határát nem meghaladó összbilirubin állt fenn; n = 35, körülbelül 4%). A reszlizumab farmakokinetikája jelentősen nem különbözött ezekben a csoportokban. Vesekárosodás A reszlizumab egy 147 kDa molekulatömegű monoklonális antitest, amely ezért várhatóan nem választódik ki a vizelettel. A populációs farmakokinetikai elemzésben résztvevő betegek többsége normál vesefunkciójú (becsült glomerularis filtrációs ráta [estimated glomerular filtration rate, eGFR]) ?90 ml/min/1,73 m2; n = 294, körülbelül 37%), enyhe vesekárosodásban szenvedő (eGFR 60-89 ml/min/1,73 m2; n = 446, körülbelül 56%) vagy közepes mértékű vesekárosodásban szenvedő (eGFR 30-59 ml/min/1,73 m2; n = 63, körülbelül 8%) volt. A reszlizumab farmakokinetikája számottevően nem különbözött az eltérő vesefunkciójú betegek csoportjaiban. A reszlizumabot nem vizsgálták súlyos vesekárosodásban vagy végstádiumú vesebetegségben szenvedő betegeknél. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei A hagyományos - farmakológiai biztonságossági, ismételt adagolású dózistoxicitási, genotoxicitási, karcinogenitási, reprodukcióra-, és fejlődésre kifejtett toxicitási - vizsgálatokból származó nemklinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése 2,5 ml koncentrátum színtelen, I. típusú injekciós üvegben, poli(etilén-ko-tetrafluór-etilén) bevonatú butilgumi dugóval, alumínium rollnizott kupakkal és lepattintható fehér műanyag kupakkal lezárva. 10 ml koncentrátum színtelen, I. típusú injekciós üvegben, poli(etilén-ko-tetrafluór-etilén) bevonatú butilgumi dugóval, alumínium rollnizott kupakkal és lepattintható kék műanyag kupakkal lezárva. Kiszerelés: 1 darab 2,5 ml-es injekciós üveg 2 darab 2,5 ml-es injekciós üveg 1 darab 10 ml-es injekciós üveg 2 darab 10 ml-es injekciós üveg Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk A CINQAERO koncentrátum oldatos infúzióhoz egyszer használatos injekciós üvegben kerül forgalomba. Az oldatos infúzió hígítást követően kizárólag intravénásan adható be, és az aszepszis szabályait betartva az alábbi módon készítendő el: Az oldatos infúzió elkészítése 1. Vegye ki a CINQAERO-t a hűtőszekrényből. Ne rázza fel az injekciós üveget. 2. A gyógyszert felhasználás előtt szemrevételezéssel meg kell vizsgálni. A koncentrátum tiszta vagy enyhén zavaros opaleszkáló, színtelen vagy halványsárga színű. Fehérjeszerű részecskék előfordulhatnak a koncentrátumban, melyek áttetsző vagy fehér, amorf, esetenként rostszerű részecskék formájában láthatók. Fehérjetartalmú oldatoknál ez megszokott jelenség. A koncentrátumot nem szabad felhasználni, ha elszíneződött (kivéve, ha halványsárga), vagy ha idegen részecskéket tartalmaz. 3. A szükséges mennyiségű koncentrátumot megfelelő injekciós fecskendővel kell kiszívni az injekciós üveg(ek)ből (lásd 4.2 pont). 4. A fecskendő(k) tartalmát lassan adagolja egy infúziós zsákba, amely 50 ml, 9 mg/ml-es (0,9%-os) nátrium-klorid oldatos infúziót tartalmaz. A zsákot óvatosan forgatva elegyítse az oldatot. A gyógyszer 9 mg/ml-es (0,9%-os) nátrium-klorid infúziós oldat kivételével más gyógyszerrel nem keverhető. 5. Az injekciós üvegben maradó koncentrátumot meg kell semmisíteni. 6. Az oldatos infúziót elkészítés után ajánlott azonnal felhasználni. A 9 mg/ml-es (0,9%-os) nátrium-klorid oldatos infúzióban hígított CINQAERO-oldat hűtve, 2°C - 8°C közötti (vagy ha a hígítás kontrollált és validált aszeptikus körülmények között történt, 25°C-ot nem meghaladó) hőmérsékleten, fénytől védve, legfeljebb 16 órán át tárolható. 7. A CINQAERO polivinilklorid (PVC) és poliolefin (PO) infúziós zsákokkal kompatibilis. Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. 6.4 Különleges tárolási előírások Hűtőszekrényben (2 °C - 8 °C) tárolandó. Nem fagyasztható! A fénytől való védelem érdekében az injekciós üveget tartsa a dobozában. A gyógyszer hígítás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 4 év Hígított gyógyszer Az elkészített oldat fizikai és kémiai stabilitása 9 mg/ml (0,9%) koncentrációjú nátrium-klorid infúziós oldatban, 2°C - 8°C közötti, illetve 25°C hőmérsékleten, fénytől védve, igazoltan legfeljebb 16 óráig marad meg. Mikrobiológiai szempontok miatt a készítményt azonnal fel kell használni. Amennyiben a készítményt nem használják fel azonnal, akkor a felhasználást megelőző tárolási időért és körülményekért a felhasználó felelős, de ez szokásos esetben 2°C - 8°C hőmérsékleten nem haladhatja meg a 16 órát, kivéve, ha a hígítás kontrollált és validált aszeptikus körülmények között történt. 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Teva B.V. Swensweg 5 2031 GA Haarlem Hollandia 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) EU/1/16/1125/001 - 1 darab 10 ml-es injekciós üveg EU/1/16/1125/002 - 1 darab 2,5 ml-es injekciós üveg EU/1/16/1125/003 - 2 darab 10 ml-es injekciós üveg EU/1/16/1125/004 - 2 darab 2,5 ml-es injekciós üveg 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2016. augusztus 16. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2021. június 1. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu) található. Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Terhesség A reszlizumab terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nem vagy csak korlátozottan áll rendelkezésre információ (kevesebb mint 300 terhességi vizsgálati eredmény). Állatkísérletek nem igazoltak direkt vagy indirekt káros hatásokat a reproduktív toxicitás tekintetében. A CINQAERO alkalmazása elővigyázatosságból kerülendő a terhesség alatt. A reszlizumab felezési ideje hosszú (lásd 5.2 pont). Ezt figyelembe kell venni. Szoptatás Nem ismert, hogy a reszlizumab kiválasztódik-e a humán anyatejbe. A rendelkezésre álló, állatkísérletek során nyert farmakodinámiás/toxikológiai adatok igazolták a reszlizumab kiválasztódását az anyatejbe. Emberben a szülés utáni első néhány napban antitestek juthatnak át az anyatejjel az újszülöttbe. Ebben a rövid időszakban az anyatejjel táplált csecsemőre nézve a kockázatot nem lehet kizárni. Ezt követően a CINQAERO alkalmazható szoptatás alatt, amennyiben indokolt. Termékenység A termékenységre vonatkozóan nincsenek humán adatok. A rendelkezésre álló nem klinikai adatok alapján a termékenységre gyakorolt hatás nem valószínű. | 
