Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Filmtabletta (tabletta): STAYVEER 62,5 mg filmtabletta Narancs-fehér, kerek, mindkét oldalán domború felületű, filmbevonatú tabletta, egyik oldalán domború „62,5” jelzéssel. STAYVEER 125 mg filmtabletta Narancs-fehér, ovális, mindkét oldalán domború felületű, filmbevonatú tabletta, egyik oldalán domború „125” jelzéssel. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóJANSSEN-CILAG INTERNATIONAL NV Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL STAYVEER 62,5 mg filmtabletta 62,5 mg boszentán (monohidrát formában) filmtablettánként. STAYVEER 125 mg filmtabletta 125 mg boszentán (monohidrát formában) filmtablettánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Tablettamag: Kukoricakeményítő Hidegen duzzadó keményítő Karboximetil-keményítő-nátrium Povidon Glicerin-dibehenát Magnézium-sztearát Filmbevonat: Hipromellóz Glicerin-triacetát Talkum Titán-dioxid (E171) Sárga vas-oxid (E172) Vörös vas-oxid (E172) Etilcellulóz Javallat4.1 Terápiás javallatok Pulmonális artériás hipertónia (PAH) kezelésére, a WHO szerinti III. funkcionális stádiumban lévő betegek terhelhetőségének és tüneteinek javítására. Hatékonynak bizonyult: • Primer (idiopátiás és örökletes) pulmonális artériás hipertónia • Szkleroderma következtében kialakult, jelentős intersticiális tüdőbetegség nélküli szekunder pulmonális artériás hipertónia • Veleszületett, a szisztémás keringés felől a pulmonális keringés felé irányuló sönthöz és Eisenmenger szindrómához társuló pulmonális artériás hipertónia A pulmonális artériás hipertónia WHO szerinti II. funkcionális stádiumban lévő betegek esetében is kimutatható volt némi javulás (lásd 5.1 pont). A STAYVEER szintén javallott az újonnan jelentkező digitalis fekélyek számának csökkentésére szisztémás szklerózisban és fennálló digitalis fekélybetegségben szenvedő betegeknél (lásd 5.1 pont). Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás Az alkalmazás módja A tablettákat reggel és este, szájon át, étkezés közben vagy attól függetlenül kell bevenni. A filmtablettákat vízzel kell lenyelni. A betegeket figyelmeztetni kell, hogy ne nyeljék le a fehér nagy denzitású polietilén gyógyszeres üvegekben található nedvességmegkötő anyagot. Adagolás Pulmonális artériás hipertónia A kezelést kizárólag a pulmonális artériás hipertónia kezelésében jártas orvos kezdheti el és felügyelheti. Felnőttek Felnőtt betegeknél a STAYVEER-kezelést napi kétszeri 62,5 mg-os adaggal kell kezdeni 4 hétig, majd a napi kétszeri 125 mg-os fenntartó adagra kell növelni. Ugyanezek a javaslatok vonatkoznak arra az esetre is, ha a STAYVEER-t a kezelés megszakítása után kezdik újra alkalmazni (lásd 4.4 pont). Gyermekek Gyermekgyógyászati farmakokinetiakai adatok szerint azonban a boszentán plazmakoncentrációja 1 és 15 év közötti PAH-ban szenvedő gyermekeknél általában alacsonyabb volt, mint a felnőtt betegeknél, és a STAYVEER adagjának naponta kétszer 2 mg/ttkg fölé történő emelésével, illetve az adagolási gyakoriság napi háromra növelésével nem nőtt (lásd 5.2 pont). Az adagok illetve az adagolási gyakoriság növelése feltehetően nem jár további klinikai előnyökkel. E farmakokinetikai eredmények alapján a PAH-ban szenvedő egyéves vagy ennél idősebb gyermekeknél a javasolt kezdeti és fenntartóadag 2 mg/ttkg reggel és este. Újszülöttkori tartós pulmonális hipertóniában (PPHN) szenvedő újszülötteknél a boszentán előnye nem volt kimutatható a standard terápián belül. Nincs az adagolásra vonatkozó javaslat (lásd 5.1 és 5.2 pont). Kezelés a PAH klinikai állapotának romlása esetén Amennyiben a klinikai állapot a legalább nyolchetes STAYVEER-kezelés (vagyis a fenntartó dózis legalább négy hétig tartó szedése) ellenére romlik (pl. a hatperces sétateszt távolságában legalább 10%-os csökkenés mutatkozik a kezelés előtti méréshez viszonyítva), alternatív kezelési mód alkalmazását kell megfontolni. Egyes esetekben, amikor a beteg állapota nem mutat javulást a nyolchetes STAYVEER-kezelés után, további 4 vagy 8 hét kezelés után az javulni kezd. Amennyiben a STAYVEER-kezelés ellenére (azaz több hónapi kezelés után) a klinikai állapot romlása figyelhető meg, a kezelés folytatását meg kell fontolni. Egyes betegeknél, akik nem reagálnak kielégítően a napi kétszer 125 mg-os STAYVEER-kezelésre, a fizikai terhelhetőség némiképp javítható a gyógyszer adagjának napi kétszer 250 mg-ra történő emelésével. A várható előnyt és kockázatot alaposan mérlegelni kell, különösen annak ismeretében, hogy a májtoxicitás dózisfüggő (lásd 4.4 és 5.1 pont). A kezelés felfüggesztése A STAYVEER-kezelés hirtelen felfüggesztésével kapcsolatban nem áll rendelkezésre elegendő információ pulmonális artériás hipertóniában szenvedő betegek esetében. Akut állapotrosszabbodás nem volt megfigyelhető. A lehetséges rebound-effektus káros klinikai következményeinek elkerülése érdekében azonban az adagot fokozatosan kell csökkenteni (felére csökkentett adag 3–7 napon keresztül). Az adag csökkentésének ideje alatt javasolt a beteg fokozott megfigyelése. Amennyiben a STAYVEER elhagyásáról döntenek, azt fokozatosan, alternatív kezelés bevezetése mellett kell végrehajtani. Szisztémás szklerózis fennálló digitalis fekélybetegséggel A kezelést kizárólag a szisztémás szklerózis kezelésében jártas orvos kezdheti el és felügyelheti. Felnőttek A STAYVEER-kezelést napi kétszeri 62,5 mg-os adaggal kell kezdeni 4 hétig, majd a napi kétszeri 125 mg-os fenntartó adagra kell növelni. Ugyanezek a javaslatok vonatkoznak arra az esetre is, ha a STAYVEER-t a kezelés megszakítása után kezdik újra alkalmazni (lásd 4.4 pont). Ezen indikáció tekintetében a kontrollos klinikai vizsgálatok tapasztalatai 6 hónapos időtartamra korlátozottak (lásd 5.1 pont). Rendszeres időközönként újra kell értékelni a beteg terápiás válaszát és a folytatódó kezelés szükségességét. Gondosan mérlegelni kell a kockázatokat és előnyöket, figyelembe véve a boszentán májtoxicitását (lásd 4.4 és 4.8 pont). Gyermekek A 18 év alatti gyermekeknél nincsenek a biztonságosságra és hatásosságra vonatkozó adatok. Nincsenek a STAYVEER-re vonatkozó farmakokinetikai adatok ebben a betegségben szenvedő gyermekeknél. Különleges betegcsoportok Májkárosodás A STAYVEER alkalmazása a máj közepes és súlyos működési zavaraiban szenvedő betegeknél ellenjavallt (lásd 4.3, 4.4 és 5.2 pont). Enyhe májkárosodás (pl. Child-Pugh A stádium) esetén nincs szükség az adag módosítására (lásd 5.2 pont). Vesekárosodás A vesekárosodásban szenvedők esetén nincs szükség az adag módosítására. A dialíziskezelést kapó betegek esetén sem kell az adagot módosítani (lásd 5.2 pont). Idősek 65 év fölötti betegek esetén nincs szükség az adag módosítására. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok • A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység • Child-Pugh B vagy C stádiumú, közepes vagy súlyos májelégtelenség (lásd 5.2 pont) • A kezelés kezdete előtt a máj aminotranszferáz-szintje, vagyis az aszpartát-aminotranszferáz (AST) és/vagy az alanin-aminotranszferáz (ALT) szintje magasabb, mint a normálérték felső határának háromszorosa (lásd 4.4 pont) • Ciklosporin A együttes használata (lásd 4.5 pont) • Terhesség (lásd 4.4 és 4.6 pont) • A fogamzóképes korú nők, akik nem alkalmaznak megfelelő fogamzásgátló módszereket (lásd 4.4, 4.5 és 4.6 pont) Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések A STAYVEER hatékonysága súlyos pulmonális artériás hipertóniában szenvedő betegek esetén nem igazolt. A klinikai állapot romlása esetén meg kell fontolni a betegség súlyos stádiumában javasolt terápiára (pl. epoprosztenol) való áttérést (lásd 4.2 pont). A pulmonális hipertóniában szenvedő, I. funkcionális stádiumban (WHO) lévő betegek esetén nincs megállapítva a boszentán alkalmazásának előny-kockázat mérlege. A STAYVEER-kezelést csak akkor szabad elkezdeni, ha a szisztémás szisztolés vérnyomás magasabb, mint 85 Hgmm. Nem bizonyított, hogy a STAYVEER-nek jótékony hatása van a meglevő digitalis fekélyek gyógyulására. Májműködés A máj aminotranszferáz-szintjének, azaz az aszpartát- és alanin-aminotranszferáz- (AST és/vagy ALT) szintjének boszentánhoz kapcsolódó növekedése dózisfüggő. A májenzimek változásai rendszerint a kezelés első 26 hetén belül lépnek fel, de a kezelés kései szakaszában is előfordulhatnak (lásd 4.8 pont). A szintnövekedéseket részben az epesók májsejtekből való eliminációjának kompetitív gátlása okozhatja, de feltehetőleg más, egyelőre kellőképpen nem ismert mechanizmusok is szerepet játszanak a máj működési zavaraiban. Nem zárható ki egy immunreakció aktiválása, továbbá a boszentán citolízishez vezető felhalmozódása a májsejtekben, mely súlyos májkárosodást okozhat. Az epesóexport-pumpa működését gátló gyógyszerek, pl. rifampicin, glibenklamid vagy ciklosporin A boszentánnal együtt történő alkalmazása esetén is növekedhet a máj működési zavarainak kockázata (lásd 4.3 és 4.5 pont), de az erre vonatkozó információk hiányosak. A máj aminotranszferáz-szintjét a kezelés megkezdése előtt, majd a STAYVEER-kezelés időtartama alatt havi rendszerességgel meg kell mérni. Ezenfelül minden dózisnövelés után két héttel újra meg kell mérni a máj aminotranszferáz-szintjét. Javaslatok ALT/AST-szint növekedés esetére ALT/AST-szintek Kezelési és megfigyelési javaslatok > 3 és ? 5 × NFH Az eredményt egy második májfunkciós vizsgálattal igazolni kell. Ha ez megerősíti az eredményt, egyéni mérlegelés alapján dönteni kell a STAYVEER-kezelés folytatásáról, valószínűleg csökkentett adaggal történő folytatásáról, vagy meg kell szakítani a STAYVEER alkalmazását (lásd 4.2 pont). Legalább kéthetenként továbbra is ellenőrizni kell az aminotranszferázok szintjét. Ha az aminotranszferáz-szintek visszatérnek a kezelés előtti értékükre, meg kell fontolni a STAYVEER további vagy újbóli alkalmazását, a lentebb ismertetett feltételeknek megfelelően. > 5 és ? 8 × NFH Az eredményt egy második májfunkciós vizsgálattal igazolni kell; ha az eredmény beigazolódik, meg kell szakítani a kezelést, és legalább kéthetenként ellenőrizni kell az aminotranszferázok szintjét. Ha az aminotranszferáz-szintek visszatérnek a kezelés előtti értékükre, meg kell fontolni a STAYVEER újbóli alkalmazását, a lentebb ismertetett feltételeknek megfelelően. > 8 × NFH Meg kell szakítani a kezelést. A STAYVEER újbóli alkalmazása nem jöhet számításba. Ha májkárosodás klinikai tünetei, azaz hányinger, hányás, láz, hasi fájdalom, sárgaság, szokatlan letargia vagy fáradtság, influenzára emlékeztető tünetek (ízületi fájdalom, izomfájás, láz) jelentkeznek, a kezelést fel kell függeszteni; a STAYVEER újbóli alkalmazása nem jöhet számításba. A kezelés újrakezdése A STAYVEER-kezelés újrakezdése csak akkor mérlegelhető, ha a kezelés várható előnyei nagyobbak a potenciális veszélyeknél, és ha a máj aminotranszferáz-szintje nem haladja meg a kezelés előtti értékeket. Javasolt kikérni egy hepatológus szakvéleményét. A kezelés újbóli megkezdése során követni kell a 4.2 részben közölt útmutatást. A kezelés újraindítása után 3 napon belül, majd 2 hét elteltével ismét, a továbbiakban pedig a fenti javaslatoknak megfelelően ellenőrizni kell az aminotranszferáz-szinteket. NFH = a normálérték felső határa Hemoglobinkoncentráció A boszentánkezelés következményeként dózisfüggő hemoglobinkoncentráció-csökkenés volt tapasztalható (lásd 4.8 pont). Placebo-kontrollos vizsgálatokban a boszentánnal összefüggő hemoglobinkoncentráció-csökkenés nem volt progresszív, és a kezelés 4–12. hetére stabilizálódott. Javasolt a hemoglobinkoncentrációt a kezelés megkezdése előtt, majd a negyedik hónapig havonta, a továbbiakban pedig negyedévente ellenőrizni. Klinikailag releváns hemoglobinkoncentráció- csökkenés esetén további kiértékeléssel és vizsgálattal meg kell állapítani ennek okát és azt, hogy szükség van-e specifikus kezelésre. A piacra kerülés utáni időszakban vörösvértest-transzfúziót indokló anémiás esetekről számoltak be (lásd 4.8 pont). Fogamzóképes nők Tekintve, hogy a STAYVEER-kezelés során elégtelenné válhat a hormonális fogamzásgálás, és figyelembe véve az állatokon végzett kísérletekben megfigyelt teratogén hatást, valamint annak kockázatát, hogy a terhesség során nagymértékben súlyosbodik a pulmonális hipertónia: • Fogamzóképes nők esetén kizárólag akkor kezdhető el a STAYVEER-kezelés, ha megbízható fogamzásgátlásról gondoskodnak, és a kezelés előtt elvégzett terhességi teszt eredménye negatív. • A STAYVEER-kezelés ideje alatt a hormonális fogamzásgátlók nem alkalmazhatók egyedüli fogamzásgátló módszerként. • A terhesség korai kimutatása érdekében a STAYVEER-kezelés alatt terhességi teszt havonkénti elvégzése javasolt. További információkért lásd 4.5 és 4.6 pont. Pulmonális vénaelzáródás Értágító szerek (főként prosztaciklinek) pulmonális vénaelzáródásban szenvedő betegeknél történő alkalmazása esetén ismeretes a tüdővizenyő előfordulása. Ezért amennyiben pulmonális hipertóniában szenvedő betegeknél STAYVEER szedése közben tüdővizenyőre utaló tünetek jelentkeznek, számolni kell a kapcsolódó vénaelzáródás lehetőségével. A piacra dobás utáni időszakban érkeztek közlések tüdővizenyő ritka előfordulásáról olyan, STAYVEER-rel kezelt betegeknél, akik feltételezett diagnózisa pulmonális vénaelzáródás volt. Pulmonális artériás hipertóniás betegek kísérő balkamra-diszfunkciója Pulmonális hipertóniában és kísérő balkamra-diszfunkcióban szenvedő betegekre vonatkozó specifikus vizsgálat nem készült. 1611 krónikus szívelégtelenségben szenvedő betegen azonban placebo-kontrollos STAYVEER-vizsgálatot végeztek (804 beteg esetén alkalmaztak boszentánt, és 807 esetben placebót), átlagosan másfél évig (AC-052-301/302 vizsgálat [ENABLE 1 & 2]). A vizsgálat tanúsága szerint a boszentán kezelés első 4–8 hetében gyakrabban volt szükség krónikus szívelégtelenség miatti kórházi gondozásra, aminek oka a folyadékretenció lehetett. A vizsgálatban a folyadék-visszatartás korai súlygyarapodásban, a hemoglobinkoncentráció csökkenésében és a lábvizenyő gyakoribb előfordulásában nyilvánult meg. A vizsgálat végén sem a szívelégtelenségek miatti kórházi kezelések teljes számában, sem a vizsgálat alatti mortalitásban nem volt különbség a boszentán- és a placebo-kezelésben részesülő betegek között. Javasolt ezért figyelni a folyadékretencióra utaló jeleket (ilyen pl. a súlygyarapodás), különösen, ha a beteg súlyos kísérő szisztolés diszfunkcióban is szenved. Ilyenek jelentkezése esetén javasolt diuretikus kezelést kezdeni, illetve növelni a már szedett diuretikumok adagját. Folyadékretenció jeleit mutató betegek esetén a diuretikus kezelést már a STAYVEER-kezelés megkezdése előtt meg kell fontolni. HIV-fertőzéshez társult pulmonális artériás hipertónia Antiretrovirális gyógyszerekkel kezelt HIV-fertőzéshez társult PAH-ban szenvedő betegeknél a STAYVEER alkalmazásával kapcsolatban nem áll rendelkezésre elegendő klinikai vizsgálati tapasztalat (lásd 5.1 pont). Egy egészséges egyéneken végzett, a boszentán és lopinavir+ritonavir közötti interakciós vizsgálat a boszentán emelkedett plazma-koncentrációját mutatta, mely maximumát a kezelés első 4 napja alatt érte el (lásd 4.5 pont). Amennyiben STAYVEER-kezelést kezdenek egy olyan betegnél, akinek ritonavir-indukálta proteáz-inhibítorra van szüksége, a beteg STAYVEER-rel szembeni toleranciáját a hypotensio és a májfunkciós vizsgálatok kockázatára való tekintettel az iniciációs fázis elején gondosan ellenőrizni kell. A boszentán antiretrovirális gyógyszerekkel való kombinált használata esetén a hepatotoxicitás és a hematológiai mellékhatások fokozott hosszútávú kockázata nem zárható ki. Az antiretrovirális kezelés hatásosságát esetlegesen befolyásoló, a boszentánnak a CYP450-enzimekre kifejtett serkentő hatásával kapcsolatos kölcsönhatások lehetősége miatt (lásd 4.5 pont) az ilyen betegeket a HIV-fertőzésüket illetően is gondosan figyelemmel kell kísérni. Krónikus obstruktív tüdőbetegség (COPD) következtében kialakult pulmonális hipertónia A boszentán biztonságosságát és tolerabilitását GOLD szerinti III. súlyossági csoportú COPD következtében kialakult pulmonális hipertóniában szenvedő 11 betegen végzett, nem kontrollos, 12 hetes feltáró vizsgálatban tanulmányozták. Nőtt a percventiláció és csökkent az oxigéntelítettség, és leggyakoribb mellékhatásként nehézlégzés jelentkezett, amely a kezelés felfüggesztése nyomán megszűnt. Együttes alkalmazás egyéb gyógyszerekkel A STAYVEER és a ciklosporin A együttes alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3 és 4.5 pont). A STAYVEER és a glibenklamid, flukonazol és rifampicin együttes alkalmazása nem javasolt. További részletek: lásd 4.5 pont. A CYP3A4- és CYP2C9-inhibitorok STAYVEER-rel való együttes alkalmazása kerülendő (lásd 4.5 pont). 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A STAYVEER kifejezetten a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre gyakorolt közvetlen hatását nem vizsgálták. Azonban a STAYVEER hipotóniát okozhat, ami szédüléssel, homályos látással vagy ájulással járhat, ezáltal befolyásolhatja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. 4.9 Túladagolás Egészséges vizsgálati alanyok egyszeri, max. 2400 mg-os boszentándózist kaptak, míg a pulmonális hipertóniától eltérő betegségben szenvedőknél két hónapon keresztül napi max. 2000 mg boszentánt alkalmaztak. A leggyakoribb mellékhatás enyhe és közepes erősségű fejfájás volt. A nagymértékű túladagolás aktív kardiovaszkuláris beavatkozást igénylő alacsony vérnyomáshoz vezethet. A gyógyszer piacrakerülését követő időszakban egy serdülőkorú férfibetegnél jelentettek túladagolást, aki 10 000 mg boszentánt vett be. A páciensnél hányinger, hányás, hipotenzió, szédülés, izzadás és homályos látás jelentkezett. A beteg a vérnyomása rendezése mellett 24 órán belül teljesen tünetmentessé vált. Megjegyzés: a boszentán nem üríthető ki a szervezetből dialízissel. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók A boszentán a CYP2C9 és CYP3A4 citokróm P450 (CYP) izoenzimek induktora. Az in vitro adatok arra utalnak, hogy a CYP2C19 izoenzim esetén is ilyen hatása van. Ez azt jelenti, hogy a STAYVEER szedésével csökken a fenti izoenzimek által metabolizált anyagok koncentrációja a plazmában. Ezért számolni kell az ezen izoenzimek által metabolizált gyógyszerek hatásosságának lehetséges megváltozásával. Az ilyen készítmények adagolását az együttes STAYVEER-kezelés megkezdése, dózisának módosítása vagy felfüggesztése után felül kell vizsgálni. A boszentánt a CYP2C9 és a CYP3A4 bontja el. Ezen izoenzimek gátlása a boszentán plazmakoncentrációjának növekedésével járhat (lásd: ketokonazol). A CYP2C9-inhibitorok hatását a boszentánkoncentrációra nem vizsgálták. Ezt a kombinációt elővigyázatosan kell alkalmazni. Flukonazol és egyéb CYP2C9- és CYP3A4-inhibitorok: Az elsősorban a CYP2C9 izoenzimet, de bizonyos mértékben a CYP3A4-et is gátló flukonazol együttes szedése a plazma boszentánkoncentrációjának jelentős növekedéséhez vezethet. Ez a kombináció ellenjavallt. Ugyanezen oknál fogva nem javallt erős CYP3A4-inhibitor (pl. ketokonazol, itrakonazol vagy ritonavir) és valamilyen CYP2C9-inhibitor (pl. vorikonazol) együttes adagolása a STAYVEER-rel. Ciklosporin A: a STAYVEER és a ciklosporin A (kalcineurin gátló) együttes alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3 pont). Együttes alkalmazás esetén a boszentán kezdeti minimális koncentrációja körülbelül harmincszorosa volt a boszentán önálló alkalmazása esetén mértnek. Egyensúlyi állapotban a boszentán plazmakoncentrációja 3-4-szer nagyobb volt, mint az önmagában adott boszentánkezelés esetén. E kölcsönhatás mechanizmusa legnagyobb valószínűséggel az, hogy a ciklosporin gátolja a boszentánnak a májsejtekbe történő transzport-fehérje által mediált felvételét. A ciklosporin A (CYP3A4 szubsztrát) vérkoncentrációja kb. 50%-kal csökkent. Ennek legvalószínűbb oka, hogy a boszentán indukálja a CYP3A4-et. Takrolimusz, szirolimusz: takrolimusz vagy szirolimusz és STAYVEER együttes használatát még nem tanulmányozták embereken, de a takrolimusz vagy szirolimusz és STAYVEER megnövekedett boszentán plazmakoncentrációt okozhat a ciklosporinhoz hasonlóan. A STAYVEER-rel történő használat csökkentheti a takrolimusz és szirolimusz plazmakoncentrációját. Emiatt a STAYVEER és tacrolimus vagy sirolimus együttes használata nem javasolt. Azokat a betegeket, akiknél ezt a kombinációt kell használni, alapos megfigyelés alatt kell tartani a STAYVEER mellékhatásai és a takrolimusz és szirolimusz vérkoncentrációja miatt. Glibenklamid: a glibenklamid (CYP3A4 szubsztrátum) plazmakoncentrációja napi kétszer 125 mg boszentán 5 napon keresztül történő együttes alkalmazása mellett 40%-kal csökkent, a hipoglikémiás hatás potenciálisan jelentős csökkenésével. A boszentán plazmakoncentrációja is csökkent, 29%-kal. Ezenfelül a magas aminotranszferáz-szint gyakoribb előfordulása volt megfigyelhető a kombinált kezelést kapó betegeknél. A glibenklamid és a boszentán egyaránt gátolja az epesóexport-pumpa működését, ami magyarázhatja a megnövekedett aminotranszferáz-szintet. Ez a kombináció kerülendő. Egyéb szulfonilureákkal kapcsolatban nem áll rendelkezésre gyógyszer-kölcsönhatási adat. Rifampicin: 9 egészséges személynél 7 napon át, naponta kétszer adott 125 mg boszentán, valamint az erős CYP2C9- és CYP3A4-induktor rifampicin együttes alkalmazása a boszentán plazmakoncentrációját 58%-kal csökkentette, és ez a csökkenés egy esetben majdnem 90%-os volt. Ezért a rifampicinnel történő együttes alkalmazást követően a boszentán hatásának jelentős csökkenése várható. A rimfapicin és a STAYVEER együttes alkalmazása nem javallott. Egyéb CYP3A4-induktorokra, pl. karbamazepinre, fenobarbitálra, fenitoinra és lyukaslevelű orbáncfűre vonatkozóan nem állnak rendelkezésre adatok, egyidejű alkalmazásuk azonban várhatóan a szisztémás boszentánexpozíció csökkenéséhez vezet. Nem zárható ki a hatásosság klinikailag jelentős csökkenése. Lopinavir + ritonavir (és egyéb, ritonavirrel támogatott proteázinhibitorok): 125 mg boszentán napi kétszeri adása 400 + 100 mg lopinavir + ritonavir napi kétszeri adásával kombinálva 9,5 napon keresztül egészséges önkénteseknél a boszentán plazmakoncentrációjának kezdeti megemelkedését eredményezte, amely körülbelül 48-szor volt magasabb, mint amit a boszentán önmagában történt adagolása után mértek. A 9. napon a boszentán plazmakoncentrációja körülbelül 5-ször magasabb volt, mint a boszentán önmagában történt adagolásakor. Ezt a kölcsönhatást legnagyobb valószínűséggel az okozza, hogy a ritanovir gátolja a májsejtekbe történő transzportfehérjék által mediált felvételt és a CYP3A4-et, ami csökkenti a boszentán clearance-ét. Ha egyidejűleg adják lopinavirral + ritonavirral vagy más ritonavirrel támogatott proteázinhibitorral, a beteg STAYVEER- rel szembeni toleranciáját monitorozni kell. A boszentánnal való, 9,5 napig tartó együttes adagolást követően a lopinavir és a ritonavir plazmakoncentrációja klinikailag nem jelentős mértékben csökkent (körülbelül 14, illetve 17%-kal). Ugyanakkor lehetséges, hogy a boszentánnal nem érték el a teljes indukciót, és a proteázinhibitorok szintjének további csökkenése nem zárható ki. A HIV-kezelés megfelelő monitorozása javasolt. Más, ritonavirrel támogatott proteázinhibitorokkal hasonló hatások várhatók (lásd 4.4 pont). Egyéb antiretrovirális szerek: adatok hiányában más, forgalomban lévő antiretrovirális szerekkel kapcsolatosan nem tehető specifikus javaslat. A nevirapin kifejezett májkárosító hatása miatt, amely összeadódhat a boszentán májkárosító hatásával, ez a kombináció nem javasolt. Hormonális fogamzásgátlók: 7 napon át naponta kétszer adott 125 mg boszentán, valamint egyszer adott, 1 mg noretiszteront és 35 µg etinil-ösztradiolt tartalmazó orális fogamzásgátló együttes alkalmazása a noretiszteron AUC-értékét 14%-kal, az etinil-ösztradiol AUC-értékét 31%-kal csökkentette. Az expozíció maximális csökkenése azonban egyes betegeknél elérte az 56%-ot, ill. a 66%-ot. Ezért függetlenül az alkalmazás módjától (pl. oralis, injekciós, transdermalis és vagy implantátum), az önmagukban alkalmazott hormon-alapú fogamzásgátlók nem minősülnek megbízható fogamzásgátló módszernek (lásd 4.4 és 4.6 pont). Warfarin: napi kétszer 500 mg boszentán 6 napon keresztül történő együttes alkalmazása mind az S- warfarin (CYP2C9 szubsztrátum), mind pedig az R-warfarin (CYP3A4 szubsztrátum) plazmakoncentrációját csökkentette (29%-kal, illetve 38%-kal). A pulmonális artériás hipertóniában szenvedő betegek esetén a boszentán és a warfarin együttes alkalmazására vonatkozó klinikai adatok szerint nem történt klinikailag releváns változás sem az INR-ben (International Normalized Ratio), sem a warfarindózisban (a klinikai vizsgálatok kezdeti és záróértékeinek összehasonlítása alapján). Továbbá a vizsgálat során a warfarinadag-módosítások gyakorisága (melyek oka az INR változása vagy mellékhatások jelentkezése volt) hasonló volt a boszentánnal és a placebóval kezelt betegek esetén. A warfarin és hasonló, szájon át alkalmazott alvadásgátló szerek adagját nem kell módosítani a boszentánkezelés megkezdésekor, de – különösen a kezdeti szakaszban és a dózis fokozatos emelésekor – javasolt az INR fokozott figyelése. Szimvasztatin: a szimvasztatin (CYP3A4 szubsztrátum) és aktív ß-hidroxisav-metabolitjának plazmakoncentrációja napi kétszer 125 mg boszentán 5 napon keresztül történő együttes alkalmazása mellett 34%-kal, illetve 46%-kal csökkent. A boszentán plazmakoncentrációja a szimvasztatin együttes alkalmazásának hatására nem változott. Meg kell fontolni a koleszterinszint figyelését és az ennek megfelelő dózismódosítást. Ketokonazol: az erős CYP3A4-inhibitornak számító ketokonazol és napi kétszer 62,5 mg boszentán 6 napon keresztül történő alkalmazása hatására a boszentán plazmakoncentrációja hozzávetőleg megkétszereződött. A STAYVEER adagolását nem szükséges módosítani. Bár ezt in vivo vizsgálatokkal nem igazolták, más erős CYP3A4-inhibitorok (pl. itrakonazol vagy ritonavir) esetén is a boszentán plazmakoncentrációjának hasonló növekedése várható. CYP3A4-inhibitorral kombinálva azonban a lassú CYP2C9-metabolizáló betegek esetén a boszentán nagyobb mértékű plazmakoncentráció-növekedésére lehet számítani, ami potenciálisan káros mellékhatásokat okozhat. Epoprosztenol: a 10 gyermekkorú, kombinált boszentán- és epoprosztenolkezelésben részesülő beteggel végzett vizsgálat (AC-052-356 [BREATHE-3]) korlátozott mennyiségű adatának tanúsága szerint a boszentán Cmax és AUC értékei (egyszeres és többszörös adag alkalmazása esetén egyaránt) azonos szinten voltak a folyamatos epoprosztenol infúziót kapó és nem kapó betegeknél (lásd 5.1 pont). Szildenafil: egészséges önkénteseknek 6 napon át, naponta kétszer adott 125 mg boszentán (steady state) és naponta háromszor adott 80 mg szildenafil (steady state) együttes alkalmazása a szildenafil AUC-értékének 63%-os csökkenéséhez és a boszentán AUC-értékének 50%-os emelkedéséhez vezetett. Együttes alkalmazás esetén óvatosan kell eljárni. Digoxin: napi kétszer 500 mg boszentán 7 napon keresztül digoxinnal történő együttes alkalmazása a digoxin AUC-, Cmax- és Cmin-értékeinek sorrendben 12, 9, illetve 23%-os csökkenésével járt. Az interakció hatásmechanizmusának alapja a P-glikoprotein indukciója lehet. Ennek a kölcsönhatásnak feltehetőleg klinikailag nincs jelentősége. Gyermekek Interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek. 6.2 Inkompatibilitások Nem értelmezhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások Húsz placebo-kontrollos vizsgálatban, amelyet számos terápiás javallat alapján végeztek, összesen 2486 beteg kapott napi 100–2000 mg közötti adagban boszentánt, 1838 beteg pedig placebo- kezelésben részesült. A kezelés átlagos hossza 45 hét volt. A mellékhatásokat úgy határozták meg, mint a boszentánt kapó betegek legalább 1%-ánál, és a placebokezelésben részesülő betegekkel összehasonlítva legalább 0,5%-kal nagyobb gyakorisággal előforduló események. A leggyakrabban előforduló mellékhatások a következők voltak: fejfájás (11,5%), ödéma/folyadék-visszatartás (13,2%), májműködési zavarok (10,9%) és vérszegénység/hemoglobincsökkenés (9,9%). A boszentánkezelés hatására dózisfüggő módon nőtt a májeredetű aminotranszferázok szintje és csökkent a hemoglobin koncentrációja (lásd: 4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések). A boszentán 20 placebo-kontrollos vizsgálatában megfigyelt, és a forgalomba hozatal után tapasztalt mellékhatások gyakoriság alapján kerülnek besorolásra, a következő megállapodás szerint: nagyon gyakori (?1/10); gyakori (?1/100 – <1/10); nem gyakori (?1/1000 < 1/100); ritka (?1/10 000 – < 1/1000); nagyon ritka (<1/10 000); nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. A mellékhatások tekintetében nem lehetett klinikailag releváns különbséget kimutatni a teljes adathalmaz és a jóváhagyott javallatok között. Szervrendszer Gyakoriság Mellékhatás Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Gyakori Anaemia, hemoglobincsökkenés (lásd 4.4 pont) Nem ismert Anaemia vagy hemoglobincsökkenés, amely vérátömlesztést tesz szükségessé 1 Nem gyakori Thrombocytopenia 1 Nem gyakori Neutropenia, leukopenia 1 Immunrendszeri betegségek és tünetek Gyakori Túlérzékenységi reakciók (köztük dermatitisz, pruritusz és bőrkiütés) 2 Ritka Anafilaxis és/vagy angioödéma 1 Idegrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori Fejfájás 3 Gyakori Ájulás 1, 4 Szembetegségek és szemészeti tünetek Nem ismert Homályos látás 1 Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Gyakori Palpitáció 1, 4 Érbetegségek és tünetek Gyakori Arcpír Gyakori Hypotensio1, 4 Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Gyakori Orrdugulás 1 Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Gyakori Gastroözofágeális reflux betegség Hasmenés Máj- és epebetegségek, illetve tünetek Nagyon gyakori Kóros májfunkciós vizsgálati eredmények (lásd 4.4 pont) Nem gyakori Az aminotranszferáz-szint növekedése, ami hepatitisszel (beleértve a mögöttes hepatitis lehetséges fellángolását) és/vagy sárgasággal jár 1 (lásd 4.4 pont) Ritka Májcirrhosis, májelégtelenség1 A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Gyakori Erythema Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Nagyon gyakori Ödéma, folyadék-visszatartás 5 1 A forgalomba hozatal utáni tapasztalatokból gyűjtött adatok, a gyakoriságok a placebo-kontrollos klinikai adatok statisztikai modellezésén alapulnak. 2 Túlérzékenységi reakciók a boszentánt szedő betegek 9,9%-ánál, míg a placebót szedő betegek 9,1%-ánál jelentkeztek. 3 A fejfájás a boszentánt szedő betegek 11,5%-ánál, míg a placebót szedő betegek 9,8%-ánál jelentkezett. 4. Ezek a típusú reakciók az alapbetegséggel is összefüggésbe hozhatók. 5 Az ödéma vagy folyadék-visszatartás a boszentánt szedő betegek 13,2%-ánál, míg a placebót szedő betegek 10,9%-ánál jelentkezett. A gyógyszer piacra kerülése utáni időszakban a több társbetegségben szenvedő és többféle gyógyszeres kezelésben részesülő betegeknél hosszan tartó STAYVEER-kezelés után ritkán tisztázatlan eredetű májcirrhosisról számoltak be. Ezek az esetek kiemelik annak fontosságát, hogy a májfunkció megfigyelése a STAYVEER-kezelés időtartama alatt az előírt havi menetrend szigorú betartásával történjék (lásd 4.4 pont). Gyermekek Nem kontrollos klinikai vizsgálatok gyermekkorú betegeknél: A filmbevonatú tablettával végzett első, nem kontrollos gyermekgyógyászati vizsgálat a biztonságossági profilja (BREATHE-3: n = 19, átlagéletkor 10 év [3-15 éves tartományban], nyílt vizsgálat, naponta kétszer 2 mg/kg boszentán; a kezelés időtartama 12 hét) hasonló volt a PAH-ban szenvedő betegekkel végzett kulcsfontosságú vizsgálatokban megfigyelthez. A BREATHE-3 vizsgálatban a leggyakrabban előforduló mellékhatás az arcpír (21%), a fejfájás és a kóros májfunkció (mindkettő 16%) volt. A 32 mg-os diszpergálódó boszentán tablettával (FUTURE 1/2, FUTURE 3/kiterjesztés) PAH-ban folytatott, nem kontrollos gyermekgyógyászati vizsgálatok összesített elemzésében összesen 100 gyermeket kezeltek naponta kétszer 2 mg/kg (33 fő), naponta háromszor 2 mg/kg (31 fő) illetve naponta kétszer 4 mg/kg (36 fő).boszentánnal. A beválogatáskor hat beteg volt 3 hónapos és 1 éves kor között, 15 gyermek volt 1 és 2 éves kor között, és 79 volt 2 és 12 éves kor között. Az átlagos kezelési időtartam 71,8 hét volt (0,4-258 hetes tartományban). E nem kontrollos gyermekgyógyászati vizsgálatok összesített elemzésében a biztonságossági profil hasonló volt a PAH-ban szenvedő betegekkel végzett pivótális vizsgálatokban megfigyeltekhez, a fertőzések kivételével, melyeket a felnőttekhez képest gyakrabban jelentettek (69,0% szemben a 41,3%-al). A fertőzések gyakoriságában mutatkozó különbség részben a gyermekgyógyászati környezetben a hosszabb medián terápiás expozíciónak tulajdonítható (medián 71,8 hét) a felnőtteken végzett vizsgálatokhoz képest (medián 17,4 hét). A leggyakoribb nemkívánatos események a felső légúti fertőzések (25%), pulmonális (artériás) hipertónia (20%), megfázás (17%), láz (15%), hányás (13%), hörghurut (10%), hasi fájdalom (10%), hasmenés (10%) voltak. Nem volt lényeges különbség a nemkívánatos események gyakoriságában a 2 éves kor alatti és feletti betegek között, noha az eredmények mindössze 21, 2 éves kor alatti gyermeken alapulnak, akik közül 6 beteg 3 hónapos és 1 éves kor közötti volt. Májelváltozással valamint anaemiával/hemoglobin csökkenéssel járó nemkívánatos események a betegek 9%-ánál, illetve 5%-ánál fordultak elő. Egy PPHN betegeken folytatott (FUTURE-4) randomizált placebo-kontrollos vizsgálatban összesen 13 újszülöttet kezeltek boszentán diszpergálódó tablettával, naponta kétszer 2 mg/kg dózisban (8 beteg placebót kapott). A boszentán és placebo kezelés medián időtartama 4,5 (0,5-10,0 napos tartományban) illetve 4,0 (2,5-6,5 napos tartományban) nap volt. A leggyakoribb nemkívánatos események a boszentánnal illetve placebóval kezelt betegcsoportokban rendre az anaemia vagy hemoglobin csökkenés (7 illetve 2 beteg), generalizált ödéma (3 illetve 0 beteg) és hányás (2 illetve 0 beteg) voltak. Laboratóriumi eltérések Májfunkciós eltérések A klinikai program során a máj aminotranszferáz-szintjének dózisfüggő változásai rendszerint a kezelés első 26 hetében történtek, általában fokozatosan alakultak ki, és többnyire nem okoztak tünetet. A gyógyszer piacra kerülése utáni időszakban ritkán májcirrhosisról és májelégtelenségről számoltak be. E mellékhatás mechanizmusa nem tisztázott. Az emelkedett aminotranszferáz-szint normalizálódása spontán is bekövetkezhet a fenntartó dózis további alkalmazása mellett vagy a STAYVEER dózisának csökkentése után, de szükséges lehet a kezelés megszakítása, illetve felfüggesztése (lásd 4.4 pont). A 20 integrált placebo-kontrollos vizsgálat keretében a máj-aminotranszferázok szintje a boszentánnal kezelt betegek 11,2%-ánál, illetve a placebo-kezelésben részesülő betegek 2,4%-ánál emelkedett a normálérték felső határának (NFH) háromszorosát meghaladó mértékben. Az NFH ? 8 emelkedését a boszentánnal kezelt betegek 3,6%-ánál és a placebóval kezelt betegek 0,4%-ánál tapasztalták. Az aminotranszferáz-szint emelkedését a bilirubinszint emelkedése kísérte (? 2 x NFH), epevezeték- elzáródás nélkül, a boszentánnal kezelt betegek 0,2%-ánál (5 beteg) és a placebóval kezeltek 0,3%- ánál (6 beteg). A 100, PAH betegen folytatott nem kontrollos gyermekgyógyászati FUTURE 1/2 és FUTURE 3/kiterjesztés vizsgálatok összesített elemzésében a máj aminotranszferáz ? 3 × NFH emelkedését figyelték meg a betegek 2%-ánál. A 13, PPHN-ben szenvedő újszülöttel folytatott FUTURE 4 vizsgálatban a boszentánnal naponta kétszer 2 mg/kg dózissal 10 napnál rövidebb ideig (0,5-10,0 nap tartományban) kezelt betegeknél nem tapasztaltak máj aminotranszferáz ? 3 × NFH emelkedést a kezelés időtartama alatt, de egy esetben hepatitis alakult ki 3 nappal a boszentán kezelés befejezését követően. Hemoglobin A felnőtt placebo-kontrollos vizsgálatban a kezdeti értékhez viszonyítva, 10 g/dl érték alá való hemoglobinkoncentráció-csökkenés a vizsgálat végén a boszentánt kapó betegek 8%-ánál, a placebót kapók 3,9%-ánál jelentkezett (lásd 4.4 pont). A 100 PAH gyermek betegen folytatott nem kontrollos gyermekgyógyászati FUTURE 1/2 és FUTURE 3/kiterjesztés vizsgálatok összesített elemzésében a kiindulási értékhez viszonyítva, 10 g/dl érték alá való hemoglobinkoncentráció-csökkenést jelentettek a betegek 10,0%-ánál. 8 g/dl érték alá való csökkenés nem történt. A FUTURE-4 vizsgálatban, 13-ból 6 PPHN-ben szenvedő, boszentán kezelt újszülöttnél észleltek a kezelés alatt a kezelés kezdetén a referencia tartományban lévő értékről a normálérték alsó határa alá történő hemoglobinszint-csökkenést. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: egyéb antihipertenzívumok, ATC-kód: C02KX01 Hatásmechanizmus A boszentán kettős endothelinreceptor-antagonista (ERA), affinitással mind endothelin-A, mind endothelin-B (ETA és ETB) receptorokhoz. Csökkenti a pulmonális és a szisztémás vaszkuláris rezisztenciát, s így a pulzusszám emelkedése nélkül nő a perctérfogat. A legerősebb ismert érszűkítők egyike, az endothelin-1 neurohormon (ET-1) elősegítheti a fibrózist, a sejtburjánzást, a kardiális hipertrófiát és a remodelinget. Pro-inflammatórikus tulajdonságú. Ezeket a hatásokat az endothelinnek az endotheliumban és az érfal simaizomsejtjeiben található ETA és ETB receptorokhoz való kapcsolódása közvetíti. Az ET-1 koncentrációja a szövetekben és a plazmában számos kardiovaszkuláris és kötőszöveti betegség (például pulmonális artériás hipertónia, szkleroderma, akut és krónikus szívelégtelenség, myocardialis ischaemia, szisztémás hipertenzió és ateroszklerózis) esetén magas, ami arra utal, hogy az ET-1 patogén szerepet játszat e betegségek kialakulásában. Pulmonális artériás hipertónia és szívelégtelenség esetén endothelinreceptor- antagonizmus hiányában jelentős a korreláció a megnövekedett ET-1 koncentráció és a fenti betegségek súlyossága, illetve prognózisa között. A boszentán az ET-1-gyel és más ET-peptidekkel versengve kötődik az ETA és ETB receptorokhoz; affinitása az előbbihez kissé nagyobb (Ki = 4,1-43 nM), mint az utóbbihoz (Ki = 38-730 nM). A boszentán specifikusan az ET-receptorokat gátolja, nem kötődik más receptorokhoz. Hatásosság Állatmodellek A pulmonális hipertónia állatmodelljeiben a boszentán hosszú távú, szájon át történő alkalmazása csökkentette a pulmonális vaszkuláris rezisztenciát, s visszafordította a pulmonális vaszkuláris- és a jobbkamra-hipertrófiát. A pulmonális fibrózis állatmodelljében a boszentán csökkentette a kollagénlerakódást a tüdőben. Hatásosság a pulmonális hipertóniában szenvedő felnőtt betegek esetén Két randomizált, kettősvak, multicentrikus, placebo-kontrollos vizsgálat során 32 (AC-052-351 vizsgálat), illetve 213 (AC-052-352 [BREATHE-1] vizsgálat) felnőtt beteget vizsgáltak a pulmonális artériás hipertóniának a WHO osztályozás szerinti III.– IV. funkcionális stádiumban (primer pulmonális hipertónia vagy szekunder pulmonális hipertónia, elsősorban szklerodermához kapcsolódva). Négyhetes kezdeti szakasz után, melynek során a betegek napi kétszer 62,5 mg boszentánt kaptak, a vizsgálatokban alkalmazott fenntartó adag napi kétszer 125 mg (AC-052-351), illetve napi kétszeri 125 mg vagy 250 mg (AC-052-352) volt. A boszentán a betegek aktuális kezelését egészítette ki, mely alvadásgátlók, értágító szerek (pl. kalciumcsatorna-blokkolók), diuretikumok, oxigén és digoxin kombinációjára épülhetett, epoprosztenol nélkül. A kontrollcsoport jelenlegi terápiája mellé placebót kapott. A vizsgálatok primer végpontja a hatperces sétateszt eredményének változása volt az első vizsgálatban 12, a másodikban 16 hét után. Mindkét vizsgálat során bebizonyosodott, hogy a boszentán hatására szignifikáns mértékben növekszik a fizikai teljesítőképesség. A placebo-korrigált távolságnövekmény a vizsgálat előtti értékhez képest 76 méter (p = 0,02; t-teszt), illetve 44 méter (p = 0,0002; Mann-Whitney U teszt) volt a vizsgálatok primer végpontján. A napi kétszer 125 mg-os és a napi kétszer 250 mg-os dózist kapó csoport közötti különbség nem volt statisztikailag szignifikáns, de a napi kétszer 250 mg-os adaggal kezelt csoportban javuló tendencia volt megfigyelhető a fizikai teljesítőképességben. A távolság növekedése a kezelés 4. hete után megállapítható volt, s a 8. hét után egyértelművé vált. A betegek egy alcsoportjában ez az eredmény a kettősvak vizsgálat 28. hetéig megmaradt. A sétatávolság változásán, a WHO funkcionális osztályozásán és a nehézlégzésen alapuló retrospektív, kérdőíves felmérés szerint a napi kétszer 125 mg-os dózisú randomizált, placebo-kontrollos boszentánvizsgálatban részt vevő 95 beteg esetén a 8. hét után 66 betegnél javulás, 22-nél stagnálás, 7- nél pedig romlás volt tapasztalható. A 8. héten változatlan állapotú 22 beteg közül a 12/16. hétre a kezdeti állapothoz képest 6 állapota javult, 4-é romlott. A 8. héten romlást mutató 7 beteg közül a 12/16. hétre a kezdeti állapothoz képest 3 állapota javult, 4-é romlott. Az invazív hemodinamikai paramétereket csak az első vizsgálat értékelte. A boszentánkezelés a kardiális index jelentős növekedéséhez vezetett a tüdőartéria-nyomás, a pulmonális vaszkuláris rezisztencia és az átlagos jobb pitvari nyomás lényeges csökkenése mellett. A boszentánkezelés során a pulmonális artériás hipertónia tüneteinek enyhülése volt megfigyelhető. A sétatesztek során mért nehézlégzés a boszentánkezelést kapott betegeknél javulást mutatott. Az AC- 052-352 vizsgálatban részt vevő 213 beteg 92%-a kezdetben a WHO III., 8%-a pedig a IV. funkcionális stádiumába tartozott. A boszentánkezelés a betegek 42,4%-ánál vezetett a WHO- besorolás szerinti funkcionális stádium javulásához (placebo esetén ez az érték 30,4%). A WHO- besorolás szerinti összjavulás mindkét vizsgálatban szignifikánsan jobb volt a boszentánkezelésben részesült betegek között, mint a placebót kapók esetén. A boszentánkezeléshez a klinikai állapotromlás szignifikáns lassulása kapcsolódott a 28. héten (10,7%, szemben a placebo 37,1%-ával, p = 0,0015). Egy randomizált, kettősvak, multicentrikus, placebo-kontrollos vizsgálatban (AC-052-364 [EARLY]) 185, PAH-ban szenvedő, a WHO szerinti II. funkcionális stádiumban (kezdeti átlagos 6 perces séta távolsága 435 m) lévő beteg részesült naponta 2-szer 62,5 mg boszentánkezelésben 4 héten keresztül, amit 6 hónapon át tartó, 125 mg boszentán 2-szer naponta (n=93) vagy placebo-kezelés (n=92) követett. A vizsgálatba bevont betegek vagy nem részesültek még PAH kezelésben (n=156), vagy állandó dózisú szildenafil-kezelésben részesültek (n=29). Az összetett elsődleges végpont a pulmonális vaszkuláris rezisztencia (PVR) kiindulási értékhez viszonyított százalékos változása, valamint a 6. hónapban mért 6 perces séta távolságának a kiindulási értékhez viszonyított változása és a placebo-kezelés közötti különbség volt. Az alábbi táblázat a fent említett vizsgálati protokoll elemzésének adatait tartalmazza. PVR (dyn.sec/cm5 ) 6 perces séta távolsága (m) Placebo (n=88) Boszentán (n=80) Placebo (n=91) Boszentán (n=86) Kiindulási érték, átlag (SD) 802 (365) 851 (535) 431 (92) 443 (83) Kiindulási értekhez viszonyított változás, átlag (SD) 128 (465) –69 (475) –8 (79) 11 (74) Kezelés hatásossága –22,6% 19 95% CL –34, –10 –4, 42 p-érték <0,0001 0,0758 PVR = pulmonális vaszkuláris rezisztencia A placebo-kezeléshez képest a boszentán terápia a klinikai rosszabbodás ütemének csökkenésével járt, amit a tüneti súlyosbodás, a PAH miatti hospitalizáció és a halálozás együttesen határozott meg (proporcionális kockázatcsökkenés 77%, 95%-os CI: 20%-94%, p=0,0114). A kezelési effektust a tüneti súlyosbodás komponensben bekövetkező javulás határozta meg. A boszentán-csoportban egy, a PAH súlyosbodása miatti hospitalizáció következett be, míg a placebo-csoportban három hospitalizáció volt. A 6-hónapos, kettős-vak vizsgálati időszakban kezelési csoportonként csupán egy haláleset következett be, ezért nem lehet a túlélésre vonatkozó következtetéseket levonni. Hosszútávú adatokat generáltak mind a 173 olyan beteg esetén, akik a kontrollos fázisban boszentán terápiában részesültek, és/vagy akiket az EARLY-vizsgálat nyílt, kiterjesztéses fázisában placebóról boszentánra állítottak át. A boszentán-expozíció átlagos időtartama 3,6 ± 1,8 év volt (maximum 6,1 év), ahol a betegek 73%-át legalább 3 évig, 62%-át pedig legalább 4 évig kezelték. A betegek további PAH kezelésben részesülhettek, ha az a nyílt kiterjesztett vizsgálat során szükséges volt. A betegek nagy részénél idiopátiás vagy örökletes pulmonális artériás hipertóniát diagnosztizáltak (61%). Összességében a betegek 78%-a maradt a WHO II-es funkcionális csoportjában. A Kaplan-Meier túlélési arány a kezelés kezdetétől számított 3. és 4. évben, sorrendben 90% és 85% volt. Ugyanekkor a betegek 88%-ánál és 79%-ánál a PAH nem progrediált (összhalálozás, tüdő traszplantáció, pitvari septostomia vagy intravénás vagy szubkután prosztanoid kezelés megkezdése). A kettő-vak fázisban a megelőző placebo-kezelés és a nyílt kiterjesztési időszak során megkezdett egyéb gyógyszerek relatív hatása nem ismert. Egy prospektív, multicentrikus, randomizált, kettős-vak, placebo-kontrollos vizsgálatban (AC-052-405 [BREATHE-5]) örökletes szívbetegséghez társult, WHO III. funkcionális stádiumba tartozó PAH-ban és Eisenmenger-szindrómában szenvedő betegeket 4 héten át naponta kétszer 62,5 mg, majd további 12 héten át naponta kétszer 125 mg boszentánnal (n = 37, akik közül 31, jobb-bal túlsúlyú, kétirányú sönttel rendelkezett) kezeltek. A vizsgálat elsődleges célja annak kimutatása volt, hogy a boszentán nem fokozza a hipoxémiát. 16 hét elteltével a boszentán a placebóhoz képest (n = 17 beteg) 1,0%-kal növelte az átlagos oxigéntelítettséget (95%-os CI –0,7%–2,8%), bizonyítva, hogy a boszentán nem fokozza a hipoxémiát. A boszentán-csoportban szignifikáns módon csökkent a pulmonális vaszkuláris rezisztencia (leginkább a kétirányú intrakardiális sönttel bíró betegek alcsoportjában). 16 hét elteltével a hatperces sétatávolság placebo-korrigált átlagnövekménye 53 méter volt (p = 0,0079), ami a terhelhetőség javulására utal. A BREATHE-5 vizsgálat 24 hetes, nyílt kiterjesztési időszakában (AC- 052-409) 26 beteg továbbra is kapta a boszentán-kezelést (a kezelés átlagos tartama 24,4 ± 2,0 hét volt), és a hatásosság többnyire nem változott. Egy nyílt, nem összehasonlító vizsgálatban (AC-052-362 [BREATHE-4]) 4 héten át naponta kétszer 62,5 mg, majd további 12 héten át naponta kétszer 125 mg boszentánnal kezeltek tizenhat HIV- fertőzéshez társult PAH-ban (WHO III. funkcionális stádium) szenvedő beteget. 16 hét múlva a terhelhetőség szignifikáns javulása volt tapasztalható a kezdeti értékekhez képest: a hatperces sétatávolság átlagos növekménye 91,4 méter volt az átlagban 332,6 méteres kezdeti értékhez képest (p < 0,001). A boszentánnak az antiretrovirális gyógyszerek hatékonyságára vonatkozó hatásával kapcsolatban nem vonható le határozott következtetés (lásd még 4.4 pont). A STAYVEER-kezelés túlélésre gyakorolt előnyös hatásainak bizonyítására nem áll rendelkezésre klinikai tanulmány. Ugyanakkor a 2 placebo-kontrollos alapvizsgálatban (AC-052-351 és AC-052- 352) és/vagy azok nem kontrollált, nyílt kiterjesztett fázisaiban boszentánnal kezelt 235 beteg túlélését hosszú távon rögzítették. A boszentán-expozíció átlagos időtartama 1,9 év ± 0,7 év volt (min.: 0,1 év; max.: 3,3 év) és a betegek megfigyelésének időtartama átlagosan 2,0 ± 0,6 év volt. A betegek többségének diagnózisa primer pulmonális hipertónia volt (72%), és a WHO III. funkcionális stádiumba tartoztak (84%). Ezen teljes betegmintában a túlélésre vonatkozó Kaplan-Meier becslés a boszentánkezelés megkezdése után 1, illetve 2 évvel 93%, illetve 84% volt. A túlélésre vonatkozó becslések alacsonyabbak voltak a szisztémás szklerózis okozta szekunder pulmonális artériás hipertóniában szenvedő betegekben. A becsléseket befolyásolhatta az epoprosztenol-kezelés megindítása 43/235 betegben. Pulmonális artériás hipertóniában szenvedő gyermekekkel végzett vizsgálatok BREATHE-3 (AC-052-365) A boszentán filmtabletta hatását nyílt, nem- kontrollos vizsgálattal mérték fel 19, pulmonális artériás hipertóniában szenvedő 3-15 éves betegen. A vizsgálat elsődleges célja a farmakokinetika vizsgálata volt (lásd 5.2 pont). A betegek vagy pulmonális hipertóniában (10 beteg) vagy veleszületett szívelégtelenséghez kapcsolódó pulmonális artériás hipertóniában (9 beteg) szenvedtek, és a kezelés előtt a WHO-besorolás szerinti II. (n = 15 beteg, 79%) és III. (n = 4 beteg, 21%) osztályba tartoztak. A 12 hetes kezeléshez a betegeket testsúlyuk alapján három csoportba osztották, és megközelítőleg 2 mg/kg boszentánnal kezelték naponta kétszer. A betegek fele mindhárom csoportban intravénás epoprosztenol-kezelés alatt állt már; az epoprosztenoldózist a vizsgálat során nem módosították. 17 beteg esetén végeztek hemodinamikai mérést. A kardiális index kezdeti értékhez képest történő átlagos emelkedése 0,5 l/perc/m2 , az átlagos pulmonális nyomás átlagos csökkenése 8 Hgmm, a PVR átlagos csökkenése pedig 389 dyn•s/cm5 volt. Ezek a kezdeti értéktől számított hemodinamikai javulások az epoprosztenol együttes alkalmazása mellett és a nélkül is hasonlóak voltak. A 12. héten a terheléses tesztek paramétereinek a kezdeti értékekhez viszonyított eltérései nagy változatosságot mutattak, és egyik paraméter változása sem volt szignifikáns. FUTURE 1/2 (AC-052-365/AC-052-367) A FUTURE 1 egy nyílt, nem kontrollos vizsgálat volt melyet a boszentán diszpergálódó tabletta formátumával végeztek naponta kétszer 4 mg/kg fenntartó dózisban adagolva 36, 2 és 11 éves kor közötti betegen. A vizsgálat elsődleges célja a farmakokinetika vizsgálata volt (lásd 5.2 pont). Indulásakor a betegek vagy idiopátiás (31 beteg [86%]) vagy familiáris (5 beteg [14%]) PAH-ban szenvedtek és a WHO-besorolás szerinti II. (n = 23 beteg, 64%) és III. (n = 13 beteg, 36%) osztályba tartoztak. A FUTURE 1 vizsgálatban a vizsgált kezelés medián expozíciója 13,1 hét volt (tartomány: 8,4-től 21,1). A betegek közül 33 kapott további kezelést a boszentán diszpergálódó tablettával naponta kétszer 4 mg/kg dózisban a FUTURE 2 nem kontrollos kiterjesztett fázisban 2,3 éves átlagos teljes kezelési időtartamban (tartomány: 0,2-től 5 év). A FUTURE 1 indulásakor 9 beteg szedett epoprosztenolt. A vizsgálat során 9 beteg részesült újonnan megkezdett PAH-specifikus gyógyszerelésben. A PAH súlyosbodására (halál, tüdőtranszplantáció, PAH súlyosbodás miatti kórházi ellátás) vonatkozó Kaplan-Meier-féle eseménymentes becslés 2 év után 78,9% volt. A Kaplan-Meier-féle becsült teljes túlélési arány a második évben 91,2% volt. FUTURE 3 (AC-052-373) Ebben a nyílt, randomizált, a boszentán 32 mg-os diszpergálódó tabletta formulával végzett vizsgálatban 64, stabil PAH-ban szenvedő 3 hónap és 11 éves kor közötti gyermeket randomizáltak 24 hetes, naponta kétszer 2 mg/kg (33 fő) vagy naponta háromszor 2 mg/kg (31 fő) boszentán kezelésre. Negyvenhárom életkora (67,2%) ? 2 és 11 év közé, tizenöté (23,4%) 1 és 2 év közé és haté (9,4%) 3 hónap és 1 év közé esett. A vizsgálat elsődleges célja a farmakokinetika vizsgálata volt (lásd 5.2 pont) és a hatásossági végpontok meghatározása csak felderítő jellegű volt. A PAH etiológiája Dana Point osztályozása szerint magában folglalja az idiopátiás PAH-t (46%), örökletes PAH-t (3%), korrekciós szívműtét utáni kapcsolt PAH-t (38%), a szisztémás-pulmonális sönttel kapcsolatban álló PAH-CHD- t, mely magában foglalja az Eisenmenger szindrómát is (13%). A kezelés kezdetekor a betegek a WHO funkcionális besorolás szerinti I. (n = 19 beteg, 29%) II. (n = 27 beteg, 42%) és III. (n = 18 beteg, 28%) osztályba tartoztak. A vizsgálat kezdetekor a betegeket PAH gyógyszerekkel kezelték (leggyakrabban a PDE-5 gátló szildenafillal önmagában [35,9%], boszentánnal önmagában [10,9%] valamint boszentán, iloproszt és szildenafil együttes alkalmazásával a betegek 10,9%-ánál) és a vizsgálat alatt folytatták is PAH kezelésüket. A vizsgálat kezdetekor a résztvevő betegek kevesebb mint fele (45,3% = 29/64) részesült kizárólag boszentán kezelésben, nem kombinálva semmilyen más PAH gyógyszerrel. 40,6%-uk (26/64) maradt boszentán monoterápián a vizsgált kezelés 24 hete alatt anélkül, hogy PAH betegségük súlyosbodását észlelték volna. A résztvevő globális populáció (64 beteg) elemzése megmutatta, hogy többségük legalább stabil maradt (azaz romlás nem történt) a nem gyermekgyógyászat specifikus WHO funkcionális besorolás szerinti értékelés (97% naponta kétszer, 100% naponta hármoszor) és az orvosok globális klinkai benyomása alapján (94% naponta kétszer, 93% naponta háromszor) a kezelési periódus alatt. A PAH súlyosbodására (halál, tüdőtranszplantáció, PAH súlyosbodás miatti kórházi ellátás) vonatkozó Kaplan-Meier eseménymentes becslés 24 hét után rendre 96,9% és 96,7% volt a naponta kétszer és a naponta háromszor kezelt betegcsoportokban. Nem volt semmilyen bizonyíték a naponta háromszor 2 mg/kg-os adagolás klinikai előnyeire, a naponta kétszer 2 mg/kg-os adagolással szemben. Újszülöttkori tartós pulmonális hipertóniában (PPHN) szenvedő újszülöttekkel végzett vizsgálat: FUTURE 4 (AC-052-391) Ez egy kettős vak, placebo-kontrollos randomizált vizsgálat volt, melyet PPHN-ben szenvedő koraszülött és időre született (36-42 hetes gesztációs korúak) csecsemőkön végeztek. Azokat a betegeket, akik a legalább 4 órán át tartó folyamatos kezelés ellenére is szuboptimális válaszreakciót adtak az inhalált nitrogén-oxidra (iNO), naponta kétszer 2 mg/kg boszentán diszpergálódó tablettával (N = 13), illetve placebóval (N = 8) kezelték nazogasztrikus szondán keresztül, kiegészítő terápiaként az iNO mellett, az iNO teljes elhagyásáig vagy a terápia sikertelenségéig (meghatározása szerint az extrakorporális membrán oxigenizáció [ECMO] szükségessége, vagy alternatív pulmonális értágító alkalmazásának kezdete) és maximum 14 napig. A medián expozíció 4,5 nap (tartomány: 0,5-10,0) volt a boszentán és 4,0 nap (tartomány: 2,5-6,5) a placebo csoportban. Ebben a populációban, az eredmények nem mutatták ki a boszentán további előnyét: • Az iNO teljes elhagyásának átlagos időtartama 3,7 (95%-os CI 1,17-6,95) nap a boszentánnal és 2,9 (95%-os CI 1,26-4,23) a placebóval kezelt csoportban (p = 0,34). 18 • A gépi lélegeztetéstől való teljes elválsztás átlagos időtartama 10,8 (95%-os CI 3,21-11,21 nap) nap a boszentánnal és 8,6 (95%-os CI 3,71-9,66 nap) nap a placebóval kezelt csoportban (p = 0,24). • A boszentán csoportban egy betegnél volt sikertelen a terápia (ECMO per protokoll szerinti szükségessége), melyet az Oxigenizációs Index első vizsgált gyógyszeradag alkalmazását követő 8 órán belüli emelkedése alapján jelentettek ki. Ez a beteg a 60 napos követési időszakon belül felgyógyult. Epoprosztenollal való együttes alkalmazás A boszentán és az epoprosztenol együttes alkalmazására vonatkozóan két vizsgálatot (AC-052-355 [BREATHE-2] és AC-052-356 [BREATHE-3]) végeztek. Az AC-052-355 multicentrikus, randomizált, kettősvak, párhuzamos csoportú boszentán/placebo- vizsgálat volt 33, súlyos pulmonális artériás hipertóniában szenvedő, egyidejű epoprosztenol-kezelésben részesülő beteg részvételével. Az AC-052-356 nyílt, nem kontrollos, 12 hetes vizsgálat volt, melynek során a 19 gyermekkorú beteg közül 10 részesült egyidejűleg boszentán- és epoprosztenol-kezelésben. A kombináció biztonságossági profilja nem tért el attól, ami egyes elemei alapján elvárható volt; a kezelést mind a gyermekek, mind a felnőttek jól tolerálták. A kombináció klinikailag előnyös volta nem igazolódott be. Szisztémás szklerózis digitalis fekélybetegséggel Két randomizált, multicentrikus, placebo-kontrollos vizsgálatot végeztek 122 (AC-052-401 [RAPIDS- 1]), illetve 190 (AC-052-331 [RAPIDS-2]) felnőtt, szisztémás szklerózisban és digitalis fekélybetegségben (fennálló digitalis fekélyek vagy pedig az előző egy évben a kórelőzményben szereplő digitalis fekélyek) szenvedő betegeknél. Az AC-052-331 vizsgálatban a betegeknek legalább egy, nemrégiben kialakult digitalis fekélye kellett, hogy legyen, és mindkét vizsgálatban egyformán a betegek 85%-ának volt digitalis fekélybetegsége a vizsgálat megkezdésekor. Négyhetes, naponta kétszeri 62,5 mg-os boszentánadaggal történő kezelést követően mindkét vizsgálatban a naponta kétszeri 125 mg-os fenntartó adagokat tanulmányozták. A kettősvak kezelés időtartama az AC-052- 401 vizsgálatban 16 hét, az AC-052-331 vizsgálatban pedig 24 hét volt. A szisztémás szklerózis és digitalis fekélyek egyidejű, egyéb gyógyszerekkel történő háttérkezelését engedélyezték, ha a kezelés a vizsgálat kezdetét megelőző legalább 1 hónap alatt és a kettős-vak vizsgálat alatt is változatlan volt. Mindkét vizsgálat primer végpontja a vizsgálat megkezdése és végpontja között kialakult új digitalis fekélyek száma volt. A boszentánkezelés következtében a kezelés időtartama alatt kevesebb digitalis fekély alakult ki, mint a placebo esetén. Az AC-052-401 vizsgálatban 16-hetes kettős-vak kezelés alatt a boszentánnal kezelt csoport betegeinél átlagosan 1,4, míg a placebo-csoportnál átlagosan 2,7 új digitalis fekély jelentkezett (p = 0,0042). Az AC-052-331 vizsgálatban 24-hetes kettős-vak kezelés alatt a megfelelő csoportokban 1,9, illetve 2,7 új digitalis fekély jelentkezett (p = 0,0351). A boszentánnal kezelt betegeknél, a placebóval kezelt betegekhez képest, mindkét vizsgálatban kisebb valószínűséggel jelentkeztek új digitalis fekélyek, és az egyes, egymás után kialakuló új digitalis fekélyek hosszabb idő múltán jelentkeztek. A boszentánnak az új digitalis fekélyek számának csökkenésére gyakorolt hatása kifejezettebb volt azoknál a betegeknél, akiknek egyidejűleg több digitalis fekélyük volt. A boszentán digitalis fekélyek gyógyulási időtartamára gyakorolt hatását egyik vizsgálatban sem észlelték. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok A boszentán farmakokinetikáját elsősorban egészséges alanyokon dokumentálták. A betegekre vonatkozó, korlátozott mennyiségű adat azt mutatja, hogy a pulmonális artériás hipertóniában szenvedő felnőttek esetén a boszentán-expozíció az egészséges alanyokénak hozzávetőleg kétszerese. Egészséges alanyok esetén a boszentán farmakokinetikája dózis- és időfüggőnek bizonyult. A clearance és az eloszlási térfogat az intravénás dózis emelésével csökken, az idővel pedig növekszik. Szájon át történő alkalmazás esetén a szisztémás gyógyszerexpozíció 500 mg-os adagig dózisarányos. Az orális dózis további emelése esetén a Cmax és az AUC az alkalmazott dózissal arányosnál kisebb mértékben növekszik. Felszívódás Egészséges alanyok esetén a boszentán abszolút biohasznosulása kb. 50%, étkezéstől függetlenül. Plazmakoncentrációja kb. 3–5 óra után éri el a legmagasabb szintet. Eloszlás A boszentán nagymértékben (> 98%) kötődik a plazmafehérjékhez, elsősorb | 
