Mediris

Farmakológia

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK
5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok
Farmakoterápiás csoport: antithrombotikus gyógyszerek, trombocitaaggregáció-gátlók, kivéve heparin, ATC kód: B01AC27
Hatásmechanizmus
A szelexipag szelektív IP-receptor-agonista, amely eltér a prosztaciklintől és annak analógjaitól. A szelexipag a karboxilészterázok általi hidrolízissel alakul át aktív metabolittá, amely hozzávetőlegesen
37-szer potensebb a szelexipagnál. A szelexipag és az aktív metabolit nagy affinitású
IP-receptor-agonista, amelyek nagy mértékű szelektivitással rendelkeznek az IP-receptor iránt az egyéb prosztanoidreceptorokkal (EP1-EP4, DP, FP és TP) szemben. Az EP1, EP3, FP és TP iránti szelektivitás azért fontos, mert ezek a gastrointestinalis traktusban és az erekben található jól leírt, összehúzódást kiváltó receptorok. Az EP2, EP4 és DP1 iránti szelektivitás azért fontos, mert ezek a receptorok immundepresszív hatásokat mediálnak.
Az IP-receptor szelexipag és aktív metabolitja általi stimulálása értágító, egyúttal antiproliferatív és antifibrotikus hatást vált ki. A szelexipag a PAH patkánymodelljében megelőzi a cardialis és pulmonalis remodellinget, és arányosan csökkenti a pulmonalis és a perifériás nyomást, ami arra utal, hogy a perifériás értágulat a pulmonalis farmakodinámiás hatásosságot tükrözi. A szelexipag nem okozza az IP-receptor deszenzitizációját in vitro, illetve nem vált ki tachyphylaxist patkány modellen.
Farmakodinámiás hatások
Cardialis elektrofiziológia
Egy egészséges résztvevőkkel végzett alapos QT-vizsgálatban a naponta kétszer alkalmazott 800 és
1600 mikrogramm szelexipag ismételt adagolása esetén nem mutatkozott a szív repolarizációját (a QTc-intervallumot) vagy vezetőképességét (PR- és QRS-intervallumot) befolyásoló hatás, valamint a szer enyhe fokozó hatást fejtett ki a szívritmusra (a szívritmus placebokorrigált, kiinduláshoz illesztett
emelkedése elérte a 6-7 ütés/percet 1,5-3 órával a 800 mikrogramm szelexipag, valamint a 9-10 ütés/percet ugyanennyi idővel az 1600 mikrogramm szelexipag alkalmazása után).
Véralvadási faktorok
I. és II. fázisú vizsgálatokban a plazma von Willebrand-faktor (vWF) értékének enyhe csökkenését tapasztalták szelexipag alkalmazása mellett. A vWF értéke a normálérték alsó határa felett maradt.
Pulmonalis hemodinámia
Egy II. fázisú kettős vak, placebokontrollos klinikai vizsgálatban a WHO szerinti II-III-as funkcionális osztályba (FC) tartozó PAH-ban szenvedő betegeknél ERA-val és/vagy PDE-5-gátlóval együttesen alkalmazott 17 hetes kezelést követően értékelték a hemodinámiás változókat. A szelexipagot egy egyénileg meghatározott, tolerálható adagig (napi kétszer 200 mikrogrammos lépésekben napi kétszer 800 mikrogrammig) titráló betegeknél (N = 33) statisztikailag szignifikánsan csökkent a pulmonalis vascularis ellenállás átlaga, mégpedig 30,3%-kal (95%-os konfidenciaintervallum [CI]: ?44,7%, ?12,2%; p = 0,0045), a perctérfogatindex (átlagos kezeléshatás) pedig 0,48 l/perc/m2 értékkel emelkedett (95%-os CI: 0,13, 0,83) a placebóhoz (N = 10) képest.
Klinikai hatásosság és biztonságosság
Hatásosság PAH-ban szenvedő betegeknél
A szelexipagnak a PAH progressziójára gyakorolt hatását egy multicentrikus, hosszú távú (az expozíció maximális időtartama hozzávetőlegesen 4,2 év), kettős vak, placebokontrollos, párhuzamos csoportos, eseményvezérelt III. fázisú klinikai vizsgálatban (GRIPHON) igazolták 1156 olyan beteg részvételével, akik tünetekkel kísért (WHO FC I-IV) PAH-ban szenvedtek. A betegek véletlen besorolás alapján placebót (N = 582) vagy szelexipagot (N = 574) kaptak naponta kétszer. Az adagot naponta kétszer 200 mikrogrammos léptékkel hetenként emelve határozták meg a beteg személyére szabott fenntartó dózist (naponta kétszer 200-1600 mikrogramm között).
A vizsgálat elsődleges végpontja az első morbiditással vagy mortalitással kapcsolatos esemény bekövetkezésének ideje volt a kezelés végéig, amelyet az alábbiak szerint határoztak meg:
összhalálozás (minden ok); illetve a PAH miatti hospitalizáció; illetve a PAH progressziója, amely tüdőátültetést vagy ballonos pitvari septostomiát tett szükségessé; illetve parenteralis prosztanoidkezelés vagy krónikus oxigénkezelés megkezdése; illetve egyéb, a betegség progressziójával kapcsolatos események bekövetkezése (a kiinduláskor WHO FC II vagy III betegeknél), amelyet a 6 perces séta alatt megtett távolság (6-minute walk distance, 6MWD) kiinduláshoz viszonyított csökkenésével (? 15%) és a WHO FC rosszabbodásával igazoltak, vagy amelyet (kiinduláskor WHO FC III vagy IV betegeknél) a 6MWD kiinduláshoz viszonyított csökkenésével (? 15%) és további PAH-specifikus kezelés szükségessé válásával igazoltak.
Minden eseményt egy független, a kezelési beosztást nem ismerő bírálóbizottság hagyott jóvá.
Az átlagos életkor 48,1 év volt (18 és 80 év között), a résztvevők többsége fehér bőrű (65,0%), illetve nő volt (79,8%). A betegek 17,9%-a volt ? 65 és 1,1%-a volt ? 75 éves. A betegek körülbelül 1%-a tartozott a vizsgálat megkezdésekor a WHO funkcionális besorolása szerinti I., 46%-a a II., 53%-a a III. és 1%-a a IV. csoportba.
A vizsgált populációban az idiopátiás vagy öröklődő PAH volt a leggyakoribb betegség (58%), ezt követte a kötőszöveti rendellenességekkel kapcsolatos PAH (29%), az egyszerű korrigált veleszületett szívbetegséggel kapcsolatos PAH (10%) és más betegségekkel társuló PAH (gyógyszerek és toxinok [2%] és HIV [1%]).
A vizsgálat kezdetekor a legtöbb bevont beteget (80%) állandó dózisú, speciális PAH-terápiával, azaz ERA-val (15%) vagy PDE-5-gátlóval (32%) vagy egyszerre ERA-val és PDE-5-gátlóval is (33%) kezelték.
A kettős vak kezelés teljes medián időtartama 63,7 hét volt a placebocsoportban és 70,7 hét a szelexipagcsoportban. A szelexipaggal kezelt betegek 23%-a 200-400 mikrogrammos fenntartó dózisra állt be, 31%-uk 600-1000 mikrogrammra, 43%-uk pedig 1200-1600 mikrogrammra.
Naponta kétszer 200-1600 mikrogramm szelexipaggal végzett kezelés hatására 40%-kal csökkent (relatív hazárd [HR] 0,60; 99%-os CI: 0,46, 0,78; egyoldalas logrank p-érték < 0,0001) a morbiditással vagy mortalitással kapcsolatos események előfordulása legfeljebb 7 nappal az utolsó adag utánig, placebóhoz képest (1. ábra). A szelexipag kedvező hatása elsősorban a PAH miatti hospitalizáció csökkenésének és az egyéb, a betegség progressziójával kapcsolatos események számának mérséklésének volt köszönhető (1. táblázat).
1. ábra Az első mortalitási-morbiditási esemény Kaplan-Meier-féle becslése

1. táblázat Kimeneti események összefoglalása
Végpontok és statisztika
Betegek, akiknél valamilyen esemény jelentkezett
Kezelés összehasonlítása: szelexipag és placebo

Placebo
(N = 582)
Szelexipag (N = 574)
Az abszolút
kockázat csökkenése
A relatív kockázat
csökkenése (99%-os CI)
HR
(99%-os CI)
p-érték
Morbiditássalmortalitással kapcsolatos eseménya
58,3%
41,8%
16,5%
40%
(22%; 54%)
0,60 (0,46; 0,78)
< 0,000 1
PAH miatti
hospitalizációb n (%)
109
(18,7%)
78
(13,6%)
5,1%
33%
(2%; 54%)
0,67 (0,46; 0,98)
0,04
A betegség progressziójab n (%)
100
(17,2%)
38
(6,6%)
10,6%
64%
(41%; 78%)
0,36 (0,22; 0,59)
< 0,000 1
Az iv./sc.
prosztanoidkezel és kezdete vagy oxigénterápiab,c n (%)
15
(2,6%)
11
(1,9%)
0,7%
32%
(?90%; 76%)
0,68 (0,24; 1,90)
0,53
Halálozás EOT +
7 napigd n (%)
37
(6,4%)
46
(8,0%)
?1,7%
?17% (?107%; 34%)
1,17 (0,66; 2,07)
0,77
Halálozás a vizsgálat
lezárásáigd n (%)
105
(18,0%)
100
(17,4%)
0,6%
3%
(?39%; 32%)
0,97 (0,68; 1,39)
0,42
CI = konfidenciaintervallum; EOT = kezelés vége; HR = relatív hazárd; iv. = intravénás; PAH = pulmonalis artériás hypertonia; sc. = szubkután.
a
Azoknak a betegeknek a %-os aránya, akiknél 36 hónapnál esemény jelentkezett = 100 × (1 - Kaplan-Meier-becslés); a relatív hazárdot a Cox-féle arányos hazárd modellel becsülték; nem rétegezett, egyoldalú log-rank p-érték
b
Azoknak a betegeknek a %-os aránya, akiknél az elsődleges végpont részeként esemény következett be legfeljebb az
EOT + 7 napig; a relatív hazárdot az Aalen-Johansen-módszerrel becsülték meg; 2 oldalas p-érték Gray-próbával
c
Beleértve: "Tüdőátültetés vagy pitvari septostomia szükségessé válása" (1 beteg szelexipagot kapott, 2 placebót)
d
Azoknak a betegeknek a %-os aránya, akiknél esemény következett be legfeljebb az EOT + 7 napig vagy a vizsgálat lezárásáig; a relatív hazárdot a Cox-féle arányos hazárd modellel becsülték; nem rétegezett, egyoldalú log-rank p-érték
Matematikai modellezéssel tovább vizsgálták a kezelés vége + 7 napig (de nem a vizsgálat végéig) bekövetkező halálozások számának emelkedését, amellyel kimutatták, hogy a halálozásokban megfigyelhető aszimmetria konzisztens a PAH-mortalitásra gyakorolt semleges hatásának és a nem halálos események csökkenésének feltételezésével.
A relatív hazárd szerint a szelexipag placebo ellenében megfigyelt hatása az elsődleges végpontban konzisztens volt az egyénre szabott fenntartó dózissal három előre meghatározott kategória esetében (0,60 volt a napi kétszer 200-400 mikrogrammnál; 0,53 a napi kétszer 600-1000 mikrogrammnál; és 0,64 a napi kétszer 1200-1600 mikrogrammnál), ami konzisztensnek bizonyult a kezelés általános hatásával (0,60).
A szelexipag hatásossága az elsődleges végpontban konzisztens volt az életkor, nem, rassz, etiológia, földrajzi régió és WHO FC alcsoportokban, illetve azzal, hogy a készítményt monoterápiában, ERA-val vagy PDE-5-gátlóval kombinációban, vagy pedig hármas kombináció részeként, ERA és PDE-5-gátló mellett alkalmazták.
A PAH-val összefüggő halálozásig vagy hospitalizációig eltelt időt másodlagos végpontként értékelték. Egy ehhez a végponthoz kapcsolódó esemény kockázata 30%-kal csökkent azoknál a betegeknél, akik szelexipagot kaptak, a placebóval kezeltekhez képest (HR 0,70, 99% CI: 0,50, 0,98; egyoldalú log-rank p = 0,0031). Azoknak a betegeknek a százalékos aránya, akiknél a 36. hónapban esemény állt fenn, 28,9% volt a szelexipagcsoportban és 41,3% a placebocsoportban 12,4%-os abszolút kockázatcsökkenés mellett.
A kezelés végéig az első eseményként bekövetkező PAH miatti halál vagy PAH miatti hospitalizáció
102 betegnél (17,8%) fordult elő a szelexipagcsoportban és 137 betegnél (23,5%) a placebocsoportban. A végpont részeként bekövetkező PAH miatti halálozás 16 betegnél (2,8%) fordult elő a szelexipagcsoportban és 14 betegnél (2,4%) a placebocsoportban. PAH miatti hospitalizáció
86 betegnél (15,0%) fordult elő a szelexipagcsoportban és 123 betegnél (21,1%) a placebocsoportban. A szelexipag a placebóval összehasonlítva csökkentette a PAH miatti hospitalizáció mint az első végponti esemény kockázatát (HR 0,67, 99% CI: 0,46, 0,98; egyoldalú log-rank p = 0,04).
A vizsgálat lezárásáig bekövetkező összhalálozások száma 100 (17,4%) volt a szelexipagcsoportban és 105 (18,0%) a placebocsoportban (HR 0,97, 99% CI: 0,68, 1,39). A vizsgálat végéig 70 haláleset (12,2%) következett be PAH miatt a szelexipagcsoportban és 83 (14,3%) a placebocsoportban.
Tüneti végpontok
Másodlagos végpontként a fizikai terhelhetőséget értékelték. A 6MWD mediánja kiinduláskor 376 m (tartomány: 90-482 m) volt a szelexipaggal, illetve 369 m (tartomány: 50-515 m) a placebóval kezelt betegeknél. A szelexipagkezelés 6MWD értékre kifejtett placebokorrigált medián hatása 12 m volt a minimális gyógyszerszint mellett (tehát körülbelül 12 órával az adagolás után) mérve a 26. héten (99% CI: 1, 24 m; egyoldalú p-érték = 0,0027). Azoknál a betegeknél, akik nem kaptak PAH elleni egyidejű, specifikus kezelést, a placebokorrigált kezeléshatás a minimális gyógyszerszint mellett mérve 34 m volt (99% CI: 10, 63 m).
Az életminőséget a betegek egy alcsoportja esetében a GRIPHON vizsgálatban értékelték a
Cambridge pulmonalis hypertonia kimenetelének értékelése (Cambridge Pulmonary Hypertension Outcome Review, CAMPHOR) kérdőívvel. A kiindulás és a 26. hét között nem mutatkozott szignifikáns kezelési hatás.
Hosszú távú adatok PAH-ban
A pivotális vizsgálatba (GRIPHON) bevont betegeknek lehetőségük volt arra, hogy belépjenek a hosszú távú, nyílt elrendezésű, kiterjesztett vizsgálatba. Összesen 574 beteget kezeltek szelexipaggal a GRIPHON vizsgálatban. Közülük 330 beteg folytatta a szelexipag-kezelést a nyílt elrendezésű, kiterjesztett vizsgálatban. A medián követési időtartam 4,5 év volt, és a szelexipag medián expozíciója 3 év volt. A követés alatt a betegek 28,4%-ánál legalább egy másik, PAH kezelésére szolgáló gyógyszert adtak a szelexipag mellé. Ugyanakkor az összes, 574 beteg közül a terápiás expozíció többsége (86,3%) új, PAH kezelésére szolgáló gyógyszerrel történt kiegészítés nélkül halmozódott. Ennél az 574 betegnél a GRIPHON- és a hosszú távú kiterjesztett vizsgálat 1., 2., 5. és 7. évében a túlélés Kaplan-Meier-féle becslése sorrendben 92%, 85%, 71% és 63% volt. A pivotális vizsgálat megkezdésekor a WHO FC II. stádiumú 273 betegnél a túlélés az 1., a 2., az 5. és a 7. évében sorrendben 97%, 91%, 80% és 70% volt, míg a vizsgálat megkezdésekor a WHO FC III. stádiumú 294 betegnél sorrendben 88%, 80%, 62% és 56% volt. Tekintettel arra, hogy kiegészítő PAH-kezelést indítottak a betegek kis hányadánál, és a kiterjesztett vizsgálatban nem volt kontroll-csoport, a szelexipag túlélésre gyakorolt kedvező hatását ezekből az adatokból nem lehetett megerősíteni.
Kezdeti hármas kombinációs kezelés szelexipaggal, macitentánnal és tadalafillal az újonnan diagnosztizált PAH-ban szenvedő betegeknél
Egy kettős vak, placebokontrollos vizsgálatban összesen 247 újonnan diagnosztizált PAH-ban szenvedő beteget randomizáltak, hogy a kezdeti hármas (szelexipag, macitentán és tadalafil) (N = 123), illetve kezdeti kettős (placebo, macitentán és tadalafil) (N = 124) kezelés terápiás hatását értékeljék.
Az elsődleges végpont, a pulmonalis vascularis rezisztenciában (PVR) a vizsgálat megkezdésétől a 26. hétre bekövetkezett változás, nem mutatott statisztikailag szignifikáns különbséget a csoportok között, miközben mindkét terápiás csoport esetén javulás mutatkozott a kiindulási értékhez képest (54%-os relatív csökkenés a kezdeti hármas kezelés csoportban, illetve 52%-os relatív csökkenés a kezdeti kettős terápiás csoportban).
A 2 éves medián időtartamú követési időszak alatt a hármas kezelés csoportban 4 beteg (3,4%), míg a kettős terápiás csoportban 12 beteg (9,4%) halt meg.
Gyermekek és serdülők
Az Európai Gyógyszerügynökség gyermekek esetén egy vagy több korosztálynál halasztást engedélyez az Uptravi vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségét illetően pulmonalis hypertonia kezelésében (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).
5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok
A szelexipag és aktív metabolitjának farmakokinetikáját főként egészséges alanyoknál vizsgálták. A szelexipag és az aktív metabolit farmakokinetikája egyszeri és több adag alkalmazása után is arányos volt a dózissal egyszeri 800 mikrogramm és több alkalommal, legfeljebb naponta kétszer alkalmazott legfeljebb 1800 mikrogramm esetében. Több adag alkalmazása után 3 nappal állt be a szelexipag és az aktív metabolit dinamikus egyensúlyi állapota. Több adag alkalmazása után sem az anyavegyület, sem az aktív metabolit nem akkumulálódott a plazmában.
Egészséges résztvevőknél az expozíció (a görbe alatti terület egy adagolási intervallum során) egyének közötti változékonysága dinamikus egyensúlyi állapotban 43% volt a szelexipag és 39% az aktív metabolit esetében. Az expozíció azonos egyénen belüli változékonysága 24% volt a szelexipag és 19% az aktív metabolit esetében.
A szelexipag és az aktív metabolit expozíciója dinamikus egyensúlyi állapotban hasonló volt
PAH-betegeknél és egészséges résztvevőknél. A szelexipag és az aktív metabolit farmakokinetikáját PAH-betegekben nem befolyásolta a betegség súlyossága, és nem változott az idő elteltével.
Felszívódás
A szelexipag gyorsan felszívódik, majd a karboxilészterázok általi hidrolízissel alakul át az aktív metabolitjává.
A szelexipag és aktív metabolitjának megfigyelt plazmakoncentrációja a készítmény per os alkalmazása után 1-3 órával, illetve 3-4 órával éri el a maximumát.
A szelexipag abszolút biohasznosulása az emberi szervezetben körülbelül 49%. Ennek legvalószínűbb oka a szelexipag first-pass hatása, mivel az aktív metabolit plazmakoncentrációja hasonló az azonos adagok per os és intravénás alkalmazása után.
Élelmiszer jelenlétében a szelexipagexpozíció 400 mikrogramm egyszeri adag alkalmazása után 10%-kal emelkedett a fehér bőrű részvevőknél, míg a japán résztvevőknél 15%-kal csökkent. Mindemellett az aktív metabolit expozíciója 27%-kal és 12%-kal csökkent (a fehér bőrű, illetve a japán résztvevőknél). A gyógyszert éhgyomorra alkalmazva több résztvevő számolt be nemkívánatos eseményekről, mint amikor táplálkozás után vették be a készítményt.
Eloszlás
A szelexipag és aktív metabolitja nagymértékben kötődik plazmafehérjékhez (összesen körülbelül 99%-ban, és egyforma mértékben az albuminhoz és az alfa-1 savas glikoproteinhez). A szelexipag eloszlási térfogata dinamikus egyensúlyi állapotban 11,7 l.
Biotranszformáció
A szelexipag a májban és belekben a karboxilészterázok általi hidrolízissel alakul át az aktív metabolitjává. A nagyrészt a CYP2C8, és kisebb mértékben a CYP3A4 által katalizált oxidatív metabolizáció hidroxilezett és dealkilezett termékek létrejöttét eredményezi. Az aktív metabolit glükuronidálásában az UGT1A3 és az UGT2B7 vesz részt. Az aktív metabolit kivételével az emberi plazmában keringő metabolitok egyikének mennyisége sem haladja meg a gyógyszerrel kapcsolatos összes anyag 3%-át. Egészséges résztvevőknél és PAH-betegeknél is szájon át történő alkalmazás után az aktív metabolit dinamikus egyensúlyi állapotában az expozíció hozzávetőlegesen 3-4-szer magasabb, mint az anyavegyület esetében.
Elimináció
A szelexipag elsősorban metabolizáció révén eliminálódik, a terminális felezési idő átlaga 0,8-2,5 óra. Az aktív metabolit felezési ideje 6,2-13,5 óra. A szelexipag teljestest-clearance-e 17,9 l/h. Egészséges résztvevőknél az elsősorban (a beadott adag 93%-át kitevően) széklet útján történő kiválasztás az adagolás után 5 nappal vált teljessé, szemben a vizelet esetére vonatkozó 12%-kal.
Különleges betegcsoportok
Egészséges alanyoknál és PAH-betegeknél sem figyelték meg azt, hogy akár a szelexipag, akár az aktív metabolit farmakokinetikáját klinikailag jelentősen befolyásolta volna a nem, rassz, életkor vagy testtömeg.
Vesekárosodás
A szelexipag és aktív metabolitja által okozott expozíció (a maximális plazmakoncentráció és a plazmakoncentráció-idő görbe alatti terület) 1,4-1,7-szeres növekedéséről számoltak be súlyos vesekárosodásban szenvedő (eGFR < 30 ml/perc/1,73 m2) betegeknél.
Májkárosodás
Enyhe (Child-Pugh A stádium) vagy közepesen súlyos (Child-Pugh B stádium) májkárosodás esetében a szelexipagexpozíció 2-szer, illetve 4-szer magasabb volt, mint egészséges alanyoknál. Az aktív metabolit kiváltotta expozíció majdnem változatlan maradt az enyhe májkárosodásban szenvedő betegeknél, és kétszeresére emelkedett a középsúlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél. Csak két olyan betegnél alkalmaztak szelexipagot, akik súlyos (Child-Pugh C stádium) májkárosodásban szenvedtek. A szelexipag és aktív metabolitja által kiváltott expozíció ennél a két betegnél hasonló volt a közepesen súlyos (Child-Pugh B stádium) májkárosodásban szenvedő betegeknél tapasztalthoz.
Egy májkárosodásban szenvedő betegekkel végzett vizsgálat adatainak modellezése és szimulálása alapján a szelexipagexpozíció dinamikus egyensúlyi állapotban közepesen súlyos (Child-Pugh B stádium) májkárosodásban szenvedő betegeknél napi egyszeri alkalmazást követően az előrejelzés szerint hozzávetőlegesen 2-szer magasabb, mint egészséges alanyoknál napi kétszeri alkalmazást követően. Az aktív metabolit által okozott expozíció dinamikus egyensúlyi állapotban ezeknél a betegeknél napi egyszeri alkalmazás esetén várhatóan hasonló lesz, mint amilyet az egészséges alanyoknál napi kétszeri adagolás mellett tapasztalnak. Súlyos (Child-Pugh C stádium) májkárosodásban szenvedő betegek hasonló becsült expozíciót mutattak dinamikus egyensúlyi állapotban, mint a középsúlyos májkárosodásban szenvedő betegek naponta egyszeri adagolás mellett.
5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei
A rágcsálókon végzett ismételt adagolású toxicitási vizsgálatokban a jelentős vérnyomáscsökkenés ami a fokozott farmakológiai hatás eredménye, átmeneti klinikai tüneteket, valamint csökkent élelmiszer-fogyasztást és a testtömeg növekedését indukálta. Felnőtt és kölyökkutyáknál a beleket és a csontot/csontvelőt azonosították a szelexipagkezelés utáni legfontosabb célszervekként. Kölyökkutyáknál a femoralis és/vagy tibialis epifízis növekedési zónáinak késleltetett záródását figyelték meg. Nem határozták meg azt a szintet, amelynél nem figyelhetők meg nemkívánatos hatások. Kölyökkutyáknál elszórtan intussusceptiót figyeltek meg a bél motilitására kifejtett, prosztaciklinnel összefüggő hatások miatt. Az aktív metabolit IP-receptorpotenciáljához adaptált biztonsági határok (a teljes expozíció alapján) a humán terápiás expozíció 2-szeresei voltak. Ezt nem figyelték meg egéren vagy patkányon folytatott toxicitásvizsgálatokban. Mivel a kutyák fajspecifikus érzékenység miatt hajlamosak intussusceptio kialakulására, ez az eredmény felnőtt emberekre nézve nem tekinthető relevánsnak.
A kutyák vizsgálatakor megfigyelt, a csontok fokozott ossificatiójáról és az azzal összefüggő csontvelő-elváltozásokról úgy gondolják, hogy azokat a kutyák EP4-receptorainak aktiválódása okozza. A humán EP4-receptorok nem aktiválódnak szelexipag vagy aktív metabolitja hatására, ezért ez a hatás fajspecifikus, és így nem jelentős az emberekre nézve.
Az elvégzett genotoxicitási vizsgálatokban összegyűlt bizonyítékok összegzése alapján sem a szelexipag, sem aktív metabolitja nem genotoxikus.
A 2 évig tartó karcinogenitási vizsgálatokban a szelexipag fokozta a pajzsmirigy-adenoma előfordulási gyakoriságát egérnél, valamint a Leydig-sejt-adenoma előfordulási gyakoriságát patkánynál. Ezek mechanizmusa specifikus a rágcsálókra. A retina-arteriolák kanyargósságát 2 év kezelés után kizárólag patkányoknál figyelték meg. A mechanizmus alapján a jelenséget az egész élet során fennálló értágulat és a szem hemodinamikájának ebből eredő elváltozásaival magyarázzák. A szelexipaggal kapcsolatos további histopathologiai eredményeket kizárólag olyan expozíció mellett figyeltek meg, amelyek messze meghaladják a maximális humán expozíció mértékét, tehát csekély jelentőséggel bírnak az emberek számára.
Egy patkányokon végzett termékenységi vizsgálatban azt figyelték meg, hogy a terápiás expozíciót (az összesített expozíció alapján) 173-szorosan meghaladó expozíció mellett meghosszabbodott az ivari ciklus, amely miatt megnőtt a párzásig eltelt napok száma. Az a szint, amelynél nem figyeltek meg hatást, a terápiás expozíció 30-szorosa volt. Egyébként a kezelés nem befolyásolta a termékenységgel kapcsolatos paramétereket.
A szelexipag nem bizonyult teratogénnek patkányban és nyúlban (a teljes expozíció alapján az expozíciós határérték a szelexipag által kiváltott terápiás expozíció 13-szorosa, az aktív metabolit esetében pedig 43-szorosa volt). A receptorpotenciál közti különbségeket figyelembe véve az IP-receptorral összefüggő, reprodukcióra gyakorolt lehetséges hatások biztonságossági határértéke termékenység esetében 20, embryofoetalis fejlődés esetében (szabad expozíció alapján) 5 és 1 volt patkány, illetve nyúl esetében. Patkányon végzett pre- és postnatalis fejlődési vizsgálatban a szelexipag nem fejtett ki hatást az anyaállat és az ivadék reprodukciós funkcióira.