Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Oldatos injekció (injekció). Tiszta és színtelen oldat. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL Minden injekciós üveg 0,375 mg okriplazmint* tartalmaz 0,3 ml oldatban (1,25 mg/ml). Ezáltal biztosítható az egyszeri adag, azaz 0,1 ml beadása, amely 0,125 mg okriplazmint tartalmaz. *Az okriplazmin a humán plazmin csonkolt formája, amelyet Pichia pastoris expressziós rendszerben, rekombináns DNS technológiával állítanak elő. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Nátrium-klorid (NaCl) Mannit Citromsav Nátrium-hidroxid (NaOH) (pH beállításhoz) Sósav (HCl) (pH beállításhoz) Injekcióhoz való víz Javallat4.1 Terápiás javallatok A JETREA felnőtteknél a vitreomacularis tractio (VMT) kezelésére javallott, ideértve a 400 mikron vagy annál kisebb átmérőjű macula lyukkal társult eseteket is (lásd 5.1 pont). Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás A JETREA-t az intravitrealis injekciók beadásában jártas, szakképzett szemészorvosnak kell beadnia. A vitreomacularis tractio (VMT) diagnózisához teljes klinikai képre van szükség, amelynek magában kell foglalnia a kórtörténetet, a klinikai vizsgálatot és a jelenleg elfogadott diagnosztikai eszközökkel végzett vizsgálatot, úgymint az optikai koherencia tomográfiát (OTC). Adagolás A JETREA 0,375 mg/0,3 ml koncentrátum oldatos injekcióhoz egy "már hígított" kiszerelés, további hígításra nincs szükség. A javasolt adag 0,125 mg 0,1 ml oldatban az érintett szembe intravitrealis injekcióban alkalmazva, egy alkalommal, egyszeri adagban. Minden injekciós üveg egyetlen alkalommal és egy szem kezelésére használható. A másik szem JETREA-val történő egyidejű vagy az első injekció beadását követő 7 napon belüli kezelése nem ajánlott, hogy megfigyelhető legyen a beadást követő változás, ideértve az injektált szem lehetséges látásromlását is Az ismételt alkalmazás ugyanabba a szembe nem ajánlott (lásd 4.4 pont). Az injekció beadását követő megfigyelési útmutatásért lásd a 4.4 pontot. Különleges betegcsoportok Beszűkült vesefunkciók Beszűkült vesefunkciójú betegek esetében a JETREA-val nem végeztek szabványos vizsgálatokat. Beszűkült vesefunkciójú betegek esetében nem szükséges az adag módosítása vagy különleges megfontolások szem előtt tartása (lásd 5.2 pont). Beszűkült májfunkciók Beszűkült májfunkciójú betegek esetében a JETREA-val nem végeztek szabványos vizsgálatokat. Beszűkült májfunkciójú betegek esetében nem szükséges az adag módosítása vagy különleges megfontolások szem előtt tartása (lásd 5.2 pont). Idősek Idősek körében végeztek klinikai vizsgálatokat. Nem szükséges az adag módosítása. Gyermekek és serdülők A JETREA-nak vitreomacularis tractio (VMT) esetében 18 évesnél fiatalabb gyermekeknél nincs releváns alkalmazása, ideértve a 400 mikron vagy annál kisebb átmérőjű macula lyukkal társuló formáit is. A jelenleg rendelkezésre álló, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó adatok leírása az 5.1 pontban található. Az alkalmazás módja Egyszeri használatra szolgáló injekciós üveg, kizárólag intravitrealis alkalmazásra. A műtétet megelőzően a kezelést végző szemészorvos belátása szerint antibiotikum tartalmú szemcsepp alkalmazható. Óvintézkedések a gyógyszer felhasználása vagy alkalmazása előtt Az injekciót aszeptikus körülmények között kell beadni, ami magában foglalja a sebészi kézfertőtlenítést, steril kesztyű viselését, steril kendő és steril szemhéjterpesztő (vagy annak megfelelő eszköz) alkalmazását és a steril körülmények között elvégezhető paracentézis lehetőségét (amennyiben szükséges). A szem körüli bőrt, a szemhéjat és a szem felszínét fertőtleníteni kell, valamint az injekció beadása előtt megfelelő érzéstelenítést és széles spektrumú lokális mikrobaellenes kezelést kell alkalmazni, a megszokott orvosi gyakorlatnak megfelelően. Az üvegben összesen lévő 0,3 ml-ből csak 0,1 ml-t kell beadni. A felesleges mennyiséget beadást megelőzően ki kell nyomni annak érdekében, hogy 0,1 ml-nyi egyszeri adag kerüljön beadásra, amely 0,125 mg okriplazmint tartalmaz. A gyógyszer felhasználásához lásd a 6.6 pontot. Az injekciós tűt 3,5-4,0 mm-rel a limbus mögött kell bevezetni az üvegtesti tér közepe felé haladva, elkerülve a horizontális meridiánt. Ekkor kell beadni a 0,1 ml-es adagot az üvegtest középső részébe. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Aktív vagy feltételezett szem- vagy szemkörnyéki fertőzés. Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Az injekció beadását követő megfigyelés A JETREA kizárólag intravitrealis injekció formájában alkalmazandó. Az intravitrealis injekciókat összefüggésbe hozták intraocularis gyulladással/fertőzéssel, intraocularis vérzéssel és a megnövekedett intraocularis nyomással (IOP). Mindig megfelelő, aszeptikus injekciózási technikát kell alkalmazni. Az intravitrealis injekció beadását követően a betegeket meg kell figyelni az alábbi, de nem kizárólagos mellékhatások tekintetében: intraocularis gyulladás/fertőzés és az intraocularis nyomás emelkedése. A JETREA injekció alkalmazása után 60 percen belül az intraocularis nyomás átmeneti emelkedését tapasztalták, átmeneti vakságot és a látóideg perfúziós zavarát is beleértve. Az intraocularis nyomás emelkedésének megfigyelése az injekció alkalmazása után a látóidegfő perfúziójának azonnali ellenőrzéséből, illetve az injekció alkalmazását követő 30 percen belüli tonometriából állhat. Az injekciót követő 2. és 7. nap között az intraocularis gyulladás/fertőzés biomikroszkóppal értékelhető. A beteget tájékoztatni kell, hogy intraocularis gyulladásra/fertőzésre utaló tünetek, illetve bármilyen más látás- és szemtünet jelentkezése esetén haladéktalanul értesítenie kell a kezelőorvost. A fent említett események bármelyikének előfordulásakor a beteget a megszokott orvosi gyakorlatnak megfelelően kell kezelni. Kétoldali kezelés Az egyidejűleg mindkét szemben alkalmazott JETREA biztonságosságát és hatásosságát nem vizsgálták. Ezért a mindkét szembe történő egyidejű alkalmazás nem javasolt. Ismételt alkalmazás A JETREA ugyanazon szemben való ismételt alkalmazását nem vizsgálták megfelelően, ezért az nem javasolt. Nem, vagy csak korlátozott mennyiségű információval rendelkező populáció A JETREA-t az alábbi állapotokkal rendelkező betegeknél nem vizsgálták: nagy átmérőjű (>400 mikron) macula lyuk, nagyfokú rövidlátás (>8 dioptria szférikus korrekció vagy >28 mm tengelyhossz), aphakia, korábbi rhegmatogen retinaleválás, a lencsefüggesztő rostok instabilitása, szemműtét vagy intraocularis injekció (a lézerkezelést is beleértve) a közelmúltban, proliferatív retinopathia diabetica, ischaemiás retinopathiák, a retinalis vénák elzáródásai, időskori exsudatív maculadegeneráció (AMD) és üvegtesti vérzés. Ezen betegek esetében a kezelés nem javasolt. A nonproliferatív retinopathia diabeticában szenvedő betegek, illetve a kórtörténetben szereplő uveitis (ideértve a fennálló súlyos gyulladást) vagy a szemet érintő, jelentős, sérülés esetében korlátozottak a tapasztalatok. Ezen betegek kezelésekor elővigyázatosság szükséges. Egyéb Nem zárható ki a lencse szubluxatio vagy phacodonesis lehetősége. Ha ez előfordul, akkor azt a megszokott orvosi gyakorlatnak megfelelően kell kezelni. A betegek megfelelő megfigyelésére van szükség (lásd 4.8 és 5.3 pont). Az okriplazmin (különösen vitreomacularis adhesio feloldását kiváltó vagy a teljes üvegtest leválást [PVD] okozó) hatása kisebb mértékű azoknál a betegeknél, akik epiretinalis membránnal (ERM) vagy >1500 mikron átmérőjű VMA-val rendelkeznek (lásd 5.1 pont). Az injekció beadását követő első héten jelentős látásélesség csökkenés alakulhat ki. A betegek megfelelő megfigyelésére van szükség (lásd 4.8 pont). A szemészeti vizsgálati eredmények a normálistól eltérőek lehetnek a JETREA alkalmazását követően. Ideértve az optikai koherencia tomográfiát (OCT), az oftalmoszkópiát (fovealis reflex), a színlátás tesztet (Roth 28-hue) és a teljes területű ERG-t. Ezt figyelembe kell venni, amikor ezeket a vizsgálati eredményeket diagnózis felállítása vagy egyéb állapotok megfigyelése céljából végzik (lásd 4.8 pont). 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A JETREA intravitrealis injekciója közepes mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket a lehetséges átmeneti látászavarok következtében (lásd 4.8. pont). Ezekben az esetekben a betegeknek a látászavarok megszűnéséig nem javasolt a gépjárművezetés vagy a gépek kezelése. 4.9 Túladagolás A JETREA túladagolásának hatásait illető klinikai adatok korlátozottan állnak rendelkezésre. Egyetlen véletlenül bekövetkezett, 0,250 mg okriplazminnal (az ajánlott adag kétszeresével) történt túladagolási esetet jelentettek. A beteg a kiindulási értékéhez képest 21 ETDRS betűnyi BCVA romlást mutatott, amely a vizsgálat végén visszatért a kiindulási értéktől számított 9 betűs különbségre. A betegnél ugyanakkor enyhe kötőhártya hiperémia, szemgyulladás és miózis lépett fel, amelyek kortikoszteroid szemcseppek hatására megszűntek. Túladagolás esetén szoros megfigyelés javasolt. Ha mellékhatás lép fel, azt a megszokott orvosi gyakorlatnak megfelelően kell kezelni. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Szabványos interakciós vizsgálatokat nem végeztek. Az okriplazmin szerin-proteáz aktivitással rendelkező fehérjebontó enzim, amely az intravitrealis injekció alkalmazása után néhány napig van jelen a szemben (lásd 5.2 pont). Más gyógyszerekkel történő együttes alkalmazása, időben egymáshoz közel, ugyanabban a szemben, befolyásolhatja mindkét gyógyszer aktivitását, ezért nem javasolt. Nem áll rendelkezése klinikai adat az okriplazmin és VEGF-inhibitorok egyidejű alkalmazására vonatkozólag, ezért együttes alkalmazásuk nem javasolt. Szisztémás interakciók nem várhatók. 6.2 Inkompatibilitások Kompatibilitási vizsgálatok hiányában ez a gyógyszer nem keverhető más gyógyszerekkel. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A biztonságossági profil összefoglalása Beavatkozással járó klinikai vizsgálatokban több mint 1400 beteget kezeltek a javasolt 0,125 mg JETREA adaggal. Az összes mellékhatás a szemet érintette. Három klinikai vizsgálatban, melyeknek a követési ideje 6 hónap (a TG-MV-006 és TG-MV-007) és 24 hónap (TG-MV-014) közé esett, a leggyakrabban jelentett mellékhatások az úszó üvegtesti homály, szemfájdalom, photopsia, chromatopsia, valamint az injekciózásból adódó kötőhártyavérzés voltak. A mellékhatások többsége az injekció utáni első héten belül jelentkezett. Ezek a hatások túlnyomórészt nem voltak súlyosak, enyhe, legfeljebb közepes intenzitásúak voltak, és 2-3 hét alatt megszűntek. A speciális eseményekről, mint például a chromatopsia és ERG eltérések, részletes információ az "A kiválasztott mellékhatások leírása" rész vonatkozó bekezdésében olvasható. A klinikailag leginkább releváns mellékhatások között volt az átmeneti vakság, retinaszakadás, retinaleválás, lencse szubluxatio és a macula lyuk állapotának romlása. A mellékhatások táblázatos listája A következő táblázat a klinikai vizsgálatok során és/vagy a forgalomba kerülést követően a kezelt szemben tapasztalt mellékhatásokat foglalja össze. Az ellenoldali szemnél vagy bilaterálisan észlelt szemészeti tünetek is jelentésre kerültek. Az injekciós eljárással vagy a JETREA-val ok-okozati összefüggésben lévő mellékhatások a MedDRA szervrendszer szerinti osztályozás és gyakoriság szerint vannak felsorolva: nagyon gyakori (?1/10); gyakori (?1/100 - <1/10); nem gyakori (?1/1000 - <1/100); ritka (?1/10 000 - <1/1000); nagyon ritka (<1/10 000) és nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. Szembetegségek és szemészeti tünetek Nagyon gyakori Üvegtesti homályok, szemfájdalom, kötőhártyavérzés, chromatopsia* Gyakori Csökkent látásélesség*, látásromlás1), látótér kiesés2), homályos látás, retina vérzés, üvegtesti bevérzés, macula lyuk* , maculadegeneráció, retina degeneráció, macula oedema3), retina oedema4), retinalis pigment epithelopathia, metamorphopsia, kötőhártya oedema, szemhéj oedema, üvegtest gyulladás, sejtek az elülső csarnokban, elülső csarnoki "flare", iritis, photopsia, a kötőhártya vérbősége, ocularis hyperaemia, üvegtest leválás, , szemirritáció, száraz szem, idegentest érzése a szemben, szemviszketés, kellemetlen érzés a szemben, photophobia, fokozott könnyképződés Nem gyakori Átmeneti vakság, lencse subluxatio*, retinaszakadás*5), retinaleválás*5), éjszakai vakság, károsodott pupillareflex, diplopia, hyphaema, miosis, eltérő méretű pupillák, cornea abrasio, gyulladás az elülső csarnokban, szemgyulladás, kötőhártya irritáció Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei Nagyon gyakori Kóros retinogram*, kóros színlátás vizsgálati eredmény† Gyakori Megnövekedett intraocularis nyomás, kóros maculareflex, kóros optikai koherencia tomográfiás eredmény (OCT)* * lásd az "A kiválasztott mellékhatások leírása" részt 1) beleértve a homályos látást is 2) beleértve a scotomát is 3) beleértve a cystoid macular oedemát is 4) beleértve a szubretinalis folyadékot is 5) a vitrectomiát megelőzően jelentkezett események † a Roth 28-hue színlátás tesztet alkalmazva. Lásd még a 4.4 pontot. A kiválasztott mellékhatások leírása Csökkent látásélesség A placebo kontrollos, pivotális, III fázisú vizsgálatokban (TG-MV-006 és TG-MV-007) a JETREA-val kezelt betegek 7,7%-ánál, a placebóval kezelt betegek 1,6%-ánál a legjobb, korrigált látásélesség (BCVA) esetében ? 2-sornyi (? 10 ETDRS betű) akut, csökkenés alakult ki az injekció beadását követő első héten a nélkül, hogy bármilyen egyéb magyarázat lenne a változásra. A látásélesség-csökkenés a JETREA-val kezelt betegek többségénél (80,6%) visszaállt a vizsgálatok végére, de volt néhány beteg, akiknél nem múlt el a probléma a vitrectomiás kezelés ellenére sem. A tünetek megszűnéséhez szükséges medián időtartam 22 nap volt. A TG-MV-014 vizsgálatban a JETREA-val kezelt betegek 2,8%-ánál, az álkezelést kapók 1,4%-ánál a legjobb korrigált látásélesség (BCVA) ? 2-sornyi akut csökkenése alakult ki az injekció utáni első héten. Abból a 4, JETREA-val kezelt betegből, akiknél akut látásélesség-csökkenés jelentkezett, 3-nál a tünetek megszűntek a vitrectomiát követően. A megfigyelésre vonatkozó javaslatokat lásd a 4.4 pont pontot. Chromatopsia (beleértve a dyschromatopsiát és a kóros színlátás vizsgálati eredményeket is) A színlátási zavarok (beleértve a sárgalátást és a kóros Roth 28-hue színlátás vizsgálat eredményeket is) a JETREA-val kezelt betegeknél nagyon gyakori mellékhatásként jelentették. Ezen események többsége nem volt súlyos, enyhe volt és általában spontán megszűnt. A tünetek megszűnéséhez szükséges medián időtartam 3 hónap volt. Kóros retinogram Az elektroretinográfiás (ERG) elváltozásokat (a és b hullám amplitúdó csökkenést) a JETREA-val kezelt betegek esetében nagyon gyakori mellékhatásként jelentették; az esetek többségében látáskárosodást és chromatopsiát is jelentettek. A TG-MV-014 vizsgálatban a JETREA-val kezelt betegek egy része, 40 betegERG vizsgálaton esett át. A 40-ből 16 betegnél ERG elváltozásokat tapasztaltak, melyek a többségüknél később megszűntek (a 16-ból 13-nál). A tünetek megszűnéséhez szükséges medián időtartam 6 hónap volt. A látásélesség szempontjából az ERG elváltozások nem jósoltak negatív kimenetelt, a látásélesség a kiindulási értékekhez képest javult vagy szinten tartható volt a 16-ból 15 betegnél. Retinasérülések (szakadások és leválás) A placebo-kontrollos, pivotális, III. fázisú vizsgálatokban (TG-MV-006 és TG-MV-007) retinasérüléseket (szakadást és leválást) a JETREA-val kezelt betegek 1,9%-ánál, illetve a placebóval kezelt betegek 4,3%-ánál jelentettek. Ezen események nagy része a vitrectomia ideje alatt vagy azt követően jelentkezett, mindkét csoportban. A vitrectomia előtt bekövetkezett retinaleválás előfordulása 0,4% volt a JETREA csoportban, és nem fordult elő a placebo csoportban; míg a vitrectomia előtt bekövetkezett retinaszakadás előfordulási gyakorisága (leválás nélkül) 0,2% volt a JETREA, és 0,5% volt a placebo csoportban. A TG-MV-014 vizsgálatban a JETREA-val kezelt betegek 1,4%-ánál, míg az álkezelést kapók 6,8%-ánál jelentettek retinaszakadást. A retinaleválás előfordulási gyakorisága mindkét karon 1,4% volt. Az álkezelést kapó csoportban a vitrectomia előtt nem volt semmilyen esemény. A JETREA-val kezelt csoportban 1 betegnél (0,7%) alakult ki retinaszakadás és retinaleválás az injekciót követő 0. és 7. nap között. Macula lyuk A placebo-kontrollos, pivotális, III. fázisú vizsgálatokban (TG-MV-006 és TG-MV-007) a JETREA-val kezelt betegek 6,7%-ánál, míg a placebóval kezelt betegek 9,6%-ánál jelentettek macula lyukkal kapcsolatos eseményeket (beleértve annak újonnan történő kialakulását vagy a súlyosbodását) a 6. hónapban. A TG-MV-014 vizsgálatban a JETREA-val kezelt betegek 15,8%-ánál, míg az álkezelést kapók 13,5%-ánál jelentettek macula lyukkal kapcsolatos eseményeket (beleértve annak újonnan történő kialakulását vagy a súlyosbodását) a 24. hónapban. A teljes vastagságú macula lyuk korai progressziójának aránya (az injekciót követő 7. napig) a RPE (retina pigment epithelium) szintje magasabb volt a JETREA-val kezelt betegeknél, mint az álkezelést kapóknál és a placebo csoportnál. A progresszió aránya viszont az álkezelést kapóknál és a placebo csoportnál magasabb volt 6 hónap után, mint a JETREA-val kezelteknél. A macula lyuk bármilyen jelenléte vagy progressziója a szokásos gyakorlat szerint kezelendő. Lencse subluxatio / phacodonesis A felnőtteken végzett klinikai vizsgálatok során egy esetben jelentettek lencse subluxatiót / phacodonesist, amely valószínűleg a JETREA kezeléssel áll összefüggésben. Egy - a JETREA vitrectomiában való kiegészítő szerepét vizsgáló - gyermekgyógyászati klinikai vizsgálat során az egyik subluxatiós esetet koraszülött csecsemőnél jelentették, aki egyetlen, 0,175 mg-os JETREA injekciót kapott. A tervezett klinikai koncentrációt meghaladó okriplazmin koncentrációknál 3 állatfajban figyeltek meg lencse subluxatiót (lásd 5.3. pont). Az okriplazmin fehérjebontó aktivitására, a preklinikai és klinikai tapasztalatokra alapozva a lencse subluxatio vagy a phacodonesis lehetőségét nem lehet kizárni. Ha ez előfordul, akkor azt a megszokott orvosi gyakorlatnak megfelelően kell kezelni. Kóros optikai koherencia tomográfia A TG-MV-014 vizsgálatban a vizsgálat kezdetén nagyon gyakori volt a centrális területeken az inkomplett belső szegmens/külső szegmens sáv (IS/OS), amit ellipszoid zónának is neveznek (65,8% a JETREA-val kezelt betegeknél és 62,2% az álkezelést kapóknál). Ugyanakkor a kezelés után a JETREA-val kezeltek csoportjának nagyobb hányadánál változott a kiinduláskor érintetlen IS/OS sáv nem teljesre a centrális területeken az álkezelést kapó betegekhez képest (7,7% JETREA, 2,8% álkezelést kapó a 28. napon). A betegek 10%-ánál a centrális területen kívül az IS/OS sáv rendellenes aspektusait lehetett megfigyelni a JETREA hatására. Beavatkozással nem járó és forgalomba hozatal utáni vizsgálatokból származó jelentésekben jelezték az ellipszoid zóna szakadását a centrális területeken belül és kívül is. Az esetek többségében 6 hónapon belül gyógyulás következett be. Ezekkel az eseményekkel összefüggésben a szubretinalis folyadékot, valamint károsodott fotoreceptor funkció okozta panaszokat és tüneteket is jelentettek, beleértve a látásélesség (egyes esetekben súlyos) csökkenését is. A megfigyelésre vonatkozó javaslatokat lásd a 4.4 pont alatt. A rutin megfigyelés az összes fenti esetben javasolt. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: Szemészeti készítmények, Egyéb szemészeti anyagok, ATC kód: S01XA22. Hatásmechanizmus Az okriplazmin fehérjebontó aktivitással rendelkezik az üvegtest és vitreoretinalis felszín (VRI) fehérjéinek komponenseivel szemben (pl. laminin, fibronektin és kollagén), amely feloldani hivatott az abnormális vitreomacularis adhesioért (VMA) felelős fehérjemátrixot. A vitreoretinalis felszín maculáris területén a fehérje komponensek szoros kötődése hozzájárul a vitreomacularis tractióhoz (VMT), amely látásromlást és/vagy macula lyukakat eredményez. Klinikai hatásosság és biztonságosság A JETREA klinikai hatásosságát és biztonságosságát a vitreomacularis tractio (VMT) kezelésében 3 kettős-vak vizsgálatban vizsgálták.tractio TG-MV_006 és TG-MV-007 vizsgálatok A JETREA hatásosságát 2 pivotális, multicentrikus, randomizált, kettősvak, placebo-kontrollos, 6 hónapig tartó vizsgálatban igazolták VMT-ben szenvedő betegeknél. A két vizsgálatban összesen 652 beteget (JETREA 464, placebo 188) randomizáltak. Mindkét pivotális vizsgálatban azon betegek aránya, akiknél a VMA feloldódott a 28. napra (elsődleges végpont), szignifikánsan (p?0,003) magasabb volt a JETREA csoportban, mint a placebo csoportban. Mindkét vizsgálatban a 6 hónap során a különbség folyamatosan megtartotta statisztikailag szignifikáns jellegét (p?0,024). Az integrált adatokat tekintve, a JETREA csoport 26,5%-ánál, míg a placebo csoport 10,1%-ánál sikerült elérni a 28. napra a VMA feloldódását (p<0,001). A különbség a 7. naptól a 6. hónapig fennmaradt (1. ábra). 1. ábra: A VMA feloldódásának százalékos megoszlása 180 napot (6 hónapot) bezáróan (TG-MV-006, TG-MV-007 és integrált adatok) Az injekció beadása utáni minden napot figyelembe véve, a TG-MV-006 -nél p ?0,024, a TG-MV-007-nél p ?0,009, p <0,001 az integrált adatok esetében A kiindulási időpontban ERM nélküli betegeknél nagyobb valószínűséggel oldódott fel a VMA a 28. napon, szemben azokkal, akiknél a kiindulási időpontban fennállt az ERM. Az integrált adatokat tekintve, a VMA feloldódás aránya a 28. napon magasabb volt a JETREA-val kezelt betegek esetében, a placebo csoporthoz képest, mind az ERM nélküli (37,4% vs. 14,3%, p<0,001), mind az ERM-mel rendelkező (8,7% vs. 1,5%, p=0,046) alcsoportokban. A kiindulási időpontban kisebb VMA átmérővel (? 1500 mikron) rendelkező betegek esetében nagyobb valószínűséggel oldódott meg a VMA a 28. napon, a > 1500 mikron átmérővel rendelkező betegekhez képest. Az integrált adatokat tekintve, a VMA feloldódás aránya a 28. napon magasabb volt a JETREA-val kezelt betegek esetében a placebo csoporthoz képest, mind a kiindulási időpontban ? 1500 mikron méretű VMA-val (34,7% vs. 14,6%, p<0,001), mind a kiindulási időpontban > 1500 mikron méretű VMA-val rendelkező alcsoportokban. Az integrált adatok szerint a JETREA- és a placebo-csoportban a vizsgálat megkezdésekor a JETREAval és placebóval kezelt betegek közül sorrendben 464 beteg közül 106 (22,8%), illetve 188 beteg közül 47 (25%) betegnél volt jelen a teljes vastagságú macula lyuk. Ezek közül a 28. napra vitrectomia nélküli FTMH záródást elért betegek aránya magasabb volt a JETREA csoportban, mint a placebo csoportban (sorrendben 40,6%, illetve 10,6%; p<0,001). A különbség a klinikai vizsgálatok végéig megmaradt. A JETREA-val kezelt betegek szignifikánsan magasabb százalékában tapasztaltak teljes hátsó üvegtest-leválást a 28. napon, mint a placebóval kezelt betegeknél (integrált adatok: 13,4%, illetve 3,7%; p<0,001). A vizsgálatok során a vizsgálatvezető belátása szerint végezhetett vitrectomiát. A placebóval kezelt betegekkel szemben a JETREA-val kezelt betegek esetében kisebb valószínűséggel volt szükség vitrectomiára a vizsgálat befejezéséig (6. hónap) (integrált adatok: 17,7%, illetve 26,6%; p=0,016). A JETREA-val kezelt betegeknél nagyobb arányban következett be ?2 vagy ?3 sornyi javulás a BCVA-ban (vitrectomiától függetlenül) a 6. hónapban (28,0% és 12,3%), a placebóval kezelt betegekhez képest (17,1% és 6,4%) (p=0,003, illetve p=0,024). Szintén a BCVA-ban ? 2 or ? 3 sornyi javulást elérő, vitrectomia nélküli betegek aránya a 6. hónapban a JETREA-nak kedvezett (23,7% vs. 11,2%, p<0,001, ? 2 sornyi javulást tekintve; és 9,7% vs. 3,7%, p=0,008 ? 3 sornyi javulást tekintve). A National Eye Institute Vizuális Felmérő Kérdőív (VFQ-25) integrált elemzésében a JETREA számszerű különbséggel kedvezőbbnek mutatkozott a placebóval szemben minden alskála pontszámban, akárcsak az összpontszámban. Az általános látást felmérő alskála pontszámban a különbség statisztikailag jelentős volt (6,1 JETREA ill. 2,1 placebo, p=0,024). TG-MV-014 vizsgálat A JETREA hatásossága további alátámasztást nyert egy randomizált, kettős-vak, álkezeléssel kontrollált, 24 hónapig tartó vizsgálatban, amit olyan betegeken végeztek, akiknél VMT alakult ki az első engedély jóváhagyása óta. Összesen 220 beteget randomizáltak (146 JETREA-val kezelt, 74 álkezelést kapó) ebben a vizsgálatban. Azoknak a betegeknek az aránya, akik a 28. napig (elsődleges cél) meggyógyultak a VMA tekintetében, 41,7% volt a JETREA csoportban, míg 6,2% az álkezelést kapó csoportban (p<0,001). Ez a hatás az idő előrehaladtával megmaradt, és a VMA tekintetében gyógyultak aránya konzisztensen magasabb volt a JETREA csoportban az álkezelést kapókhoz képest minden kontroll vizsgálat alkalmával az injekciót követően. Ebben a vizsgálatban a vizsgálat megkezdésekor 145 beteg közül 50 (34,5%) és 73 beteg közül 26 (35,6%) betegnél (rendre a JETREA-val kezeltek és az álkezelést kapók) volt jelen a teljes vastagságú macula lyuk (FTMH). Ezek közül a JETREA-val kezeltek 30%-ánál és az álkezelést kapók 15,4%-ánál észlelték a FTMH nem sebészeti záródását a 24. hónapban. A harmadik hónapban mindenkinél ugyanez az eredmény volt megfigyelhető. A vitrectomiás kezelésen átesett betegek aránya minden felülvizsgálatkor alacsonyabb volt a JETREA csoportban, mint az álkezelést kapó csoportban. A 24. hónapban az arányok rendre a következők voltak: 48/145 (33,3%) és 32/73 (43%). A vitrectomiás kezelés leggyakoribb indoka az FMTH volt (a JETREA-val kezelteknél 24,8% és 23,3% az álkezelést kapóknál). Azoknak a betegeknek az aránya, akiknél VMA/VMT esemény miatt volt szükség vitrectomiás beavatkozásra, 8,3% volt a JETREA csoportban, és 19,2% az álkezelést kapó csoportban. Azoknak a betegeknek a hányada, akiknél a 6. hónapra ? 2 vagy ? 3 sornyi BCVA alakult ki a vitrectomiától függetlenül, enyhén magasabb volt a JETREA csoportban (36,2%, 18,6%), mint az álkezelést kapóknál (28,6%, 13,1%). A 24. hónapra a kiindulási értékhez képest ? 2 sornyi BCVA javulást tapasztaló betegek aránya magasabb volt a JETREA csoportban, mint az álkezelést kapóknál (50,5% szemben a 39,1%-kal). A kiindulási értékekhez képes ?3 sornyi fejlődést mutató betegek hányada csak a JETREA csoportban volt magasabb azokhoz képest, akiknél a kiinduláskor nem volt FTMH (23,4% szemben a 12,8%-kal). A ? 2 vagy ? 3 sornyi javulás BCVA esetében vitrectomiás beavatkozás nélkül jobb eredményeket mutatott a JETREA esetében, mint az álkezelést kapóknál a 6. hónapban. (rendre 26,8%, 14,0%, szemben a 15,62%, 6,2%-kal), és a 24. hónapban (rendre 31,9%, 16,8% szemben a 11,7%, 4,1%-kal). A JETREA-val kezelt betegek egy nagyobb csoportja a VFQ-25 összetett és alskála eredményei a ? 5 pontos javulását mutatott a vitrectomiától függetlenül, minden kontroll látogatás alkalmával. A 24. hónapban a JETREA-val kezelt betegek 51,4%-a mutatott ? 5 pontos javulást a VFQ-25 összetett skála szerint, szemben az álkezelést kapó betegek 20,1%-ával. Gyermekek és serdülők Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén minden korosztálynál eltekint a JETREA vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől a vitreomacularis tractio (VMT) kezelésének terén, a 400 mikron vagy annál kisebb átmérőjű macula lyuk érintettsége esetében is (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk). Az okriplazmin hatásosságát és biztonságosságát vitrectomia előtt álló gyermekeknél a TG-MV-009 vizsgálatban vizsgálták. A tervezett vitrectomia elkezdése előtt 30-60 perccel 0,175 mg (a javasolt adag feletti mennyiség) egyszeri intravitrealis injekciót vagy placebót injekcióztak az üvegtest középső részébe a 0-16 éves gyermekek esetén 24 szembe. A vitrectomia szükségességének fő oka a retinaleválás és a retinopathia prematurorum volt. Az okriplazminnal való kezelés során nem volt kimutatható hatás a hátsó üvegtesti leválás gyakoriságára, az üvegtesti cseppfolyósítás mértékére, a retina közvetlenül a műtét utáni visszatapadásának gyakoriságára, a proliferatív vitreoretinopathia kialakulására vagy retinopathia prematurorum stádiumára. A TG-MV-009 vizsgálatban megfigyelt eredmények a biztonságosság tekintetében megegyeznek a JETREA ismert biztonságossági profiljával. Ennek a vizsgálatnak az eredményei alapján gyermekeknél a vitrectomia mellé kiegészítő JETREA kezelés az üvegtest leválás és eltávolítás elősegítésére nem javasolt. Etnikai csoportok A kaukázusitól eltérő etnikai csoportokba tartozó betegekkel kapcsolatban korlátozott mennyiségű tapasztalat áll rendelkezésre. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Intravitrealis alkalmazást követően az üvegtest okriplazmin szintje gyorsan csökken. Egy, a vitrectomiára előjegyzett betegek körében végzett klinikai vizsgálat során, amelyben a betegek (az üvegtest elméleti, 29 µg/ml kezdő koncentrációjának megfelelő) 0,125 mg JETREA-t kaptak, az átlagos okriplazmin aktivitás az elméleti kezdő koncentráció 9%-a volt az injekció beadását követően 2-4 óra elteltével, illetve a mérhetőség alsó határa alatt volt a 7. napon. Az alkalmazott alacsony dózis (0,125 mg) miatt nem várható, hogy az intravitrealis beadást követően az okriplazmin mérhető mennyiségben lenne jelen a szisztémás keringésben. Intravénás alkalmazás esetén az okriplazmin belép az endogén fehérjék lebomlásának folyamatába, amelyen keresztül az ?2-antiplazmin vagy ?2-makroglobulin proteáz inhibitorral való kölcsönhatása révén gyorsan inaktiválódik. Az inaktív okriplazmin/?2-antiplasmin komplexum néhány órás felezési idővel (t1/2) ürül ki a keringésből. Beszűkült vesefunkciók Mivel intravitrealis alkalmazást követően a várható szisztémás expozíció nagyon alacsony, az okriplazmin farmakokinetikáját beszűkült vesefunkciójú betegekben nem vizsgálták. Beszűkült májfunkciók Mivel intravitrealis alkalmazást követően a várható szisztémás expozíció nagyon alacsony, az okriplazmin farmakokinetikáját beszűkült májfunkciójú betegekben nem vizsgálták. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei Az okriplazmin intravitrealis toxicitását nyulakban, majmokban és törpemalacokban vizsgálták. Az okriplazmin gyulladásos választ és átmeneti ERG elváltozásokat idézett elő nyulakban és majmokban, míg törpemalacokban nem volt megfigyelhető gyulladás vagy ERG elváltozás. Nyulakban és majmokban az üvegtest sejtes beszűrődése idővel megoldódni látszott. Majmokban szemenként 125 µg (68 µg/ml üvegtest) alkalmazása után az ERG az 55. napot követően teljességgel helyreállt. 41 µg/ml-os vagy ennél nagyobb (a 29 µg/ml-es tervezett klinikai koncentráció fölötti) okriplazmin koncentrációnál mind a 3 fajnál lencse subluxatiót figyeltek meg. Ez hatás valószínűleg az adagolással függ össze, és azt mindegyik, egynél többször intravitrealis okriplazmint kapott állatban megfigyelték. Nyulakban és majmokban intraocularis vérzéssel összefüggő patológiás elváltozásokat figyeltek meg. Még tisztázatlan, hogy ez a vérzés magával az injekciózási procedúrával vagy az okriplazmin alkalmazásával kapcsolatos-e. Az okriplazmin intravitrealis alkalmazását követően szisztémás toxicitást nem figyeltek meg. Az okriplazmin szisztémás toxicitását patkányban és kutyában is vizsgálták. 10 mg/kg intravénás alkalmazását általánosságban a patkányok és a kutyák is jól tolerálták, függetlenül attól, hogy egyszeri vagy ismételt dózist alkalmaztak-e. Karcinogenitási, mutagenitási vagy reprodukcióra, és fejlődésre kifejtett toxicitási adatok nem állnak rendelkezésre. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése 0,3 ml oldat injekciós üvegben (I. típusú üveg), klorobutil gumidugóval és kékszínű polipropilén lepattintható kupakkal lezárva. Egy csomagolás 1 injekciós üveget tartalmaz. 6.4 Különleges tárolási előírások Mélyhűtőben tárolandó (-20 °C ± 5 °C). A gyógyszer felengedés utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 3 év fagyasztva történő tárolás esetén (-20 °C ± 5 °C). Felengedés után A bontatlan injekciós üveg az eredeti csomagolásban, fénytől védve, hűtőszekrényben (2 °C és 8 °C között), legfeljebb 1 hétig tárolható. Az új, beadás előtti lejárati időt a hűtőszekrénybe történő behelyezést megelőzően kell kiszámolni, és feltüntetni a dobozon. A fagyasztóból, vagy a hűtőszekrényből kivett gyógyszer 25 °C alatt legfeljebb 8 óráig tárolható. Ezen időszak végeztével a gyógyszert fel kell használni, vagy meg kell semmisíteni. Felengedést követően ne fagyassza újra az injekciós üveget. Felnyitást követően Mikrobiológiai szempontból a gyógyszert felnyitást követően azonnal fel kell használni. Egyszeri használatot követően az injekciós üveg fel nem használt részét el kell dobni. 7 A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Inceptua AB Gustavslundsv. 143 16751 Bromma Svédország Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Terhesség A JETREA terhes nőknél való alkalmazása tekintetében nem áll rendelkezésre információ. Reprodukciós toxikológiai vizsgálatokat nem végeztek. Az intravitrealis injekció után a JETREA szisztémás expozíciója várhatóan nagyon alacsony. Terhesség alatt a JETREA csak akkor alkalmazható, ha a klinikai előny meghaladja a potenciális kockázatokat. Szoptatás Nem ismert, hogy a JETREA kiválasztódik-e az anyatejbe. Szoptatás alatt a JETREA csak akkor alkalmazható, ha a klinikai előny meghaladja a potenciális kockázatokat. Termékenység A JETREA termékenységre gyakorolt hatásáról nem állnak rendelkezésre adatok. | 
