Mediris

Farmakológia

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: antiepileptikumok, egyéb antiepileptikumok, ATC-kód: N03AX22

Hatásmechanizmus

A perampanel az adott gyógyszercsoport első képviselője, a posztszinaptikus neuronokon található ?-amino-3-hidroxi-5-metil-4-izoxazol-propionsav (AMPA) glutamát-receptor szelektív, nem kompetitív antagonistája. A glutamát az elsődleges excitátoros neurotranszmitter a központi idegrendszerben, és szerepet játszik a neuronok túlstimulálása okozta számos neurológiai betegségben. Vélhetően az AMPA-receptorok glutamát általi aktiválása felelős az agyban zajló legtöbb gyors excitátoros szinaptikus átvitelért. In vitro vizsgálatok során a perampanel nem mutatott versengést az
AMPA-val az AMPA-receptorhoz való kötődésben, de a nem kompetitív AMPA-receptor antagonisták leszorították a perampanelt a kötődésből, ami azt mutatja, hogy a perampanel az AMPA-receptor nem kompetitív antagonistája. In vitro a perampanel gátolta az AMPA által indukált intracelluláris kalciumszint-növekedést (az N-metil-D-aszpartát-indukált növekedést azonban nem). In vivo a perampanel jelentősen megnyújtotta a görcsroham latenciát egy AMPA által indukált görcsroham-modellben.

A perampanel emberben kifejtett antiepileptikus hatásának pontos mechanizmusa még nem teljesen tisztázott.

Farmakodinámiás hatások

A parciális görcsrohamok terén végzett 3 hatásossági vizsgálat során összegyűjtött adatok alapján egy farmakokinetikai-farmakodinámiás (hatásossági) elemzést végeztek. Ezenkívül egy, a generalizált tónusos-klónusos görcsrohamok terén végzett hatásossági vizsgálat során farmakokinetikai-farmakodinámiás (hatásossági) elemzést végeztek. A perampanel-expozíció mindkét elemzésben összefüggést mutat a görcsrohamok gyakoriságának csökkenésével.

Pszichomotoros teljesítmény
Egészséges önkénteseknéla 8 mg-os és 12 mg-os egyszeri és többszöri dózisok dózisfüggő módon károsították a pszichomotoros teljesítményt. A perampanel összetett feladatokra, például a gépjárművezetéshez szükséges képességekre gyakorolt hatásai az alkohol károsító hatásaival additívak vagy szuperadditívak voltak. A pszichomotoros teljesítmény vizsgálatának eredményei a perampanel adagolásának abbahagyását követő 2 héten belül visszatértek a kiindulási értékekre.

Kognitív funkció
Egy egészséges önkéntesek bevonásával végzett vizsgálatban, melynek során standard értékelések sorával vizsgálták a perampanel éberségre és memóriára gyakorolt hatásait, a perampanel egyszeri és többszöri, legfeljebb napi 12 mg-os adagjai után nem észlelték a perampanel ilyen hatásait.

Egy serdülő betegekkel végzett placebokontrollos vizsgálatban a perampanel alkalmazása mellett nem észleltek a placebóhoz képest a kognitív funkciókban bekövetkezett szignifikáns változást a gyógyszerek kognitív funkciókra gyakorolt globális hatását értékelő CDR (Cognitive Drug Research) rendszerrel kapott pontszám alapján. A nyílt elrendezésű kiterjesztett szakaszban 52 hetes perampanel-kezelést követően nem figyeltek meg a globális CDR rendszer alapján kapott pontszámban bekövetkező, szignifikáns változásokat (lásd 5.1 pont, Gyermekek és serdülők).

Egy gyermekeken és serdülőkön folytatott nyílt, kontrollálatlan vizsgálatban nem figyeltek meg klinikailag fontos változásokat a kognícióban a kiinduláshoz képest ABNAS segítségével mérve adjuváns perampanel terápiát követően (lásd 5. Pont: Gyermekek és serdülők).

Éberség és hangulat
Az éberségi szint (élénkség) dózisfüggő mértékben csökkent olyan egészséges önkéntesek esetében, akiknek napi 4-12 mg perampanelt adtak. A hangulat csak napi 12 mg adagolását követően romlott. A hangulatváltozások kismértékűek voltak és az éberség általános csökkenését tükrözték. Napi 12 mg perampanel többszöri adagolása felerősítette az alkohol élénkségre és éberségre kifejtett hatásait is, valamint fokozta az 5 pontos hangulati állapot profil (Profile of Mood State) értékelő skálával mért düh, zavartság és depresszió mértékét.

Szív-elektrofiziológia
A perampanel naponta legfeljebb 12 mg-os adagokban adva nem nyújtotta meg a QTc-időt, valamint nem gyakorolt dózisfüggő vagy klinikailag jelentős hatást a QRS-időtartamra.

Klinikai hatásosság és biztonságosság

Parciális görcsrohamok
Három járulékos (adjuváns) terápiás, 19 hetes, randomizált, kettős-vak, placebokontrollos, többcentrumos, felnőttek és serdülők bevonásával végzett vizsgálat során igazolták a perampanel hatásosságát a parciális görcsrohamokban. A betegeknek másodlagos generalizációval járó vagy anélküli parciális görcsrohamaik voltak, amelyek nem voltak megfelelően uralhatók egy-három egyidejűleg szedett antiepileptikummal. Feltétel volt, hogy egy 6 hetes kiindulási időszakban a betegeknek több mint öt görcsrohamuk legyen 25 napot meg nem haladó rohammentes időszakkal.
Ebben a három vizsgálatban a betegek epilepsziájának átlagos időtartama hozzávetőleg 21,06 év volt.
A betegek 85,3-89,1%-a két-három antiepileptikumot szedett párhuzamosan, egyidejű nervus vagus stimulációval vagy anélkül.

Két vizsgálat (a 304-es és 305-ös vizsgálat) során a perampanel napi 8 és 12 mg-os adagjait hasonlították össze placebóval, a harmadik vizsgálat (a 306-os vizsgálat) során pedig a perampanel napi 2, 4 és 8 mg-os adagjait hasonlították össze placebóval. Egy 6 hetes kiindulási szakaszt követően, melyben meghatározták a randomizáció előtti kiindulási görcsroham-gyakoriságot, mindhárom vizsgálatban randomizálták a betegeket, és adagjukat a randomizált dózisig titrálták. A titrálási szakaszban mindhárom vizsgálatban napi 2 mg-mal kezdték a kezelést, és a dózist hetente napi 2 mg-os lépésekben emelték a céldózis eléréséig. Tűrhetetlen nemkívánatos eseményeket tapasztaló betegek esetében a dózist változatlanul lehetett hagyni vagy csökkenteni lehetett a korábban tolerált dózisra. A titrálási szakaszt mindhárom vizsgálatban egy 13 hétig tartó fenntartó szakasz követte, melynek során a betegek továbbra is állandó adagban kapták a perampanelt.

Az összesített 50%-os reszponder arány a placebo esetében 19%, a 4 mg-os dózis esetében 29%, a 8 mg-os dózis esetében 35%, a 12 mg-os dózis esetében pedig 35% volt. A placebocsoporthoz viszonyítva a napi 4 mg-os (306-os vizsgálat), napi 8 mg-os (304-es, 305-ös és 306-os vizsgálat), valamint a napi 12 mg-os (304-es és 305-ös vizsgálat) dózisú perampanel-kezelés mellett statisztikailag szignifikáns hatást figyeltek meg a 28 napos (a kiindulási állapottól a kezelési szakaszig) görcsroham-gyakoriság csökkenését illetően. Az 50%-os reszponder arány enziminduktor antiepileptikumok egyidejű alkalmazása esetén a 4 mg-mal kezelt csoportban 23,0%, a 8 mg-mal kezelt csoportban 31,5%, a 12 mg-mal kezelt csoportban pedig 30,0% volt, amikor azonban nem enziminduktor antiepileptikummal együtt alkalmazták a perampanelt, akkor ez az arány 33,3%, 46,5%, illetve 50,0% volt. Ezek a vizsgálatok azt mutatják, hogy a perampanel adjuváns kezelésként,
4 mg és 12 mg közötti adagban történő napi egyszeri adása ebben a populációban szignifikánsan hatásosabb a placebónál.

Placebokontrollos vizsgálatokból származó adatok azt igazolják, hogy a perampanel 4 mg-os dózisának napi egyszeri alkalmazása mellett klinikailag jelentős javulás tapasztalható a rohamkontrollban, és ez az előny fokozódik, ha az adagot napi 8 mg-ra emelik. Az általános populációban a 12 mg-os dózis mellett nem volt észlelhető hatásosságbeli előny a 8 mg-os dózishoz viszonyítva. A 12 mg-os dózis mellett néhány olyan beteg esetében figyeltek meg előnyt, akik tolerálták a 8 mg-os dózist, de az erre adott klinikai válasz nem volt elégséges. A görcsrohamok gyakoriságában klinikailag jelentős csökkenést sikerült elérni placebóhoz képest már az adagolás második hetére, amikor a betegek elérték a napi 4 mg-os dózist.

A klinikai vizsgálatok során perampanellel kezelt betegek 1,7-5,8%-ánál sikerült rohammentességet elérni a 3 hónapos fenntartó időszak során, míg ez az arány a placebót szedők között 0-1,0% volt.

Nyílt elrendezésű kiterjesztett vizsgálat
A parciális görcsrohamokban szenvedő betegek bevonásával végzett randomizált vizsgálatokat teljesítő betegek kilencvenhét százaléka bevonásra került a nyílt elrendezésű kiterjesztett vizsgálatba (n = 1186). A randomizált vizsgálat betegeit 16 hétre perampanel szedésére állították át, amit egy hosszú távú fenntartó időszak (?1 év) követett. Az átlagos napi adag középértéke 10,05 mg volt.

Primer generalizált tónusos-klónusos görcsrohamok
A perampanel alkalmazását 12 éves vagy idősebb, idiopathias generalizált epilepsziában szenvedő, primer generalizált tónusos-klónusos görcsrohamokat tapasztaló betegek adjuváns terápiájaként egy multicentrikus, randomizált, kettős-vak, placebokontrollos vizsgálatban igazolták (332. Vizsgálat). A részvételre alkalmas, 1-3 antiepileptikum stabil adagjára beállított, a 8 hetes kiindulási időszak alatt legalább 3 primer generalizált tónusos-klónusos görcsrohamot tapasztaló betegeket vagy perampanelre vagy placebóra randomizálták. A populáció 164 beteget foglalt magába (perampanel N = 82, placebo N = 82). A betegeket 4 hét alatt titrálták a napi 8 mg-os céldózisra vagy a legmagasabb tolerált dózisra, és további 13 héten át kezelték a titrálási szakasz végére elért utolsó dózisszint alkalmazásával. A teljes kezelési szakasz 17 hét volt. A vizsgálati gyógyszert naponta egyszer adták.

A primer generalizált tónusos-klónusos görcsrohamok tekintetében az 50%-os reszponder arány a fenntartó időszakban szignifikánsan magasabb volt a perampanel-csoportban (58,0%), mint a placebocsoportban (35,8%), P = 0,0059. Az 50%-os reszponder arány 22,2% volt, amikor a perampanelt enziminduktor antiepileptikumokkal kombinációban adták, és 69,4%, amikor nem enziminduktor antiepileptikummal kombinációban adták. A perampanel-csoportba tartozó, enziminduktor antiepileptikumokat szedő betegek száma alacsony volt (n = 9). A titrálási és a fenntartó időszak során (együttvéve) a primer generalizált tónusos-klónusos görcsrohamok 28 napos időszakra vonatkozó gyakoriságában a randomizációt megelőző időszakhoz képest bekövetkezett százalékos változás medián értéke nagyobb volt perampanel (-76,5%), mint placebo (-38,4%) alkalmazása mellett, P<0,0001. A klinikai vizsgálatokban a 3 hónapos fenntartó időszak során perampanellel kezelt betegek 30,9%-a (25/81) vált PGTC rohammentessé, szemben a placebo melletti 12,3%-os (10/81) aránnyal.

Az idiopathiás generalizált görcsroham egyéb altípusai
A perampanel hatásosságát és biztonságosságát myoclonusos görcsrohamokban szenvedő betegeknél nem igazolták. A rendelkezésre álló adatok nem elegendőek ahhoz, hogy bármilyen következtetést lehessen levonni.
A perampanel hatásosságát absence rohamok kezelésében nem igazolták.
A 332. számú vizsgálatban azoknál a PGTC-rohamokban szenvedő betegeknél, akiknek egyidejűleg myoclonusos görcsrohamaik is voltak, perampanel-kezelés mellett 16,7%-os arányban (4/24) sikerült rohammentességet elérni, míg placebo mellett ez az arány 13,0% (3/23) volt. Azoknál a betegeknél, akiknek egyidejűleg absence rohamaik voltak, perampanel-kezelés mellett 22,2%-os arányban (6/27) sikerült rohammentességet elérni, míg placebo mellett ez az arány 12,10% (4/33) volt. A perampanellel kezelt betegek 23,5%-ánál (19/81) sikerült valamennyi típusú roham tekintetében rohammentességet elérni, míg ez az arány a placebót alkalmazó betegeknél 4,9% (4/81) volt.

Nyílt elrendezésű kiterjesztett fázis
A 332. számú vizsgálatot befejező 140 beteg közül 114 beteg (81,4%) lépett be a kiterjesztett fázisba. A randomizált vizsgálatból származó betegeket 6 hét alatt perampanelre állították át, melyet hosszú távú fenntartó időszak (? 1 év) követett. A kiterjesztett fázisban a betegek 73,7%-a (84/114) kapott perampanelt napi 4-8 mg-ot meghaladó módusértékű napi adagban, és 16,7%-a (19/114) kapott napi
8-12 mg-ot meghaladó módusértékű napi adagot. A PGTC görcsrohamok gyakoriságának legalább 50%-os csökkenését a betegek 65,9%-ánál (29/44) figyelték meg a kiterjesztett fázis során végzett
1 éves kezelés után (a perampanel adása előtti kiindulási görcsroham-gyakoriságukhoz viszonyítva). Ezek az adatok összhangban voltak a görcsroham-gyakoriság százalékos változásának adataival, és azt mutatták, hogy a PGTC 50% reszponder arány nagyjából a 26. héttől a 2. év végéig stabil szinten maradt az idő múlásával. Hasonló eredményeket figyeltek meg akkor, amikor az összes görcsrohamot és az absence vs. myoclonus típusú görcsrohamokat értékelték az idő függvényében.

Átállítás monoterápiára
Egy klinikai gyakorlatot értékelő retrospektív vizsgálat során 51 epilepsziás, kiegészítő kezelésként perampanelt kapó beteget állítottak át perampanel-monoterápiára. E betegek többségének kórelőzményében parciális görcsrohamok szerepeltek. Közülük 14 beteg (27%) állt vissza kiegészítő kezelésre a következő hónapokban. Harmincnégy (34) beteget követtek legalább 6 hónapon át, és közülük 24 beteg (71%) maradt perampanel-monoterápián legalább 6 hónapon át. Tíz (10) beteget 18 hónapig követtek, és közülük 3 beteg (30%) maradt perampanel-monoterápián legalább 18 hónapon át.

Gyermekek és serdülők

Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén egy vagy több korosztálynál halasztást engedélyez a Fycompa vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségét illetően a terápiarezisztens epilepsziákban (lokalizációhoz kötött és életkorhoz kötött epilepszia szindrómák) (lásd 4.2 pont, serdülőknél és gyermekeknél történő alkalmazásra vonatkozó információk).

A három pivotális, kettős vak, placebokontrollos, III. fázisú vizsgálatba 143, 12 és 18 év közötti gyermeket és serdülőt vontak be. A kapott eredmények a felnőtt populációban tapasztaltakhoz hasonlóak voltak.

A 332. számú vizsgálatba 22, 12 és 18 év közötti gyermeket és serdülőt vontak be. A kapott eredmények a felnőtt populációban tapasztaltakhoz hasonlóak voltak.

Elvégeztek egy 19 hetes, nyílt elrendezésű, kiterjesztett szakasszal rendelkező randomizált, kettős-vak, placebokontrollos vizsgálatot (235. számú vizsgálat) a kiegészítő kezelésként alkalmazott Fycompa (céldózis-tartomány: naponta egyszer 8-12 mg) kognitív funkcióra gyakorolt rövid távú hatásainak értékelésére 133 (Fycompa n = 85, placebo n = 48), 12 évesnél idősebb, de 18 évesnél fiatalabb serdülőkorú betegnél, akiknél a parciális rohamok kontrollja nem volt megfelelő. A kognitív funkciót a gyógyszerek kognitív funkciókra gyakorolt globális hatását értékelő CDR (Cognitive Drug Research) rendszerrel kapott t-pontszám alapján értékelték, ami 5 részterület - a figyelem, a figyelemfenntartás, az epizodikus szekunder memória minősége, a munkamemória minősége és a visszaemlékezés sebessége - értékeléséből kapott összesített pontszám. A vizsgálat kezdetétől a kettős-vak kezelés (19 hét) végére a CDR rendszerrel kapott globális kognitív t-pontszámban bekövetkezett átlagos változás (SD) 1,1 (7,14) volt a placebocsoportban és -1,0 (8,86) a perampanel-csoportban. A legkisebb négyzetek átlagának kezelési csoportok közötti különbsége (95% CI) = (mínusz) -2,2 (-5,2, 0,8) volt. A kezelési csoportok között nem volt statisztikailag szignifikáns különbség (p = 0,145). A CRD rendszerrel kapott globális kognitív t-pontszám placebo esetében 41,2 (10,7), perampanel esetében pedig 40,8 (13,0) volt a vizsgálat kezdetén. A nyílt elrendezésű kiterjesztett szakaszban perampanellel kezelt betegeknél (n = 112) a CDR rendszerrel kapott globális kognitív t-pontszámban a kiindulási értékhez képest a nyílt elrendezésű szakasz (52 hét) végéig bekövetkezett átlagos változás (SD) (mínusz) -1,0 (9,91) volt. Ez nem volt statisztikailag szignifikáns. A perampanellel végzett, legfeljebb 52 hetes kezelés után (n = 114) nem figyeltek meg a csontnövekedésre gyakorolt hatást. 104 hetes kezelést követően (n = 114) nem észleltek a testtömegre, a testmagasságra, illetve a szexuális fejlődésre gyakorolt hatást.

Egy nyílt, kontrollt nem alkalmazó vizsgálatot (311-es vizsgálat) végeztek az adjuváns terápiaként alkalmazott perampanel expozíció-hatásosság kapcsolatának értékelésére 180, elégtelenül kontrollált parciális görcsrohamokat vagy primer generalizált tónikus-klónikus görcsrohamokat tapasztaló gyermek betegnél (4-11 éves). A betegeket 11 héten át titrálták a 8 mg/nap céldózisra vagy a maximálisan tolerált dózisra (amely nem haladja meg a 12 mg/nap dózist) olyan betegek esetén, akik nem szednek egyidejűleg CYP3A-indukáló epilepsziaellenes gyógyszert (karbamazepin, oxkarazepin, eszlikarbazepin és fenitoin), illetve 12 mg/nap vagy a maximálisan tolerált dózisra (amely nem haladja meg a 16 mg/nap dózist) olyan betegek esetében, akik egyidejű CYP3A-indukáló epilepsziaellenes gyógyszert szednek. A titrálás végén elért perampanel dózist 12 hétig tartják fenn (összesen 23 hetes expozíció) a core vizsgálat befejezésekor. A Kiterjesztett fázisba belépő betegeket további 29 hétig kezelték, azaz az összes expozíció 52 hét volt.

A parciális görcsrohamokat tapasztaló betegek (n = 148 beteg) esetén a perampanel kezelés 23 hetét követően a rohamok gyakoriságának medián változása 28 naponta -40,1%, az 50%-os vagy nagyobb reagálók aránya 46,6% (n=69/148), a rohammentes arány pedig 11,5% (n=17/148) volt az összes parciális roham esetében. 52 hetes perampanel kezelést követően a rohamok gyakoriságának medián csökkenésére (40-52. hét: n = 108 beteg, -69,4%), az 50%-os reagálók arányára (40-52. hét: 62,0%, n = 67/108), illetve a rohammentes arányra (40-52. hét: (13,0%, n= 14/108) gyakorolt kezelési hatásokat tartották fenn.

A szekunder generalizált görcsrohamokat tapasztaló, parciális görcsrohamú betegek alhalmazában
(n=53 beteg) a megfelelő értékek -59,7%, 64,8% (n=35/54), illetve 18,5% (n=10/54) voltak a szekunder generalizált tónikus-klónikus görcsrohamok esetében. 52 hetes perampanel kezelést követően a rohamok gyakoriságának medián csökkenésére (40-52. hét: n = 41 beteg, -73,8%), az 50%os reagálók arányára (40-52. hét: 80,5%, n = 33/41), illetve a rohammentes arányra (40-52. hét: 24,4%, n= 10/41) gyakorolt kezelési hatásokat tartották fenn.

A primer generalizált tónikus-klónikus görcsrohamokat tapasztaló betegek esetén (n=22 beteg, melyből 19 beteg 7-<12 éves, és 3 beteg 4-<7 éves) a rohamok gyakoriságában a medián változás 28 naponként -69,2%, az 50%-os vagy nagyobb reagálók aránya 63,6% (n=14/22), a rohammentes arány pedig 54,5% (n=12/22) volt. 52 hetes perampanel kezelést követően a rohamok gyakoriságának medián csökkenésére (40-52. hét: n = 13 beteg, -100,0%), az 50%-os reagálók arányára (40-52. hét: 61,5%, n = 8/13), illetve a rohammentes arányra (40-52. hét: (38,5%, n= 5/13) gyakorolt kezelési hatásokat tartották fenn. Ezeket az eredményeket óvatosan kell kezelni, mivel a betegek száma nagyon kicsi.

Hasonló eredményeket kaptak az idiopathiás generalizált epilepszia (IGE) primer generalizált tónikusklónikus görcsrohamait tapasztaló betegek alhalmazában (n=19 beteg, amelyből 17 beteg 7-<12 éves és 2 beteg 4-<7 éves; a megfelelő értékek -56,5%, 63,2% (n=12/19) és 52,6% (n=10/19)). 52 hetes perampanel kezelést követően a rohamok gyakoriságának medián csökkenésére (40-52. hét: n = 11 beteg, -100,0%), az 50%-os reagálók arányára (40-52. hét: 54,5%, n = 6/11), illetve a rohammentes arányra (40-52. hét: 36,4%, n= 4/11) gyakorolt kezelési hatásokat tartották fenn. Ezeket az eredményeket óvatosan kell kezelni, mivel a betegek száma nagyon kicsi.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

A perampanel farmakokinetikáját egészséges felnőtt vizsgálati személyek (18-79 éves életkor-tartomány), parciális görcsrohamokban és primer generalizált tónusos-klónusos görcsrohamokban szenvedő felnőttek, gyermekek és serdülők, Parkinson-kórban szenvedő felnőttek, diabeteses neuropathiában szenvedő felnőttek, sclerosis multiplexben szenvedő felnőttek, valamint májkárosodásban szenvedő betegek esetében vizsgálták.

Felszívódás

Oralis alkalmazás után a perampanel azonnal felszívódik, kifejezett first-pass metabolizmus jele nélkül. A perampanel magas zsírtartalmú étellel együtt történő alkalmazása nem befolyásolta a perampanel plazma csúcskoncentrációját (Cmax) vagy össz-expozícióját (AUC0-inf). A tmax körülbelül
1 órával később alakult ki, mint az éhgyomorra történő adagolás esetén.

Eloszlás

In vitro vizsgálatokból származó adatok azt mutatják, hogy a perampanel körülbelül 95%-ban kötődik plazmafehérjékhez.

In vitro vizsgálatok azt mutatják, hogy a perampanel nem szubsztrátja vagy jelentős inhibitora az 1B1 és 1B3 szerves anion transzporter polipeptidnek (OATP), az 1-es, 2-es, 3-as és 4-es szerves anion transzporternek (OATP), az 1-es, 2-es, 3-as szerves kation transzporternek (OCT), valamint a P-glikoprotein (P-gp) és az emlőrák rezisztens protein (BCRP) efflux transzportereknek.

Biotranszformáció

A perampanel főként oxidáció és az azt követő glükuronidáció útján nagy mértékben metabolizálódik. A perampanel metabolizmusát klinikai vizsgálatok - melyek során egészséges vizsgálati alanyoknak radioaktív izotóppal jelölt perampanelt adtak - eredményei alapján elsősorban a CYP3A mediálja, amit rekombináns humán CYP enzimekkel és humán májmikroszómákkal végzett in vitro vizsgálatok eredményei is alátámasztanak.

Radioaktív anyaggal jelölt perampanel beadását követően perampanel-metabolitok csak nyomokban voltak megfigyelhetők a plazmában.

Elimináció

Radioaktív anyaggal jelölt perampanel 8 egészséges felnőtt, illetve idős vizsgálati személynek történt beadása után a visszanyert radioaktivitás körülbelül 30%-a volt kimutatható a vizeletben és 70%-a a székletben. A vizeletből és a székletből visszanyert radioaktivitás főként oxidatív és konjugált metabolitok keverékéből állt. Tizenkilenc fázis I vizsgálat során összegyűjtött adatok populációs farmakokinetikai elemzése során a perampanel átlagos felezési ideje (t1/2) 105 óra volt. Az erős CYP3A4-induktor karbamazepinnel együtt alkalmazva az átlagos felezési idő (t1/2) 25 óra volt.

Linearitás/nem-linearitás

Húsz I. fázisú, egészséges, 0,2 és 36 mg perampanelt egyszeri vagy többszöri dózisban kapó önkéntessel, egy II. fázisú és öt III. fázisú, parciális görcsrohamokat tapasztaló, 2 és 16 mg/nap közötti perampanelt kapó betegekkel és két III. fázisú, primer generalizált tónikus-klónikus görcsrohamokat tapasztaló, 2 és 14 mg/nap közötti perampanelt kapó betegekkel folytatott vizsgálatból összegyűjtött adatokon végzett populációs PK elemzés során lineáris kapcsolatot találtak a dózis és a perampanel plazma koncentrációi között.

Különleges betegpopulációk

Májkárosodás
A perampanel farmakokinetikáját 12, enyhe-közepes fokú májkárosodásban szenvedő (az enyhe májkárosodás Child-Pugh A, a közepes fokú Child-Pugh B stádiumnak felelt meg) beteg esetében értékelték 1 mg-os egyszeri dózist követően, 12 egészséges, azonos demográfiai adatokkal rendelkező személlyel összehasonlítva. A nem kötött perampanel átlagos látszólagos clearance-e enyhe károsodásban szenvedő betegeknél 188 ml/perc volt a kontroll párjaik 338 ml/perces értékéhez képest, a közepes fokú károsodásban szenvedő betegeknél pedig 120 ml/perc volt a kontroll párjaik
392 ml/perces értékéhez képest. A t1/2 hosszabb volt az enyhe fokú károsodásban (306 óra vs. 125 óra) és a közepes fokú károsodásban (295 óra vs. 139 óra) szenvedő betegeknél a hasonló adatokkal rendelkező egészséges személyekhez képest.

Vesekárosodás
A perampanel farmakokinetikáját illetően vesekárosodásban szenvedő betegeknél szabályszerű vizsgálatokat nem végeztek. A perampanel eliminációja szinte kizárólag metabolizmus útján történik, amit a metabolitok gyors kiválasztódása követ. A plazmában perampanel-metabolitok csak nyomokban figyelhetők meg. Egy populációs farmakokinetikai elemzésben, amelyet placebokontrollos klinikai vizsgálatokban legfeljebb napi 12 mg perampanellel kezelt, parciális görcsrohamokban szenvedő, 39 és 160 ml/perc közötti kreatinin-clearance-értékkel rendelkező betegek bevonásával végeztek, a perampanel clearance-ét nem befolyásolta a kreatinin-clearance. Egy populációs famakokinetikai elemzés során, amelyet egy placebokontrollos vizsgálatban legfeljebb napi
8 mg perampanellel kezelt, primer generalizált tónusos-klónusos görcsrohamokban szenvedő betegek bevonásával végeztek, a kiindulási kreatinin-clearance nem befolyásolta a perampanel clearance-ét.

Nem
Egy populációs farmakokinetikai elemzésben, amelyet placebokontrollos klinikai vizsgálatokban legfeljebb napi 12 mg perampanellel kezelt, parciális görcsrohamokban szenvedő betegek, és legfeljebb napi 8 mg perampanellel kezelt, primer generalizált tónusos-klónusos görcsrohamokban szenvedő betegek bevonásával végeztek, a perampanel clearance-e 18%-kal alacsonyabb volt nőknél (0,54 l/óra), mint férfiaknál (0,66 l/óra).

Idősek (65 éves és idősebb személyek)
Egy populációs farmakokinetikai elemzés során, amelyet placebokontrollos klinikai vizsgálatokban legfeljebb napi 8 vagy 12 mg perampanellel kezelt, parciális görcsrohamokban szenvedő (életkor-tartomány: 12 és 74 év között) betegek és primer generalizált tónusos-klónusos görcsrohamokban szenvedő (életkor-tartomány: 12 és 58 év között) betegek bevonásával végeztek, az életkor nem gyakorolt jelentős hatást a perampanel clear