Mediris

Farmakológia

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Antiparkinson szerek, monoamino-oxidáz B-inhibitorok, ATC kód: N04BD03.

Hatásmechanizmus

A szafinamid úgy dopaminerg, mint nem-dopaminerg hatásmechanizmussal is rendelkezik. A szafinamid egy rendkívül szelektív és reverzibilis MAO-B gátló, ami a striatum extracelluláris dopaminszintjeinek növekedését okozza. A szafinamid a feszültségfüggő nátrium (Na+) csatornák állapotfüggő gátlásával és a stimulált glutamátfelszabadulás modulációjával hozható összefüggésbe. Még nem került megállapításra, hogy a nem dopaminerg hatások milyen mértékben járulnak hozzá a teljes hatás kialakulásához.

Farmakodinámiás hatások

A Parkinson-kórban szenvedő betegeken végzett vizsgálatok alapján kifejlesztett populációs PK modellek azt mutatják, hogy a szafinamid farmakokinetikai és farmakodinamikai hatásai nem függnek a kortól, a nemtől, a testsúlytól, a veseműködéstől és a levodopa-expozíciótól, ez pedig arra utal, hogy ezen változók nem teszik szükségessé az adag módosítását.

A Parkinson-kórban szenvedő betegekkel végzett placebo-kontrollos vizsgálatokban megfigyelt nemkívánatos események adatainak összesített elemzése során kimutatták, hogy a szafinamid és az ebben a betegpopulációban gyakran alkalmazott számos gyógyszerkészítmény (vérnyomáscsökkentő, béta-blokkoló, koleszterinszint-csökkentő, nem-szteroid gyulladáscsökkentő gyógyszerkészítmények, protonpumpa-gátlók, antidepresszánsok, stb.) egyidejű alkalmazása nem jár a nemkívánatos események fokozott kockázatával. A vizsgálatok nem voltak az egyidejű gyógyszerkészítmények szerint rétegzettek és ezen gyógyszerkészítményekre vonatkozóan nem végeztek randomizált interakciós vizsgálatokat.

Klinikai hatásosság

Középső-késői szakaszban levő PD-ben szenvedő betegekkel végzett vizsgálatok

A középső-késői szakaszban levő PD-ben (LSPD) szenvedő, motoros ingadozást mutató, jelenleg önmagában vagy más PD-gyógyszerekkel együtt L-dopát kapó betegek kiegészítő kezeléseként alkalmazott szafinamid hatásosságát két kettős vak, placebo-kontrollos vizsgálat során mérték fel: SETTLE vizsgálat (27919-es vizsgálat; 50-100 mg/nap; 24 hét) és 016/018-as vizsgálat (50 és 100 mg/nap; 2 éves, kettős vak, placebo-kontrollos vizsgálat).

Az elsődleges hatásossági paraméter a "zavaró mozgászavar nélküli ON-idő"-ben a kiindulástól a végpontig bekövetkező változás volt.

A másodlagos hatásossági paraméterek az OFF-időt, az UPDRS II-őt és III-at (Unified Parkinson's Disease Rating Scale - sections II and III [A Parkinson kórt értékelő egyesített skála II. és III. része]) és a CGI-C-t (Clinical Global Impression of Change [A változás globális klinikai értékelése]) foglalták magukba.

Úgy a SETTLE, mint a 016/018-as vizsgálat a szafinamid jelentős mértékű felsőbbrendűségét igazolta a placebóval szemben, az 50 és 100 mg/napi céladagok esetén az elsődleges, illetve a kiválasztott másodlagos hatásossági változókra vonatkozóan, amint azt az alábbi táblázat is összefoglalja. A placebóval összehasonlítva, az ON-időre gyakorolt hatás mindkét szafinamid adag esetében fennmaradt a 24 hónapos kettősvak kezelési időszak végére is.

Vizsgálat
016
(24 hét)
016/018 (2 év)
27919 (SETTLE)
(24 hét)
Adag
(mg/nap)
(a)
Placebo
Szafinamid
Placebo
Szafinamid
Placebo
Szafinamid

50
100

50
100

50-100 (d)
Randomiz
álva
222
223
224
222
223
224
275
274
Életkor (év) (b)
59,4 (9,5)
60,1 (9,7)
60,1 (9,2)
59,4 (9,5)
60,1 (9,7)
60,1 (9,2)
62,1 (9,0)
61,7 (9,0)
PD időtartama
(év) (b)
8,4 (3,8)
7,9 (3,9)
8,2 (3,8)
8,4 (3,8)
7,9 (3,9)
8,2 (3,8)
9,0 (4,9)
8,9 (4,4)
Zavaró mozgászavar nélküli ON-idő (óra) (c)
Kiindulás (b)
9,3 (2,2)
9,4 (2,2)
9,6 (2,5)
9,3 (2,2)
9,4 (2,2)
9,6 (2,5)
9,1 (2,5)
9,3 (2,4)
LSM
változás (SE)
0,5 (0,2)
1,0 (0,2)
1,2 (0,2)
0,8 (0,2)
1,4 (0,2)
1,5 (0,2)
0,6 (0,1)
1,4 (0,1)
LS Diff vs Placebo

0,5
0,7

0,6
0,7

0,9
95%-os CI

[0,1, 0,9]
[0,3, 1,0]

[0,1, 1,0]
[0,2, 1,1]

[0,6, 1,2]
p-érték

0,0054
0,0002

0,0110
0,0028

<0,0001

Vizsgálat
016
(24 hét)
016/018 (2 év)
27919 (SETTLE)
(24 hét)
Adag
(mg/nap)
(a)
Placebo
Szafinamid
Placebo
Szafinamid
Placebo
Szafinamid

50
100

50
100

50-100 (d)
OFF-idő (óra) (c)
Kiindulás (b)
5,3 (2,1)
5,2 (2,0)
5,2 (2,2)
5,3 (2,1)
5,2 (2,2)
5,2 (2,1)
5,4 (2,0)
5,3 (2,0)
LSM
változás (SE)
-0,8
(0,20)
-1,4
(0,20)
-1,5
(0,20)
-1,0
(0,20)
-1,5
(0,19)
-1,6
(0,19)
-0,5
(0,10)
-1,5
(0,10)
LS Diff vs Placebo

-0,6
-0,7

-0,5
-0,6

-1,0
95%-os CI

[-0,9, -0,3]
[-1,0, -0,4]

[-0,8, -0,2]
[-0,9, -0,3]

[-1,3,
-0,7]
p-érték

0,0002
<0,0001

0,0028
0,0003

<0,0001
UPDRS III (c)
Kiindulás (b)
28,6
(12,0)
27,3
(12,8)
28,4
(13,5)
28,6
(12,0)
27,3
(12,8)
28,4
(13,5)
23,0
(12,8)
22,3
(11,8)
LSM
változás (SE)
-4,5
(0,83)
-6,1
(0,82)
-6,8
(0,82)
-4,4
(0,85)
-5,6
(0,84)
-6,5
(0,84)
-2,6
(0,34)
-3,5
(0,34)
LS Diff vs Placebo

-1,6
-2,3

-1,2
-2,1

-0,9
95%-os CI

[-3,0, -0,2]
[-3,7, -0,9]

[-2,6, 0,2]
[-3,5, -0,6]

[-1,8, 0,0]
p-érték

0,0207
0,0010

0,0939
0,0047

0,0514
UPDRS II (c)
Kiindulás (b)
12,2 (5,9)
11,8 (5,7)
12,1 (5,9)
12,2 (5,9)
11,8 (5,7)
12,1 (5,9)
10,4 (6,3)
10,0 (5,6)
LSM
változás (SE)
-1,2 (0,4)
-1,9
(0,4)
-2,3 (0,4)
-1,4
(0,3)
-2,0
(0,3)
-2,5
(0,3)
-0,8
(0,2)
-1,2 (0,2)
LS Diff vs Placebo

-0,7
-1,1

-0,6
-1,1

-0,4
95%-os CI

[-1,3, 0,0]
[-1,7, 0,5]

[-1,3, 0,0]
[-1,8, 0,4]

[-0,9, 0,0]
p-érték

0,0367
0,0007

0,0676
0,0010

0,0564
Kezelésre válaszolók elemzése (post-hoc) (e) n (%)
ON-idő növekedése ?60 perc
93
(43,9)
119
(54,8)
121
(56,0)
100 (47,2)
125 (57,6)
117 (54,2)
116
(42,5)
152
(56,3)
p-érték

0,0233
0,0122

0,0308
0,1481

0,0013
?60 perces növekedés az ONidőben és csökkenés az OFF időben és az UPDRS III ?30%-os javulása
32 (15,1)
52 (24,0)
56 (25,9)
28
(13,2)
43 (19,8)
42
(19,4)
24 (8,8)
49 (18,1)
p-érték

0,0216
0,0061

0,0671
0,0827

0,0017
Vizsgálat
016
(24 hét)
016/018 (2 év)
27919 (SETTLE)
(24 hét)
Adag
(mg/nap)
(a)
Placebo
Szafinamid
Placebo
Szafinamid
Placebo
Szafinamid

50
100

50
100

50-100 (d)
CGI-C: a nagyfokú/n agyon nagyfokú javulást mutató betegek
42 (19,8)
73 (33,2)
78 (36,1)
46
(21,7)
62 (28,6)
64
(29,6)
26 (9,5)
66 (24,4)
p-érték (f)

0,0017
0,0002

0,0962
0,0575

<0,0001
(a) Napi céladag, (b) Átlag (SD), (c) mITT elemzési populáció; a Kiindulástól a Végpontig bekövetkező változás MMRM modellje rögzített hatásként magába foglalja a kezelést, régiót és a vizitet, valamint kovariánsként a kiindulási értéket; (d) 100 mg/napi céldózis; (e) elemzési populáció (mITT); az adatok bemutatása során azon betegek számát (arányát) veszik figyelembe, akik mindegyik csoportban megfelelnek a kezelésre válaszolók kritériumainak (f) a kezelési csoportok esélyhányadosának chi-négyzet próbája a placebóval összehasonlítva, egy logisztikus regressziós modellt alkalmazva, rögzített hatásokkal a kezelés, illetve az ország szempontjából. SE Standard hiba, SD Standard deviáció, LSM Legkisebb négyzetes átlag, LS Diff. Legkisebb négyzetes különbség vs Placebó mITT populáció: 016/018-as vizsgálat - Placebo (n=212), szafinamid 50 mg/nap (n=217) és 100 mg/nap (n=216), és SETTLE - Placebo (n=270), szafinamid 50-100 mg/nap (n=273).

Gyermekek

A szafinamid farmakodinámiás hatásait gyermekeknél és serdülőknél nem vizsgálták.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás

Egyszeri vagy többszöri orális alkalmazást követően a szafinamid gyorsan felszívódik, éhomi körülmények között a bevételt követő 1,8-2,8 órában éri el a tmax-ot. Abszolút biohasznosulása magas (95%), ami azt mutatja, hogy az orális adagolást követően a szafinamid szinte teljes mértékben felszívódik és a first pass metabolizmus elhanyagolható mértékű. A magas felszívódási arány a szafinamidot a rendkívül permeábilis anyagok közé sorolja.

Eloszlás

Az eloszlási térfogat (Vss) körülbelül 165 l, ami a test térfogatának 2,5-szöröse, ez pedig a szafinamid kiterjedt extravascularis eloszlására utal. A teljes clearance-et 4,6 l/órában határozták meg, ami a szafinamidot alacsony clearance-ű anyagnak minősíti.

A szafinamid plazmafehérje-kötődése 88-90%-os.

Biotranszformáció

Embereknél a szafinamid szinte kizárólag olyan nagy kapacitású amidázok által mediált anyagcsere útján ürül, amelyeket még nem sikerült leírni (a változatlan szafinamid vizelettel történő kiválasztása <10% volt). In vitro kísérletek során kimutatták, hogy az amidázok gátlása a humán hepatocitákban az
NW-1153 képződését teljesen gátolta. Sem a vérben, plazmában, szérumban, szimulált gyomornedvben és szimulált bélnedvben jelen levő amilázok, sem a hCE-1 és hCE-2 humán karboxilészterázok nem felelősek a szafinamid NW-1153-má történő biotranszformációjáért. A FAAH amiláz kizárólag alacsony mértékben volt képes az NW-1153 képződés katalizálására. Ebből az következik, hogy az NW-1153-má történő átalakulási folyamatban valószínűleg más amidázok vesznek részt. A szafinamid anyagcseréje nem függ a citokróm P450 (CYP) alapú enzimektől.

A metabolit-szerkezet felderítése során a szafinamid három anyagcsereútját azonosították. A fő útvonal az amid-molekularész hidrolitikus oxidációját foglalja magában, ami a "szafinamidsav" nevű (NW-1153) elsődleges metabolitot eredményezi. Egy másik útvonal az éterkötés oxidatív hasításával jár, ez pedig az "O-debenzilált szafinamid" (NW-1199) kialakulásához vezet. Végezetül, vagy a szafinamid (kisebb jelentőségű) vagy az elsődleges szafinamid sav metabolit (NW-1153) (fő útvonal) amin-kötésének oxidatív hasítása révén létrejön az "N-dealkilált sav" (NW-1689). Az "N-dealkilált sav" (NW-1689) glükuronsavval történő konjugáción megy keresztül, így glükonsav keletkezik. Ezen metabolitok egyike sem aktív farmakológiai szempontból.

Úgy tűnik, hogy a klinikailag releváns szisztémás koncetrációk esetén a szafinamid nem indukálja vagy gátolja jelentős mértékben az enzimeket. Az in vitro anyagcsere-vizsgálatok során kimutatták, hogy az emberben relevánsnak számító koncentrációk esetén nem lép fel a citokróm P450, CYP2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 és 3A3/5 jelentős indukciója vagy gátlása (a szabad szafinamid Cmax - a 0,4 ľM a 100 mg/napi adag esetén). A ketokonazollal, L-dopával és CYP1A2-, illetve CYP3A4-szubsztrátokkal (koffein és midazolám) ebből a célból végzett gyógyszerkölcsönhatási vizsgálatok nem mutattak ki semmilyen klinikailag jelentős hatást a szafinamid vagy az L-dopa, koffein és midazolám farmakokinetikájára vonatkozóan.

Egy tömegegyensúly vizsgálat során azt mutatták ki, hogy a változatlan 14C-szafinamid plazma
AUC0-24h értéke a teljes AUC0-24h radioaktivitás körülbelül 30%-át képviseli, ami nagymértékű anyagcserét jelez.

Transzporterek

Előzetes in vitro vizsgálatok során kimutatták, hogy a szafinamid nem számít a P-gp, BCRP, OAT1B1, OAT1B3, OATP1A2 és OAT2P1 transzporterek szubsztrátjának. Az NW-1154 metabolit nem szubsztrátja az OCT2-nek vagy az OAT1-nek, viszont szubsztrátja az OAT3-nak. Ezen kölcsönhatás miatt fennáll a lehetősége annak, hogy az NW-1153 clearance csökkenjen, az expozíció pedig növekedjen; ennek ellenére az NW-1153-nak való szisztémás kitettség alacsony mértékű (a szafinamid 1/10-e), és másodlagos, illetve harmadlagos metabolitokká történő átalakulásából adódóan nem valószínű, hogy bármilyen klinikai jelentőséget hordozna magában.

A szafinamid átmenetileg gátolja a BCRP-t a vékonybélben (lásd 4.5 pont). 50 ľM-os koncentráció esetén a szafinamid gátolta az OATP1A2-t és az OATP2P1-et. A szafinamid releváns plazmakoncentrációi lényegesen alacsonyabbak, ezért nem valószínű, hogy klinikailag jelentős interakció lépne fel a fent említett transzporterek szubsztrátjainak egyidejű alkalmazása esetén.
Egészen 5 ľM-os koncentrációkig az NW-1153 nem gátolja az OCT2-t, MATE1-et vagy MATE2-K-t.

Linearitás/nem-linearitás

Egyszeri és ismételt adagokat követően a szafinamid farmakokinetikája lineáris. Időtől való függőség nem volt megfigyelhető.

Elimináció

A szafinamid csaknem teljes mértékű metabolikus átalakuláson megy keresztül (a beadott adag <10%-át találták meg a vizeletben változatlan formában). Az anyagfüggő radioaktivitás jórészt a vizelettel választódik ki (76%) és csak kis mértékben a széklettel (1,5%) 192 óra után. A teljes radioaktivitás terminális eliminációs felezési ideje körülbelül 80 óra volt.

A szafinamid eliminációs felezési ideje 20-30 óra. Az egyensúlyi állapot egy héten belül következik be.

Májkárosodásban szenvedő betegek

Az enyhe fokú májbetegségben szenvedő betegeknél a szafinamid-expozíció csekély mértékben növekedett (30%-os AUC), míg a középsúlyos májkárosodást mutató betegek körében az expozíció körülbelül 80%-kal növekedett (lásd 4.2 pont).

Vesekárosodásban szenvedő betegek

A középsúlyos vagy súlyos vesekárosodás nem befolyásolta az egészséges alanyokhoz viszonyított szafinamid-expozíciót (lásd 4.2 pont).

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A maximális terápiás dózist kapó betegek körében várható szisztémás expozíciós szintnél alacsonyabb szisztémás expozíciót eredményező ismételt szafinamid adagolást követően a rágcsálóknál retinadegenerációt figyeltek meg. Nem figyeltek meg retinadegenerációt a majmoknál a magasabb szisztémás expozíció ellenére sem, illetve azon betegeknél, akik a maximális humán dózist kapták.

Az állatokkal végzett hosszú távú vizsgálatok során görcsrohamokat figyeltek meg (a plazma AUC alapján a humán klinikai expozíció 1,6-12,8-szorosánál). A humán expozíciós szintekhez hasonló expozíció esetében kizárólag a rágcsálók májának hipertrófiáját és zsíros elváltozásait figyelték meg. A rágcsálóknál (a humán expozíciós szintekhez hasonló expozíció esetében), illetve a majmoknál (a humán expozíciónál 12-szer magasabb expozíciók esetében) a foszfolipidek főként tüdőben történő megjelenését figyelték meg.

A szafinamid nem minősült genotoxikusnak in vivo és számos, baktériumokat vagy emlőseredetű sejteket használó in vitro rendszerben sem.

A maximális terápiás dózist kapó betegek körében várható szisztémás expozíciós szintnél 2,3-4,0-szor magasabb szisztémás expozíciók esetén az egerekkel és patkányokkal végzett karcinogenitási vizsgálatok eredményei alapján a szafinamiddal összefüggő daganatkeltő hatás nem volt bizonyítható.

A várható humán expozíciónál 3-szor magasabb expozíció esetén a nőstény patkányokkal végzett termékenységi vizsgálatok a beágyazódások és a sárgatestek számának csökkenését mutatták. A hím patkányoknál minimálisan rendellenes morfológiájú és csökkent sebességű hímivarsejteket mutattak ki a várható humán expozíciónál 1,4-szer magasabb expozíciók esetén. A hím patkányok termékenységét ez viszont nem befolyásolta.

Az embryo-foetalis fejlődési vizsgálatok során a humán klinikai expozíció 2-szeresének, illetve 3-szorosának megfelelő szafinamid expozíció fejlődési rendellenességek kialakulását okozta a patkányoknál és nyulaknál. A szafinamid levodopával/carbidopával történő kombinációja additív hatást eredményezett az embryo-foetalis fejlődési vizsgálatok során, a magzati csontváz rendellenességeinek magasabb előfordulásával, mint azt az önmagában alkalmazott bármelyik kezelés esetében tapasztalták.

A várható klinikai expozíciónak megfelelő dózisszinteken az utódok mortalitását, a tej hiányát a gyomorban és neonatális hepatotoxicitást figyeltek meg a patkányokkal végzett, pre- és posztnatális fejlődési vizsgálatok során. A szafinamidnak szoptatás alatt kitett kölykök körében fellépő májtoxikus hatásokért és az olyan kísérő tünetekért, mint a besárgult/narancssárga színű bőr és koponya, legfőképpen a méhen belüli expozíció tehető felelőssé, mivel az anyatejen keresztüli közvetlen expozíció mindössze csekély szerepet játszik.