Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Filmtabletta (tabletta) Wakix 4,5 mg filmtabletta Fehér, kerek, mindkét oldalán domború, 3,7 mm átmérőjű filmtabletta, egyik oldalán "5" jelzéssel. Wakix 18 mg filmtabletta Fehér, kerek, mindkét oldalán domború, 7,5 mm átmérőjű filmtabletta, egyik oldalán "20" jelzéssel. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL Wakix 4,5 mg filmtabletta 4,45 mg pitolizantnak megfelelő pitolizant-hidrokloridot tartalmaz filmtablettánként. Wakix 18 mg filmtabletta 17,8 mg pitolizantnak megfelelő pitolizant-hidrokloridot tartalmaz filmtablettánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Tablettamag mikrokristályos cellulóz A-típusú kroszpovidon talkum magnézium-sztearát vízmentes kolloid szilícium-dioxid Bevonat poli(vinil-alkohol) titán-dioxid (E171) makrogol 3350 talkum Javallat4.1 Terápiás javallatok A Wakix alkalmazása felnőtteknél, serdülőknél és 6 éves vagy annál idősebb gyermekeknél javallott cataplexiával társuló vagy nem társuló narcolepsia kezelésére (lásd még 5.1 pont). Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás A kezelést az alvászavarok kezelésében jártas orvosnak kell elindítania. Adagolás Felnőttek A Wakix filmtablettát a legkisebb hatásos dózisban kell alkalmazni a beteg által adott egyedi választól és a toleranciától függően, feltitrálási séma szerint, nem túllépve a napi 36 mg-os dózist: - 1. hét: 9 mg kezdő dózis (két 4,5 mg-os tabletta) naponta. - 2. hét: a dózis napi 18 mg-ra (egy 18 mg-os tabletta) növelhető vagy napi 4,5 mg-ra (egy 4,5 mg-os tabletta) csökkenthető. - 3. hét: a dózis napi 36 mg-ra (két 18 mg-os tabletta) növelhető. A dózis a kezelőorvos értékelése és a terápiás válasz alapján bármikor csökkenthető (napi 4,5 mg-ra) vagy növelhető (napi 36 mg-ra). A teljes napi dózist egyetlen adagban kell bevenni reggel, étkezés közben. Hatásosság fenntartása Mivel a hosszú távú hatásosságra vonatkozó adatok korlátozottak (lásd 5.1 pont), a kezelőorvosnak rendszeresen értékelnie kell a kezelés folyamatos hatásosságát. Különleges betegcsoportok Idősek Az időseknél való alkalmazásról korlátozottan állnak rendelkezésre adatok. Ezért az adagolást a betegek vese- és májfunkciója alapján kell beállítani. Vesekárosodás Vesekárosodott betegeknél a megengedett legnagyobb napi dózis 18 mg. Májkárosodás Közepesen súlyos májkárosodásban (Child-Pugh B) szenvedő betegeknél a kezelés elkezdése után két héttel a napi dózis legfeljebb a 18 mg-os megengedett legnagyobb dózisig növelhető (lásd 5.2 pont). A pitolizant alkalmazása ellenjavallt súlyos májkárosodásban (Child-Pugh C) szenvedő betegeknél (lásd 4.3 pont). Enyhe májkárosodásban szenvedő betegeknél nincs szükség a dózis módosítására. Gyermekek és serdülők A Wakixot az optimális dózisban kell alkalmazni a beteg egyéni terápiás válaszától és a toleranciától függően, felfelé történő dózistitrálási séma szerint, nem túllépve a napi 36 mg (40 kg-nál kisebb testtömegű gyermekeknél a napi 18 mg) dózist. - 1. hét: 4,5 mg kezdő dózis (egy 4,5 mg-os tabletta) naponta. - 2. hét: a dózis napi 9 mg-ra (két 4,5 mg-os tabletta) növelhető. - 3. hét: a dózis napi 18 mg-ra (egy 18 mg-os tabletta) növelhető. - 4. hét: 40 kg és ennél nagyobb testtömegű gyermekeknél a dózis napi 36 mg-ra (két 18 mg-os tabletta) növelhető. A dózis bármikor csökkenthető (napi 4,5 mg-ra) vagy növelhető (legfeljebb napi 36 mg-ra 40 kg vagy ennél nagyobb testtömegű gyermekeknél, illetve napi 18 mg-ra 40 kg-nál kisebb testtömegű gyermekeknél) a kezelőorvos értékelése és a beteg terápiás válasza alapján. A teljes napi dózist egyetlen adagban kell bevenni reggel, étkezés közben. Gyenge metabolizálók Az extenzív CYP2D6-metabolizálókkal összehasonlítva magasabb szisztémás expozíciót (akár 3-szorost is) figyeltek meg a gyenge CYP2D6-metabolizálóknál. A feltitrálási sémában a dózisnövelésnél figyelembe kell venni ezt a magasabb expozíciót. Az alkalmazás módja Szájon át történő alkalmazásra. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Súlyos májkárosodás (Child-Pugh C). Szoptatás (lásd 4.6 pont). Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Pszichiátriai kórképek A pitolizantot körültekintően kell alkalmazni olyan betegeknél, akiknek a kórtörténetében pszichiátriai kórképek, például öngyilkossági gondolatok kockázatával járó súlyos szorongás vagy súlyos depresszió szerepel. Öngyilkossági gondolatokról számoltak be olyan, pitolizanttal kezelt betegeknél, akiknek a kórtörténetében pszichiátriai rendellenességek szerepeltek. Máj- vagy vesekárosodás Azoknál a betegeknél, akiknél vagy vese-, vagy közepesen súlyos májkárosodás (Child-Pugh B) áll fenn, a pitolizantot körültekintően kell alkalmazni, és az adagolási sémát a 4.2 pontban foglaltaknak megfelelően kell beállítani. Emésztőrendszeri betegségek és tünetek A pitolizant alkalmazásakor gyomorpanaszokban megnyilvánuló reakciókat jelentettek, ezért körültekintően kell alkalmazni savtermeléssel összefüggő emésztési zavarokkal küzdő betegeknél (lásd 4.8 pont), illetve a gyomrot irritáló gyógyszerekkel, például kortikoszteroidokkal vagy nem szteroid gyulladásgátlóval (NSAID) való egyidejű alkalmazásakor. Táplálkozási betegségek és tünetek A pitolizantot körültekintően kell alkalmazni jelentősen elhízott vagy súlyosan anorexiás betegeknél (lásd 4.8 pont). Jelentős testtömegváltozás esetén a kezelőorvosnak újra kell értékelnie a kezelést. Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Két célzott QT-vizsgálatban a pitolizant szupraterápiás dózisai (a terápiás dózis 3-6-szorosa, azaz 108-216 mg) a QTc-szakasz enyhe vagy mérsékelt megnyúlását (10-13 ms) eredményezték. Klinikai vizsgálatokban nem azonosítottak specifikus kardiológiai biztonságossági szignálokat a pitolizant terápiás dózisainak alkalmazásakor. Ennek ellenére, gondos monitorozásra van szükség (lásd 4.5 pont) olyan szívbetegek esetében, akiket egyidejűleg egyéb, a QT-szakaszt megnyújtó vagy ismerten a repolarizációs zavarok kockázatát fokozó gyógyszerekkel kezelnek, illetve akik egyidejűleg a pitolizant Cmax-értékét és AUC arányát jelentősen növelő gyógyszereket kapnak (lásd 4.5 pont), vagy súlyos vese-, illetve közepesen súlyos májkárosodásban szenvednek (lásd 4.4 pont). Epilepszia Állatkísérletekben görcsrohamokat jelentettek nagy dózisok alkalmazásakor (lásd 5.3 pont). Klinikai vizsgálatokban egy esetben az epilepszia súlyosbodását jelentették egy epilepsziás betegnél. Súlyos epilepsziás betegeknél körültekintően kell eljárni. Fogamzóképes nők A fogamzóképes nőknek hatékony fogamzásgátló módszert kell alkalmazniuk a kezelés ideje alatt és még legalább 21 napig annak befejezése után (a pitolizant és metabolitjai felezési ideje alapján). A pitolizant csökkentheti a hormontartalmú fogamzásgátlók hatékonyságát. Ezért más hatásos fogamzásgátló módszert is alkalmazni kell, ha a nőbeteg hormontartalmú fogamzásgátlókat használ (lásd 4.5 és 4.6 pont). Gyógyszerkölcsönhatások Kerülni kell a pitolizant és a szűk terápiás ablakú CYP3A4-szubsztrátok kombinációját (lásd 4.5 pont). Rebound hatás Rebound hatást nem jelentettek klinikai vizsgálatokban. Mindazonáltal a kezelés leállítását monitorozás mellett kell végezni. Gyógyszerabúzus A klinikai adatok alapján a pitolizantnak nincs abúzuspotenciálja, vagy ha van, akkor alacsony mértékű (specifikus, az abúzuspotenciál embereknél végzett vizsgálat 36 és 216 mg közötti dózisok alkalmazásával felnőtteknél, valamint megfigyelt, abúzussal összefüggő mellékhatások 3. fázisú vizsgálatokban). 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A pitolizant kismértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. A kórosan aluszékony, pitolizantot szedő betegeket tájékoztatni kell, hogy az éberségük esetleg nem tér vissza a normális szintre. A napközben rendkívül aluszékony betegeknél, köztük a pitolizantot szedőknél is, gyakran újra kell vizsgálni az aluszékonyság mértékét, és szükség esetén azt kell tanácsolni nekik, hogy ne vezessenek gépjárművet, illetve ne végezzenek egyéb, potenciálisan veszélyes tevékenységet. 4.9 Túladagolás Tünetek A Wakix túladagolásának tünetei közé tartozhatnak a következők: fejfájás, insomnia, ingerlékenység, hányinger és hasi fájdalom. Kezelés Túladagolás esetén hospitalizáció és az életfunkciók monitorozása javasolt. Nincs egyértelműen azonosított antidotum. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Antidepresszánsok A tri- vagy tetraciklusos antidepresszánsok (pl. imipramin, klomipramin, mirtazapin) csökkenthetik a pitolizant hatásosságát, mivel hisztamin H1-receptor-antagonista hatást fejtenek ki, és valószínűleg semlegesítik a kezelés következtében az agyban felszabaduló endogén hisztamin hatását. Antihisztaminok A vér-agy gáton átjutó antihisztaminok (H1-receptor-antagonisták) (pl. feniramin-maleát, klórfeniramin, difenhidramin, prometazin, mepiramin, doxilamin) csökkenthetik a pitolizant hatásosságát. A QT-szakaszt megnyújtó vagy a repolarizációs zavarok kockázatát ismerten fokozó hatóanyagok A pitolizantnak és ezeknek a hatóanyagoknak a kombinált alkalmazását gondos monitorozás mellett kell végezni (lásd 4.4 pont). Farmakokinetikai interakciók A pitolizant metabolizmusát befolyásoló gyógyszerek - Enziminduktorok A pitolizant egyidejű alkalmazása többszöri dózisban adott rifampicinnel jelentősen, kb. 39%-kal csökkenti a pitolizant átlagos Cmax-értékét, illetve 50%-kal csökkenti az AUC arányát. Ezért a pitolizant és erős CYP3A4-induktorok (pl. rifampicin, fenobarbitál, karbamazepin, fenitoin) együttes alkalmazásakor körültekintően kell eljárni. Erős CYP3A4-indukáló hatása miatt a közönséges orbáncfű (Hypericum perforatum) és a pitolizant egyidejű alkalmazásakor körültekintően kell eljárni. Klinikai monitorozásra van szükség, amikor a két hatóanyagot együtt adják, és a dózisnak a kombinált kezelés ideje alatt történő módosításakor, valamint egy héttel az induktor kezelés után. Egy többdózisos klinikai vizsgálatban a pitolizant és a probenecid kombinációja körülbelül 34%-kal csökkenti a pitolizant AUC-értékét. - CYP2D6-inhibitorok A pitolizant egyidejű alkalmazása paroxetinnel jelentősen, kb. 47%-kal növeli a pitolizant átlagos Cmax értékét, illetve 105%-kal növeli az AUC0-72h arányát. A 2-szeresére nőtt pitolizant-expozíció miatt körültekintően kell eljárni a pitolizant és CYP2D6-inhibitorok (pl. paroxetin, fluoxetin, venlafaxin, duloxetin, bupropion, kinidin, terbinafin, cinakalcet) együttes alkalmazásakor. A kombinációs kezelés ideje alatt akár a dózis módosítása is megfontolandó. Gyógyszerek, amelyek metabolizmusát befolyásolhatja a pitolizant - CYP3A4- és CYP2B6-szubsztrátok In vitro adatok alapján a pitolizant és fő metabolitjai indukálhatják a CYP3A4-et és a CYP2B6-ot terápiás koncentrációkban, valamint extrapolációval a CYP2C-t, UGT-ket és a P-gp-t. Ennek az interakciónak a nagyságáról nem állnak rendelkezésre klinikai adatok. Ezért kerülni kell a pitolizant és a szűk terápiás ablakú CYP3A4-szubsztrátok (pl. immunszuppresszánsok, docetaxel, kinázgátlók, ciszaprid, pimozid, halofantrin) kombinációját (lásd 4.4 pont). Egyéb CYP3A4-, CYP2B6- (pl. efavirenz, bupropion), CYP2C- (pl. repaglinid, fenitoin, warfarin), P-gp- (pl. dabigatran, digoxin) és UGT- (pl. morfin, paracetamol, irinotekán) szubsztrátok alkalmazásakor körültekintően kell eljárni, a hatásosság klinikai monitorozásával. Kerülni kell az orális fogamzásgátlók és a pitolizant egyidejű alkalmazását, és más megbízható fogamzásgátló módszert kell használni. - OCT1-szubsztrátok A pitolizant több mint 50%-os gátló hatást fejt ki az OCT1-gyel (szerves kationtranszporter 1) szemben 1,33 µM mellett, a pitolizant extrapolált IC50 értéke 0,795 µM. Még akkor is, ha ennek a hatásnak a klinikai jelentőségét nem igazolták, körültekintés javasolt a pitolizant és egy OCT1-szubsztrát (pl. metformin (biguanidok)) együttes alkalmazásakor (lásd 5.2 pont). A pitolizant és a narcolepsia kezelésére általában alkalmazott modafinil vagy nátrium-oxibát terápiás dózisokban adott kombinációját egészséges önkénteseknél értékelték. Klinikailag jelentős farmakokinetikai gyógyszerkölcsönhatást nem igazoltak sem a modafinillel, sem a nátrium-oxibáttal. Gyermekek és serdülők Interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek. 6.2 Inkompatibilitások Nem értelmezhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A biztonságossági profil összefoglalása Felnőtt betegeknél a pitolizant alkalmazásakor jelentett leggyakoribb gyógyszer okozta mellékhatások a következők voltak: insomnia (8,4%), fejfájás (7,7%), hányinger (4,8%), szorongás (2,1%), ingerlékenység (1,8%), szédülés (1,4%), depresszió (1,3%), tremor (1,2%), alvászavarok (1,1%), fáradékonyság (1,1%), hányás (1,0%), vertigo (1,0%), dispepsia (1,0%), súlygyarapodás (0,9%), gyomortáji fájdalom (0,9%). A legsúlyosabb mellékhatások a rendellenes testsúlycsökkenés (0,09%) és a spontán vetélés (0,09%). A mellékhatások táblázatos felsorolása A pitolizant alábbi mellékhatásait narcolepsia és más indikációk klinikai vizsgálataiban figyelték meg; a mellékhatások a MedDRA preferált kifejezések szerint, szervrendszerenként és gyakoriság szerint vannak felsorolva; a gyakorisági kategóriák meghatározása: nagyon gyakori (?1/10), gyakori (?1/100 - <1/10), nem gyakori (?1/1000 - <1/100), ritka (?1/10 000 - <1/1000), nagyon ritka (<1/10 000); az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint vannak megadva: Szervrendszeri kategória Gyakori Nem gyakori Ritka Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Csökkent étvágy Fokozott étvágy Folyadék-visszatartás Anorexia Hiperfágia Étvágyzavar Pszichiátriai kórképek Insomnia Szorongás Ingerlékenység Depresszió Alvászavar Agitáció Hallucináció Vizuális, akusztikus hallucináció Érzelmi labilitás Szokatlan álmok Dyssomnia Insomnia az éjszaka közepén Kezdeti insomnia Terminális insomnia Idegesség Feszültség Apátia Rémálmok Nyugtalanság Pánikroham Csökkent libidó Fokozott libidó Öngyilkossági gondolatok Viselkedészavar Zavartság Levertség Izgatottság Kényszergondolatok Diszfória Hipnopompikus hallucináció Depresszív tünet Hipnagóg hallucináció Szellemi károsodás Idegrendszeri betegségek és tünetek Fejfájás Szédülés Tremor Diszkinézia Egyensúlyzavar Cataplexia Figyelemzavar Disztónia "On-off" jelenség Hiperszomnia Migrén Pszichomotoros hiperaktivitás Nyugtalan láb szindróma Aluszékonyság Epilepszia Bradikinézia Paresztézia Eszméletvesztés Tenziós fejfájás Memóriakárosodás Rossz minőségű alvás Szembetegségek és szemészeti tünetek Csökkent látásélesség Blepharospasmus A fül és az egyensúlyérzékelő szerv betegségei és tünetei Vertigo Fülzúgás Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Extraszisztolék Bradikardia Érbetegségek és tünetek Hypertensio Hypotensio Hőhullámok Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Ásítás Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Hányinger Hányás Diszpepszia Szájszárazság Hasi fájdalom Hasmenés Hasi diszkomfortérzés Gyomortáji fájdalom Székrekedés Gastrooesophagealis reflux Gastritis Haspuffadás Diszfágia Fokozott bélgázképződés Odinofágia Enterokolitisz Gastrointestinalis fájdalom Gyomorsavtúltengés Orális paresztézia Gyomortáji diszkomfortérzés A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Eritéma Pruritusz Bőrkiütés Hiperhidrózis Verejtékezés Toxikus bőrkiütés Fényérzékenység A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Ízületi fájdalom Hátfájás Izommerevség Izomgyengeség Musculoskeletalis fájdalom Izomfájdalom Végtagfájdalom Nyakfájás Mellkasi csont- és izomfájdalom Vese- és húgyúti betegségek és tünetek Gyakori vizelés A terhesség, a gyermekágyi és a perinatális időszak alatt jelentkező betegségek és tünetek Spontán vetélés A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek Menstruáción kívüli vérzés Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Fáradékonyság Aszténia Mellkasi fájdalom Szokatlan érzés Rossz közérzet Ödéma Perifériás ödéma Fájdalom Éjszakai verejtékezés Nyomasztó érzés Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei Testtömeg-gyarapodás Testtömegcsökkenés Emelkedett májenzimszintek QT-szakasz megnyúlása az EKG-n Emelkedett pulzusszám Emelkedett gamma-glutamiltranszferáz-szint Emelkedett kreatinfoszfokináz-szint Általános fizikai állapot romlása Repolarizációs zavar az EKG-n T-hullám inverziója az EKG-n Kiválasztott mellékhatások leírása Fejfájás és insomnia Klinikai vizsgálatokban fejfájás és insomnia eseteiről számoltak be (7,7-8,4%). Ezeknek a mellékhatásoknak a többsége enyhe vagy közepesen súlyos volt. Ha a tünetek tartósan fennállnak, meg kell fontolni a napi dózis csökkentését vagy a kezelés megszakítását. Emésztési zavarok Klinikai vizsgálatokban savtúltengés okozta emésztési zavarokat jelentettek a pitolizanttal kezelt betegek 3,5%-ánál. Ezek a hatások többnyire enyhék vagy közepesen súlyosak voltak. Ha a mellékhatások tartósan fennállnak, protonpumpagátlós korrektív kezelést lehet indítani. Gyermekek és serdülők (6 és betöltött 18. életév közötti életkor) A gyermekeket és serdülőket kettős vak, multicentrikus, randomizált, placebokontrollos vizsgálatban tanulmányozták; összesen 73, cataplexiával társuló vagy nem társuló narcolepsiában szenvedő gyermeket és serdülőt kezeltek pitolizanttal 8 hétig. Gyermekeknél és serdülőknél a mellékhatások gyakorisága, típusa és súlyossági foka hasonló volt, mint a felnőtteknél. Ebben a populációban leggyakrabban a következő gyógyszermellékhatásokat jelentették: fejfájás (11%), insomnia (5,5%), hypertensio (2,7%). Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: Az idegrendszer egyéb gyógyszerei, ATC kód: N07XX11. Hatásmechanizmus A pitolizant nagy hatékonyságú, orálisan aktív hisztamin H3-receptor-antagonista/inverz agonista, amely a hisztamin-autoreceptorok gátlása révén fokozza az agyban az élénkség fenntartásában fontos szerepet játszó, és az egész agyra hatást kifejtő hisztaminerg neuronok aktivitását. A pitolizant módosítja a különböző neurotranszmitter rendszereket is, fokozva az acetilkolin, a noradrenalin és a dopamin felszabadulását az agyban. A pitolizant esetében azonban nem igazolták a dopamin fokozott felszabadulását a striatalis komplexben, beleértve a nucleus accumbenst is. Farmakodinámiás hatások Cataplexiával társuló vagy nem társuló narcolepsiában szenvedő betegeknél a pitolizant javítja az ébrenlét és a nappali éberség szintjét és időtartamát, amit az ébrenlét fenntartásának képességét mérő [pl. ébren maradási teszt Maintenance of Wakefulness Test, MWT)] és a figyelem fenntartásának képességét mérő [pl. vigilitásvizsgálat Sustained Attention to Response Task, SART)] objektív tesztekkel értékeltek. Klinikai hatásosság és biztonságosság Felnőttek A narcolepsia (cataplexiával vagy a nélkül) krónikus állapot. A legfeljebb napi egyszeri 36 mg dózisban alkalmazott pitolizant hatásosságát a cataplexiával társuló vagy nem társuló narcolepsia kezelésében két fő, 8 hétig tartó multicentrikus, randomizált, kettős vak, placebokontrollos, párhuzamos csoportos vizsgálatban (Harmony I és Harmony CTP) igazolták. A hasonló elrendezésű Harmony Ibis vizsgálatban az adagot napi egyszeri 18 mg-ra korlátozták. A Wakix hosszú távú biztonságossági adatai ebben az indikációban a nyílt, hosszú távú HARMONY III vizsgálatban találhatóak. A kettős vak, randomizált pivotális vizsgálatban (Harmony 1), amelyben a készítményt placebóval és modafinillel (napi 400 mg) hasonlították össze rugalmas dózismódosításos, párhuzamos csoportokban, 94 beteg vett részt (31 beteget pitolizanttal, 30-at placebóval, 33-at pedig modafinillel kezeltek). Az adagolást napi egyszeri 9 mg-mal kezdték, majd a hatásossági válasz és a tolerancia alapján naponta egyszer, 1 hetes időközökkel adott 18 mg-ra vagy 36 mg-ra emelték. A betegek többsége (60%) elérte a napi egyszeri 36 mg dózist. A pitolizant által a fokozott napközbeni aluszékonyságra (Excessive Daytime Sleepiness, EDS) gyakorolt hatás mérésére az Epworth aluszékonysági skálán (Epworth Sleepiness Scale, ESS) elért pontszámot alkalmazták elsődleges hatásossági kritériumként. A pitolizanttal elért eredmények jelentősen jobbak voltak a placebót kapó csoportban elért eredményeknél (átlagos eltérés: -3,33; 95%-os CI [-5,83-tól -0,83-ig]; p < 0,05), de nem különböztek jelentősen a modafinil-csoportban elért eredményektől (átlagos eltérés: 0,12; 95%-os CI [-2,5-től 2,7ig]). A két aktív hatóanyag ébresztő hatását hasonló arányokban figyelték meg (1. ábra). 1. ábra: Az Epworth aluszékonysági skála (ESS) pontszámában a kiindulástól a 8. hétig bekövetkezett változások (átlag ± SEM [standard error, középérték]) a Harmony 1 vizsgálatban Az Epworth-pontszámra gyakorolt hatást alátámasztották az éberség és a figyelem két laboratóriumi vizsgálatában [Maintenance of Wakefulness Test (MWT) (p=0,044) és Sustained Attention to Response (SART) (p = 0,053, kis híján szignifikáns)]. A cataplexiás rohamok gyakorisága az ezt a tünetet mutató betegeknél jelentősen csökkent (p=0,034) a pitolizant alkalmazásakor (-65%), a placebóval összehasonlítva (-10%). A cataplexia napi előfordulási aránya (geometriai átlag) 0,52 volt a kiinduláskor és 0,18 a záróviziten a pitolizant esetében, illetve 0,43 a kiinduláskor és 0,39 a záróviziten a placebo esetében, az arányhányados pedig rR=0,38 [0,16; 0,93] volt (p=0,034). A második kulcsfontosságú (pivotális) vizsgálatba (Harmony Ibis) 165 beteget választottak be (67-et pitolizanttal, 33-at placebóval, 65-öt pedig modafinillel kezeltek). A vizsgálat elrendezése hasonló volt a Harmony I vizsgálatéval, kivéve hogy a pitolizantnak a betegek 75%-a által elért legmagasabb dózisa napi 18 mg volt a Harmony I-ben alkalmazott 36 mg helyett. Mivel az eredmények jelentős kiegyensúlyozatlansága a vizsgálóhelyek klaszter-csoportosításával vagy anélkül történő összehasonlításához vezetett, a legkonzervatívabb módszer az ESS-pontszám nem szignifikáns csökkenését mutatta ki a pitolizant esetében a placebóhoz képest (pitolizant-placebo=-1,94, p=0,065). A napi egyszeri 18 mg-os dózis alkalmazásakor a cataplexia arányára vonatkozó eredmények nem voltak összhangban az első kulcsfontosságú (pivotális) vizsgálat (napi egyszeri 36 mg) eredményeivel. Az éberséget és a figyelmet mérő két objektív teszt, azaz az MWT és az SART eredményeinek javulása a pitolizanttal szignifikáns volt a placebóval elérthez képest (p=0,009, illetve p=0,002), és nem volt szignifikáns a modafinillel elérthez képest (p=0,713, illetve p=0,294). A Harmony CTP elnevezésű, a pitolizantot placebóval összehasonlító szupportív, kettős vak, randomizált, párhuzamos csoportos vizsgálat célja az volt, hogy megállapítsa a pitolizant hatásosságát olyan narcolepsiás betegeknél, akiknél nagy gyakorisággal fordult elő cataplexia. A vizsgálat elsődleges hatásossági végpontja a cataplexiás rohamok heti átlagos számában a kiindulási 2 hét és a vizsgálat végi 4 hetes stabil kezelési időszak között bekövetkezett változás volt. A vizsgálatba 105 olyan narcolepsiás beteget vontak be, akiknél a kiinduláskor nagy heti gyakorisággal jelentkezett cataplexia (54 beteget pitolizanttal, 51-et placebóval kezeltek). Az adagolást napi egyszeri 4,5 mg-mal kezdték, majd a hatásossági válasz és a tolerancia alapján naponta egyszer, 1 hetes időközökkel adott 9 mg-ra, 18 mg-ra vagy 36 mg-ra emelték. A betegek többsége (65%) elérte a napi egyszeri 36 mg dózist. Az elsődleges hatásossági végpontot jelentő cataplexiás epizódok heti arányát (Weekly Rate of Cataplexy, WRC) tekintve a pitolizanttal elért eredmények jelentősen jobbak voltak a placebocsoport eredményeinél (p<0,0001), progresszív 64%-os csökkenést mutattak a kiindulástól kezdve a kezelés végéig (2. ábra). A kiinduláskor a WRC geometriai átlaga 7,31 (medián=6,5 [4,5; 12]) és 9,15 (medián=8,5 [5,5; 15,5]) volt a placebót, illetve a pitolizantot kapó csoportban. A stabil időszak folyamán (a kezelés végéig) a WRC geometriai átlaga 6,79-re (medián=6 [3; 15]) és 3,28-ra (medián=3 [1,3; 6]) csökkent a placebót, illetve a pitolizantot kapó csoportban azoknál a betegeknél, akiknél legalább egy cataplexiás epizód lépett fel. A pitolizantot kapó csoportban nagyjából fele akkora WRC-t figyeltek meg, mint placebót kapó csoportban: a pitolizant hatásának mértékét a placebóéhoz képest az rR(Pt/Pb) arányhányados foglalta össze, rR=0,512; 95%-os CI [0,435-0,603]; p<0,0001). A pitolizant hatásának mértéke a placebóéhoz képest a WRC-re alkalmazott, a kiindulási adatokat továbbvivő (BOCF) modell alapján - amelyben a központot állandó hatásként vették figyelembe - 0,581, 95%-os CI [0,493-0,686]; p<0,0001 volt. 2. ábra: A cataplexiás epizódok heti számában a kiindulástól a 7. hétig bekövetkezett változások (geometriai átlag) a Harmony CTP vizsgálatban *p<0,0001 a placebóhoz képest A pitolizant által az EDS-re gyakorolt hatást is értékelték ebben a populációban az ESS-pontszám alapján. A pitolizant-csoportban az ESS jelentősen csökkent a kiindulás és a kezelés vége között a placebocsoporthoz képest, a megfigyelt átlagos változás -1,9 ± 4,3 és -5,4 ± 4,3 (átlag ± szórás) volt a placebo, illetve a pitolizant esetében (p<0,0001) (3. ábra). Ezt az EDS-re kifejtett hatást az ébren maradási teszt (MWT) eredményei megerősítették. A hányadosok (MWTzáró/MWTindulási) geometriai átlaga 1,8 (95%-os CI: 1,19-2,71, p = 0,005) volt. A pitolizant-csoportban az MWT-értéke 80%-kal magasabb volt, mint a placebocsoportban. 3. ábra: Az Epworth aluszékonysági skála (ESS) pontszámában a kiindulástól a 7. hétig bekövetkezett változások (átlag ± SEM) a Harmony CTP vizsgálatban A nyílt, hosszú távú, III. fázisú vizsgálatban (HARMONY III) a pitolizant hosszú távú biztonságosságát értékelték narcolepsiában szenvedő betegeknél (cataplexiával vagy a nélkül) 12 hónapon keresztül és még legfeljebb 5 éves kiterjesztett időszakban. A 12 hónapos utánkövetési szakaszba 102, a cataplexiával társuló vagy nem társuló narcolepsiában szenvedő beteget vontak be. 68 beteg teljesítette az első 12 hónapos időszakot. A 2, 3, 4 és 5 éves utánkövetési időszakot 45, 38, 34, illetve 14 beteg teljesítette. A vizsgálat során a betegek 85%-a kapta a napi 36 mg maximális dózist. 12 hónapig tartó kezelés után a még részt vevő betegeknél kapott ESS-pontszám alapján az EDS javulása ugyanolyan mértékű, mint a narcolepsiás betegeknél végzett többi vizsgálatban megfigyelt javulás. Az átlagos ESS-pontszám csökkenése (SD) -3,62 (4,63) volt 1 év eltelte után. 12 hónapig tartó pitolizant-kezelést követően csökkent egyes tünetek, úgymint az alvási rohamok, az alvási bénulás, a cataplexia és a hallucinációk gyakorisága. Jelentős biztonságossági aggály nem merült fel. A megfigyelt biztonságossági eredmények hasonlóak voltak a korábbi vizsgálatokban jelentett eredményekhez, amelyekben a pitolizantot csak legfeljebb 3 hónapig, naponta egyszer 36 mg dózisban alkalmazták. Gyermekek és serdülők A legfeljebb napi egyszeri 36 mg dózisban alkalmazott pitolizant hatásosságát a cataplexiával társuló vagy nem társuló narcolepsia kezelésében 6 és betöltött 18. életév közötti életkorú gyermekeknél és serdülőknél vizsgálták 8 hétig tartó multicentrikus, randomizált, kettős vak, placebokontrollos, párhuzamos csoportos vizsgálatban. A vizsgálatba 110 beteget vontak be (72 beteget a pitolizantcsoportba, 38-at a placebocsoportba). A dózist napi egyszeri 4,5 mg-mal kezdték, majd a hatásossági válasz és a tolerancia alapján naponta egyszer, 1 hetes időközökkel adott 18 mg-ra vagy 36 mg-ra emelték. A 40 kg-nál kisebb testtömegű betegeknél továbbra is a 18 mg-os legnagyobb dózist alkalmazták. A betegek többsége (60%) elérte a napi egyszeri 36 mg dózist. 35 beteg (31,8%) 6 és 11 év közötti, 75 beteg (68,2%) pedig 12 és betöltött18. életév közötti volt. A pitolizant által a fokozott napközbeni aluszékonyságra (Excessive Daytime Sleepiness, EDS) és cataplexiára (CTP) kifejtett hatás mérésére az Ullanlinna Narkolepszia Skálán (UNS) elért összpontszámban a kiindulástól a kettős vak időszak végéig bekövetkezett változást alkalmazták elsődleges hatásossági kritériumként. Az UNS becsült LS átlagainak különbsége (SE) [95%-os CI] a kezelési csoportok között (pitolizant mínusz placebo) -3,69 (1,37) [-6,38; -0,99] volt, p=0,0073. A másodlagos végpontok közé tartozott a gyermekkori napközbeni aluszékonysági skála (paediatric daytime sleepiness scale, PDSS), UNS-cataplexia (CTP) alpontszáma és a cataplexia heti aránya (weekly rate of cataplexy, WRC). A PDSS-összpontszám becsült LS átlagainak különbsége (SE) [95%-os CI] a kezelési csoportok között (pitolizant mínusz placebo) -3,41 (1,07) [-5,52; -1,31] volt, p=0,0015. Az 1-es típusú narcolepsiában szenvedő betegek alcsoportjában, akiknél nem volt szükség minimális cataplexiára a beválasztáskor (N=61 a pitolizant-csoportban; N=29 a placebocsoportban), a kezelési csoportok közötti UNS-CTP alpontszám LS átlagának különbsége (SE) [95%-os CI] (pitolizant mínusz placebo) -1,77 (0,78) [-3,29; -0,24] volt, p=0,0229, és a pitolizant-csoportbeli WRC és a placebocsoportbeli WRC közötti, a kiindulási értékre korrigált arányhányados a pitolizant irányába tolódott el (0,42 [95%-os CI: 0,18; 1,01], p=0,0540). 1. táblázat: III. fázisú gyermekgyógyászati vizsgálat 8 hetes hatásossági eredményeinek áttekintése Placebo (n=38) Pitolizant (n=72) Ullanlinna Narkolepszia Skála (UNS) Összesített pontszám Kiindulási átlag (SD) Kezelés végi átlag (SD) LS átlag (SE) - változás a kiinduláshoz képest Becslés, 95%-os CI p-érték 23,68 (9,08) 21,77 (9,25) -2,60 (1,35) 24,63 (7,80) 18,23 (8,14) -6,29 (1,14) -3,69 (-6,38; -0,99) 0,0073 Gyermekkori napközbeni aluszékonysági skála Kiindulási átlag (SD) A kezelés végi átlag (SD) LS átlag (SE) - változás a kiinduláshoz képest Becslés, 95%-os CI p-érték 20,00 (3,49) 17,96 (5,60) -2,11 (0,89) 20,16 (3,64) 14,57 (5,37) -5,53 (0,66) -3,41 (-5,52; -1,31) 0,0015 Placebo (n=29) Pitolizant (n=61) UNS-Cataplexia alpontszám* Kiindulási átlag (SD) A kezelés végi átlag (SD) LS átlag (SE) - változás a kiinduláshoz képest Becslés, 95%-os CI p-érték 9,03 (4,33) 8,07 (4,62) -1,12 (0,64) 8,93 (3,96) 6,02 (4,00) -2,88 (0,44) -1,77 (-3,29; -0,24) 0,0229 A cataplexia heti aránya* Kiindulási átlag (SD) LS átlag (SE) Becslés, 95%-os CI p-érték 13,44 (26,92) 5,05 (0,37) 8,63 (17,73) 2,14 (0,27) 0,42 (0,18; 1,01) 0,0540 *csak I. típusú narkolepsziában szenvedő betegeknél mérik 4. ábra Változás az Ullanlinna Narkolepszia Skálán elért összpontszám átlagában (átlag ± SEM) a kiindulástól a kezelés végéig (teljes elemzési halmaz) Kiindulás = [V1 pontszám (D-14) + V2 pontszám (D0)]/2 Kezelés vége = [V6 pontszám (D49) + V7 pontszám (D56)]/2 SEM = az átlagérték standard hibája 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Egészséges önkénteseknél a pitolizant-expozíciót több mint 200 alany részvételével végzett vizsgálatokban mérték, akik egyetlen adagban kaptak legfeljebb 216 mg-os pitolizant-dózisokat legfeljebb 28 napon keresztül. Felszívódás A pitolizant jól és gyorsan felszívódik. A plazmában a csúcskoncentrációt az adagolás után kb. három órával érte el. Eloszlás A pitolizant nagymértékben (>90%) kötődik a szérumfehérjékhez, és nagyjából egyenlő mértékben oszlik el a vörösvértestekben és a plazmában. Biotranszformáció A pitolizant metabolizmusát embernél teljeskörűen feltárták. A fő nem konjugált metabolitok több pozícióban hidroxilált származékok, valamint a pitolizant lehasadt formái, amelyek a vizeletben és a szérumban megtalálható inaktív fő karboxilsav metabolithoz vezetnek. Ezek a CYP3A4 és a CYP2D6 hatásának következtében képződnek. Számos konjugált metabolitot azonosítottak, közülük a legfontosabbak (amelyek inaktívak) a pitolizant savas metabolitjának két glicin konjugátuma, valamint a monohidroxi telítetlen pitolizant keton metabolitjának glükuronidja. A máj mikroszómáin a pitolizant és annak fő metabolitjai nem gátolják jelentősen a CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2C8, CYP2B6, CYP2E1 vagy CYP3A4 citokrómok és az UGT1A1, UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9 és UGT2B7 uridin-difoszfát-glükuronozil-transzferáz izoformák aktivitását 13,3 µM koncentrációig, amely lényegesen magasabb a terápiás dózissal elért szinteknél. A pitolizant közepes erősséggel gátolja a CYP2D6 aktivitását (IC50 = 2,6 µM). A pitolizant in vitro indukálja a CYP3A4-et, a CYP1A2-t és a CYP2B6-ot. Klinikailag releváns kölcsönhatások várhatók CYP3A4- és CYP2B6-szubsztrátokkal, valamint extrapolációval az UGT-, CYP2C- és P-gp-szubsztrátokkal (lásd 4.5 pont). In vitro vizsgálatok szerint a pitolizant nem szubsztrátja és nem inhibitora a humán P-glikoproteinnek és az emlőrák rezisztencia proteinnek (BCRP). A pitolizant nem szubsztrátja az OATP1B1-nek és az OATP1B3-nak. A pitolizant nem gátolja jelentősen az OAT1-et, OAT3-at, OCT2-t, OATP1B1-et, OATP1B3-at, MATE1-et és MATE2K-t a vizsgált koncentrációban. A pitolizant több mint 50%-os gátló hatást fejt ki az OCT1-gyel (szerves kationtranszporter 1) szemben 1,33 µM mellett, a pitolizant extrapolált IC50 értéke 0,795 µM (lásd 4.5 pont). Elimináció A pitolizant felezési ideje a plazmában 10-12 óra. Ismételt alkalmazást követően a dinamikus egyensúlyi állapotot ("steady state") 5-6 napig tartó, 100% körüli megemelkedett szérumkoncentrációhoz vezető adagolás után éri el. Az egyének közötti variabilitás meglehetősen nagy, egyes önkénteseknél kiugróan magas profillal (toleranciával kapcsolatos problémák nélkül). Az elimináció főként a vizelettel történik (kb. 63%) egy inaktív, nem konjugált metabolit (BP2.951) és egy glicin konjugált metabolit formájában. A dózis 25%-a a kilélegzett levegővel választódik ki, míg egy kisebb része (<3%) a székletben jelenik meg, ahol a pitolizant vagy a BP2.951 mennyisége elhanyagolható volt. Linearitás/nem-linearitás Amikor a pitolizant dózisát megkétszerezik 27-ről 54 mg-ra, az AUC0-? kb. a 2,3-szeresére emelkedik. Különleges betegcsoportok Idősek 68 és 80 év közötti életkorú betegeknél a pitolizant farmakokinetikája nem tér el a fiatalabb betegeknél (18 és 45 év közöttieknél) megfigyelt farmakokinetikától. 80 év felett a kinetikai jellemzők enyhén módosulnak, de nem klinikailag releváns mértékben. Korlátozott adatok állnak rendelkezésre az időseknél való alkalmazásról. Ezért az adagolást vese- és májfunkciójuk alapján kell beállítani (lásd 4.2 és 4.4 pont). Vesekárosodás Károsodott vesefunkciójú betegeknél (2 és 4 közötti stádium a krónikus vesebetegség nemzetközi osztályozása szerint, vagyis a kreatinin-clearance 15 és 89 ml/perc között van), a Cmax és az AUC általában 2,5-szeresére nőtt, de ez nem befolyásolta a felezési időt (lásd 4.2 pont). Májkárosodás Enyhe májkárosodásban (Child-Pugh A) szenvedő betegeknél nem voltak szignifikáns változások a farmakokinetika tekintetében a normál májfunkciójú, egészséges önkénteseknél megfigyelthez képest. Középsúlyos májkárosodásban (Child-Pugh B) szenvedő betegeknél az AUC 2,4-szeresére nőtt, míg a felezési idő megkétszereződött (lásd 4.2 pont). Májkárosodott betegeknél a pitolizant farmakokinetikáját még nem értékelték többszöri adagolás után. Gyenge CYP2D6-metabolizálók A gyenge CYP2D6-metabolizálóknál a pitolizant-expozíció magasabb volt egyetlen dózis után, dinamikus egyensúlyi állapot mellett. A Cmax és az AUC(0-tau) értéke körülbelül 2,7-szer, illetve 3,2szer magasabb volt az 1. napon, valamint 2,1-szer, illetve 2,4-szer volt magasabb a 7. napon. A szérumban a pitolizant felezési ideje hosszabb volt a gyenge CYP2D6-metabolizálóknál, mint az extenzív metabolizálóknál. Rassz A rassz által a pitolizant metabolizmusára gyakorolt hatást eddig nem értékelték. Gyermekek és serdülők A pitolizant farmakokinetikáját 6 és betöltött 18. életév közötti életkorú, narcolepsiában szenvedő gyermekek és serdülők esetében 18 mg dózist alkalmazva vizsgálták multicentrikus, egydózisos vizsgálat keretében. Testtömegfüggő modellel végzett populációs PK-elemzés szerint 18 mg dózisú szisztémás pitolizant-expozíció becsült értéke a Cmax és az AUC0-10h alapján a 40 kg alatti testtömegű gyermekeknél nagyjából 3-szor, 40 kg feletti testtömegű serdülőknél pedig 2-szer magasabb, mint felnőtt betegeknél. Ezért a dózistitrálást a legalacsonyabb, 4,5 mg-os adaggal kell kezdeni, és 40 kgnál kisebb testtömegű gyermekek esetében 18 mg-ra kell maximalizálni (lásd 4.2 pont). 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei Egereknél 1 hónap, patkányoknál 6 hónap és majmoknál 9 hónap után a megfigyelhető mellékhatások nélküli szint ("no observed adverse effect level", NOAEL) 75, 30, illetve 12 mg/ttkg/nap volt szájon át, ami 9, 1, illetve 0,4 értékű biztonsági határt jelentett ahhoz a gyógyszer-expozícióhoz képest, amely az embernél alkalmazott terápiás dózis mellett alakul ki. Patkányoknál a tmax mellett átmeneti visszafordítható görcsrohamok jelentkeztek, amelyek valószínűleg az ennél az állatfajnál nagy mennyiségben, embernél viszont nem előforduló metabolitnak tulajdoníthatók. Majmoknál a legmagasabb dózisok alkalmazásakor átmeneti, a központi idegrendszerrel összefüggő klinikai tünetek jelentkeztek, köztük hányás, remegés és görcsrohamok. A legnagyobb dózisok alkalmazásakor nem rögzítettek hisztopatológiai változásokat majmoknál, patkányoknál pedig kisebb hisztopatológiai változásokat figyeltek meg egyes szervekben (máj, nyombél, csecsemőmirigy, mellékvese és tüdő). A pitolizant nem bizonyult sem genotoxikusnak, sem karcinogénnek. A pitolizant teratogén hatását figyelték meg az anya számára toxikus dózisok mellett (teratogenitási biztonsági határok < 1 patkányoknál és nyulaknál). Nagy dózisok adásakor a pitolizant morfológiai rendellenességeket idézett elő a spermában, valamint csökkentette a motilitást anélkül, hogy jelentősen befolyásolta volna a termékenységi mutatókat hím patkányoknál, továbbá csökkentette az élő embriók százalékos arányát és növelte a posztimplantációs veszteséget nőstény patkányoknál (1-es biztonsági határral). A pitolizant késleltette a posztnatális fejlődést (1-es biztonsági határral). Bebizonyosodott, hogy állatoknál a pitolizant és metabolitjai átjutnak a placentaris barrieren. Patkányokkal végzett fiatalkori toxicitásvizsgálatok kimutatták, hogy a nagy dózisokban adott pitolizant dózisfüggő mortalitást és görcsrohamot váltott ki, amely valószínűleg a patkánynál nagy mennyiségben, de embernél nem előforduló metabolitnak tulajdonítható. A pitolizant blokkolta a hERG csatornát a terápiás koncentrációkat meghaladó IC50 érték mellett, és a QTc-szakasz kismértékű megnyúlását idézte elő kutyáknál. Preklinikai vizsgálatokban tanulmányozták a gyógyszerfüggőséget és a káros szerhasználat iránti hajlamot egereknél, majmoknál és patkányoknál. Végső következtetést azonban nem lehetett levonni a tolerancia, a függőség és az önbeadás vizsgálataiban. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése Nedvszívóval (szilikagél) ellátott nagy sűrűségű polietilén (HDPE) tartály, garanciazáras, gyermekbiztos, polipropilén csavaros kupakkal. 30 vagy 90 db filmtablettát tartalmazó tartály. Wakix 4,5 mg 1 tartályt (30 db filmtablettát) tartalmazó csomagolásban kapható. Wakix 18 mg 1 tartályt (30 vagy 90 db filmtablettát) tartalmazó csomagolásban vagy 90 db filmtablettát (3 tartály, tartályonként 30 db filmtabletta) tartalmazó gyűjtőcsomagolásban kapható. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések Nincsenek különleges előírások. 6.4 Különleges tárolási előírások Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást. 6.3 Felhasználhatósági időtartam Wakix 4,5 mg filmtabletta 3 év Wakix 18 mg filmtabletta 3 év 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Bioprojet Pharma 9, rue Rameau 75002 Paris Franciaország Tel: +33 (0)1 47 03 66 33 Fax: +33 (0)1 47 03 66 30 e-mail: contact@bioprojet.com 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) EU/1/15/1068/001 EU/1/15/1068/002 EU/1/15/1068/003 EU/1/15/1068/004 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2016. március 31. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 17/12/2020 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu) található. Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Fogamzóképes nők A fogamzóképes nőknek hatékony fogamzásgátló módszert kell alkalmazniuk a kezelés ideje alatt és még legalább 21 napig annak befejezése után (a pitolizant és metabolitjai felezési ideje alapján). A pitolizant és metabolitjai csökkenthetik a hormontartalmú fogamzásgátlók hatékonyságát. Ezért más hatásos fogamzásgátló módszert is alkalmazni kell, ha a nő hormontartalmú fogamzásgátlókat használ (lásd 4.5 pont). Terhesség A pitolizant terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nem, illetve korlátozottan áll rendelkezésre információ. Állatkísérletekben reprodukciós toxicitást mutattak ki, beleértve a teratogenitást is. Kimutatták, hogy patkánynál a pitolizant és metabolitjai átjutnak a placentán (lásd 5.3 pont). A pitolizant alkalmazása nem javasolt terhesség ideje alatt, kivéve, ha annak potenciális kedvező hatása meghaladja a magzatra gyakorolt lehetséges kockázatot. Szoptatás Állatkísérlet igazolta, hogy a pitolizant és metabolitjai kiválasztódnak az anyatejbe. Ezért a pitolizant-kezelés ideje alatt a szoptatás ellenjavallt (lásd 4.3 pont). Termékenység Állatkísérletekben kimutatták, hogy a pitolizant hatást fejt ki az ondó jellemzőire, anélkül, hogy jelentősen befolyásolná a hím egyedek reprodukciós teljesítményét vagy a kezelt nőstényeknél csökkentené az élő magzatok százalékos arányát (lásd 5.3 pont). | 
