Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Kemény kapszula. LENVIMA 4 mg kemény kapszula Körülbelül 14,3 mm hosszúságú sárgásvörös kapszulatest és sárgásvörös kapszulasapka, a kapszulasapkán fekete jelölőfestékkel "?" felirattal, a kapszulatesten pedig "LENV 4 mg" felirattal ellátva. LENVIMA 10 mg kemény kapszula Körülbelül 14,3 mm hosszúságú sárga kapszulatest és sárgásvörös kapszulasapka, a kapszulasapkán fekete jelölőfestékkel "?" felirattal, a kapszulatesten pedig "LENV 10 mg" felirattal ellátva. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL LENVIMA 4 mg kemény kapszula 4 mg lenvatinibet tartalmaz kemény kapszulánként (mezilát formájában). LENVIMA 10 mg kemény kapszula 10 mg lenvatinibet tartalmaz kemény kapszulánként (mezilát formájában). A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása A kapszula tartalma Kalcium-karbonát Mannit Mikrokristályos cellulóz Hidroxipropil-cellulóz Alacsony szubsztitúciós fokú hidroxipropil-cellulóz Talkum Kapszulahéj Hipromellóz Titán-dioxid (E171) Sárga vas-oxid (E172) Vörös vas-oxid (E172) Jelölőfesték Sellak Fekete vas-oxid (E172) Kálium-hidroxid Propilén-glikol Javallat4.1 Terápiás javallatok Differenciált pajzsmirigy-carcinoma (DTC) A monoterápiában adott LENVIMA radioaktív jódra refrakter (refractory to radioactive iodine, RAI), progresszív, lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus, differenciált (papillaris/follicularis/Hürthle-sejtes) pajzsmirigy-carcinoma (differentiated thyroid carcinoma, DTC) kezelésére javallott felnőtt betegeknél. Hepatocellularis carcinoma (HCC) A monoterápiában adott LENVIMA előrehaladott vagy nem reszekálható hepatocellularis carcinoma (HCC) kezelésére javallott korábbi szisztémás kezelést nem kapott felnőtt betegeknél (lásd 5.1 pont). Endometrium-carcinoma (EC) A pembrolizumabbal együtt adott LENVIMA előrehaladott vagy kiújuló endometrium-carcinoma (EC) kezelésére javallott olyan felnőtt betegeknél, akiknél a korábbi, bármilyen protokoll szerint adott platinatartalmú terápia alatt vagy után a betegség progressziója lépett fel, és nem alkalmasok kuratív műtétre vagy sugárkezelésre. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás A LENVIMA-kezelést a daganatellenes terápiák alkalmazásában jártas egészségügyi szakembernek kell megkezdenie és felügyelnie. Hányinger, hányás és hasmenés esetén a lenvatinib adagolásának megszakítása vagy csökkentése előtt optimális orvosi kezelést kell megkezdeni. A gastrointestinalis toxicitást a beszűkült veseműködés, illetve veseelégtelenség kockázatának csökkentése érdekében aktívan kell kezelni (lásd 4.4 pont). Adagolás Ha a beteg kihagy egy adagot, és nem tudja 12 órán belül bevenni, akkor az adott adagot ki kell hagyni, és a következő adagot a szokásos időben kell bevenni. A kezelést addig kell folytatni, amíg klinikai előny figyelhető meg, illetve amíg tűrhetetlen toxicitás nem lép fel. Differenciált pajzsmirigy-carcinoma (DTC) A lenvatinib ajánlott napi dózisa 24 mg (két 10 mg-os kapszula és egy 4 mg-os kapszula), naponta egyszer bevéve. A napi dózist a dózis/toxicitás kezelési terv alapján szükség szerint módosítani kell. Dózismódosítás és az adagolás leállítása DTC esetén A mellékhatások kezelése szükségessé teheti az adagolás megszakítását, módosítását vagy a lenvatinib-kezelés leállítását (lásd 4.4 pont). Az enyhe-közepesen súlyos mellékhatások (például 1. vagy 2. súlyossági fokú) általában nem indokolják a lenvatinib-kezelés megszakítását, kivéve, ha ezek optimális kezelés ellenére tűrhetetlenek a beteg számára. A súlyos (például 3. súlyossági fokú) vagy tűrhetetlen mellékhatások a lenvatinib alkalmazásának megszakítását teszik szükségessé a reakció 0. vagy 1. súlyossági fokúra vagy a kiindulási állapotra történő enyhüléséig. Lenvatinib okozta toxicitások esetén (lásd 4. táblázat) a mellékhatás 0-1. súlyossági fokúra vagy a kezelés kezdetén fennálló mértékűre történő rendeződésekor/javulásakor a kezelést az 1. táblázatban javasolt csökkentett lenvatinib-dózissal kell folytatni. 1. táblázat: A lenvatinib ajánlott napi dózisánakadagjának módosítása DTC-s betegeknéla Dózisszint Napi dózis Kapszulák száma Ajánlott napi dózis naponta egyszer 24 mg, szájon át Két 10 mg-os kapszula és egy 4 mg-os kapszula Első dóziscsökkentés naponta egyszer 20 mg, szájon át Két 10 mg-os kapszula Második dóziscsökkentés naponta egyszer 14 mg, szájon át Egy 10 mg-os kapszula és egy 4 mg-os kapszula Harmadik dóziscsökkentés naponta egyszer 10 mg, szájon áta Egy 10 mg-os kapszula a: A további dóziscsökkentést az adott betegnél egyedileg kell megfontolni, mivel a 10 mg alatti dózisokról rendelkezésre álló adatok korlátozottak. A kezelést le kell állítani életveszélyes (például 4. súlyossági fokú) reakciók fellépése esetén, kivéve az életveszélyesnek nem ítélhető laboratóriumi eltéréseket, amelyeket súlyos (például 3. súlyossági fokú) reakciókként kell kezelni. Hepatocellularis carcinoma A lenvatinib ajánlott napi dózisa naponta egyszer 8 mg (két 4 mg-os kapszula) a 60 kg alatti testtömegű betegek számára, illetve naponta egyszer 12 mg (három 4 mg-os kapszula) a ? 60 kg testtömegű betegek számára. A dózis módosításai kizárólag a megfigyelt toxicitásokon alapulnak, nem pedig a testtömeg kezelés alatti változásain. A napi dózist szükség szerint módosítani kell az adagolás/toxicitáskezelési tervnek megfelelően. Dózismódosítás és a kezelés abbahagyása HCC esetén Egyes mellékhatások kezelése szükségessé teheti az adagolás megszakítását, módosítását vagy a lenvatinib-kezelés leállítását. Az enyhe-közepes fokú mellékhatások (például 1. vagy 2. súlyossági fokú) általában nem indokolják a lenvatinib-kezelés megszakítását, kivéve, ha ezek optimális kezelés ellenére tűrhetetlenek a beteg számára. A lenvatinib okozta toxicitásokról lásd 4. táblázatot. A monitorozás, a dózis módosításának és leállításának részleteit a 2. táblázat tartalmazza. 2. táblázat: A lenvatinib ajánlott napi dózisának módosítása HCC-s betegeknél Kezdő dózis ? 60 kg-os testtömeg 12 mg (naponta egyszer három 4 mg-os kapszula szájon át) < 60 kg-os testtömeg 8 mg (naponta egyszer két 4 mg-os kapszula szájon át) Tartósan fennálló és tűrhetetlen 2. vagy 3. súlyossági fokú toxicitásoka Mellékhatás Módosítás Módosított dózisb (? 60 kg-os testtömeg) Módosított dózisb (< 60 kg-os testtömeg) Első előfordulásc A kezelés megszakítása, amíg 0-1. súlyossági fokúra rendeződikd naponta egyszer 8 mg (két 4 mg-os kapszula) szájon át naponta egyszer 4 mg (egy 4 mg-os kapszula) szájon át Másodszori előfordulás (ugyanaz a reakció vagy új reakció) A kezelés megszakítása, amíg 0-1. súlyossági fokúra vagy a kezelés kezdetén fennálló mértékűre nem rendeződikd naponta egyszer 4 mg (egy 4 mg-os kapszula) szájon át két naponként 4 mg (egy 4 mg-os kapszula) szájon át Harmadszori előfordulás (ugyanaz a reakció vagy új reakció) A kezelés megszakítása, amíg 0-1. súlyossági fokúra vagy a kezelés kezdetén fennálló mértékűre nem rendeződikd két naponként 4 mg (egy 4 mg-os kapszula) szájon át Leállítás Életet veszélyeztető toxicitások (4. súlyossági fok): Leállításe a. A kezelés megszakítása vagy a dózis csökkentése előtt meg kell kezdeni a hányinger, hányás vagy hasmenés kezelését. b. Az dózist egymás után csökkenteni kell a korábbi adagolási szint (12 mg, 8 mg, 4 mg vagy 4 mg két naponként) alapján. c. Hematológiai toxicitás vagy proteinuria: nem szükséges dózismódosítás az első előfordulás esetén. d. Hematológiai toxicitás esetén az adagolás akkor indítható újra, ha visszaállt 2. fokozatúra, proteinuria esetén pedig akkor, ha kevesebb mint 2 g/24 órára mérséklődik. e. Kivéve az életet nem veszélyeztetőnek ítélt laboratóriumi rendellenességeket, amelyeket 3. súlyossági fokozatúként kell kezelni. A súlyossági fokok a Nemzeti Onkológiai Intézet (National Cancer Institute, NCI) nemkívánatos eseményekre vonatkozó általános terminológiai kritériumain (Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE) alapulnak. Endometrium carcinoma (EC) A LENVIMA ajánlott dózisa naponta egyszer 20 mg, szájon át, kombinációban 3 hetente 200 mg vagy 6 hetente 400 mg pembrolizumab adagolásával, amelyet intravénás infúzióban adnak be 30 perc alatt, elfogadhatatlan toxicitás jelentkezéséig vagy a betegség progressziójáig (lásd 5.1 pont). Az adagolás további részleteiről olvassa el a pembrolizumab-készítmény alkalmazási előírását. Dózismódosítás és a kezelés abbahagyása EC esetén A lenvatinib adagolásával összefüggő toxicitásokat lásd a 4. táblázatban. A LENVIMA pembrolizumabbal történő együttes adásakor szükség esetén a LENVIMA-kezelés megszakítható, a dózis módosítható vagy a LENVIMA-kezelés leállítható (lásd 3. táblázat). A pembrolizumab-kezelés felfüggesztését vagy leállítását a pembrolizumab-készítmény alkalmazási előírásában található utasításoknak megfelelően kell végezni. A pembrolizumab dóziscsökkentése nem javasolt. 3. táblázat: A lenvatinib ajánlott napi dózisának módosítása EC-s betegeknél Kezdődózis pembrolizumabbal való kombinációban naponta egyszer 20 mg (két 10 mg-os kapszula), szájon át Tartósan fennálló és tűrhetetlen 2. vagy 3. súlyossági fokú toxicitások Mellékhatás Módosítás Módosított dózis Első előfordulásc A kezelés megszakítása, amíg 0- 1. súlyossági fokúra vagy a kezelés kezdetén fennálló mértékűre nem rendeződikd naponta egyszer 14 mg (egy 10 mg-os kapszula + egy 4 mg-os kapszula), szájon át Másodszori előfordulás (ugyanaz a reakció vagy új reakció) A kezelés megszakítása, amíg 0- 1. súlyossági fokúra vagy a kezelés kezdetén fennálló mértékűre nem rendeződikd naponta egyszer 10 mg (egy 10 mg-os kapszula), szájon át Harmadszori előfordulás (ugyanaz a reakció vagy új reakció) A kezelés megszakítása, amíg 0- 1. súlyossági fokúra vagy a kezelés kezdetén fennálló mértékűre nem rendeződikd naponta egyszer 8 mg (két 4 mg-os kapszula), szájon át Életet veszélyeztető toxicitások (4. súlyossági fok): Leállításb a. A 8 mg-nál kisebb dózisokról korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre. b. Az életet veszélyeztető reakciók esetén (pl. 4. súlyossági fok) a kezelést le kell állítani, a nem életveszélyesnek megítélt laboratóriumi eltérések kivételével, amelyeket a súlyos reakcióknak (pl. 3. súlyossági fok) megfelelően kell kezelni. 4. táblázat: A lenvatinib dózisának módosítását igénylő mellékhatások Mellékhatás Súlyosság Teendő Dóziscsökkentés és a lenvatinib-kezelés újrakezdése Hypertonia 3. súlyossági fok (optimális antihipertenzív terápia ellenére) A kezelés megszakítása 0-2. súlyossági fokúra rendeződik. A részletes útmutatást lásd a 4.4 pontban szereplő 5. táblázatban. 4. súlyossági fok A kezelés leállítása Nem indítható újra. Proteinuria ? 2 g/24 óra A kezelés megszakítása Kevesebb mint 2 g/24 óra értékre rendeződik. Nephrosis szindróma ------- A kezelés leállítása Nem indítható újra. Vesekárosodás vagy veseelégtelenség 3. súlyossági fok A kezelés megszakítása 0-1. súlyossági fokúra vagy a kezelés kezdetén fennálló 4. súlyossági fok* A kezelés leállítása Szívműködési zavar 3. súlyossági fok A kezelés megszakítása 0-1. súlyossági fokúra vagy a kezelés kezdetén fennálló . 4. súlyossági fok A kezelés leállítása Posterior reverzibilis encephalopathia szindróma (PRES) / reverzibilis posterior leukoencephalopathia szindróma (RPLS) Bármilyen súlyossági fok A kezelés megszakítása Megfontolható a kezelés folytatása csökkentett dózisban, ha 0-1. súlyossági fokúra rendeződik. Hepatotoxicitás 3. súlyossági fok A kezelés megszakítása 0-1. súlyossági fokúra vagy a kezelés kezdetén fennálló mértékűre rendeződik. 4. súlyossági fok* A kezelés leállítása Nem indítható újra. Artériás thromboembolia Bármilyen súlyossági fok A kezelés leállítása Nem indítható újra. Vérzés 3. súlyossági fok A kezelés megszakítása 0-1. súlyossági fokúra rendeződik. 4. súlyossági fok A kezelés leállítása Nem indítható újra. Gastrointestinalis (GI) perforatio vagy fistulaképződés 3. súlyossági fok A kezelés megszakítása 0-1. súlyossági fokúra vagy a kezelés kezdetén fennálló mértékűre rendeződik. 4. súlyossági fok A kezelés leállítása Nem indítható újra. Nem GI típusú fistula 4. súlyossági fok A kezelés leállítása Nem indítható újra. A QT-intervallum megnyúlása > 500 ms A kezelés megszakítása < 480 ms-ra vagy a kezelés kezdetén fennálló értékre rendeződik. 4. táblázat: A lenvatinib dózisának módosítását igénylő mellékhatások Mellékhatás Súlyosság Teendő Dóziscsökkentés és a lenvatinib-kezelés újrakezdése Hasmenés 3. súlyossági fok A kezelés megszakítása 0-1. súlyossági fokúra vagy a kezelés kezdetén fennálló mértékűre rendeződik. 4. súlyossági fok (gyógyszeres kezelés ellenére) A kezelés leállítása Nem indítható újra. *A 4. súlyossági fokú, nem életveszélyesnek ítélt laboratóriumi eltérések a súlyos (például 3. súlyossági fokú) reakciókkal azonos módon kezelhetők. Különleges betegcsoportok DTC 75 éves és idősebb, ázsiai rasszba tartozó, társbetegségekben szenvedő (például hypertoniás és máj- vagy vesekárosodásban szenvedő), illetve 60 kg alatti testtömegű betegeknél a lenvatinibbel szembeni tolerancia kisebb mértékűnek tűnik (lásd 4.8 pont). A súlyos fokú máj- vagy vesekárosodásban szenvedő betegek (lásd alább) kivételével az összes betegnél az ajánlott 24 mg-os dózissal kell megkezdeni a kezelést, és ezután a továbbiakban az egyéni tolerancia alapján kell módosítani az adagot. HCC Úgy tűnik, hogy a 75 éves és idősebb, fehér bőrű rasszba tartozó vagy a nőnemű betegek, vagy akiknél súlyosabb a kiindulási májkárosodás (6-os Child-Pugh A pontszám, az 5-öshöz képest), kevésbé tolerálják a lenvatinibet. Azok a HCC-s betegek, akik nem szenvednek közepes vagy súlyos fokú máj- vagy súlyos fokú vesekárosodásban, a javasolt 8 mg-os kezdő dózissal (két 4 mg-os kapszula) kezdjék meg a kezelést, ha a testtömegük < 60 kg, illetve 12 mg-os kezdő dózissal (három 4 mg-os kapszula), ha a testtömegük ? 60 kg. Ezt követően az egyéni tolerálhatóság alapján a dózis további módosítása szükséges. Hypertoniás betegek A lenvatinib-kezelés előtt a vérnyomást megfelelően be kell állítani, és a kezelés alatt rendszeresen ellenőrizni kell (lásd 4.4 és 4.8 pont). Májkárosodásban szenvedő betegek DTC Enyhe (Child-Pugh A) vagy közepes fokú (Child-Pugh B) májkárosodásban szenvedő betegeknél a májfunkció alapján nem szükséges a kezdő dózis módosítása. Súlyos fokú (Child-Pugh C) májkárosodásban szenvedő betegeknél az ajánlott kezdő dózis 14 mg, naponta egyszer bevéve. Az egyéni tolerancia alapján további dózismódosítások válhatnak szükségessé. Lásd még 4.8 pont. HCC A HCC-vizsgálatba bevont betegpopulációkban nem volt szükség a májfunkció miatti dózismódosításra enyhe (Child-Pugh A) fokú májkárosodásban szenvedő betegeknél. A rendelkezésre álló, igen korlátozott mennyiségű adat nem elegendő ahhoz, hogy adagolási javaslatot lehessen tenni a közepes fokú (Child-Pugh B) májkárosodásban szenvedő HCC-s betegek számára. Ezeknél a betegeknél az általános biztonságosság szoros monitorozása javasolt (lásd 4.4 és 5.2 pont). A lenvatinibet nem vizsgálták súlyos fokú (Child-Pugh C) májkárosodásban szenvedő betegeknél, ezért náluk nem ajánlott az alkalmazása. EC A lenvatinib pembrolizumabbal történő kombinálásáról májkárosodásban szenvedő betegeknél csak korlátozott mértékben állnak rendelkezésre adatok. Enyhe (Child-Pugh A) vagy közepesen súlyos (Child-Pugh B) májkárosodásban szenvedő betegeknél a májfunkció alapján nem szükséges a kombináció kezdődózisának módosítása. Súlyos fokú (Child-Pugh C) májkárosodásban szenvedő betegeknél a lenvatinib ajánlott kezdődózisa 10 mg, naponta egyszer bevéve. A májkárosodásban szenvedő betegeknél történő adagolás további részleteit olvassa el a pembrolizumab-készítmény alkalmazási előírásában. Az egyéni tolerancia alapján további dózismódosítások válhatnak szükségessé. Vesekárosodésban szenvedő betegek DTC Enyhe vagy közepes fokú vesekárosodásban szenvedő betegeknél a vesefunkció alapján nem szükséges a kezdő dózis módosítása. Súlyos fokú vesekárosodásban szenvedő betegeknél az ajánlott kezdő dózis 14 mg, naponta egyszer bevéve. Az egyéni tolerancia alapján további dózismódosítások válhatnak szükségessé. Végstádiumú vesebetegségben szenvedő betegeket nem vizsgáltak, ezért ilyen betegeknél a lenvatinib alkalmazása nem ajánlott (lásd 4.8 pont). HCC Enyhe vagy közepes fokban beszűkült veseműködésű betegeknél nem kell módosítani a dózist a vesefunkció miatt. A rendelkezésre álló adatok nem elegendőek ahhoz, hogy adagolási javaslatot lehessen tenni a súlyos vesekárosodásban szenvedő HCC-s betegek számára. EC Enyhe vagy közepesen súlyos fokú vesekárosodásban szenvedő betegeknél a vesefunkció alapján nem szükséges a kezdődózis módosítása. Súlyos fokú vesekárosodásban szenvedő betegeknél az ajánlott kezdődózis 10 mg lenvatinib, naponta egyszer bevéve. A vesekárosodásban szenvedő betegeknél történő adagolás további részleteit olvassa el a pembrolizumab-készítmény alkalmazási előírásában. Az egyéni tolerancia alapján további dózismódosítások válhatnak szükségessé. Végstádiumú vesebetegségben szenvedő betegeket nem vizsgáltak, ezért ilyen betegeknél a lenvatinib alkalmazása nem ajánlott. Idősek Az életkor alapján nem szükséges a kezdő dózis módosítása. A 75 éves és idősebb betegek esetében a rendelkezésre álló adatok korlátozottak (lásd 4.8 pont). Gyermekek és serdülők A lenvatinib biztonságosságát és hatásosságát 2 - < 18 év közötti gyermekek és serdülők esetében nem igazolták. A jelenleg rendelkezésre álló adatok a 4.8, 5.1 és 5.2 pontban találhatók, de az adagolásra vonatkozóan nem tehető ajánlás. Az állatkísérletek során észlelt biztonságossági problémák miatt 2 évesnél fiatalabb gyermekeknél a lenvatinib nem alkalmazható (lásd 5.3 pont). Rassz A rassz alapján nem szükséges a kezdő dózis módosítása (lásd 5.2 pont). Olyan betegek esetében, akik nem a fehér bőrű vagy az ázsiai rasszba tartoznak, a rendelkezésre álló adatok korlátozottak (lásd 4.8 pont). Az alkalmazás módja A lenvatinib oralisan alkalmazandó. A kapszulákat minden nap nagyjából ugyanabban az időpontban kell bevenni, étkezés közben, vagy anélkül (lásd 5.2 pont). A kapszula tartalmával való ismételt érintkezés elkerülése érdekében a gondozóknak nem szabad felnyitniuk a kapszulát. A lenvatinib-kapszulák lenyelhetők egészben, vízzel vagy szuszpenzió formájában, ami az egész kapszula/kapszulák vízben, almalében vagy tejben történő diszpergálásával állítható elő. A szuszpenzió szájon át vagy tápszondán keresztül adható be. Ha tápszondán keresztül adják be, akkor a szuszpenziót vízzel kell elkészíteni (a szuszpenzió elkészítésére és beadására vonatkozóan lásd a 6.6 pontot). Ha az elkészítéskor nem használják fel, a lenvatinib-szuszpenzió fedett tartályban tárolható, és hűtőszekrényben, 2 oC és 8 oC közötti hőmérsékleten legfeljebb 24 órán keresztül tartható el. A hűtőszekrényből való kivételt követően a szuszpenziót felhasználás előtt kb. 30 másodpercig fel kell rázni. Ha 24 órán belül nem adják be, a szuszpenziót ki kell önteni. A pembrolizumabbal való együttes alkalmazásáról olvassa el a pembrolizumab-készítmény alkalmazási előírását. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Szoptatás (lásd 4.6 pont). Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Hypertonia A lenvatinibbel kezelt betegeknél hypertoniáról számoltak be, ami általában a kezelés korai szakaszában jelentkezik (lásd 4.8 pont). A lenvatinib-kezelés előtt a vérnyomást megfelelően be kell állítani, és amennyiben a beteg ismerten hypertoniás, a lenvatinib-kezelés megkezdése előtt legalább egy héten át stabil dózisú antihipertenzív terápiában kell részesülnie. Jelentések érkeztek rosszul kontrollált hypertonia súlyos szövődményeiről, köztük aorta dissectióról is. Fontos a hypertonia korai felismerése és hatékony kezelése, hogy a lenvatinib adagolásának megszakítása és csökkentése az esetek minimális részében váljon szükségessé. Emelkedett vérnyomás igazolásakor az antihipertenzív szerek alkalmazását azonnal meg kell kezdeni. A vérnyomást ellenőrizni kell 1 hetes lenvatinib-kezelés után, majd az első 2 hónapban kéthetente, azután pedig havonta. Az antihipertenzív kezelést egyénileg, a betegnél fennálló klinikai körülményekre szabva kell kiválasztani, és a szokásos orvosi gyakorlatot követve kell végezni. A korábban normotenzív betegeknél emelkedett vérnyomás észlelésekor monoterápiát kell kezdteni az antihipertenzív szerek egyik gyógyszercsoportjával. Azoknál a betegeknél, akik már alkalmaznak antihipertenzív gyógyszert, növelni lehet az aktuálisan szedett szer dózisát, amennyiben ez megfelelő megoldás, vagy ki kell egészíteni a terápiát az antihipertenzív szerek más csoportjába tartozó egy vagy több szerrel. Szükség esetén a hypertoniát az 5. táblázatban ajánlottak szerint kell kezelni. 5. táblázat: A hypertonia ajánlott kezelése Vérnyomás Ajánlott intézkedés Szisztolés vérnyomás ?140 Hgmm, de <160 Hgmm, vagy diasztolés vérnyomás ?90 Hgmm, de <100 Hgmm Folytatni kell a lenvatinib adagolását és antihipertenzív terápiát kell kezdeni, ha még nem kapja a beteg, VAGY Folytatni kell a lenvatinib adagolását és a folyamatban lévő antihipertenzív terápia dózisát emelni kell, vagy ki kell egészíteni az antihipertenzív terápiát. Szisztolés vérnyomás ?160 Hgmm vagy diasztolés vérnyomás ?100 Hgmm optimális antihipertenzív terápia ellenére 1. A lenvatinib alkalmazását fel kell függeszteni. 2. Ha a szisztolés vérnyomás ?150 Hgmm, a diasztolés vérnyomás ?95 Hgmm és a beteg legalább 48 órája stabil dózisú antihipertenzív terápiát kap, újra kell kezdeni a lenvatinib alkalmazását, csökkentett dózissal (lásd 4.2 pont). Életveszélyes következmények (malignus hypertonia, neurológiai deficit vagy hipertenzív krízis) Sürgős beavatkozás javasolt. Le kell állítani a lenvatinib-kezelést, és megfelelő orvosi kezelést kell alkalmazni. Aneurysmák és arteriadissectiók A VEGF-jelútgátlók alkalmazása a hypertoniás és a nem magas vérnyomású betegeknél egyaránt aeurysmák és/vagy arteriadissectiók kialakulását segítheti elő. A lenvatinib-kezelés megkezdése előtt ezt a kockázatot gondosan mérlegelni kell az olyan rizikófaktorokkal rendelkező betegeknél, mint a hypertonia vagy a kórtörténetben előforduló aneurysma. Proteinuria Lenvatinibbel kezelt betegeknél beszámoltak proteinuriáról, ami általában a kezelés korai szakaszában jelentkezik (lásd 4.8 pont). A vizelet proteinkoncentrációját rendszeresen ellenőrizni kell. Ha vizelet gyorsteszttel legalább 2+ mértékű proteinuria észlelhető, az adagolás megszakítása, módosítása vagy leállítása válhat szükségessé (lásd 4.2 pont). Lenvatinibbel kezelt betegeknél néhány esetben nephrosis szindrómáról számoltak be. Nephrosis szindróma esetén a lenvatinib-kezelést le kell állítani. Hepatotoxicitás DTC esetében a lenvatinibbel kezelt betegeknél leggyakrabban jelentett, hepaticus mellékhatások közé tartozott az emelkedett alanin-aminotranszferázszint (GPT/ALAT), aszpartát-aminotranszferázszint (GOT/ASAT) és bilirubinszint. Lenvatinibbel kezelt DTC-s betegeknél májelégtelenségről és akut hepatitisről számoltak be (<1%; lásd 4.8 pont). Májelégtelenséget általában olyan betegeknél jelentettek, akiknél progresszív metasztatikus májbetegség állt fenn. A REFLECT vizsgálatban lenvatinibbel kezelt HCC-s betegeknél nagyobb gyakorisággal számoltak be a májjal kapcsolatos mellékhatásokról, például hepaticus encephalopathiáról és májelégtelenségről (beleértve a végzetes kimenetelű reakciókat is) (lásd 4.8 pont), mint a szorafenibbel kezelt betegeknél. Azoknál a betegeknél, akiknél a vizsgálat megkezdésekor súlyosabb volt a májkárosodás és/vagy nagyobb volt a májdaganat tömege, magasabb volt a hepaticus encephalopathia és a májelégtelenség kialakulásának kockázata. A hepaticus encephalopathia gyakrabban fordult elő 75 éves és idősebb betegeknél is. Körülbelül a májelégtelenség események felét, valamint a hepaticus encephalopathiás esetek egyharmadát olyan betegeknél jelentették, akiknek a betegsége progrediált. A közepes fokú (Child-Pugh B) májkárosodásban szenvedő HCC-s betegek adatainak mennyisége igen korlátozott, és jelenleg nincsenek rendelkezésre álló adatok súlyos (Child-Pugh C) májkárosodásban szenvedő HCC-s betegektől. Mivel a lenvatinib elsősorban a hepaticus metabolizmussal eliminálódik, közepesen súlyos - súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél az expozíció emelkedésére lehet számítani. EC esetében a lenvatinibbel és pembrolizumabbal kezelt betegeknél leggyakrabban jelentett, májjal kapcsolatos mellékhatások közé tartozott az emelkedett alanin-aminotranszferázszint (GPT) és aszpartát-aminotranszferázszint (GOT). Lenvatinibbel és pembrolizumabbal kezelt EC-s betegeknél májelégtelenségről és hepatitisről számoltak be (<1%; lásd 4.8 pont). Enyhe vagy közepes fokú májkárosodásban szenvedő betegeknél az általános biztonságosság szoros monitorozása javasolt (lásd 4.2 és 5.2 pont). A májfunkciót a kezelés megkezdése előtt, majd a kezelés alatt az első 2 hónapban 2 hetente, azt követően pedig havonta ellenőrizni kell. A HCC-s betegeknél monitorozni kell a májfunkció rosszabbodását, beleértve a hepaticus encephalopathiát is. Hepatotoxicitás esetén szükségessé válhat az adagolás megszakítása, módosítása vagy leállítása (lásd 4.2 pont). Veseelégtelenség és vesekárosodás Lenvatinibbel kezelt betegeknél vesekárosodásról és veseelégtelenségről számoltak be (lásd 4.8 pont). A megállapított elsődleges kockázati tényező a gastrointestinalis toxicitás következtében fellépő dehidráció és/vagy hypovolaemia volt. A vesekárosodás, illetve veseelégtelenség kialakulása kockázatának csökkentése érdekében a gastrointestinalis toxicitást aktívan kezelni kell. Szükségessé válhat az adagolás megszakítása, módosítása vagy leállítása (lásd 4.2 pont). Amennyiben a betegnél súlyos vesekárosodás áll fenn, a lenvatinib kezdő dózisát módosítani kell (lásd 4.2 és 5.2 pont). Hasmenés Lenvatinibbel kezelt betegeknél gyakran számoltak be hasmenésről, amely általában a kezelés korai szakaszában jelentkezik (lásd 4.8 pont). A kiszáradás megelőzése érdekében a hasmenés azonnali gyógyszeres kezelését kell megkezdeni. Gyógyszeres kezelés ellenére tartósan fennálló, 4. súlyossági fokú hasmenés esetén a lenvatinib-kezelést le kell állítani. Szívműködési zavar A lenvatinibbel kezelt betegeknél szívelégtelenségről (<1%) és csökkent bal kamrai ejekciós frakcióról számoltak be (lásd 4.8 pont). A betegeknél ellenőrizni kell a cardialis dekompenzáció okozta panaszok és tünetek fennállását, mivel az adagolás megszakítása, módosítása vagy leállítása válhat szükségessé (lásd 4.2 pont). Posterior reverzibilis encephalopathia szindróma (PRES) / reverzibilis posterior leukoencephalopathia szindróma (RPLS) A lenvatinibbel kezelt betegeknél PRES-ról, más néven RPLS-ról számoltak be (<1%; lásd 4.8 pont). A PRES egy neurológiai kórkép, amely fejfájás, görcsroham, letargia, zavartság, megváltozott szellemi képességek, vakság vagy egyéb vizuális vagy neurológiai rendellenességek tüneteivel jelentkezhet. Enyhe-súlyos fokú hypertonia állhat fenn. A PRES diagnózisának igazolására mágneses rezonancia képalkotó vizsgálat szükséges. A vérnyomás beállítása érdekében meg kell tenni a megfelelő intézkedéseket (lásd 4.4 pont). PRES okozta panaszokat vagy tüneteket mutató betegeknél az adagolás megszakítása, módosítása vagy leállítása válhat szükségessé (lásd 4.2 pont). Artériás thromboembolia A lenvatinibbel kezelt betegeknél beszámoltak artériás thromboemboliáról (cerebrovascularis történés, tranziens ischaemiás attak és myocardialis infarctus) (lásd 4.8 pont). A lenvatinibet nem vizsgálták olyan betegeknél, akiknél az előző 6 hónapon belül artériás thromboembolia lépett fel, ezért ilyen betegeknél óvatosan alkalmazandó. A kezelésre vonatkozó döntést a betegnél fennálló egyéni előny/kockázat felmérése alapján kell meghozni. Artériás thrombosis fellépése esetén a lenvatinib-kezelést le kell állítani. Fogamzóképes nők Fogamzóképes nőknek hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a lenvatinib-kezelés alatt és egy hónapig a kezelés leállítását követően (lásd 4.6 pont). Jelenleg nem ismert, hogy a lenvatinib oralis fogamzásgátlókkal kombinációban alkalmazva növeli-e a thromboemboliás események kockázatát. Vérzés Tumor okozta súlyos vérzésekről, köztük végzetes kimenetelű vérzések fellépéséről számoltak be klinikai vizsgálatok során, valamint a forgalomba hozatalt követő alkalmazás kapcsán (lásd 4.8 pont). A forgalomba hozatalt követő surveillance során súlyos és végzetes kimenetelű arteria carotis vérzéseket gyakrabban észleltek anaplasticus pajzsmirigy-carcinomában (anaplastic thyroid carcinoma, ATC), mint DTC-ban vagy más típusú tumorban szenvedő betegeknél. A nagyerek (például arteria carotis) tumoros inváziójának/infiltrációjának mértékét a tumor lenvatinib-terápiát követő zsugorodásával/nekrózisával járó súlyos vérzések potenciális kockázata miatt figyelembe kell venni. A vérzés néhány esetben a tumor zsugorodása, illetve fistulaképződés, például tracheo-oesophagealis fistula kialakulása következtében lépett fel. Végzetes kimenetelű intracranialis vérzésről számoltak be néhány betegnél, köztük olyan betegeknél, akiknek agyi metasztázisaik voltak, és olyanoknál is, akiknek nem. Az agyon kívül egyéb lokalizációkban is beszámoltak vérzésről (például trachea-, hasűri, tüdővérzés). Egy esetben számoltak be végzetes májtumorvérzésről egy HCC-s betegnél. A májcirrhosisos betegeknél szűrést kell végezni az ooesophagealis varixok megállapítására, majd ezeket a szokásos standardok szerint kezelni kell a lenvatinib-kezelés megindítása előtt. Vérzés esetén szükségessé válhat az adagolás megszakítása, módosítása vagy leállítása (lásd 4.2 pont, 3. táblázat). Gastrointestinalis perforatio és fistulaképződés Lenvatinibbel kezelt betegeknél gastrointestinalis perforatióról, illetve fistulaképződésről számoltak be (lásd 4.8 pont). A gastrointestinalis perforatio és fistulaképződés a legtöbb esetben olyan betegeknél lépett fel, akiknél kockázati tényezők álltak fenn, például korábbi műtét vagy sugárkezelés. Gastrointestinalis perforatio és fistulaképződés esetén szükségessé válhat az adagolás megszakítása, módosítása vagy leállítása (lásd 4.2 pont). Nem gastrointestinalis típusú fistula Lenvatinibbel történő kezeléskor fokozott lehet a betegeknél a fistulák kialakulásának kockázata. A gyomron és a beleken kívül egyéb testrészeket érintő fistulaképződés, illetve fistula-megnagyobbodás eseteit figyelték meg klinikai vizsgálatok és a forgalomba hozatalt követő alkalmazás kapcsán (például trachealis, tracheo-oesophagealis, oesophagealis, cutan és a női genitalis tractust érintő fistulák). Ezenkívül pneumothorax kialakulásáról is beszámoltak, egyértelmű bronchopleuralis fistula nélkül és azzal együtt is. Egyes esetekben összefüggést mutattak ki a fistula és a pneumothorax jelentkezése és a tumor zsugorodása, illetve nekrózisa között. A korábbi műtét és sugárkezelés járulékos kockázati tényező lehet. A tüdőmetasztázisok szintén fokozhatják a pneumothorax kialakulásának kockázatát. A lenvatinib-kezelés a fistula súlyosbodásának elkerülése érdekében nem kezdhető meg olyan betegnél, akinél fistula áll fenn, és a lenvatinib alkalmazását végleg le kell állítani azoknál a betegeknél, akinél oesophagealis vagy tracheobronchialis tractus érintettséggel járó fistula, illetve bármilyen, 4. súlyossági fokú fistula alakul ki (lásd 4.2 pont). Korlátozott mennyiségű információ áll rendelkezésre egyéb eseményeknek az adagolás megszakításával vagy csökkentésével végzett kezeléséről, ugyanakkor néhány esetben súlyosbodást figyeltek meg, ezért fokozott körültekintéssel kell eljárni. A lenvatinib az ugyanezen gyógyszercsoportba tartozó egyéb szerekhez hasonlóan károsan befolyásolhatja a sebgyógyulást. A QT-intervallum megnyúlása A QT/QTc-intervallum megnyúlásáról nagyobb incidenciával számoltak be a lenvatinibbel kezelt betegeknél, mint a placebóval kezelt betegeknél (lásd 4.8 pont). Az elektrokardiogramot a kezelés megkezdésekor és a kezelés alatt rendszeres időközönként minden betegnél ellenőrizni kell, kiemelt figyelemmel eljárva a congenitalis hosszú QT szindrómában, pangásos szívelégtelenségben, bradyarrhytmiában szenvedő betegeknél, illetve a QT-intervallumot ismerten megnyújtó gyógyszereket, köztük az Ia és III. csoportba tartozó antiarritmiás szereket szedő betegeknél. A lenvatinib adását 500 ms-nál nagyobb QT-intervallum megnyúlás esetén el kell halasztani. A lenvatinib adását csökkentett dózissal kell újrakezdeni, miután a megnyúlt QTc-intervallum < 480 msra vagy a kezelés kezdetén fennálló értékre rendeződött. Az elektrolitzavarok, például a hypokalaemia, hypocalcaemia vagy hypomagnesaemia fokozza a QT-intervallum megnyúlásának kockázatát, ezért a kezelés megkezdése előtt az elektrolitzavarok fennállását az összes betegnél ellenőrizni és korrigálni kell. A kezelés alatt rendszeresen monitorozni kell az elektrolitszinteket (magnézium, kálium és kalcium). A vér kalciumszintjét legalább havonta ellenőrizni kell, és a kalciumot szükség szerint pótolni kell a lenvatinib-kezelés alatt. A lenvatinib adagolását szükség szerint meg kell szakítani, vagy dózisát módosítani kell a hypocalcaemia súlyosságától, EKG-elváltozások jelenlététől és a hypocalcaemia fennállásának időtartamától függően. A thyroidea stimuláló hormon szuppressziójának csökkenése/a pajzsmirigyműködés zavara Lenvatinibbel kezelt betegeknél hypothyreosisról számoltak be (lásd 4.8 pont). A lenvatinib-kezelés megkezdése előtt, valamint a kezelés alatt mindvégig időnként ellenőrizni kell a pajzsmirigyműködést. A hypothyreosist az euthyreoid állapot fenntartása érdekében a szokásos orvosi gyakorlatnak megfelelően kezelni kell. A lenvatinib csökkenti az exogén pajzsmirigy szuppressziót (lásd 4.8 pont). A thyroidea stimuláló hormon- (TSH-) szinteket rendszeresen ellenőrizni kell, és a pajzsmirigy-hormon alkalmazását a megfelelő TSH-szintek elérése érdekében módosítani kell a beteg terápiás célértékének megfelelően. Sebgyógyulási szövődmények Nem végeztek szakmai szabályoknak megfelelő klinikai vizsgálatokat a lenvatinibnek a sebgyógyulásra kifejtett hatásaira vonatkozóan. Lenvatinibet kapó betegeknél sebgyógyulási zavarokról számoltak be. Nagyobb műtéti beavatkozás esetén fontolóra kell venni a lenvatinib átmeneti szüneteltetését. Csak korlátozott mennyiségű klinikai tapasztalat van arra vonatkozóan, hogy ilyen esetben mikor lehet újrakezdeni a lenvatinib adását. Ezért nagyobb műtéti beavatkozás után a lenvatinib folytatására irányuló döntést a megfelelő sebgyógyulás klinikai megítélésére kell alapozni. Az állcsont osteonecrosisa (ONJ) Lenvatinibbel kezelt betegeknél ONJ eseteit jelentették. Egyes esetekben olyan betegekről jelentettek, akik korábban vagy egyidejű kezelésként antireszorptív csontterápiát és/vagy más angiogenesis-gátlót (pl. bevacizumabot, tirozin-kináz gátlókat, mTOR gátlókat) kaptak. Ezért antireszorptív kezelés és/vagy más angiogenesist gátló hatóanyag és a lenvatinib egyidejű vagy egymást követő alkalmazása esetén körültekintően kell eljárni. Az invazív fogászati beavatkozás ismert kockázati tényező. A lenvatinib-kezelés előtt megfontolandó a fogászati vizsgálat és a megfelelő preventív fogászati beavatkozások elvégzése. Azoknál a betegeknél, akik korábban intravénás biszfoszfonátokat kaptak vagy éppen azt kapnak, az invazív fogászati beavatkozásokat lehetőség szerint kerülni kell (lásd 4.8 pont). Különleges betegcsoportok A nem fehér bőrű vagy ázsiai rasszba tartozó, illetve a 75 éves vagy idősebb betegek vonatkozásában kevés adat áll rendelkezésre. Ilyen betegeknél a lenvatinib óvatosan alkalmazandó, tekintve, hogy ázsiai rasszba tartozó és idősebb betegeknél a lenvatinib tolerálhatósága csökkent. (lásd 4.8 pont). A lenvatinib közvetlenül szorafenib vagy egyéb antineopláziás kezelések után történő alkalmazásáról nincsenek adatok, és fennállhat az additív toxicitás potencális kockázata, ha nem telik el elegendő kiürülési idő a kezelések között. Klinikai vizsgálatokban a minimális kiürülési idő 4 hét volt. Az ECOG PS ? 2 értékkel rendelkező betegeket kizárták a klinikai vizsgálatokból (kivéve pajzsmirigyrák esetén). 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A lenvatinib kismértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket a nemkívánatos hatások, például fáradékonyság és szédülés miatt. Azoknak a betegeknek, akik tapasztalják ezeket a tüneteket, gépjárművezetéskor és gépek kezelésekor óvatosnak kell lenniük. 4.9 Túladagolás A lenvatinib klinikailag vizsgált legmagasabb dózisa napi 32 mg és 40 mg volt. Klinikai vizsgálatok során előfordultak véletlen gyógyszerelési hibák, melyek 40-48 mg-os egyszeri dózisok beadásához vezettek. Ezen dózisok mellett a leggyakrabban megfigyelt gyógyszermellékhatások a következők voltak: hypertonia, hányinger, hasmenés, fáradékonyság, stomatitis, proteinuria, fejfájás és a PPE súlyosbodása. Az ajánlott napi dózis 6-10-szeresének megfelelő egyszeri dózissal történt lenvatinib-túladagolás eseteiről is beszámoltak. Ezekben az esetekben a lenvatinib ismert biztonságossági profiljának megfelelő mellékhatások jelentkeztek (vagyis vese- és szívelégtelenség), vagy nem jelentkezett mellékhatás. Tünetek és kezelés A lenvatinib túladagolása esetén nincs specifikus antidotum. Feltételezhető túladagolás esetén a lenvatinib adagolását fel kell függeszteni, és szükség szerint megfelelő szupportív ellátást kell biztosítani. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Egyéb gyógyszerek hatása a lenvatinibre Kemoterápiás szerek Lenvatinib, karboplatin és paklitaxel egyidejű alkalmazása a három anyag egyikének esetében sem gyakorol jelentős hatást a farmakokinetikára. A lenvatinib hatása más gyógyszerekre Egy gyógyszerek közötti kölcsönhatásokat vizsgáló klinikai vizsgálat során daganatos betegeknél a lenvatinib jelenléte nem változtatta meg a midazolám (egy szenzitív CYP3A4- és Pgp-szubsztrát) plazmakoncentrációját. Ezért a lenvatinib és más CYP3A4-/Pgp-szubsztrátok között jelentős kölcsönhatás nem várható. Oralis fogamzásgátlók Jelenleg nem ismert, hogy a lenvatinib csökkentheti-e a hormonális fogamzásgátlók hatékonyságát, ezért a hormonális fogamzásgátlókat alkalmazó nőknek kiegészítésként egy barrier típusú fogamzásgátló módszert kell alkalmazniuk (lásd 4.6 pont). 6.2 Inkompatibilitások Nem értelmezhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A biztonságossági profil összefoglalása DTC A leggyakrabban jelentett mellékhatások (amelyek a betegek ?30%-ánál lépnek fel) a hypertonia (68,6%), hasmenés (62,8%), csökkent étvágy (51,5%), csökkent testtömeg (49,1%), fáradékonyság (45,8%), hányinger (44,5%), proteinuria (36,9%), stomatitis (35,8%), hányás (34,5%), dysphonia (34,1%), fejfájás (34,1%) és palmo-planataris erythrodysaesthesia szindróma (PPE) (32,7%). A hypertonia és a proteinuria inkább a lenvatinib-kezelés korai szakaszában jelentkezik (lásd 4.4 és 4.8 pont). A 3-4. súlyossági fokú mellékhatások többsége a kezelés első 6 hónapjában jelentkezett, kivéve a hasmenést, ami a kezelés teljes időtartama alatt előfordult, valamint a testtömeg-csökkenést, ami inkább kumulatív volt az idő múlásával. A legfontosabb súlyos mellékhatások a következők voltak: veseelégtelenség és vesekárosodás (2,4%), artériás thromboembolia (3,9%), szívelégtelenség (0,7%), intracranialis tumorvérzés (0,7%), PRES/RPLS (0,2%), májelégtelenség (0,2%), artériás thromboemboliák (cerebrovascularis történés (1,1%), tranziens ischaemiás attak (0,7%) és myocardialis infarctus (0,9%)). Négyszázötvenkét, RAI-refrakter DTC-ben szenvedő betegnél a mellékhatás miatt történt intézkedés a betegek 63,1%-ánál dóziscsökkentés, míg 19,5%-ánál a kezelés leállítása volt. A leggyakrabban dóziscsökkentéshez vezető mellékhatások (a betegek ?5%-ánál) a következők voltak: hypertonia, proteinuria, hasmenés, fáradékonyság, palmo-planataris erythrodysaesthesia szindróma, csökkent testtömeg és csökkent étvágy. A lenvatinib-kezelés abbahagyásához leggyakrabban vezető mellékhatások a következők voltak: proteinuria, gyengeség, hypertonia, cerebrovascularis történés, hasmenés és pulmonalis embolia. HCC A leggyakrabban jelentett mellékhatások (amelyek a betegek ?30%-ánál lépnek fel) a hypertonia (44,0%), hasmenés (38,1%), étvágycsökkenés (34,9%), fáradtság (30,6%) és a csökkent testtömeg (30,4%). A legfontosabb súlyos mellékhatások a májelégtelenség (2,8%), hepaticus encephalopathia (4,6%), oesophagus varixok vérzése (1,4%), cerebralis vérzés (0,6%), artériás thromboemboliás események (2,0%) beleértve myocardialis infarctust (0,8%), cerebralis infarctust (0,4%) és cerebrovascularis történést is (0,4%), valamint veseelégtelenség/-károsodás események (1,4%). A csökkent neutrofilszám incidenciája nagyobb volt HCC-s betegeknél (8,7% lenvatinib mellett, míg más nem HCC daganattípusoknál 1,4%), amely nem járt infekcióval, szepszissel vagy bacterialis peritonitisszel. 496 HCC-s beteg közül mellékhatás jelentkezése esetén a betegek 62,3%-ánál a dózist módosították (megszakították vagy csökkentették), 20,2%-ánál pedig abbahagyták a kezelést. A leggyakrabban (a betegek ? 5%-ánál) dózismódosításhoz vezető mellékhatások az étvágycsökkenés, hasmenés, proteinuria, hypertonia, fáradtság, palmo-planataris erythrodysaesthesia szindróma és csökkent vérlemezkeszám voltak. A leggyakrabban a lenvatinib abbahagyásához vezető mellékhatások a hepaticus encephalopathia, fáradtság, emelkedett bilirubinszint a vérben, proteinuria és májelégtelenség voltak. EC A pembrolizumabbal együttesen adagolt lenvatinib biztonságosságát vizsgálták 530 előrehaladott ECs betegnél, akik naponta egyszer kaptak 20 mg lenvatinibet és 3 hetente 200 mg pembrolizumabot. A leggyakrabban előforduló (a betegek ?20%-ánál) mellékhatások hypertonia (63%), hasmenés (57%), hypothyreosis (56%), hányinger (51%), csökkent étvágy (47%), hányás (39%), fáradékonyság (38%), csökkent testtömeg (35%), arthralgia (33%), proteinuria (29%), székrekedés (27%), fejfájás (27%), húgyúti fertőzés (27%), dysphonia (25%), hasi fájdalom (23%), gyengeség (23%), palmo-plantaris erythrodysaesthesia szindróma (23%), stomatitis (23%), anaemia (22%) és hypomagnesaemia (20%) voltak. A leggyakrabban előforduló (a betegek ?5%-ánál) súlyos (?3. súlyossági fokú) mellékhatások hypertonia (37,2%), csökkent testtömeg (9,1%), hasmenés (8,1%), megnövekedett lipázszint (7,7%), csökkent étvágy (6,4%), gyengeség (6%), fáradékonyság (6%), hypokalaemia (5,7%), anaemia (5,3%) és proteinuria (5,1%) voltak. A lenvatinib-kezelés leállítása a betegek 30,6%-ánál fordult elő, és a betegek 15,3%-ánál kellett a lenvatinib és a pembrolizumab adagolását egyaránt leállítani mellékhatások miatt. A leggyakrabban előforduló (a betegek ?1%-ánál), a lenvatinib-kezelés leállításához vezető mellékhatások hypertonia (1,9%), hasmenés (1,3%), gyengeség (1,3%), csökkent étvágy (1,3%), proteinuria (1,3%) és csökkent testtömeg (1,1%) voltak. A lenvatinib adagolását a betegek 63,2%-ánál kellett megszakítani mellékhatás miatt. A lenvatinib és a pembrolizumab adagolását a betegek 34,3%-ánál kellett megszakítani mellékhatás miatt. A leggyakrabban előforduló (a betegek ?5%-ánál), a lenvatinib adagolásának megszakításához vezető mellékhatások hypertonia (12,6%), hasmenés (11,5%), proteinuria (7,2%), hányás (7%), fáradékonyság (5,7%) és csökkent étvágy (5,7%) voltak. A lenvatinib dózisát a betegek 67,0%-ánál kellett csökkenteni mellékhatás miatt. A leggyakrabban előforduló (a betegek ?5%-ánál), a lenvatinib dózisának csökkentéséhez vezető mellékhatások hypertonia (16,2%), hasmenés (12,5%), palmo-plantaris erythrodysaesthesia szindróma (9,1%), fáradékonyság (8,7%), proteinuria (7,7%), csökkent étvágy (6,6%), hányinger (5,5%), gyengeség (5,1%) és csökkent testtömeg (5,1%) voltak. A mellékhatások táblázatos felsorolása A monoterápiaként alkalmazott lenvatinib biztonságossági profilja 452 DTC-ban és 496 HCC-ban szenvedő beteg adatain alapul. Ez csupán a gyakori gyógyszermellékhatások jellemzését teszi lehetővé a DTC-s és HCC-s betegeknél. Az ebben a pontban bemutatott mellékhatások a DTC-s és a HCC-s betegek biztonságossági adatain alapulnak (lásd 5.1 pont). A kombinált terápiában alkalmazott lenvatinib biztonságossági profilja 530 EC-ban szenvedő beteg adatain alapul, akik a lenvatinib-kezelést pembrolizumabbal kombinálva kapták (lásd 5.1 pont). A 6. táblázat a DTC-ben, HCC-ben és EC-ben szenvedő betegekkel végzett klinikai vizsgálatok során megfigyelt és a lenvatinib forgalomba hozatala után jelentett mellékhatásokat mutatja be. A mellékhatások gyakorisági kategóriája a gyakoriság legkonzervatívabb becslését mutatja az egyedi populáció alapján. A lenvatinibbel vagy a kombinációs terápia részét képező egyes készítményekkel kapcsolatban ismert mellékhatások a készítmények kombináltan történő alkalmazása során is előfordulhatnak, még ha ezeket a mellékhatásokat nem is jelentették a kombinációs terápiát alkalmazó klinikai vizsgálatokban. A lenvatinib kombinációs terápiában történő alkalmazásával kapcsolatos további biztonságossági információkért olvassa el a kombinációs terápiában alkalmazott készítmény (pembrolizumab) alkalmazási előírását. A gyakoriságok meghatározása a következő: • Nagyon gyakori (?1/10) • Gyakori (?1/100 - <1/10) • Nem gyakori (?1/1000 - <1/100) • Ritka (?1/10 000 - <1/1000) • Nagyon ritka (< 1/10 000) • Nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg) Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. 6. táblázat: A lenvatinibbel kezelt betegeknél jelentkezett mellékhatások§ Szervrendszer Lenvatinib monoterápia Pembrolizumabbal való kombináció (MedDRA terminológia) Fertőző betegségek és parazitafertőzések Nagyon gyakori Húgyúti fertőzés Húgyúti fertőzés Nem gyakori Perinealis abscessus Perinealis abscessus Vérképzőrendszeri és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori Thrombocytopeniaa,‡ Lymphopeniaa ‡ Leukopeniaa,‡ Neutropeniaa,‡ Thrombocytopeniaa,‡ Lymphopeniaa,‡ Leukopeniaa,‡ Neutropeniaa,‡ Anaemia Nem gyakori Lépinfarktus Endokrin betegségek és tünetek Nagyon gyakori Hypothyreosis Hypothyreosis A thyroidea stimuláló hormon emelkedett szintje a vérben*,‡ A thyroidea stimuláló hormon emelkedett szintje a vérben* Hyperthyreosis Gyakori Mellékvesekéreg-elégtelenség Nem gyakori Mellékvesekéreg-elégtelenség 6. táblázat: A lenvatinibbel kezelt betegeknél jelentkezett mellékhatások§ Szervrendszer Lenvatinib monoterápia Pembrolizumabbal való kombináció (MedDRA terminológia) Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Nagyon gyakori Hypocalcaemia*,‡ Hypocalcaemia*,‡ Hypokalaemia‡ Hypokalaemia‡ Hypercholesterinaemiab,‡ Hypomagnesaemiab,‡ Hypercholesterinaemiab,‡ Csökkent testtömeg Hypomagnesaemiab,‡ Csökkent étvágy Csökkent testtömeg Csökkent étvágy Gyakori Kiszáradás Kiszáradás Pszichiátriai kórképek Nagyon gyakori Insomnia Gyakori Insomnia Idegrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori Szédülés Szédülés Fejfájás Fejfájás Dysgeusia Dysgeusia Gyakori Cerebrovascularis történés † Nem gyakori Posterior reverzibilis encephalopathia szindróma, Posterior reverzibilis encephalopathia szindróma, Monoparesis Cerebrovascularis történés † Tranziens ischaemiás attak Monoparesis Tranziens ischaemiás attak Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Gyakori Myocardialis infarctusc,† QT-intervallum megnyúlása az elektrokardiogramon Szívelégtelenség QT-intervallum megnyúlása az elektrokardiogramon, Csökkent ejekciós frakció Nem gyakori Myocardialis infarctusc,† Szívelégtelenség Csökkent ejekciós frakció Érbetegségek és tünetek Nagyon gyakori Vérzésd, *,† Vérzésd, *,† Hypertoniae,* Hypot onia Hypertoniae,* Gyakori Hypot onia Nem ismert Aneurysma és arteria-dissectio 6. táblázat: A lenvatinibbel kezelt betegeknél jelentkezett mellékhatások§ Szervrendszer Lenvatinib monoterápia Pembrolizumabbal való kombináció (MedDRA terminológia) Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Nagyon gyakori Dysphonia Dysphonia Gyakori Pulmonaris embolia† Pulmonaris embolia† Nem gyakori Pneumothorax Pneumothorax Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori Hasmenés Hasmenés Gastrointestinalis és hasi fájdalomf Gastrointestinalis és hasi fájdalomf Hányás Hányás Hányinger Hányinger Szájüregi gyulladásg Szájüregi gyulladásg Szájüregi fájdalomh Szájüregi fájdalomh Székrekedés Székrekedés Dyspepsia Szájszárazság Szájszárazság Emelkedett lipázszint‡ Emelkedett amilázszint‡ Emelkedett lipázszint Emelkedett amilázszint‡ Gyakori Analis fistula Pancreatitisi Flatulencia Flatulencia Gastrointestinalis perforatio Dyspepsia Colitis Gastrointestinalis perforatio Nem gyakori Pancreatitisi Colitis Analis fistula Máj- és epebetegségek és tünetek Nagyon gyakori Emelkedett bilirubinszint a vérbenj,*,‡ Hypoalbuminaemiaj,*,‡ Emelkedett alaninaminotranszferázszint*,‡ Emelkedett bilirubinszint a vérbenj,* ‡ Hypoalbuminaemiaj,*, ‡ Emelkedett alaninaminotranszferázszint*,‡ Emelkedett aszpartátaminotranszferázszint*,‡ Emelkedett alkalikus foszfatázszint a vérben‡ Emelkedett gamma-glutamiltranszferázszint‡ Emelkedett aszpartátaminotranszferázszint*,‡ Emelkedett alkalikus foszfatázszint a vérben‡ Gyakori Májelégtelenségk,*,† Cholecystitis Hepaticus encephalopathial,*,† Kóros májműködés Kóros májműködés Emelkedett gamma-glutamiltrans zferázszint Cholecystitis Nem gyakori Hepatocellularis károsodás/hepatitism Májelégtelenségk,*† Hepaticus encephalopathial,† Hepatocellularis károsodás/hepatitism 6. táblázat: A lenvatinibbel kezelt betegeknél jelentkezett mellékhatások§ Szervrendszer Lenvatinib monoterápia Pembrolizumabbal való kombináció (MedDRA terminológia) A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Nagyon gyakori Palmo-plantaris erythrodysaesthesia szindróma Palmo-plantaris erythrodysaesthesia szindróma Bőrkiütés Bőrkiütés Alopecia Gyakori Hyperkeratosis Alopecia Nem gyakori Hyperkeratosis A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Nagyon gyakori Hátfájás Hátfájás Arthralgia Arthralgia Myalgia Myalgia Végtagfájdalom Végtagfájdalom Musculoskeletal is fájdalom Gyakori Musculoskeletal is fájdalom Nem gyakori Állcsont osteonecrosisa Vese- és húgyúti betegségek és tünetek Nagyon gyakori Proteinuria* Proteinuria* Emelkedett kreatininszint a vérben‡ Emelkedett kreatininszint a vérben‡ Gyakori Veseelégtelenség n, *,† Veseelégtelenség n, *,† Vesekárosodás* Emelkedett karbamidszint a vérben Nem gyakori Nephrosis szindróma Veseelégtelenség* Emelkedett karbamidszint a vérben Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Nagyon gyakori Fáradékonyság Fáradékonyság Gyengeség Gyengeség Perifériás oedema Perifériás oedema Gyakori Rossz közérzet Rossz közérzet Nem gyakori Gyógyulási zavar Gyógyu lási zavar Nem ismert Nem gastrointestinalis fistulao §: A 6. táblázatban közölt mellékhatások gyakorisága nem feltétlenül tulajdonítható csupán a lenvatinib egyedüli hatásának, hanem az alapbetegség vagy más, együttesen szedett gyógyszerek hatásai is hozzájárulhatnak. *: A további jellemzőkről olvassa el a 4.8 Kiválasztott mellékhatások ismertetése című pontot. †: Köztük halálos kimenetelű esetek. ‡: A gyakorisági adatok laboratóriumi adatokra épülnek. A következő kifejezéseket összevonták: a: A thrombocytopeniába beletartozik a thrombocytopenia és a csökkent thrombocytaszám. A neutropeniába beletartozik a neutropenia és a csökkent neutrophilszám. A leukopeniába beletartozik a leukopenia és a csökkent fehérvérsejtszám. A lymphopeniába beletartozik a lymphopenia és a csökkent lymphocytaszám. b: A hypomagnesaemiába beletartozik a hypomagnesaemia és a vér csökkent magnéziumszintje. A hypercholesterinaemiába beletartozik a hypercholesterinaemia és a vér emelkedett koleszterinszintje. c: A myocardialis infarctusba beletartozik a myocardialis infarctus és az akut myocardialis infarctus. d: Mindegyik vérzéssel kapcsolatos kifejezés beleértendő. A legalább 5 DTC-s résztvevőnél bekövetkezett vérzéses események a következők voltak: epistaxis, haemoptysis, haematuria, contusio, haematochezia, fogínyvérzés, petechiák, pulmonalis vérzés, végbélvérzés, vér megjelenése a vizeletben, haematoma és hüvelyi vérzés. A legalább 5 HCC-s résztvevőnél bekövetkezett vérzéses események a következők voltak: epistaxis, haematuria, fogínyvérzés, haemoptysis, oesophagus varixok vérzése, aranyeres vérzés, szájüregi vérzés, végbélvérzés és felső gastrointestinalis vérzés. A legalább 5 EC-s résztvevőnél bekövetkezett vérzéses események a következők voltak: hüvelyi vérzés. e: A hypertoniába beletartozik: hypertonia, hypertensiv krízis, emelkedett diasztolés vérnyomás, orthostaticus hypertonia és emelkedett vérnyomás. f: A gastrointestinalis és hasi fájdalomba beletartozik: hasi diszkomfortérzés, hasi fájdalom, alhasi fájdalom, gyomortáji fájdalom, hasi érzékenység, epigastrialis diszkomfortérzés és gastrointestinalis fájdalom. g: A szájüregi gyulladásba beletartozik: stomatitis aphtosa, aphthás fekély, fogíny erosio, fogíny ulceratio, szájnyálkahártyahólyagosodás, stomatitis, glossitis, szájfekélyek és nyálkahártya-gyulladás. h: A szájüregi fájdalomba beletartozik: szájüregi fájdalom, glossodynia, fogínyfájdalom, oropharyngealis diszkomfortérzés, fájdalom és nyelv-diszkomfortérzés. i: A pancreatitisbe beletartozik: pancreatitis és akut pancreatitis. j: Az emelkedett bilirubinszintbe beletartozik: hyperbilirubinaemia, emelkedett bilirubinszint a vérben, sárgaság, valamint emelkedett konjugált bilirubinszint. A hypoalbuminaemiába beletartozik a hypoalbuminaemia és a vér csökkent albuminszintje. k: A májelégtelenségbe beletartozik: májelégtelenség, akut májelégtelenség és krónikus májelégtelenség. l: A hepaticus encephalopathiába beletartozik: hepaticus encephalopathia, májkóma, metabolikus encephalopathia és encephalopathia. m: A hepatocellularis károsodásba és a hepatitisbe beletartozik: gyógyszer indukálta májkárosodás, steatosis hepatis és cholestaticus májkárosodás. n: A veseelégtelenség esetei közé tartozik: akut prerenalis elégtelenség, veseelégtelenség, akut veseelégtelenség, akut vesekárosodás és renalis tubularis necrosis. o: A nem gastrointestinalis fistulák közé a gyomron és a beleken kívül keletkező fistulák tartoznak, úgymint trachealis, tracheo-oesophagealis, oesophagealis, a női genitalis tractus érintő, valamint cutan fistulák. Kiválasztott mellékhatások ismertetése Hypertonia (lásd 4.4 pont) DTC A pivotális III. fázisú SELECT vizsgálatban (lásd 5.1 pont) a lenvatinibbel kezelt betegek 72,8%-ánál, míg a placebóval kezeltek csoportjában a betegek 16,0%-ánál jelentettek hypertoniát (beleértve a hypertoniát, a hipertenzív krízist, az emelkedett diasztolés vérnyomást és az emelkedett vérnyomást). A hypertonia fellépéséig eltelt idő mediánja a lenvatinibbel kezelt betegeknél 16 nap volt. 3. súlyossági fokú vagy súlyosabb reakciók (köztük egy 4. súlyossági fokú) a lenvatinibbel kezelt betegek 44,4%-ánál léptek fel, szemben a placebóval kezelt betegek 3,8%-os arányával. A hypertonia az adagolás megszakítását vagy csökkentését követően az esetek többségében megszűnt (a betegek 13,0%-ánál) vagy rendeződött (a betegek 13,4%-ánál). A hypertonia a betegek 1,1%-ánál a kezelés végleges leállításához vezetett. HCC A III. fázisú REFLECT vizsgálatban (lásd 5.1 pont) hypertoniáról (beleértve a hypertoniát, emelkedett vérnyomást, emelkedett diasztolés vérnyomást és az orthostaticus hypertoniát is) számoltak be a lenvatinibbel kezelt betegek 44,5%-ánál, valamint 23,5%-uknál fordult elő 3. fokú hypertonia. A kialakulásig eltelt idő mediánja 26 nap volt. Az esetek többsége az adagolás megszakítása vagy csökkentése után rendeződött, amelyek a betegek 3,6%-ánál, illetve 3,4%-ánál fordultak elő. Egy vizsgálati alany (0,2%) hypertonia miatt hagyta abba a lenvatinib alkalmazását. EC A III. fázisú 309-es vizsgálatban (lásd 5.1 pont) a betegek 65%-ánál jelentettek hypertoniát a lenvatinib plusz pembrolizumab-csoportban. 3. súlyossági fokú vagy súlyosabb reakciók a betegek 38,4%-ánál fordultak elő a lenvatinib plusz pembrolizumab-csoportban. A hypertonia fellépéséig eltelt idő medián értéke a lenvatinib plusz pembrolizumab-csoportban 15 nap volt. A lenvatinib-kezelés megszakítása betegek 11,6%-ánál, a dózis csökkentése 17,7%-ánál, és a kezelés leállítása 2,0%-ánál fordult elő. Proteinuria (lásd 4.4 pont) DTC A pivotális III. fázisú SELECT vizsgálatban (lásd 5.1 pont) a lenvatinibbel kezelt betegek 33,7%-ánál, míg a placebóval kezeltek csoportjában a betegek 3,1%-ánál jelentettek proteinuriát. A proteinuria fellépéséig eltelt idő mediánja 6,7 hét volt. 3. súlyossági fokú reakciók a lenvatinibbel kezelt betegek 10,7%-ánál léptek fel, ezzel szemben a placebóval kezelt csoportban egy betegnél sem. A proteinuria az adagolás megszakítását vagy csökkentését követően az esetek többségében megszűnt (a betegek 16,9%-ánál) vagy rendeződött (a betegek 10,7%-ánál). A proteinuria a betegek 0,8%-ánál a kezelés végleges leállításához vezetett. HCC A III. fázisú REFLECT vizsgálatban (lásd 5.1 pont) proteinuriáról számoltak be a lenvatinibbel kezelt betegek 26,3%-ánál, valamint 5,9%-uknál fordultak elő 3. fokú reakciók. A kialakulásig eltelt idő mediánja 6,1 hét volt. Az esetek többsége az adagolás megszakítása vagy csökkentése után rendeződött, amelyek a betegek 6,9%-ánál, illetve 2,5%-ánál fordultak elő. A proteinuria a betegek 0,6%-ánál vezetett a kezelés tartós abbahagyásához. EC A III. fázisú 309-es vizsgálatban (lásd 5.1 pont) a lenvatinib plusz pembrolizumabbal kezelt betegek 29,6%-ánál jelentettek proteinuriát, és 3. súlyossági fokú vagy annál súlyosabb reakciók a betegek 5,4%-ánál fordultak elő. A proteinuria fellépéséig eltelt idő medián értéke 34,5 nap volt. A lenvatinibkezelés megszakítása betegek 6,2%-ánál, a dózis csökkentése 7,9%-ánál, és a kezelés leállítása 1,2%ánál fordult elő. Veseelégtelenség és vesekárosodás (lásd 4.4 pont) DTC A pivotális III. fázisú SELECT vizsgálatban (lásd 5.1 pont) a betegek 5,0%-ánál alakult ki veseelégtelenség és 1,9%-ánál vesekárosodás (a betegek 3,1%-ának volt ? 3. súlyossági fokú veseelégtelensége vagy vesekárosodása). A placebo-csoportban a betegek 0,8%-ánál alakult ki veseelégtelenség (0,8% volt ? 3. súlyossági fokú). HCC A III. fázisú REFLECT vizsgálatban (lásd 5.1 pont) a lenvatinibbel kezelt betegek 7,1%-ánál alakult ki veseelégtelenség vagy vesekárosodás. A lenvatinibbel kezelt betegek 1,9%-ánál fordultak elő 3. fokú vagy súlyosabb reakciók. EC A III. fázisú 309-es vizsgálatban (lásd 5.1 pont) a lenvatinib plusz pembrolizumabbal kezelt betegek 18,2%-ánál alakult ki veseelégtelenséggel/vesekárosodással összefüggő esemény. 3. súlyossági fokú vagy annál súlyosabb reakciók a betegek 4,2%-ánál fordultak elő. Az esemény fellépéséig eltelt idő medián értéke 86,0 nap volt. A lenvatinib-kezelés megszakítása betegek 3,0%-ánál, a dózis csökkentése 1,7%-ánál, és a kezelés leállítása 1,2%-ánál fordult elő. Szívműködési zavar (lásd 4.4 pont) DTC A pivotális III. fázisú SELECT vizsgálatban (lásd 5.1 pont) a lenvatinibbel kezelt csoport betegeinek 6,5%-ánál számoltak be csökkent ejekciós frakcióról/szívelégtelenségről (1,5% volt ? 3. súlyossági fokú), és a betegek 2,3%-ánál a placebocsoportban (egyik sem volt ? 3. súlyossági fokú). HCC A III. fázisú REFLECT vizsgálatban (lásd 5.1 pont) szívműködési zavarokról (beleértve a pangásos szívelégtelenséget, cardiogen shockot és a cardiopulmonalis elégtelenséget is) számoltak be a lenvatinibbel kezelt betegek 0,6%-ánál (0,4% volt ? 3. fokú). EC | 
