Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Kemény kapszula Fekete "100" felirat a kapszula alsó, vörösesbarna felén, és fekete "C" felirat a felső, fehér felén. A kapszulák hossza: 24,2 mm. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóBasilea Pharmaceutica Deutschland GmbH Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL 100 mg izavukonazolt tartalmaz kapszulánként (186,3 mg izavukonazónium-szulfát formájában). A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása A kapszula tartalma magnézium-citrát (vízmentes) mikrokristályos cellulóz talkum vízmentes kolloid szilícium-dioxid sztearinsav Kapszulahéj hipromellóz vörös vas-oxid (E172) (csak a kapszulatest) titán-dioxid (E171) gellángumi kálium-acetát nátrium-edetát nátrium-lauril-szulfát Jelölőfesték sellak propilénglikol kálium-hidroxid fekete vas-oxid (E172) Javallat4.1 Terápiás javallatok A CRESEMBA felnőttek esetében az alábbiak kezelésére javallt: • invazív aspergillosis; • mucormycosis olyan betegek esetében, akiknél az amfotericin B alkalmazása nem megfelelő (lásd 4.4 és 5.1 pont). A gombaellenes szerek megfelelő alkalmazására vonatkozó hivatalos irányelveket figyelembe kell venni. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás Adagolás Amíg a betegség specifikus diagnosztikai tesztekkel megerősítést nyer, elkezdhető a korai célzott terápia (preemptív vagy diagnosztika-vezérelt terápia). Amint azonban ezen eredmények elérhetővé válnak, az antifungális terápiát ennek megfelelően kell módosítani. Telítő adag A javasolt telítő adag az első 48 órában 8 óránként két kapszula (amely 200 mg izavukonazolnak felel meg) (összesen 6 alkalmazás). Fenntartó adag A javasolt fenntartó adag naponta egyszer két kapszula (amely 200 mg izavukonazolnak felel meg) , 12-24 órával az utolsó telítő adag alkalmazását követően megkezdve. A kezelés időtartamát a klinikai válasz alapján kell meghatározni (lásd 5.1 pont). 6 hónapnál hosszabb ideig tartó hosszú távú kezelés esetén az előny-kockázat arányt gondosan mérlegelni kell (lásd 5.1 és 5.3 pont). Átállás intravénás infúzióra A CRESEMBA por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz formában is rendelkezésre áll, amely 200 mg izavukonazolt tartalmaz. A magas biohasznosulás alapján (98%, lásd 5.2 pont), az intravénás alkalmazásról a szájon át történő alkalmazásra való átállás klinikailag javallott esetben megfelelő. Idősek Idősek esetében nincs szükség az adag módosítására, idős betegeknél azonban korlátozottak a klinikai tapasztalatok. Vesekárosodás Vesekárosodásban szenvedő betegek esetében, beleértve a végstádiumú vesebetegségben szenvedőket is, nincs szükség az adag módosítására (lásd 5.2 pont). Májkárosodás Enyhe vagy közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegek esetében (Child-Pugh A és B) nincs szükség az adag módosítására (lásd 4.4 és 5.2 pont). Az izavukonazol alkalmazását súlyos májkárosodásban (Child-Pugh C) szenvedő betegeknél nem vizsgálták. Alkalmazása ezen betegeknél kizárólag akkor javasolt, ha a lehetséges előny meghaladja a kockázatokat (lásd 4.4, 4.8 és 5.2 pont). Gyermekek és serdülők A CRESEMBA biztonságosságát és hatásosságát 18 évesnél fiatalabb gyermekek és serdülők esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. Az alkalmazás módja A CRESEMBA kapszulák étkezéssel vagy attól függetlenül egyaránt bevehetők. A CRESEMBA kapszulákat egészben kell lenyelni. Ne rágja szét, ne törje össze, ne oldja fel vagy nyissa ki a kapszulákat. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Ketokonazollal való egyidejű alkalmazás (lásd 4.5 pont). Nagy dózisú ritonavirral (>200 mg 12 óránként) való egyidejű alkalmazás (lásd 4.5 pont). Erős CYP3A4/5-induktorokkal, például rifampicinnel, rifabutinnal, karbamazepinnel, hosszú hatású barbiturátokkal (pl. fenobarbitál), fenitoinnal és közönséges orbáncfűvel vagy közepesen erős CYP3A4/5-induktorokkal, például efavirenzzel, nafcillinnel és etravirinnel való egyidejű alkalmazás (lásd 4.5 pont). Örökletes rövid QT-szindrómás betegek (lásd 4.4 pont). Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Túlérzékenység Az izavukonazollal szembeni túlérzékenység a következő mellékhatásokat okozhatja: anaphylaxiás reakció, hypotensio, légzési elégtelenség, dyspnoe, gyógyszer okozta kiütés, viszketés és bőrkiütés (lásd 4.8 pont). Anaphylaxiás reakció esetén az izavukonazol-kezelést azonnal le kell állítani, és megfelelő orvosi kezelést kell kezdeni. Az izavukonazol felírásakor körültekintéssel kell eljárni más azol típusú gombaellenes szerekre túlérzékeny betegek esetében. Bőrt érintő súlyos mellékhatások A bőrt érintő súlyos mellékhatások, például Stevens-Johnson-szindróma előfordulásáról számoltak be azol típusú gombaellenes szerekkel való kezelés során. Amennyiben a betegnél a bőrt érintő súlyos mellékhatás alakul ki, a CRESEMBA alkalmazását le kell állítani. Cardiovascularis reakciók A QT-szakasz megrövidülése Az izavukonazol alkalmazása ellenjavallt örökletes rövid QT-szindrómás betegek esetében (lásd 4.3 pont). Egy egészséges önkéntesekkel végzett QT-vizsgálatban az izavukonazol koncentrációfüggő módon a QT-szakasz megrövidülését okozta. A 200 mg-os adagolási séma esetében a placebóhoz viszonyított különbség legkisebb négyzetes átlaga (LSM) 13,1 ms volt 2 órával az adag alkalmazása után [90%-os CI: 17,1; 9,1 ms]. Az adag 600 mg-ra növelése a placebóhoz viszonyított különbség LSM értékének 24,6 ms-ra növekedését okozta 2 órával az adag alkalmazása után [90%-os CI: 28,7; 20,4 ms]. Az izavukonazol felírásakor fokozott körültekintéssel kell eljárni olyan betegek esetében, akik más, a QT-szakaszt ismerten csökkentő gyógyszert szednek, pl. rufinamidot. A májtranszaminázok szintjének emelkedése vagy hepatitis Klinikai vizsgálatokban a májtranszaminázok szintjének emelkedéséről számoltak be (lásd 4.8 pont). A májtranszaminázok szintjének emelkedése ritkán az izavukonazol-kezelés megszakítását tette szükségessé. Klinikailag javallott esetben mérlegelni kell a májenzimszintek monitorozását. Azolszármazékot tartalmazó gombaellenes szerekkel kapcsolatban, mint az izavukonazol is, hepatitisről számoltak be. Súlyos májkárosodás Az izavukonazol alkalmazását súlyos májkárosodásban (Child-Pugh C) szenvedő betegeknél nem vizsgálták. Alkalmazása ezen betegeknél kizárólag akkor javasolt, ha a lehetséges előny meghaladja a kockázatokat. Ezeket a betegeket szoros megfigyelés alatt kell tartani az esetleges gyógyszertoxicitás tekintetében (lásd 4.2, 4.8 és 5.2 pont). Egyidejű alkalmazás más gyógyszerekkel CYP3A4/5-gátlók A ketokonazol alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3 pont). Az erős CYP3A4-gátló lopinavir/ritonavir esetében az izavukonazol-expozíció kétszeres növekedése volt megfigyelhető. Más erős CYP3A4/5-gátlók esetében kevésbé kifejezett hatás várható. Erős CYP3A4/5-gátlókkal való egyidejű alkalmazás esetén nem szükséges az izavukonazol adagjának módosítása, de fokozott körültekintéssel kell eljárni, mivel a mellékhatások növekedhetnek (lásd 4.5 pont). CYP3A4/5-induktorok Gyenge CYP3A4/5-induktorokkal, például aprepitanttal, prednizonnal és pioglitazonnal való egyidejű alkalmazása az izavukonazol plazmaszintjének enyhe vagy közepes mértékű csökkenését okozhatja. A gyenge CYP3A4/5-induktorok egyidejű alkalmazása kerülendő, kivéve, ha a lehetséges előny meghaladja a kockázatokat (lásd 4.5 pont). CYP3A4/5-szubsztrátok, beleértve az immunszuppresszív szereket is Az izavukonazol közepesen erős CYP3A4/5-gátlónak tekinthető, és a CYP3A4 enzimen metabolizálódó gyógyszerek szisztémás expozíciója megnövekedhet az izavukonazollal való egyidejű alkalmazásuk esetén. Az izavukonazol egyidejű alkalmazása CYP3A4-szubsztrátokkal, például az immunszuppresszív trakrolimusszal, szirolimusszal vagy ciklosporinnal, megnövelheti ezen gyógyszerek szisztémás expozícióját. Egyidejű alkalmazás esetén megfelelő terápiás gyógyszerszint-monitorozás és az adag módosítása válhat szükségessé (lásd 4.5 pont). CYP2B6-szubsztrátok Az izavukonazol egy CYP2B6-induktor. A CYP2B6 enzimen metabolizálódó gyógyszerek szisztémás expozíciója csökkenhet az izavukonazollal való egyidejű alkalmazás esetén. Ezért fokozott körültekintéssel kell eljárni, amikor CYP2B6-szubsztrátokat, különösen alacsony terápiás indexű gyógyszereket, például ciklofoszfamidot, alkalmaznak az izavukonazollal egyidejűleg. A CYP2B6-szubsztrát efavirenz izavukonazollal való egyidejű alkalmazása ellenjavallt, mert az efavirenz közepesen erős CYP3A4/5-induktor (lásd 4.3 pont). P-gp-szubsztrátok Az izavukonazol megnövelheti a P-gp-szubsztrát gyógyszerek expozícióját. A P-gp-szubsztrát gyógyszerek, különösen az alacsony terápiás indexű készítmények, például a digoxin, a kolchicin és a dabigatrán-etexilát adagjának módosítása válhat szükségessé, amikor azokat az izavukonazollal egyidejűleg alkalmazzák (lásd 4.5 pont). A klinikai adatok korlátai A mucormycosis kezelésére alkalmazott izavukonazol klinikai adatai egy kontrollcsoport nélküli prospektív klinikai vizsgálatra korlátozódnak, amelyben 37, bizonyítottan vagy feltételezhetően mucormycosisban szenvedő beteg vett részt, akik elsődleges kezelésként, vagy mert más gombaellenes kezelések (elsődlegesen az amfotericin B) nem voltak megfelelőek, izavukonazolt kaptak. Egyes Mucorales fajok esetében a klinikai hatásossági adatok nagyon korlátozottak, gyakran csak egy-két betegre vonatkoznak (lásd 5.1 pont). Érzékenységi adatok az eseteknek csak kis részében álltak rendelkezésre. Ezek az adatok azt mutatják, hogy az in vitro gátláshoz szükséges izavukonazolkoncentrációk nagyon változóak a Mucorales renden belül a nemzetségek/fajok között, és általában magasabbak, mint az Aspergillus-fajok gátlásához szükséges koncentrációk. Meg kell azonban jegyezni, hogy a mucormycosis esetében nem volt dóziskereső vizsgálat, és a betegek ugyanazt az izavukonazol-dózist kapták, mint amit az invazív aspergillosis kezelésére alkalmaztak. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre Az izavukonazol mérsékelten befolyásolhatja a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességeket. A betegek kerüljék a gépjárművezetést és a gépek kezelését, ha zavartságot, aluszékonyságot, ájulást és/vagy szédülést tapasztalnak. 4.9 Túladagolás Tünetek A következő tünetekről egy QT-vizsgálat során gyakrabban számoltak be, ha az izavukonazolt a terápiás dózist meghaladó dózisban (napi 600 mg izavukonazollal egyenértékű) alkalmazták, a terápiás dózisú (napi 200 mg izavukonazollal egyenértékű) csoporthoz viszonyítva: fejfájás, szédülés, paraesthesia, aluszékonyság, figyelemzavar, dysgeusia, szájszárazság, hasmenés, orális hypoaesthesia, hányás, hőhullámok, szorongás, nyugtalanság, palpitatio, tachycardia, photophobia és arthralgia. A túladagolás kezelése Az izavukonazol haemodialízissel nem távolítható el. Az izavukonazolnak nincs specifikus ellenszere. Túladagolás esetén szupportív kezelést kell alkalmazni. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Az izavukonazol farmakokinetikáját lehetségesen befolyásoló gyógyszerek Az izavukonazol a CYP3A4 és a CYP3A5 szubsztrátja (lásd 5.2 pont). Olyan gyógyszerek egyidejű alkalmazása, amelyek CYP3A4- és/vagy CYP3A5-gátlók, megnövelheti az izavukonazol plazmakoncentrációját. Olyan gyógyszerek egyidejű alkalmazása, amelyek CYP3A4- és/vagy CYP3A5-induktorok, csökkentheti az izavukonazol plazmakoncentrációját. CYP3A4/5-gátló gyógyszerek Az izavukonazol egyidejű alkalmazása az erős CYP3A4/5-gátló ketokonazollal ellenjavallt, mert ez a gyógyszer jelentősen megnövelheti az izavukonazol plazmakoncentrációját (lásd 4.3 és 4.5 pont). Az erős CYP3A4-gátló lopinavir/ritonavir esetében az izavukonazol-expozíció kétszeres növekedése volt megfigyelhető. A többi erős CYP3A4-gátló esetében, mint a klaritromicin, indinavir és szakvinavir, a relatív hatékonyságuk alapján kevésbé erőteljes hatás várható. Erős CYP3A4/5-gátlókkal való egyidejű alkalmazás esetén nem szükséges az izavukonazol adagjának módosítása, de fokozott körültekintéssel kell eljárni, mivel a mellékhatások növekedhetnek (lásd 4.4 pont). Gyenge vagy közepesen erős CYP3A4/5-gátlók esetén az adag módosítása nem szükséges. CYP3A4/5-induktor gyógyszerek Az izavukonazol egyidejű alkalmazása erős CYP3A4/5-induktorokkal, például rifampicinnel, rifabutinnal, karbamazepinnel, hosszú hatású barbiturátokkal (pl. fenobarbitál), fenitoinnal és közönséges orbáncfűvel vagy közepesen erős CYP3A4/5-induktorokkal, például efavirenzzel, nafcillinnel és etravirinnel ellenjavallt, mert ezek a gyógyszerek jelentősen lecsökkenthetik az izavukonazol plazmakoncentrációját (lásd 4.3 pont). Gyenge CYP3A4/5-induktorokkal, például aprepitanttal, prednizonnal és pioglitazonnal való egyidejű alkalmazása az izavukonazol plazmaszintjének enyhe vagy közepes mértékű csökkenését okozhatja. A gyenge CYP3A4/5-induktorok egyidejű alkalmazása kerülendő, kivéve, ha a lehetséges előny meghaladja a kockázatokat (lásd 4.4 pont). Nagy dózisú ritonavirral (>200 mg napi kétszer) való egyidejű alkalmazása ellenjavallt, mert a ritonavir indukálhatja a CYP3A4/5 enzimet és ez csökkentheti az izavukonazol plazmaszintjét (lásd 4.3 pont). Az izavukonazol egyéb gyógyszerek expozíciójára gyakorolt lehetséges hatása A CYP3A4/5 enzim által metabolizálódó gyógyszerek Az izavukonazol egy közepesen erős CYP3A4/5-gátló; az izavukonazol olyan gyógyszerekkel történő egyidejű alkalmazása, melyek CYP3A4/5-szubsztrátok, ezen gyógyszerek plazmakoncentrációjának emelkedéséhez vezethet. A CYP2B6 enzim által metabolizálódó gyógyszerek Az izavukonazol egy gyenge CYP2B6-induktor, az izavukonazollal történő egyidejű alkalmazása a CYP2B6-szubsztrátok plazmakoncentrációjának csökkenését okozhatja. A bélben P-gp által transzportált gyógyszerek Az izavukonazol egy gyenge P-glikoprotein-gátló, az izavukonazol P-gp-szubsztráttal történő egyidejű alkalmazása annak plazmakoncentrációjának emelkedését okozhatja. BCRP által transzportált gyógyszerek Az izavukonazol egy in vitro BCRP-gátló, ezért a BCRP-szubsztrátok plazmakoncentrációja megnövekedhet. Ezért fokozott körültekintéssel kell eljárni, amikor izavukonazolt BCRP-szubsztrátokkal egyidejűleg alkalmaznak. A vesén keresztül transzportfehérjék által kiürülő gyógyszerek Az izavukonazol egy gyenge szerveskation-transzporter-2- (OCT2) gátló. Az izavukonazol olyan gyógyszerekkel történő egyidejű alkalmazása, melyek OCT2-szubsztrátok, ezen gyógyszerek plazmakoncentrációjának emelkedéséhez vezethet. Uridin-difoszfát-glükuronil-transzferáz- (UGT) szubsztrátok Az izavukonazol egy gyenge UGT-gátló. Az izavukonazol olyan gyógyszerekkel történő egyidejű alkalmazása, melyek UGT-szubsztrátok, ezen gyógyszerek plazmakoncentrációjának enyhe emelkedéséhez vezethet. Interakciós táblázat Az izavukonazol és az azzal egyidejűleg alkalmazott gyógyszerek közötti kölcsönhatásokat az 1. táblázat terápiás csoportok szerint tartalmazza (növekedés "^", csökkenés "ˇ"). Hacsak másként nincs jelölve, az 1. táblázatban részletezett vizsgálatokat az izavukonazol ajánlott adagjával végeztek. 1. táblázat Kölcsönhatások Egyidejűleg alkalmazott gyógyszer terápiás terület szerint Gyógyszerkoncentrációkra gyakorolt hatások / Mértani átlag változás (%)-ban az AUC és a Cmax értékében (Hatásmechanizmus) Egyidejű alkalmazásra vonatkozó ajánlás Görcsoldók Karbamazepin, fenobarbitál és fenitoin (erős CYP3A4/5-induktorok) Az izavukonazol-koncentrációk csökkenhetnek (CYP3A-indukció karbamazepin, fenitoin és a hosszú hatású barbiturátok, például a fenobarbitál) hatására. Az izavukonazol karbamazepinnel, fenitoinnal és hosszú hatású barbiturátokkal (például a fenobarbitál) történő együttes adása ellenjavallt. Antibiotikumok Rifampicin (erős CYP3A4/5-induktor) Izavukonazol: AUCtau: ˇ 90% Cmax: ˇ 75% (CYP3A4/5-indukció) Az izavukonazol rifampicinnel történő együttes adása ellenjavallt. Rifabutin (erős CYP3A4/5-induktor) Nem vizsgálták. Az izavukonazol-koncentrációk jelentősen csökkenhetnek. (CYP3A4/5-indukció) Az izavukonazol rifabutinnal történő együttes adása ellenjavallt. Nafcillin (közepesen erős CYP3A4/5-induktor) Nem vizsgálták. Az izavukonazol-koncentrációk jelentősen csökkenhetnek. (CYP3A4/5-indukció) Az izavukonazol nafcillinnel történő együttes adása ellenjavallt. Klaritromicin (erős CYP3A4/5-gátló) Nem vizsgálták. Az izavukonazol-koncentrációk emelkedhetnek. (CYP3A4/5-gátlás) Az izavukonazol dózisának módosítása nem szükséges; óvatosság ajánlott, mivel a mellékhatások növekedhetnek. Gombaellenes szerek Ketokonazol (erős CYP3A4/5-gátló) Izavukonazol: AUCtau: ^ 422% Cmax: ^ 9% (CYP3A4/5-gátlás) Az izavukonazol ketokonazollal történő együttes adása ellenjavallt. Gyógynövénykészítmények Közönséges orbáncfű (erős CYP3A4/5-induktor) Nem vizsgálták. Az izavukonazol-koncentrációk jelentősen csökkenhetnek. (CYP3A4-indukció). Az izavukonazol közönséges orbáncfűvel történő együttes adása ellenjavallt. Immunszuppresszív szerek Egyidejűleg alkalmazott gyógyszer terápiás terület szerint Gyógyszerkoncentrációkra gyakorolt hatások / Mértani átlag változás (%)-ban az AUC és a Cmax értékében (Hatásmechanizmus) Egyidejű alkalmazásra vonatkozó ajánlás Ciklosporin, szirolimusz, takrolimusz (CYP3A4/5-szubsztrátok) Ciklosporin: AUCinf: ^ 29% Cmax: ^ 6% Szirolimusz: AUCinf: ^ 84% Cmax: ^ 65% Takrolimusz: AUCinf: ^ 125% Cmax: ^ 42% (CYP3A4-gátlás) Az izavukonazol adagolását nem szükséges módosítani. Ciklosporin, szirolimusz, takrolimusz: a plazmaszinteket monitorozni, és ha szükséges, az adagolást módosítani kell. Mikofenolát mofetil (MMF) (UGT-szubsztrát) Mikofenolsav (MPA, aktív metabolit): AUCinf: ^ 35% Cmax: ˇ 11% (UGT-gátlás) Az izavukonazol adagolását nem szükséges módosítani. MMF: tanácsos az MPA-val összefüggő toxicitást monitorozni. Prednizon (CYP3A4-szubsztrát) Prednizolon (aktív szubsztrát): AUCinf: ^ 8% Cmax: ˇ 4% (CYP3A4-gátlás) Az izavukonazol-koncentrációk csökkenhetnek. (CYP3A4/5-indukció) Az együttes alkalmazás kerülendő, kivéve, ha a lehetséges előny meghaladja a kockázatot. Opioidok Rövid hatású ópiátok (alfentanil, fentanil) (CYP3A4/5-szubsztrát) Nem vizsgálták. A rövid hatású ópiátok koncentrációja emelkedhet. (CYP3A4/5-gátlás). Az izavukonazol adagolását nem szükséges módosítani. Rövid hatású ópiátok (alfentanil, fentanil): minden gyógyszertoxicitási eseményt gondosan monitorozni, és szükség esetén az adagot csökkenteni kell. Metadon (CYP3A4/5, 2B6 és 2C9 szubsztrát) S-metadon (inaktív ópiát-izomer) AUCinf: ˇ 35% Cmax: ^ 1% A terminális felezési idő 40%-os csökkenése R-metadon (aktív ópiát-izomer). AUCinf: ˇ 10% Cmax: ^ 4% (CYP2B6-indukció) Az izavukonazol adagolását nem szükséges módosítani. Metadon: az adagolást nem szükséges módosítani. Rákellenes gyógyszerek Egyidejűleg alkalmazott gyógyszer terápiás terület szerint Gyógyszerkoncentrációkra gyakorolt hatások / Mértani átlag változás (%)-ban az AUC és a Cmax értékében (Hatásmechanizmus) Egyidejű alkalmazásra vonatkozó ajánlás Vinka alkaloidok (vinkrisztin, vinblasztin) (P-gp-szubsztrátok) Nem vizsgálták. A vinka alkaloidok koncentrációja emelkedhet. (P-gp-gátlás) Az izavukonazol adagolását nem szükséges módosítani. Vinka alkaloidok: minden gyógyszertoxicitási eseményt gondosan monitorozni, és szükség esetén az adagot csökkenteni kell. Ciklofoszfamid (CYP2B6-szubsztrát) Nem vizsgálták. A ciklofoszfamid-koncentrációk csökkenhetnek. (CYP2B6-indukció) Az izavukonazol adagolását nem szükséges módosítani. Ciklofoszfamid: a hatásosság elmaradását minden esetben gondosan monitorozni, és szükség esetén az adagot emelni kell. Metotrexát (BCRP-, OAT1-, OAT3- szubsztrát) Metotrexát: AUCinf: ˇ 3% Cmax: ˇ 11% 7-hidroxi metabolit: AUCinf: ^ 29% Cmax: ^ 15% (Ismeretlen mechanizmus) Az izavukonazol adagolását nem szükséges módosítani. Metotrexát: az adagolást nem szükséges módosítani. Egyéb rákellenes gyógyszerek (daunorubicin, doxorubicin, imatinib, irinotekán, lapatinib, mitoxantron, topotekán) (BCRP-szubsztrátok) Nem vizsgálták. A daunorubicin, doxorubicin, imatinib, irinotekán, lapatinib, mitoxantron, topotekán koncentrációja emelkedhet. (BCRP-gátlás) Az izavukonazol adagolását nem szükséges módosítani. Daunorubicin, doxorubicin, imatinib, irinotekán, lapatinib, mitoxantron, topotekán: minden gyógyszertoxicitási eseményt gondosan monitorozni, és szükség esetén az adagot csökkenteni kell. Antiemetikumok Aprepitant (gyenge CYP3A4/5-induktor) Nem vizsgálták. Az izavukonazol-koncentrációk csökkenhetnek. (CYP3A4/5-indukció) Az együttes alkalmazás kerülendő, kivéve ha a lehetséges előny meghaladja a kockázatot. Antidiabetikumok Metformin (OCT1-, OCT2- és MATE1- szubsztrát) Metformin: AUCinf: ^ 52% Cmax: ^ 23% (OCT2-gátlás) Az izavukonazol adagolását nem szükséges módosítani. Metformin: lehet, hogy szükséges az adagolás csökkentése. Repaglinid (CYP2C8- és OATP1B1-szubsztrát) Repaglinid: AUCinf: ˇ 8% Cmax: ˇ 14% Az izavukonazol adagolását nem szükséges módosítani. Repaglinid: az adagolást nem szükséges módosítani. Antikoagulánsok Egyidejűleg alkalmazott gyógyszer terápiás terület szerint Gyógyszerkoncentrációkra gyakorolt hatások / Mértani átlag változás (%)-ban az AUC és a Cmax értékében (Hatásmechanizmus) Egyidejű alkalmazásra vonatkozó ajánlás Dabigatrán-etexilát (P-gp-szubsztrát) Nem vizsgálták. A dabigatrán-etexilát-koncentráció emelkedhet. (P-gp-gátlás). Az izavukonazol adagolását nem szükséges módosítani. A dabigatrán-etexilát alacsony terápiás indexszel rendelkezik, monitorozni, és szükség eseten az adagolást csökkenteni kell. Warfarin (CYP2C9-szubsztrát) S-warfarin AUCinf: ^ 11% Cmax: ˇ 12% R-warfarin AUCinf: ^ 20% Cmax: ˇ 7% Az izavukonazol adagolását nem szükséges módosítani. Warfarin: az adagolást nem szükséges módosítani. Antiretrovirális készítmények Lopinavir 400 mg / Ritonavir 100 mg (erős CYP3A4/5-gátlók és szubsztrátok) Lopinavir: AUCtau: ˇ 27% Cmax: ˇ 23% Cmin, ss: ˇ 16%a) Ritonavir: AUCtau: ˇ 31% Cmax: ˇ 33% (Ismeretlen mechanizmus) Izavukonazol: AUCtau: ^ 96% Cmax: ^ 74% (CYP3A4/5-gátlás) Az izavukonazol dózisának módosítása nem szükséges; óvatosság ajánlott, mivel a mellékhatások növekedhetnek. Lopinavir/ritonavir: a lopinavir 400 mg-os, ill. a ritonavir 100 mg, 12 óránkénti adagolását nem szükséges módosítani, de a vírusellenes hatásosság elmaradását minden esetben gondosan monitorozni kell. Ritonavir (>200 mg dózisoknál 12 óránként) (erős CYP3A4/5-induktor) Nem vizsgálták. A nagy dózisú ritonavir szignifikánsan csökkentheti az izavukonazol-koncentrációkat. (CYP3A4/5-indukció) Az izavukonazol nagy dózisú ritonavirral (>200 mg 12 óránként) való egyidejű alkalmazás ellenjavallt. Efavirenz (közepesen erős CYP3A4/5-induktor és CYP2B6-szubsztrát) Nem vizsgálták. Az efavirenz-koncentrációk csökkenhetnek. (CYP2B6-indukció) Az izavukonazolgyógyszerkoncentrációk jelentősen csökkenhetnek. (CYP3A4/5-indukció) Az izavukonazol efavirenzzel történő együttes adása ellenjavallt. Etravirin (közepesen erős CYP3A4/5-induktor) Nem vizsgálták. Az izavukonazol-koncentrációk jelentősen csökkenhetnek. (CYP3A4/5-indukció) Az izavukonazol etravirinnel történő együttes adása ellenjavallt. Egyidejűleg alkalmazott gyógyszer terápiás terület szerint Gyógyszerkoncentrációkra gyakorolt hatások / Mértani átlag változás (%)-ban az AUC és a Cmax értékében (Hatásmechanizmus) Egyidejű alkalmazásra vonatkozó ajánlás Indinavir (erős CYP3A4/5-gátló és szubsztrát) Indinavir:b) AUCinf: ˇ 36% Cmax: ˇ 52% (Ismeretlen mechanizmus) Az izavukonazol-koncentrációk emelkedhetnek. (CYP3A4/5-gátlás) Az izavukonazol dózisának módosítása nem szükséges; óvatosság ajánlott, mivel a mellékhatások növekedhetnek. Indinavir: a vírusellenes hatásosság elmaradását minden esetben gondosan monitorozni, és szükség esetén az adagot emelni kell. Szakvinavir (erős CYP3A4-gátló) Nem vizsgálták. A szakvinavir koncentrációja csökkenhet (mint ahogy azt lopinavir/ritonavir esetében megfigyelték) vagy emelkedhet. (CYP3A4-gátlás) Az izavukonazol-koncentrációk emelkedhetnek. (CYP3A4/5-gátlás) Az izavukonazol dózisának módosítása nem szükséges; óvatosság ajánlott, mivel a mellékhatások növekedhetnek. Szakvinavir: minden gyógyszertoxicitási eseményt és/vagy a vírusellenes hatásosság elmaradását gondosan monitorozni, és szükség esetén az adagot módosítani kell. Egyéb proteázgátlók (pl. foszamprenavir) (erős és közepesen erős CYP3A4/5-gátlók és -szubsztrátok) Nem vizsgálták. A proteázgátló-koncentrációk csökkenhetnek (mint ahogy azt lopinavir/ritonavir esetében megfigyelték) vagy emelkedhetnek. (CYP3A4-gátlás) Az izavukonazol-koncentrációk emelkedhetnek. (CYP3A4/5-gátlás) Az izavukonazol adagolását nem szükséges módosítani. Proteázgátlók: minden gyógyszertoxicitási eseményt és/vagy a vírusellenes hatásosság elmaradását gondosan monitorozni, és szükség esetén az adagot módosítani kell. Egyéb NNRTI (pl. nevaripin) (CYP3A4/5- és 2B6-induktorok és szubsztrátok) Nem vizsgálták. Az NNRTI-koncentrációk csökkenhetnek (izavukonazol okozta CYP2B6-indukció) vagy emelkedhetnek. (CYP3A4/5-gátlás) Az izavukonazol adagolását nem szükséges módosítani. NNRTI-k: minden gyógyszertoxicitási eseményt és/vagy a vírusellenes hatásosság elmaradását gondosan monitorozni, és szükség esetén az adagot módosítani kell. Savlekötők Ezomeprazol (CYP2C19-szubsztrát és gyomor pH ?) Izavukonazol: AUCtau: ^ 8% Cmax: ^ 5% Az izavukonazol adagolását nem szükséges módosítani. Ezomeprazol: az adagolást nem szükséges módosítani. Egyidejűleg alkalmazott gyógyszer terápiás terület szerint Gyógyszerkoncentrációkra gyakorolt hatások / Mértani átlag változás (%)-ban az AUC és a Cmax értékében (Hatásmechanizmus) Egyidejű alkalmazásra vonatkozó ajánlás Omeprazol (CYP2C19-szubsztrát és gyomor pH ?) Omeprazol: AUCinf: ˇ 11% Cmax: ˇ 23% Az izavukonazol adagolását nem szükséges módosítani. Omeprazol: az adagolást nem szükséges módosítani. Lipidszintcsökkentő gyógyszerek Atorvasztatin és egyéb sztatinok (CYP3A4-szubsztrátok, pl. szimvasztatin, lovasztatin, rozuvasztatin) (CYP3A4/5 és/vagy BCRP-szubsztrátok) Atorvasztatin : AUCinf: ^ 37% Cmax: ^ 3% Egyéb sztatinokat nem vizsgáltak. A sztatinok koncentrációi emelkedhetnek. (CYP3A4/5- vagy BCRP-gátlás) Az izavukonazol adagolását nem szükséges módosítani. Az atorvasztatin eredmények alapján a sztatin adagolását nem szükséges módosítani. A sztatinokra jellemző mellékhatások monitorozása ajánlott. Pioglitazon (gyenge CYP3A4/5-induktor) Nem vizsgálták. Az izavukonazol-koncentrációk csökkenhetnek. (CYP3A4/5-indukció) Az együttes alkalmazás kerülendő, kivéve ha a lehetséges előny meghaladja a kockázatot. Antiarrhythmikumok Digoxin (P-gp-szubsztrát) Digoxin: AUCinf: ^ 25% Cmax: ^ 33% (P-gp-gátlás) Az izavukonazol adagolását nem szükséges módosítani. Digoxin: A digoxinszérumkoncentrációkat monitorozni kell, és az adagolást azok alapján kell beállítani. Orális fogamzásgátlók Etinilösztradiol és noretindron (CYP3A4/5-szubsztrátok) Etinilösztradiol AUCinf: ^ 8% Cmax: ^ 14% Noretindron AUCinf: ^ 16% Cmax: ^ 6% Az izavukonazol adagolását nem szükséges módosítani. Etinilösztradiol és noretindron: az adagolást nem szükséges módosítani. Köhögéscsillapítók Dextrometorfán (CYP2D6-szubsztrát) Dextrometorfán: AUCinf: ^ 18% Cmax: ^ 17% Dextorfán (aktív metabolit): AUCinf: ^ 4% Cmax: ˇ 2% Az izavukonazol adagolását nem szükséges módosítani. Dextrometorfán: az adagolást nem szükséges módosítani. Benzodiazepinek Midazolám (CYP3A4/5-szubsztrát) Szájon át alkalmazott midazolám: AUCinf: ^ 103% Cmax: ^ 72% (CYP3A4-gátlás) Az izavukonazol adagolását nem szükséges módosítani. Midazolám: a klinikai jelek és tünetek gondos monitorozása javasolt, szükség esetén az adagot csökkenteni kell. Köszvényellenes gyógyszerek Kolchicin (P-gp-szubsztrát) Nem vizsgálták. Az izavukonazol adagolását nem szükséges módosítani. Egyidejűleg alkalmazott gyógyszer terápiás terület szerint Gyógyszerkoncentrációkra gyakorolt hatások / Mértani átlag változás (%)-ban az AUC és a Cmax értékében (Hatásmechanizmus) Egyidejű alkalmazásra vonatkozó ajánlás A kolchicin-koncentrációk emelkedhetnek. (P-gp-gátlás) A kolchicin alacsony terápiás indexszel rendelkezik, monitorozni, és szükség eseten az adagolást csökkenteni kell. Természetes eredetű készítmények Koffein (CYP1A2-szubsztrát) Koffein: AUCinf: ^ 4% Cmax: ˇ 1% Az izavukonazol adagolását nem szükséges módosítani. Koffein: az adagolást nem szükséges módosítani. A dohányzásról való leszokást segítő szerek Bupropion (CYP2B6-szubsztrát) Bupropion: AUCinf: ˇ 42% Cmax: ˇ 31% (CYP2B6-indukció) Az izavukonazol adagolását nem szükséges módosítani. Bupropion: szükség esetén az adagot emelni kell. NNRTI, nem nukleozid reverz transzkriptáz-gátló; P-gp, P-glikoprotein. a) az átlagos mélyponti vérszint-értékek %-os csökkenése b) Az indavirt csak egyszeri 400 mg-os izavukonazol-adag alkalmazását követően vizsgálták. AUCinf = a plazmakoncentráció-idő profil végtelenbe extrapolált görbe alatti területe; AUCtau = dinamikus egyensúlyi állapotban 24 órás intervallumú plazmakoncentráció-idő profil görbe alatti területe; Cmax = plazma-csúcskoncentráció; Cmin,ss = mélyponti vérszint dinamikus egyensúlyi állapotban. 6.2 Inkompatibilitások Nem értelmezhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A biztonságossági profil összegzése A leggyakoribb kezeléssel összefüggő mellékhatások a következők voltak:emelkedett májfunkciós értékek (7,9%), hányinger (7,4%), hányás (5,5%), nehézlégzés (3,2%), hasi fájdalom (2,7%), hasmenés (2,7%), a beadás helyén fellépő reakció (2,2%), fejfájás (2,0%), hypokalaemia (1,7%) és kiütés (1,7%). A mellékhatások, amelyek leggyakrabban vezettek az izavukonazol kezelés leállításához, a következők voltak: zavartság (0,7%), akut veseelégtelenség (0,7%), emelkedett vérbilirubinszint (0,5%), convulsio (0,5%), nehézlégzés (0,5%), epilepszia (0,5%), légzési elégtelenség (0,5%) és hányás (0,5%). A mellékhatások táblázatos összefoglalása A 2. táblázat az invazív gombás fertőzések kezelésére alkalmazott izavukonazol-kezelés során fellépő mellékhatásokat foglalja össze, a mellékhatások szervrendszerek és gyakoriság szerint vannak megadva. A mellékhatások előfordulási gyakoriságát az alábbiak szerint határozták meg: nagyon gyakori (?1/10); gyakori (?1/100 - <1/10); nem gyakori (?1/1000 - <1/100) és nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások súlyosság szerint csökkenő sorrendben kerülnek megadásra. 2. táblázat A mellékhatások MedDRA szerinti szervrendszerenkénti osztályozás és gyakoriság szerinti összefoglalása Szervrendszer Mellékhatások Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Nem gyakori Neutropenia; thrombocytopenia^; pancytopenia; leukopenia^; anaemia^ Immunrendszeri betegségek és tünetek Nem gyakori Túlérzékenység^ Nem ismert Anaphylaxiás reakció* Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Gyakori Hypokalaemia; csökkent étvágy Nem gyakori Hypomagnesaemia; hypoglycaemia; hypalbuminaemia; alultápláltság^ Pszichiátriai kórképek Gyakori Delírium^#M Nem gyakori Depresszió; insomnia^ Idegrendszeri betegségek és tünetek Gyakori Fejfájás; aluszékonyság Nem gyakori Convulsio^; syncope; szédülés; paraesthesia^; Encephalopathia; presyncope; peripherias neuropathia; dysgeusia A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei Nem gyakori Vertigo Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Nem gyakori Pitvarfibrilláció; tachycardia; bradycardia^; palpitatio; Pitvari flutter; rövidült QT-szakasz; supraventricularis tachycardia; kamrai extrasystole; supraventricularis extrasystole Érbetegségek és tünetek Gyakori Thrombophlebitis^ Nem gyakori Keringésösszeomlás, hypotensio Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Gyakori Dyspnoe^; akut légzési elégtelenség^ Nem gyakori Bronchospasmus; tachypnoe; haemoptysis; epistaxis Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Gyakori Hányás; hasmenés; hányinger; hasi fájdalom^ Nem gyakori Emésztési zavar; székrekedés; haspuffadás Máj- és epebetegségek, illetve tünetek Gyakori Emelkedett májfunkciós értékek^#M Nem gyakori Hepatomegalia, hepatitis A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Gyakori Kiütés^; viszketés Nem gyakori Petechia; alopecia; gyógyszer okozta bőrkiütés; dermatitis^ A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Nem gyakori Hátfájdalom Vese- és húgyúti betegségek és tünetek Gyakori Veseelégtelenség Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Gyakori Mellkasi fájdalom^; fáradtság Nem gyakori Perifériás oedema^; Rossz közérzet^; Gyengeség ^ A leginkább használatos szakkifejezések egységes orvosi fogalomként csoportosításra kerültek. * A mellékhatást a forgalomba hozatalt követően azonosították. #M Lásd A kiválasztott mellékhatások leírása pontot alább. A kiválasztott mellékhatások leírása A delírium magába foglalja a zavartság reakcióit is. Az emelkedett májfunkciós értékek a következőket foglalják magukba: emelkedett glutamát-piruváttranszamináz-szint (GPT, ALAT), emelkedett glutamát-oxálacetát-transzamináz-szint (GOT, ASAT), a vér emelkedett alkalikusfoszfatáz-szintje, a vér emelkedett bilirubinszintje, a vér emelkedett laktát-dehidrogenáz-szintje, emelkedett gamma-glutamiltranszferáz-szint, emelkedett májenzimszintek, kóros májfunkció, hyperbilirubinemia, kóros májfunkciós teszteredmények és emelkedett transzaminázszintek. Laboratóriumi hatások Egy kettős vak, randomizált, aktív kontrollos klinikai vizsgálatban, amelyben 516, Aspergillus-faj vagy más fonalas gomba okozta invazív gombás betegségben szenvedő beteget kezeltek izavukonazollal, a betegek 4,4%-nál jelentettek a normálérték felső határának 3-szorosánál magasabb májtranszamináz-szinteket (glutamát-piruvát-transzamináz vagy glutamát-oxálacetát-transzamináz) a vizsgálat befejezése után. Az izavukonazollal kezelt betegek 1,2%-nál alakultak ki a normál érték felső határának 10-szeresénél is magasabb májtranszamináz-értékek. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket arra kérjük, hogy a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére jelentsék be az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: Szisztémás gombaellenes szerek - triazol- és tetrazolszármazék, ATC kód: J02AC05. Hatásmechanizmus Az izavukonazónium-szulfát szájon át történő vagy intravénás alkalmazása után az aktív metabolit az izavukonazol (lásd 5.2 pont). Az izavukonazol fungicid hatását az ergoszterin (mely a gomba sejtmembránjának fő alkotóeleme) szintézisének gátlásával fejti ki, méghozzá a citokróm P-450-függő lanoszterin-14-alfa-demetiláz gátlásán keresztül, mely a lanoszterin ergoszterinné alakításáért felelős. Ez a metilált szterin prekurzorok felhalmozódását és az ergoszterin sejtmembránból történő deplécióját okozza, ezzel gyengítve a gombasejtmembrán szerkezetét és funkcióját. Mikrobiológia A disszeminált és pulmonaris aspergillosis állatmodelljében a hatásosság szempontjából fontos farmakodinámiás (PD) index az expozíció és a minimális gátló koncentráció (MIC) hányadosa (AUC / MIC). Egyértelmű összefüggés az in vitro MIC és a különböző fajok klinikai válaszai között (Aspergillus és Mucorales) nem volt megállapítható. Az Aspergillus-fajok és a Mucorales rend nemzetségének/fajainak gátlásához szükséges izavukonazolkoncentráció in vitro nagyon változó lehet. Általában a Mucorales gátlásához szükséges izavukonazolkoncentráció magasabb, mint az Aspergillus-fajok többségének gátlásához szükséges koncentráció. A klinikai hatásosság a következő Aspergillus-fajok esetében bizonyított: Aspergillus fumigatus, A. flavus, A. niger, és A. terreus (lásd az alábbiakban). A rezisztencia mechanizmusa(i) A triazol gombaellenes szerekkel szembeni csökkent érzékenységet összefüggésbe hozták az ergoszterin-bioszintézisben érintett lanoszterin-14-alfa-demetilázt kódoló, gombákban megtalálható cyp51A és cyp51B gének mutációival. Az izavukonazolra csökkent in vitro érzékenységet mutató gombatörzsekről beszámoltak, továbbá a vorikonazol és más triazol gombaellenes szerek közti keresztrezisztencia sem zárható ki. EUCAST-határértékek Aspergillus spp. Minimális gátló koncentráció (MIC) határértékei (mg/l) ?É (Érzékeny) >R (Rezisztens) Aspergillus flavus 1 2 Aspergillus fumigatus 1 2 Aspergillus nidulans 0,25 0,25 Aspergillus terreus 1 1 Más Aspegillus-fajok esetében jelenleg nem áll rendelkezésre elegendő adat, hogy klinikai határértékeket határozzanak meg. Klinikai hatásosság és biztonságosság Az invazív aspergillosis kezelése Az invazív aspergillosisban szenvedő betegek izavukonazol-kezelésének biztonságosságát és hatásosságát egy kettős vak, aktív kontrollos klinikai vizsgálatban állapították meg, amelybe 516, Aspergillus-faj vagy más fonalas gomba okozta invazív gombás betegségben szenvedő betegeket vontak be. A beválasztás szerinti (ITT, intent-to-treat) populációban 258 beteg izavukonazolt, 258 beteg pedig vorikonazolt kapott. Az izavukonazolt az első 48 órában 8 óránként intravénásan alkalmazták (megfelelt 200 mg izavukonazolnak), majd azt követően napi egy szájon át vagy intravénásan történő adagolás (megfelelt 200 mg izavukonazolnak) következett. A vizsgálati tervben a kezelés maximális időtartama 84 napban lett meghatározva. A kezelési idő mediánja 45 nap volt. A kezelés befejezése után (End of Therapy - EOT) az összesített választ a "myITT" populációban (olyan betegek, akik citológia, szövettan, tenyésztés vagy galaktomannán-teszt alapján bizonyítottan vagy feltételezhetően invazív aspergillosisban szenvednek) egy független, a gyógyszeres kezelési adatokat nem ismerő Adatellenőrzési Bizottság (Data Review Committee - DRC) értékelte. A "myITT" populációban 123 beteg izavukonazol-, 108 beteg pedig vorikonazol-kezelésben részesült. Az összesített válasz ebben a populációban az izavukonazolra n = 43 (35%) volt, a vorikonazolra pedig n = 42 (38,9%). A korrigált kezelési eltérés (vorikonazol-izavukonazol) 4,0% (95%-os konfidenciaintervallum: -7,9; 15,9) volt. Ebben a populációban az összes okra visszavezethető mortalitás a 42. napon 18,7% volt az izavukonazolra és 22,2% a vorikonazolra. A korrigált kezelési eltérés (izavukonazol-vorikonazol) -2,7% (95%-os konfidenciaintervallum: -12,9; 7,5) volt. A mucormycosis kezelése Egy nyílt elrendezésű, nem kontrollos vizsgálatban 37, bizonyítottan vagy feltételezhetően mucormycosisban szenvedő beteg kapott izavukonazolt az invazív aspergillosis kezelésének adagolási ütemtervének megfelelően. A kezelési idő mediánja 84 nap volt az összesített mucormycosisbetegpopulációban, és 102 nap annál a 21 betegnél, akiket korábban nem kezeltek mucormycosis miatt. Egy független Adatellenőrzési Bizottság (DRC) kiértékelése alapján a bizonyítottan vagy feltételezhetően mucormycosisban szenvedő betegek esetében az összes okra visszavezethető mortalitás a 84. napon 43,2% (16/37) volt a teljes betegpopuláción belül, 42,9% (9/21) az izavukonazolt elsődleges kezelésként kapó, mucormycosisos betegekben és 43,8% (7/16) volt azoknál az izavukonazol-kezelésben részesülő mucormycosisos betegeknél, akik azelőtt nem reagáltak az antifungális kezelésre vagy szervezetük nem tolerálta azt (főleg amfotericin B alapú kezelés). A terápiás siker DRC által kiértékelt, a kezelés befejezése utáni összesített aránya 11/35 (31,4%) volt, 5 beteg teljesen gyógyultnak, 6 beteg pedig részben gyógyultnak volt tekinthető. Stabil válasz volt megfigyelhető további 10/35 betegnél (28,6%). 9, Rhizopus spp. okozta mucormycosisban szenvedő betegből 4 mutatott kedvező választ az izavukonazol kezelésre. 5, Rhizomucor spp. okozta mucormycosisban szenvedő beteg esetében kedvező válasz nem volt megfigyelhető. A klinikai tapasztalat más fajok esetében nagyon korlátozott (Lichtheimia spp. n=2, Cunninghamella spp. n=1, Actinomucor elegans n=1). Gyermekek és serdülők Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén egy vagy több korosztálynál halasztást engedélyez a CRESEMBA vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségét illetően invazív aspergillosis vagy mucormycosis kezelésében (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk). 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Az izavukonazónium-szulfát egy vízoldékony prodrug, melyet intravénás infúzió vagy szájon át adott kemény kapszula formájában lehet alkalmazni. Az alkalmazás után az izavukonazónium-szulfát a plazma-észterázok révén gyorsan az aktív metabolittá, izavukonazollá hidrolizál; a prodrug plazmakoncentrációja nagyon alacsony, az intravénás adagolást követően csak rövid ideig mutatható ki. Felszívódás Egészséges alanyokban a CRESEMBA szájon át történő alkalmazása után az aktív metabolit izavukonazol felszívódik, és 2-3 órával az egyszeri vagy ismételt adagolás után éri el a maximális plazmakoncentrációt (Cmax) (lásd 3. táblázat). 3. táblázat Az izavukonazol dinamikus egyensúlyi farmakokinetikai paraméterei CRESEMBA szájon át történő alkalmazását követően Paraméter Statisztika Izavukonazol 200 mg (n = 37) Izavukonazol 600 mg (n = 32) Cmax (ng/ml) Átlag SD CV% 7499 1893,3 25,2 20028 3584,3 17,9 tmax (h) Medián Tartomány 3,0 2,0-4,0 4,0 2,0-4,0 AUC (h×ng/ml) Átlag SD CV% 121402 35768,8 29,5 352805 72018,5 20,4 Amint az alábbi, 4. táblázatban látható, a CRESEMBA egyszeri, szájon át történő alkalmazását követően az izavukonazol abszolút biohasznosulása 98%. Ezen eredmények alapján az intravénás és orális adagolás felcserélhető módon alkalmazható. 4. táblázat A szájon át és intravénásan alkalmazott adag farmakokinetikai összehasonlítása (Átlag) ISA 400 mg szájon át ISA 400 mg iv. AUC (h×ng/ml) 189462,8 193906,8 CV% 36,5 37,2 Felezési idő (h) 110 115 A tápláléknak a felszívódásra kifejtett hatása A 400 mg izavukonazollal egyenértékű CRESEMBA szájon át történő alkalmazása, magas zsírtartalmú étkezés fogyasztásával egyidőben 9%-kal csökkentette az izavukonazol Cmax-értékét, az AUC pedig 9%-kal nőtt. A CRESEMBA étkezéssel vagy attól függetlenül egyaránt bevehető. Eloszlás Az izavukonazol nagymértékű eloszlást mutat, az átlagos eloszlási térfogata (Vss) körülbelül 450 l. Az izavukonazol nagymértékben (> 99%) kötődik a humán plazmafehérjékhez, elsősorban az albuminhoz. Biotranszformáció In vitro és in vivo vizsgálatok azt mutatják, hogy az izavukonazol metabolizmusában a CYP3A4 és a CYP3A5 enzimek, majd ezt követően az uridin-difoszfát-glükuronil-transzferáz (UGT) vesz részt. Egyszeri dózisú, embereknél történő [ciano-14C]-izavukonazónium és [piridinil-metil-14C]izavukonazónium-szulfát-alkalmazást követően az aktív metabolit (izavukonazol) és az inaktív hasítási termékek mellett számos kisebb jelentőségű metabolitot azonosítottak. Az aktív metabolit izavukonazolon kívül, egyetlen egyedi metabolit sem volt megfigyelhető 10%-nál magasabb AUCértékkel az összes radioaktívan jelzett anyag között. Elimináció Egészséges alanyok esetében a radioaktív izotóppal jelzett izavukonazónium-szulfát szájon át történő alkalmazását követően a radioaktív dózis átlagosan 46,1%-a volt visszanyerhető a székletből, és 45,5%-a a vizeletből. Az intakt izavukonazol renális kiválasztódása kevesebb volt mint az alkalmazott adag 1%-a. Az inaktív hasított termék elsősorban metabolizmus révén eliminálódott, azt követően pedig a metabolitokat a vese kiválasztotta. Linearitás/nem-linearitás Egészséges alanyokkal végzett vizsgálatok kimutatták, hogy az izavukonazol farmakokinetikája napi 600 mg-ig dózisarányos. Farmakokinetika különleges betegcsoportoknál Gyermekek és serdülők Farmakokinetikai vizsgálatokat gyermekeknél és serdülőknél (18 éves kor alatt) még nem végeztek. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. Vesekárosodás Normális veseműködéssel rendelkező alanyokhoz képest sem az enyhe, sem a közepesen súlyos, sem a súlyos veseelégtelenségben szenvedő betegek esetében nem figyeltek meg klinikailag releváns változást az izavukonazol teljes Cmax- vagy AUC-értékében. A 403 beteg közül, akik III. fázisú klinikai vizsgálat során izavukonazol-kezelésben részesültek, 79 (20%) betegnek volt a glomerulusfiltrációs rátája (GFR) kevesebb mint 60 ml/perc/1,73 m2. Vesekárosodásban szenvedő betegek esetében, beleértve a végstádiumú vesebetegségben szenvedőket is, nincs szükség az adagolás módosítására. Az izavukonazol nem könnyen dializálható (lásd 4.2 pont). Májkárosodás 32 enyhe (Child-Pugh A) és 32 közepesen súlyos (Child-Pugh B) májkárosodásban szenvedő beteg kapott egyszeri 100 mg-os izavukonazol-adagot (Child-Pugh osztályonként 16 beteg szájon át, 16 pedig intravénásan). A legkisebb négyzetek módszerével számolt szisztémás expozíció (AUC), 32 azonos korú és testtömegű, normális májműködésű egészséges alanyhoz képest, a Child-Pugh A csoportban 64%-kal, a Child-Pugh B csoportban pedig 84%-kal emelkedett. Az átlagos plazmakoncentrációk (Cmax) a Child-Pugh A csoportban 2%-kal, a Child-Pugh B csoportban 30%-kal voltak alacsonyabbak. Az izavukonazol populációs farmakokinetikai értékelése egészséges alanyok és enyhe, valamint közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegek között bebizonyította, hogy az enyhe és mérsékelten súlyos májkárosodásban szenvedő populáció esetén 40%-kal és 48%-kal volt alacsonyabb az izavukonazol clearance- (CL) értéke, az egészséges populációhoz viszonyítva. Enyhe és közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegek esetében nincs szükség az adagolás módosítására. Az izavukonazol alkalmazását súlyos májkárosodásban (Child-Pugh C) szenvedő betegeknél nem vizsgálták. Alkalmazása ezen betegeknél kizárólag akkor javasolt, ha a lehetséges előny meghaladja a kockázatokat (lásd 4.2 és 4.4 pont). 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei Patkányokon és nyulakon végzett kísérletek alapján az izavukonazol terápiás szint alatti szisztémás expozíciója összefüggésben lehet az utódokban jelentkező csontrendszeri rendellenességek (kezdetleges, számfeletti bordák) incidenciájának dózisfüggő növekedésével. Patkányokon végzett kísérletekben az utódoknál mértékben a járomív fúziójának incidenciájában is dózisfüggő emelkedést mutattak ki (lásd 4.6 pont). Az izavukonazónium-szulfát alkalmazása patkányokon 90 mg/ttkg/nap dózisban (a 200 mg-os humán klinikai fenntartó izavukonazol-adag mellett a szisztémás expozíció körülbelül 1,0-szerese) a vemhesség és a leválasztási időszak alatt az utódok megnövekedett perinatális elhalálozását okozta. Az aktív metabolitnak, az izavukonazolnak az in utero expozíció során nem volt hatása a túlélő kölykök termékenységére. 14C izotóppal jelölt izavukonazónium-szulfát szoptató patkányoknál történő intravénás alkalmazása után a radioaktív jelölés kimutatható volt az állatok tejében. Az izavukonazol szájon át, 90 mg/ttkg/nap dózisig történő alkalmazása nem befolyásolta a hím és nőstény patkányok termékenységét (a 200 mg-os humán klinikai fenntartó izavukonazol-adag mellett a szisztémás expozíció körülbelül 1,0-szerese). Az izavukonazol nem rendelkezik megfigyelhető mutagén vagy genotoxikus potenciállal. Az izavukonazol negatív eredményt adott a bakteriális reverz mutációs tesztben, enyhe klasztogén hatást mutatott citotoxikus koncentrációban az L5178Y TK +/- egér lymphoma kromoszóma-rendellenesség vizsgálat során, és nem mutatott biológiailag releváns vagy statisztikailag szignifikáns növekedést a mikronukleuszok előfordulási gyakoriságában egy in vivo patkány mikronukleusz-teszt során. Az izavukonazol 2 éves, rágcsálókkal végzett karcinogenitási vizsgálatokban karcinogén hatást mutatott. A máj- és pajzsmirigydaganatokat valószínűleg egy rágcsálóspecifikus mechanizmus okozza, amely az emberek esetében nem releváns. Hím patkányoknál bőrfibromákat és fibrosarcomákat figyeltek meg. Az ezen hatás hátterében álló mechanizmus nem ismert. Nőstény patkányoknál endometrialis adenomákat és méhcarcinómákat figyeltek meg, amelyek valószínűleg hormonális zavar miatt alakultak ki. Ezen hatások esetén nincs biztonságossági határérték. A bőrt és a méhet érintő tumorok jelentősége az emberek esetében nem zárható ki. Az izavukonazol gátolta a hERG káliumcsatornát és az L típusú kalciumcsatornát az alábbi IC50-értékkel: 5,82 µM és 6,57 µM (34-szerese és 38-szorosa az embereknél mért szabad gyógyszer Cmax-értékének a maximálisan javasolt humán dózis esetében). Az 39 hétig tartó, ismételt adagolású in vivo toxikológiai vizsgálatok majmoknál nem mutattak QTcF-megnyúlást 40 mg/ttkg/nap dózisig (a 200 mg-os humán klinikai fenntartó izavukonazol-adag mellett a szisztémás expozíció körülbelül 1,0-szerese). A környezeti kockázatbecslés kimutatta, hogy CRESEMBA kockázatot jelenthet a vízi környezetre. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése 14 kemény kapszula (két alumínium buborékcsomagolásban), minden egyes kapszulabuborék kapcsolódik egy nedvességmegkötőt tartalmazó buborékhoz. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések Ez a gyógyszer kockázatot jelenthet a környezetre (lásd 5.3 pont). Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. 6.4 Különleges tárolási előírások Legfeljebb 30 oC-on tárolandó. A nedvességtől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 30 hónap. 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Basilea Pharmaceutica Deutschland GmbH Marie-Curie-Strasse 8 79539 Lörrach Németország 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) EU/1/15/1036/002 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2015. október 15. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2020. augusztus 13. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu) található. Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Terhesség A CRESEMBA terhes nőknél történő alkalmazására vonatkozóan nem áll rendelkezésre információ. Állatkísérletek során reproduktív toxicitást igazoltak (lásd 5.3 pont). Az emberre vonatkozó potenciális kockázat nem ismert. A CRESEMBA nem alkalmazható terhesség alatt, kivéve ha a beteg súlyos vagy potenciálisan életveszélyes gombás fertőzésben szenved, akinél az izavukonazol alkalmazható, ha a várt előnyök felülmúlják a magzatot fenyegető kockázatokat. Fogamzóképes nők A CRESEMBA alkalmazása fogamzásgátlást nem alkalmazó fogamzóképes nőknél nem ajánlott. Szoptatás A rendelkezésre álló, állatkísérletek során nyert farmakodinámiás/toxikológiai adatok kimutatták az izavukonazol/metabolitok kiválasztódását a humán anyatejbe (lásd 5.3 pont). Az újszülöttekre és csecsemőkre vonatkozó kockázat nem zárható ki. A CRESEMBA alkalmazásának ideje alatt a szoptatást fel kell függeszteni. Termékenység Az izavukonazol emberi termékenységre gyakorolt hatásáról nincsenek adatok. Az állatokon végzett kísérletek nem mutattak termékenységkárosítást hím vagy nőstény patkányok esetében (lásd 5.3 pont). | 
