Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK
5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok
Farmakoterápiás csoport: A tápcsatorna és anyagcsere egyéb gyógyszerei, a tápcsatornára és az anyagcserére ható, különböző gyógyszerek, ATC kód: A16A X04.
Hatásmechanizmus
A nitizinon a 4-hidroxifenil-piruvát-dioxigenáz kompetitív antagonistája, a tirozin-anyagcsere második lépése. A HT-1-ben illetve AKU-ban szenvedő betegeknél a normál tirozinlebontás gátlásával a nitizinon megakadályozza a 4-hidroxifenil-piruvát-dioxigenáz után következő káros metabolitok felhalmozódását.
A HT-1 a fumaril-aceto-acetát-hidroláz enzim hiányával jár, amely a tirozinbontó folyamatok végső lépésének enzime. A nitizinon megelőzi a toxikus intermedierek, maleil-aceto-acetát valamint fumaril-aceto-acetát felhalmozódását. Ezek az intermedierek máskülönben toxikus metabolitokká, szukcinil-acetonná és szukcinil-aceto-acetáttá alakulnak át. A szukcinil-aceton gátolja a porfirinszintézist, mely az 5-aminolevulinsav felhalmozódásához vezet.
Az AKU a homogentizinsav-1,2-dioxigenáz hiányával jár, amely a tirozinbontó folyamatok harmadik enzime. A nitizinon megakadályozza a káros metabolit homogentizinsav (HGA) felhalmozódását, amely egyébként ízületek és porcok ochronosisához, és ezáltal a betegség klinikai jellemzőinek kialakulásához vezet.
Farmakodinámiás hatások
HT-1-ben szenvedő betegek esetén a nitizinon-kezelés normális porfirinszintézist, ezáltal pedig normális erythrocita porfobilinogén-szintáz aktivitást és a vizelet megfelelő 5-aminolevulinát koncentrációját eredményezi. Emellett csökkenti a szukcinil-aceton vizelettel történő kiválasztódását, növeli a plazma tirozinkoncentrációját, valamint a fenolsavak vizelettel történő kiválasztódását. A klinikai vizsgálatok adatai azt mutatják, hogy a betegek több mint 90%-ánál normalizálódott a vizelet szukcinil-aceton tartalma a kezelés első hetében. A dózis megfelelő beállítása esetén a szukcinil-aceton nem mutatható ki a vizeletben vagy a plazmában.
AKU-ban szenvedő betegek esetén a nitizinon-kezelés csökkenti a HGA felhalmozódását. Egy klinikai vizsgálat rendelkezésre álló adatai azt mutatják, hogy a kezeletlen kontroll betegekkel összehasonlítva, 12 hónapos kezelés után a vizelet HGA-értéke 99,7%-kal, a szérum HGA-értéke pedig 98,8%-kal csökken a nitizinon-kezelést követően.
Klinikai hatásosság és biztonságosság HT-1 esetén
A klinikai vizsgálat nyílt elrendezésű, nem kontrollos volt. A vizsgálat során alkalmazott adagolási gyakoriság napi kétszeri adagolás volt. A 2, 4, illetve 6 éves nitizinon-kezelés utáni túlélési valószínűségeket az alábbi táblázat foglalja össze.
NTBC-vizsgálat (N=250)
Életkor a kezelés kezdetén
2 év
4 év
6 év
? 2 hónap
93%
93%
93%
? 6 hónap
93%
93%
93%
> 6 hónap
96%
95%
95%
Összesítve
94%
94%
94%
Egy történelmi kontrollként alkalmazott vizsgálatból (van Spronsen et al., 1994.) származó adatok a következő túlélési valószínűségeket mutatták.
Életkor a tünetek kezdetén
1 év
2 év
< 2 hónap
38%
29%
> 2-6 hónap
74%
74%
> 6 hónap
96%
96%
Az adatok szerint a nitizinon-kezelés a májsejt daganat kifejlődésének kockázatát is csökkenti a csupán diétával kezelt betegekhez képest. Kiderült, hogy a kezelés korai elkezdése a májsejt carcinoma kialakulásának kockázatát tovább csökkenti.
A következő táblázat mutatja be annak valószínűségét, hogy a nitizon-kezelés alatt 2 évig, 4 évig, illetve 6 évig nem alakul ki májsejt carcinoma (hepatocellularis carcinoma, HCC) a kezelés megkezdésekor 24 hónapos vagy fiatalabb, illetve a kezelés megkezdésekor 24 hónaposnál idősebb betegeknél:
NTBC-vizsgálat (N=250)
A betegek száma
Annak valószínűsége, hogy nem alakul ki HCC (95%-os konfidencia-intervallum)
a vizsgá-
lat kezdetén
2 év elteltével
4 év elteltével
6 év elteltével
2 év elteltével
4 év elteltével
6 év elteltével
Összes beteg
250
155
86
15
98%
(95; 100)
94% (90; 98)
91% (81; 100)
Életkor a vizsgálat kezdetén ? 24 hónap
193
114
61
8
99% (98; 100)
99% (97; 100)
99% (94; 100)
Életkor a vizsgálat kezdetén > 24 hónap
57
41
25
8
92% (84; 100)
82% (70; 95)
75% (56; 95)
Egy HT-1-ben szenvedő, kizárólag étrendi megszorítással kezelt betegek bevonásával végzett nemzetközi felmérésben azt állapították meg, hogy az összes 2 éves és idősebb beteg 18%-ánál diagnosztizáltak HCC-t.
Végeztek egy vizsgálatot a napi egyszeri adagolás farmakokinetikájának, hatásosságának és biztonságosságának értékelésére a napi kétszeri adagolással összehasonlítva 19, HT-1-ben szenvedő beteg bevonásával. A napi egyszeri és napi kétszeri adagolás összehasonlításakor nem voltak klinikailag jelentős különbségek a nemkívánatos események vagy egyéb biztonságossági értékelések eredményeiben. A napi egyszeri adagolással végzett kezelési szakasz végén egy betegnél sem volt kimutatható szukcinil-aceton (SA) szint. A vizsgálat azt mutatja, hogy a napi egyszeri alkalmazás a betegek valamennyi korcsoportjában biztonságos és hatásos. A 20 kg alatti testtömegű betegek esetében ugyanakkor az adatok mennyisége korlátozott.
Klinikai hatásosság és biztonságosság AKU esetén
A napi egyszeri 10 mg nitizinon hatásosságát és biztonságosságát AKU-ban szenvedő felnőtt betegek kezelésében egy randomizált, értékelő felé vak elrendezésű, kezelés nélkül kontrollos, párhuzamos csoportos, 48 hónapos vizsgálatban 138 beteggel (69 nitizinonnal kezelt) vizsgálták. Az elsődleges végpont a vizelet HGA-szintjére gyakorolt hatás volt; 12 hónap után 99,7%-os csökkenés volt megfigyelhető a nitizinon-kezelést követően a kezeletlen kontroll betegekkel összehasonlítva. Kimutatták, hogy a nitizinonnal végzett kezelés statisztikailag szignifikáns pozitív hatást gyakorol a cAKUSSI-ra, a szem pigmentációjára, a fül pigmentációjára, a csípő osteopeniájára és a fájdalmas gerincvelői régiók számára a kezeletlen kontrollal összehasonlítva. A cAKUSSI egy összetett pontszám, amely magában foglalja a szem és a fül pigmentációját, a vese- és prosztataköveket, az aortastenosist, az osteopeniát, a csonttöréseket, az ín/szalag/izomszakadásokat, a kyphosist, a scoliosist, az ízületek protézis beültetését és az AKU egyéb megnyilvánulásait. Így a nitizinonnal kezelt betegeknél az alacsonyabb HGA-szint az ochronotikus folyamat csökkenését és a klinikai megnyilvánulások csökkenését eredményezte, támogatva a betegség progressziójának csökkenését.
A nitizinonnal kezelt betegeknél a kezeletlen betegekhez képest a szemészeti események, mint például a keratopathia és a szemfájdalom, a fertőzések, a fejfájás és a súlygyarapodás gyakoribbak voltak. A keratopathia a nitizinonnal kezelt betegek 14%-ánál ideiglenes vagy végleges abbahagyást eredményezett, de a nitizinon elhagyása után visszafordítható volt.
Nincs rendelkezésre álló adat 70 évesnél idősebb betegekről.
5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok
Hagyományos felszívódási, megoszlási, metabolizációs és kiválasztódási vizsgálatokat nem végeztek a nitizinonnal. 10 egészséges férfi önkéntesben a nitizinon kapszula egyszeri dózisának (1 mg/ttkg) bevétele után a hatóanyag terminális felezési ideje (medián) 54 óra (tartomány: 39-86 óra) volt. A populációs farmakokinetikai vizsgálatokat 207 főből álló, HT-1-ben szenvedő betegcsoporton végezték. A clearance 0,0956 l/ttkg/nap, a felezési idő 52,1 óra volt.
Azokban az in vitro vizsgálatokban, ahol emberi májmikroszómát és cDNS-expresszált P450 enzimet használtak, korlátozott CYP 3A4 mediált metabolizmust észleltek.
Egy 80 mg nitizinont dinamikus egyensúlyi állapotban alkalmazó klinikai kölcsönhatási vizsgálat adatai alapján a nitizinon a CYP 2C9 enzim segítségével metabolizálódó tolbutamid AUC? értékének 2,3-szoros emelkedését eredményezte, ami a CYP 2C9 enzim közepes gátlását jelenti. A nitizinon klorzoxazon AUC? értékének kb. 30%-os csökkenését eredményezte, ami a CYP 2E1 enzim gyenge indukcióját jelenti. A nitizinon nem gátolja a CYP 2D6 enzimet, mert a metoprolol AUC? értékét nem
befolyásolta a nitizinon adása. A furoszemid AUC? értéke 1,7-szeresére emelkedett, ami az OAT1/OAT3 gyenge gátlását jelenti (lásd 4.4 és 4.5 pontok).
Az in vitro vizsgálatok alapján feltételezhető, hogy a nitizinon nem gátolja a CYP 1A2, 2C19 vagy 3A4 enzimek által mediált metabolizmust, és nem indukálja a CYP 1A2, 2B6 vagy 3A4/5 enzimeket. Nem várható, hogy a nitizinon gátolná a P-gp, BCRP vagy OCT2 mediált transzportot. A nitizinon klinikai környezetben előforduló plazmakoncentrációi mellett nem várható az OATP1B1, OATP1B3 mediált transzport gátlása.
5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei
A nitizinon a klinikai dózistartományban egérben és nyúlban embrionális ill. magzati károsodást eredményezett. Nyúlban a nitizinon az ajánlott maximális emberi adagnál (2 mg/ttkg/nap) 2,5-szer magasabb adag felett a dózis emelkedésével párhuzamosan fokozta a malformációk számát (köldöksérv, gastroschisis).
Az egéren végzett pre- és postnatalis vizsgálatok során az utódok életben maradásának és növekedésének statisztikailag szignifikáns csökkenését észlelték az elválasztási szakban az ajánlott maximális emberi adagnál 125-ször, ill. 25-ször nagyobb expozíció esetén. Ez az expozíció 5 mg/kg/nap adag felett az utód életben maradását negatív hatás irányába mutató trendnek megfelelően befolyásolta. Patkányokban az anyatejen keresztüli expozíció az utódoknál átlagos testtömegcsökkenést és szaruhártya sérüléseket eredményezett.
Az in vitro vizsgálatok során mutagén hatást nem, de gyenge klasztogén aktivitást észleltek. In vivo genotoxicitásra nincs bizonyíték (egér mikronukleusz vizsgálat és egér máj UDS assay [unscheduled DNA synthesis assay - nem tervezett DNS-szintézis assay]). Egy transzgénikus egerekkel (TgrasH2) végzett 26 hetes karcinogenitási vizsgálatban a nitizinon nem mutatott karcinogén potenciált.
Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése
60 darab kapszulát tartalmazó, kis sűrűségű polietilénből készült biztonsági zárókupakkal ellátott, nagy sűrűségű polietilén tartály. Egy csomag 1 tartályt tartalmaz.
6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések
Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.
6.4 Különleges tárolási előírások
Hűtőszekrényben (2 °C - 8 °C) tárolandó.
6.3 Felhasználhatósági időtartam
2 év.
A lejárati idő alatt a beteg egy egyszeri, (2 mg-os kapszula esetén) 2 hónapos vagy (5, 10 és 20 mg-os kapszula esetén) 3 hónapos időszakon keresztül tárolhatja a kapszulát legfeljebb 25 °C-os hőmérsékleten, ezután a gyógyszert meg kell semmisíteni.
7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA
Swedish Orphan Biovitrum International AB
SE-112 76 Stockholm
Svédország
8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)
EU/1/04/303/001
EU/1/04/303/002
EU/1/04/303/003
EU/1/04/303/004
9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA
A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2005. február 21.
A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújítás dátuma: 2010. január 19.
10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA
22/10/2020
A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu) található.
1. A GYÓGYSZER NEVE
Orfadin 4 mg/ml belsőleges szuszpenzió
2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL
4 mg nitizinont tartalmaz milliliterenként.
Ismert hatású segédanyagok:
0,7 mg nátriumot (0,03 mmol), 500 mg glicerint és 1 mg nátrium-benzoátot tartalmaz milliliterenként.
A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.
3. GYÓGYSZERFORMA
Belsőleges szuszpenzió.
Fehér, enyhén viszkózus, átlátszatlan szuszpenzió.
4. KLINIKAI JELLEMZŐK
4.1 Terápiás javallatok
Örökletes, 1-es típusú tyrosinaemia (HT-1)
Az Orfadin az örökletes, 1-es típusú tyrosinaemia (HT-1) igazolt diagnózisa esetén felnőtt és (bármilyen életkorú) gyermekgyógyászati betegek kezelésére javallott, korlátozott tirozin- és fenilalaninbevitel mellett.
Alkaptonuria (AKU)
Az Orfadin alkaptonuriában (AKU) szenvedő felnőtt betegek kezelésére javallott.
4.2 Adagolás és alkalmazás
Adagolás
HT-1:
A nitizinon-kezelést a HT-1-ben szenvedő betegek kezelésében tapasztalt orvosnak kell elkezdenie és felügyelnie.
A betegség minden genotípusának terápiáját a lehető legkorábban meg kell kezdeni a teljes túlélési idő növelése és az olyan komplikációk elkerülése érdekében, mint májelégtelenség, májdaganat és vesebetegség. A nitizinon-kezeléssel együtt szükséges a csökkentett fenilalanin- és tirozintatalmú diéta alkalmazása, valamint a plazma aminosav szintjének monitorozása (lásd 4.4 és 4.8 pont).
Kezdő adag HT-1-ben
Az ajánlott kezdő napi adag a gyermek és felnőtt populációban 1 mg/ttkg, szájon át alkalmazva. A nitizinon adagját egyénileg kell beállítani. Az adagot naponta egyszer javasolt alkalmazni.
Ugyanakkor a 20 kg alatti testtömegű betegekre vonatkozó, korlátozott mennyiségű adat miatt ebben a betegcsoportban a napi teljes adag napi két részletre történő elosztása ajánlott.
A dózis módosítása HT-1-ben
A rendszeres monitorozás alatt figyelni kell a vizelet szukcinil-aceton szintjét, a májfunkciót és az alfa-foetoprotein szintet (lásd 4.4 pont). Ha a vizeletben a szukcinil-aceton a kezelés megkezdése után egy hónappal még mindig kimutatható, a nitizinon adagját napi 1,5 mg/ttkg-ra kell emelni. A biokémiai paraméterek vizsgálata alapján szükséges lehet a napi 2 mg/ttkg-os adag. Ez a maximális dózis minden beteg esetében.
Ha a biokémiai válasz megfelelő, a dózist csak a súlygyarapodásnak megfelelően kell módosítani.
Azonban a fenti vizsgálatok mellett a terápia elején, a napi kétszeri adagolásról napi egyszeri adagolásra történő áttéréskor, illetve az egészségi állapot romlása esetén tanácsos minden mérhető biokémiai paramétert (pl.: plazma szukcinilaceton-szint, a vizelet 5-aminolevulinsav (ALA) szintje illetve az erythrocyták porfobilinogén-szintáz aktivitása) szigorúbban ellenőrizni.
AKU:
A nitizinon-kezelést a HT-1-ben szenvedő betegek kezelésében tapasztalt orvosnak kell elkezdenie és felügyelnie.
Az ajánlott adag a felnőtt AKU betegcsoportban 10 mg naponta egyszer.
Különleges betegcsoportok
Nincsenek specifikus dózis javallatok az idős, illetve vese- vagy májkárosodásban szenvedő betegekre vonatkozóan.
Gyermekek és serdülők
HT-1: A mg/ttkg-ban adott dózis ajánlások gyermekek és felnőttek esetén azonosak.
Ugyanakkor a 20 kg alatti testtömegű betegekre vonatkozó, korlátozott mennyiségű adat miatt ebben a betegcsoportban a napi teljes adag napi két részletre történő elosztása ajánlott.
AKU: Az Orfadin hatásosságát és biztonságosságát 0-18 év közötti, AKU-ban szenvedő gyermekek esetén még nem határozták meg. Nincsenek rendelkezésre álló adatok.
Az alkalmazás módja
A szuszpenziót hígítás nélkül, szájfecskendővel, a beteg szájába kell beadni. A csomagolásban mellékelten megtalálható egy-egy 1, 3 és 5 ml-es szájfecskendő, amelyek az adag ml-ben történő kimérésére szolgálnak, a felírt adagolásnak megfelelően. A szájfecskendők sorrendben 0,01, 0,1 és 0,2 ml-es beosztással vannak ellátva. Az alábbi táblázat mutatja a dózis átváltását (mg/ml) a három különböző méretű szájfecskendőre vonatkozóan.
Dózisátváltó táblázat a három különböző méretű szájfecskendőre vonatkozóan:
1 ml-es szájfecskendő
(0,01 ml-es beosztás)
Orfadin-adag
mg
ml
1,00
0,25
1,25
0,31
1,50
0,38
1,75
0,44
2,00
0,50
2,25
0,56
2,50
0,63
2,75
0,69
3,00
0,75
3,25
0,81
3,50
0,88
3,75
0,94
4,00
1,00
3 ml-es szájfecskendő
(0,1 ml-es beosztás)
Orfadin-adag
mg
ml
4,5
1,1
5,0
1,3
5,5
1,4
6,0
1,5
6,5
1,6
7,0
1,8
7,5
1,9
8,0
2,0
8,5
2,1
9,0
2,3
9,5
2,4
10,0
2,5
10,5
2,6
11,0
2,8
11,5
2,9
12,0
3,0
5 ml-es szájfecskendő
(0,2 ml-es beosztás)
Orfadin-adag
mg
ml
13,0
3,2
14,0
3,6
15,0
3,8
16,0
4,0
17,0
4,2
18,0
4,6
19,0
4,8
20,0
5,0
Fontos információk a használati utasításra vonatkozóan:
A szuszpenziót minden alkalmazás előtt erős rázás révén újra el kell oszlatni. Felrázás előtt a gyógyszer szilárd masszának tűnik, enyhén opálos felülúszóval. Az újbóli diszpergálást követően az adagot azonnal fel kell szívni és be kell adni.
Fontos, hogy gondosan kövessék az adag elkészítésével és beadásával kapcsolatban a 6.6 pontban részletezett utasításokat, így biztosítva a pontos adagolást.
Az egészségügyi szakembernek ajánlott felvilágosítani a beteget, vagy annak gondviselőjét a szájfecskendők használatának módjáról annak érdekében, hogy a megfelelő térfogat kerüljön beadásra, valamint arról, hogy a készítményből felírt mennyiség milliliterben van megadva.
Az Orfadin 2, 5, 10 és 20 mg-os kapszula formájában is kapható arra az esetre, ha ez tűnik alkalmasabbnak a beteg számára.
A belsőleges szuszpenziót ajánlatos étkezéskor bevenni, lásd 4.5 pont.
Óvintézkedések a gyógyszer felhasználása vagy alkalmazása előtt
A szájfecskendőhöz nem csatlakoztatható tű, intravénás csővezeték, illetve semmilyen más, parentális alkalmazás céljára szolgáló eszköz.
Az Orfadin kizárólag oralis alkalmazásra szolgál.
4.3 Ellenjavallatok
A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.
A szoptatás a nitizinonnal kezelt anyák esetén tilos (lásd 4.6 és 5.3 pont).
4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések
Kontrollvizsgálatokat hathavonta kell végezni; nemkívánatos események jelentkezése esetén javasolt a vizsgálatok közötti időtartamot lerövidíteni.
A plazmatirozinszintek monitorozása
A kezelés megkezdése előtt, majd azt követően rendszeresen, legalább évente egyszer ajánlott a szemet réslámpával megvizsgálni. A nitizinon terápia során fellépő látási zavarokat haladék nélkül meg kell vizsgáltatni szemésszel.
HT-1: Meg kell bizonyosodni arról, hogy a beteg betartja a diétát és a plazma tirozinkoncentrációját mérni kell. Abban az esetben, ha a plazma tirozinszintje 500 mikromol/l fölé emelkedik, akkor szigorúbb tirozin- és fenilalanindiétát kell bevezetni. A plazma tirozin koncentrációjának csökkentése nem javasolt a nitizinon adagjának csökkentése vagy a kezelés elhagyása révén, mivel a metabolikus zavar a beteg egészségi állapotának romlásához vezethet.
AKU: Keratopathiában szenvedő betegeknél ellenőrizni kell a plazma tirozinszintjét. Tirozinban és fenilalaninban korlátozott étrendet kell alkalmazni, hogy a plazma tirozinszintje 500 mikromol/l alatt maradjon. Ezenkívül a nitizinont ideiglenesen fel kell függeszteni, és a tünetek megszűnésekor újra bevezethető.
A májfunkció monitorozása
HT-1: A májfunkciót rendszeresen ellenőrizni kell májfunkciós próbákkal és képalkotó vizsgálatokkal. A szérum alfa-foetoprotein koncentrációjának meghatározása szintén ajánlott. Az alfa-foetoproteinszint emelkedése a nem megfelelő kezelés jele lehet. Azoknál a betegeknél, akiknek magas az alfa-foetoprotein szintje illetve a májukban csomók észlelhetők, mindig figyelembe kell venni a rosszindulatú májbetegségek lehetőségét.
Vérlemezke- és fehérvérsejt-monitorozás
A vérlemezke- és fehérvérsejtszám rendszeres ellenőrzése javasolt a HT-1-ben és AKU-ban szenvedő betegek számára egyaránt, mivel a HT-1-re vonatkozó klinikai vizsgálatok során néhány esetben reverzibilis thrombocytopeniát és leukopeniát észleltek.
Együttes alkalmazás más gyógyszerekkel
A nitizinon mérsékelt CYP 2C9-gátló. Ezért a nitizinon-kezelés eredményeként az együttesen alkalmazott, elsődlegesen a CYP 2C9 segítségével metabolizálódó gyógyszerek plazmakoncentrációja megemelkedhet. A nitizinonnal és egyidejűleg szűk terápiás ablakkal rendelkező, CYP 2C9 segítségével metabolizálódó gyógyszerekkel (pl. warfarinnal és fenitoinnal) is kezelt betegeket gondosan monitorozni kell. Ezen gyógyszerek esetében szükség lehet az adagolás módosítására. (lásd 4.5 pont).
Ismert hatású segédanyagok:
Glicerin
Milliliterenként 500 mg-ot tartalmaz. A belsőleges szuszpenzió 20 ml-es adagja (10 g glicerin) vagy annál több fejfájást, gyomortáji kellemetlen érzést és hasmenést okozhat.
Nátrium
Milliliterenként 0,7 mg-ot (0,03 mmol) tartalmaz.
Nátrium-benzoát
Milliliterenként 1 mg-ot tartalmaz. A benzoesav és sói által okozott bilirubin-szint emelkedés az albuminról való leszorítását követően fokozhatja a sárgaságot a koraszülött és az időre született, besárgult újszülötteknél, továbbá magicterus kialakulását okozhatja (a nem konjugált bilirubin lerakódik az agyszövetben). Ezért újszülött betegeknél nagyon fontos a bilirubin plazmaszintjének szoros ellenőrzése. A bilirubin-szintet a kezelés kezdete előtt meg kell mérni: amennyiben a vér bilirubin-szintje jelentősen emelkedett, különösen koraszülött betegeknél, akiknél olyan kockázati tényezők állnak fenn, mint például az acidózis és az alacsony albuminszint, az Orfadin kapszula megfelelően kimért adagjával végzett kezelés megfontolandó a belsőleges szuszpenzió helyett addig, amíg a nem konjugált bilirubin plazmaszintje normalizálódik.
4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók
A nitizinont in vitro a CYP 3A4 enzim metabolizálja, emiatt a dózis módosítására lehet szükség enziminduktorokkal és enzimgátlókkal történő együttadás során.
Egy 80 mg nitizinont dinamikus egyensúlyi állapotban alkalmazó klinikai kölcsönhatási vizsgálat adatai alapján a nitizinon a CYP 2C9 enzim mérsékelt gátlója (tolbutamid AUC 2,3-szoros emelkedése), ezért a nitizinon-kezelés az elsődlegesen a CYP 2C9 segítségével metabolizálódó gyógyszereknél plazmaszint-emelkedést okozhat (lásd 4.4 pont).
A nitizinon a CYP 2E1 gyenge induktora (a klorzoxazon AUC 30%-os csökkenése) és az OAT1, valamint OAT3 gyenge gátlója (a furoszemid AUC 1,7-szeres emelkedése), viszont a nitizinon nem gátolja a CYP 2D6 enzimet (lásd 5.2 pont).
Az étkezés nem befolyásolja a nitizinon belsőleges szuszpenzió biológiai hasznosulását, de az étkezés közben történő bevétel csökkenti a felszívódási sebességet, és ezáltal mérsékli a szérumkoncentráció ingadozásait az adagolások közötti időszakban. Ezért a belsőleges szuszpenziót ajánlatos étkezéskor bevenni, lásd 4.2 pont.
4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás
Terhesség
A nitizinon terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nem áll rendelkezésre megfelelő információ. Állatkísérletek során reproduktív toxicitást igazoltak (lásd 5.3 pont). Emberben a potenciális veszély nem ismert. Az Orfadin alkalmazása nem javallt a terhesség alatt kivéve, ha a nő klinikai állapota szükségessé teszi a nitizinonnal történő kezelést. A nitizinon átjut a placentán.
Szoptatás
Nem ismert, hogy a nitizinon kiválasztódik-e a humán anyatejbe. Állatkísérletes vizsgálatok során nem kívánt postnatalis hatások léptek fel olyan állatoknál, amelyeket nitizinon tartalmú tejjel tápláltak. Ezért a nitizinonnal kezelt anyák esetén a szoptatás tilos, mivel a csecsemőre gyakorolt nem kívánt hatás nem zárható ki (lásd 4.3 és 5.3 pont).
Termékenység
Nem állnak rendelkezésre adatok a termékenység tekintetében a nitizinon-kezelés során.
4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre
Az Orfadin kismértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. A szemet érintő mellékhatások (lásd 4.8 pont) befolyásolhatják a látást. Ha a látás érintett, a beteg ne vezessen gépjárművet, illetve ne kezeljen gépeket, amíg ez a hatás el nem múlik.
4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások
A biztonságossági profil összefoglalása
Hatásmechanizmusának köszönhetően a nitizinon minden kezelt betegnél növeli a tirozinszintet. Ezért mind a HT-1-ben, mind az AKU-ban szenvedő betegeknél gyakoriak az emelkedett tirozinszinttel összefüggő szemészeti mellékhatások, mint például a kötőhártya-gyulladás, szaruhártyahomály, keratitis, fényérzékenység és szemfájdalom. A HT-1 betegcsoport esetén az egyéb gyakori mellékhatások a következők: thrombocytopenia, leukopenia és granulocytopenia. Exfoliativ dermatitis nem gyakran fordulhat elő.
A mellékhatások táblázatos felsorolása
A mellékhatások alábbi, MedDRA szervrendszerenkénti és abszolút gyakoriság szerinti felsorolása a HT-1-ben és AKU-ban szenvedő betegekkel végzett klinikai vizsgálatokból és a HT-1-re vonatkozó forgalomba hozatalt követő alkalmazásból származó adatokon alapul. A gyakoriság meghatározása: nagyon gyakori (?1/10), gyakori (?1/100 - <1/10), nem gyakori (?1/1000 - <1/100), ritka (?1/10 000 -1/1000), nagyon ritka (<1/10 000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.
MedDRA
szervrendszer
Gyakoriság HT-1 esetén
Gyakoriság AKU
esetén1
Mellékhatás
Fertőző betegségek és parazitafertőzések
Gyakori
Bronchitis, pneumonia
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek
Gyakori
Thrombocytopenia, leukopenia, granulocytopenia
Nem gyakori
Leukocytosis
Szembetegségek és szemészeti tünetek
Gyakori
Kötőhártya-gyulladás, szaruhártyahomály, keratitis, fényérzékenység
Nagyon gyakori2
Keratopathia
Gyakori
Nagyon gyakori2
Szemfájás
Nem gyakori
Szemhéjgyulladás
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és
Nem gyakori
Exfoliativ dermatitis, erythemás bőrkiütés
Nem gyakori
Gyakori
Pruritus, bőrkiütés
Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei
Nagyon gyakori
Nagyon gyakori
Emelkedett tirozinszint
1A gyakoriság egy AKU esetén végzett klinikai vizsgálaton alapul.
2A megemelkedett tirozinszint a szemmel kapcsolatos mellékhatásokkal jár. Az AKU vizsgálatban részt vevő betegek étrendjben nem volt korlátozva a tirozin és a fenilalanin.
Kiválasztott mellékhatások leírása
A nitizinon-kezelés a tirozinszint emelkedéséhez vezet. Az emelkedett tirozinszint a szemmel összefüggő mellékhatásokkal, pl. szemlencsehomállyal és hyperkeratikus léziókkal társult HT-1-ben és AKU-ban szenvedő betegek esetén. A tirozinban és fenilalaninban szegény táplálkozás a tirozinszint csökkentésével korlátozza az ezzel a típusú tyrosinaemiával járó toxicitást (lásd 4.4 pont). HT-1 esetén végzett klinikai vizsgálatokban a granulocytopenia csak ritkán volt súlyos (<0,5x109/l) és nem járt együtt fertőzésekkel. A "Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek" MedDRA szervrendszert érintő mellékhatások a nitizinon-kezelés folytatása esetén elmúltak.
Gyermekek és serdülők
A biztonságossági profil HT-1 esetén főként a gyermekeken alapul, mert a nitizinon-kezelést az örökletes 1-es típusú tyrosinaemia (HT-1) diagnosztizálása után azonnal meg kell kezdeni. A klinikai vizsgálatokból és a forgalomba hozatalt követő tapasztalatokból származó adatok alapján semmi nem utal arra, hogy a biztonságossági profil eltérő lenne a gyermekek különböző alcsoportjaiban, vagy a felnőtt betegeknél megfigyelt biztonságossági profiltól.
Feltételezett mellékhatások bejelentése
A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
4.9 Túladagolás
A nitizinon véletlen lenyelése tirozinban és fenilalaninban nem korlátozott táplálkozású embereknél emelheti a tirozinszintet. A megemelkedett tirozinszint a szemre, a bőrre és az idegrendszerre toxikus hatású. Az ilyen jellegű tyrosinaemia toxikus hatása a tirozin- és fenilalaninbevitel étrendi megszorításával csökkenthető. A túladagolás speciális kezeléséről nincsenek információk.
5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK
5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok
Farmakoterápiás csoport: A tápcsatorna és anyagcsere egyéb gyógyszerei,a tápcsatornára és az anyagcserére ható, különböző gyógyszerek, ATC kód: A16A X04.
Hatásmechanizmus
A nitizinon a 4-hidroxifenil-piruvát-dioxigenáz kompetitív antagonistája, a tirozin-anyagcsere második lépése. A HT-1-ben illetve AKU-ban szenvedő betegeknél a normál tirozinlebontás gátlásával a nitizinon megakadályozza a 4-hidroxifenil-piruvát-dioxigenáz után következő káros metabolitok felhalmozódását.
A HT-1 a fumaril-aceto-acetát-hidroláz enzim hiányával jár, amely a tirozinbontó folyamatok végső lépésének enzime. A nitizinon megelőzi a toxikus intermedierek, maleil-aceto-acetát valamint fumaril-aceto-acetát felhalmozódását. Ezek az intermedierek máskülönben toxikus metabolitokká, szukcinil-acetonná és szukcinil-aceto-acetáttá alakulnak át. A szukcinil-aceton gátolja a porfirinszintézist, mely az 5-aminolevulinsav felhalmozódásához vezet.
Az AKU a homogentizinsav-1,2-dioxigenáz hiányával jár, amely a tirozinbontó folyamatok harmadik enzime. A nitizinon megakadályozza a káros metabolit homogentizinsav (HGA) felhalmozódását, amely egyébként ízületek és porcok ochronosisához, és ezáltal a betegség klinikai jellemzőinek kialakulásához vezet.
Farmakodinámiás hatások
HT-1-ben szenvedő betegek esetén a nitizinon-kezelés normális porfirinszintézist, ezáltal pedig normális erythrocita porfobilinogén-szintáz aktivitást és a vizelet megfelelő 5-aminolevulinát koncentrációját eredményezi. Emellett csökkenti a szukcinil-aceton vizelettel történő kiválasztódását, növeli a plazma tirozin koncentrációját, valamint a fenolsavak vizelettel történő kiválasztódását. A klinikai vizsgálatok adatai azt mutatják, hogy a betegek több mint 90%-ánál normalizálódott a vizelet szukcinil-aceton tartalma a kezelés első hetében. A dózis megfelelő beállítása esetén a szukcinil-aceton nem mutatható ki a vizeletben vagy a plazmában.
AKU-ban szenvedő betegek esetén a nitizinon-kezelés csökkenti a HGA felhalmozódását. Egy klinikai vizsgálat rendelkezésre álló adatai azt mutatják, hogy a kezeletlen kontroll betegekkel összehasonlítva, 12 hónapos kezelés után a vizelet HGA-értéke 99,7%-kal, a szérum HGA-értéke pedig 98,8%-kal csökken a nitizinon-kezelést követően.
Klinikai hatásosság és biztonságosság HT-1 esetén
NTBC-vizsgálat (N=250)
Életkor a kezelés kezdetén
2 év
4 év
6 év
? 2 hónap
93%
93%
93%
? 6 hónap
93%
93%
93%
> 6 hónap
96%
95%
95%
Összesítve
94%
94%
94%
A klinikai vizsgálat nyílt elrendezésű, nem kontrollos volt. A vizsgálat során alkalmazott adagolási gyakoriság napi kétszeri adagolás volt. A 2, 4, illetve 6 éves nitizinon-kezelés utáni túlélési
Egy történelmi kontrollként alkalmazott vizsgálatból (van Spronsen et al., 1994.) származó adatok a következő túlélési valószínűségeket mutatták.
Életkor a tünetek kezdetén
1 év
2 év
< 2 hónap
38%
29%
> 2-6 hónap
74%
74%
> 6 hónap
96%
96%
Az adatok szerint a nitizinon-kezelés a májsejt daganat kifejlődésének kockázatát is csökkenti a csupán diétával kezelt betegekhez képest. Kiderült, hogy a kezelés korai elkezdése a májsejt carcinoma kialakulásának kockázatát tovább csökkenti.
A következő táblázat mutatja be annak valószínűségét, hogy a nitizon-kezelés alatt 2 évig, 4 évig, illetve 6 évig nem alakul ki májsejt carcinoma (hepatocellularis carcinoma, HCC) a kezelés megkezdésekor 24 hónapos vagy fiatalabb, illetve a kezelés megkezdésekor 24 hónaposnál idősebb betegeknél:
NTBC-vizsgálat (N=250)
A betegek száma
Annak valószínűsége, hogy nem alakul ki HCC (95%-os konfidencia-intervallum)
a vizsgá-
lat kezdetén
2 év elteltével
4 év elteltével
6 év elteltével
2 év elteltével
4 év elteltével
6 év elteltével
Összes beteg
250
155
86
15
98%
(95; 100)
94% (90; 98)
91% (81; 100)
Életkor a vizsgálat kezdetén ? 24 hónap
193
114
61
8
99% (98; 100)
99% (97; 100)
99% (94; 100)
Életkor a vizsgálat kezdetén > 24 hónap
57
41
25
8
92% (84; 100)
82% (70; 95)
75% (56; 95)
Egy HT-1-ben szenvedő, kizárólag étrendi megszorítással kezelt betegek bevonásával végzett nemzetközi felmérésben azt állapították meg, hogy az összes 2 éves és idősebb beteg 18%-ánál diagnosztizáltak HCC-t.
Végeztek egy vizsgálatot a napi egyszeri adagolás farmakokinetikájának, hatásosságának és biztonságosságának értékelésére a napi kétszeri adagolással összehasonlítva 19, HT-1-ben szenvedő beteg bevonásával. A napi egyszeri és napi kétszeri adagolás összehasonlításakor nem voltak klinikailag jelentős különbségek a nemkívánatos események vagy egyéb biztonságossági értékelések eredményeiben. A napi egyszeri adagolással végzett kezelési szakasz végén egy betegnél sem volt kimutatható szukcinil-aceton (SA) szint. A vizsgálat azt mutatja, hogy a napi egyszeri alkalmazás a betegek valamennyi korcsoportjában biztonságos és hatásos. A 20 kg alatti testtömegű betegek esetében ugyanakkor az adatok mennyisége korlátozott.
Klinikai hatásosság és biztonságosság AKU esetén
A napi egyszeri 10 mg nitizinon hatásosságát és biztonságosságát AKU-ban szenvedő felnőtt betegek kezelésében egy randomizált, értékelő felé vak elrendezésű, kezelés nélkül kontrollos, párhuzamos csoportos, 48 hónapos vizsgálatban 138 beteggel (69 nitizinonnal kezelt) vizsgálták. Az elsődleges végpont a vizelet HGA-szintjére gyakorolt hatás volt; 12 hónap után 99,7%-os csökkenés volt megfigyelhető a nitizinon-kezelést követően a kezeletlen kontroll betegekkel összehasonlítva. Kimutatták, hogy a nitizinonnal végzett kezelés statisztikailag szignifikáns pozitív hatást gyakorol a cAKUSSI-ra, a szem pigmentációjára, a fül pigmentációjára, a csípő osteopeniájára és a fájdalmas gerincvelői régiók számára a kezeletlen kontrollal összehasonlítva. A cAKUSSI egy összetett pontszám, amely magában foglalja a szem és a fül pigmentációját, a vese- és prosztataköveket, az aortastenosist, az osteopeniát, a csonttöréseket, az ín/szalag/izomszakadásokat, a kyphosist, a scoliosist, az ízületek protézis beültetését és az AKU egyéb megnyilvánulásait. Így a nitizinonnal kezelt betegeknél az alacsonyabb HGA-szint az ochronotikus folyamat csökkenését és a klinikai megnyilvánulások csökkenését eredményezte, támogatva a betegség progressziójának csökkenését.
A nitizinonnal kezelt betegeknél a kezeletlen betegekhez képest a szemészeti események, mint például a keratopathia és a szemfájdalom, a fertőzések, a fejfájás és a súlygyarapodás gyakoribbak voltak. A keratopathia a nitizinonnal kezelt betegek 14%-ánál ideiglenes vagy végleges abbahagyást eredményezett, de a nitizinon elhagyása után visszafordítható volt.
Nincs rendelkezésre álló adat 70 évesnél idősebb betegekről.
5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok
Hagyományos felszívódási, megoszlási, metabolizációs és kiválasztódási vizsgálatokat nem végeztek a nitizinonnal. 10 egészséges férfi önkéntesben a nitizinon kapszula egyszeri dózisának (1 mg/ttkg) bevétele után a hatóanyag terminális felezési ideje (medián) 54 óra (tartomány: 39-86 óra) volt. A populációs farmakokinetikai vizsgálatokat 207 főből álló, HT-1-ben szenvedő betegcsoporton végezték. A clearance 0,0956 l/ttkg/nap, a felezési idő 52,1 óra volt.
Azokban az in vitro vizsgálatokban, ahol emberi májmikroszómát és cDNS-expresszált P450 enzimet használtak, korlátozott CYP 3A4 mediált metabolizmust észleltek.
Egy 80 mg nitizinont dinamikus egyensúlyi állapotban alkalmazó klinikai kölcsönhatási vizsgálat adatai alapján a nitizinon a CYP 2C9 enzim segítségével metabolizálódó tolbutamid AUC? értékének 2,3-szoros emelkedését eredményezte, ami a CYP 2C9 enzim közepes gátlását jelenti. A nitizinon klorzoxazon AUC? értékének kb. 30%-os csökkenését eredményezte, ami a CYP 2E1 enzim gyenge indukcióját jelenti. A nitizinon nem gátolja a CYP 2D6 enzimet, mert a metoprolol AUC? értékét nem
befolyásolta a nitizinon adása. A furoszemid AUC? értéke 1,7-szeresére emelkedett, ami az OAT1/OAT3 gyenge gátlását jelenti (lásd 4.4 és 4.5 pontok).
Az in vitro vizsgálatok alapján feltételezhető, hogy a nitizinon nem gátolja a CYP 1A2, 2C19 vagy 3A4 enzimek által mediált metabolizmust, és nem indukálja a CYP 1A2, 2B6 vagy 3A4/5 enzimeket. Nem várható, hogy a nitizinon gátolná a P-gp, BCRP vagy OCT2 mediált transzportot. A nitizinon klinikai környezetben előforduló plazmakoncentrációi mellett nem várható az OATP1B1, OATP1B3 mediált transzport gátlása.
5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei
A nitizinon a klinikai dózistartományban egérben és nyúlban embrionális ill. magzati károsodást eredményezett. Nyúlban a nitizinon az ajánlott maximális emberi adagnál (2 mg/ttkg/nap) 2,5-szer magasabb adag felett a dózis emelkedésével párhuzamosan fokozta a malformációk számát (köldöksérv, gastroschisis).
Az egéren végzett pre- és postnatalis vizsgálatok során az utódok életben maradásának és növekedésének statisztikailag szignifikáns csökkenését észlelték az elválasztási szakban az ajánlott maximális emberi adagnál 125-ször, ill. 25-ször nagyobb expozíció esetén. Ez az expozíció 5 mg/kg/nap adag felett az utód életben maradását negatív hatás irányába mutató trendnek megfelelően befolyásolta. Patkányokban az anyatejen keresztüli expozíció az utódoknál átlagos testtömegcsökkenést és szaruhártya sérüléseket eredményezett.
Az in vitro vizsgálatok során mutagén hatást nem, de gyenge klasztogén aktivitást észleltek. In vivo genotoxicitásra nincs bizonyíték (egér mikronukleusz vizsgálat és egér máj UDS assay [unscheduled DNA synthesis assay - nem tervezett DNS-szintézis assay]). Egy transzgénikus egerekkel (TgrasH2) végzett 26 hetes karcinogenitási vizsgálatban a nitizinon nem mutatott karcinogén potenciált.
6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK
6.1 Segédanyagok felsorolása
hidroxipropil-metilcellulóz
glicerin poliszorbát 80 nátrium-benzoát (E211) citromsav-monohidrát nátrium-citrát eper aroma (mesterséges) tisztított víz
6.2 Inkompatibilitások
Nem értelmezhető.
6.3 Felhasználhatósági időtartam
3 év.
Az első felbontást követően a használat közbeni stabilitás egy egyszeri, 2 hónapos időszak, legfeljebb 25°C-os hőmérsékleten, ezután a gyógyszert meg kell semmisíteni.
6.4 Különleges tárolási előírások
Hűtőszekrényben (2 °C - 8 °C) tárolandó. Nem fagyasztható! Álló helyzetben tárolandó.
A gyógyszer első felbontás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban.
6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése
100 ml-es, barna (III-as típusú üvegből készült) üveg fehér, gyermekbiztonsági záras és hamisításbiztos HDPE csavaros kupakkal. Minden üveg 90 ml belsőleges szuszpenziót tartalmaz. Egy dobozban egy üveg, egy LDPE üvegadapter és 3 polipropilén (PP) szájfecskendő (1 ml, 3 ml és 5 ml) van.
6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb a készítmény kezelésével kapcsolatos információk
Minden használat előtt erős felrázás révén újra el kell oszlatni. Felrázás előtt a gyógyszer szilárd masszának tűnik, enyhén opálos felülúszóval.
Az újbóli diszpergálást követően az adagot azonnal fel kell szívni és be kell adni. Fontos, hogy gondosan kövessék az adag elkészítésével és beadásával kapcsolatban a 6.6 pontban részletezett utasításokat, így biztosítva a pontos adagolást.
A felírt adag pontos kiméréséhez három szájfecskendő (1 ml, 3 ml és 5 ml) található a dobozban. Az egészségügyi szakembernek ajánlott felvilágosítani a beteget vagy annak gondviselőjét a szájfecskendők használatának módjáról annak érdekében, hogy a megfelelő térfogat kerüljön beadásra.
Új üveg első alkalommal történő előkészítése:
Az első adag bevétele előtt az üveget alaposan fel kell rázni, mert a hosszú tárolás alatt a részecskék szilárd üledéket képeznek az üveg alján.
A ábra B ábra C ábra
1. Az üveget ki kell venni a hűtőszekrényből, és az üveg címkéjére fel kell írni, hogy mikor lett kivéve a hűtőszekrényből.
2. Legalább 20 másodpercen át erősen kell rázni az üveget, amíg az üveg fenekén lévő szilárd massza teljesen el nem oszlik (A ábra).
3. A gyermekbiztonsági záras, csavaros kupakot oly módon kell levenni, hogy határozottan le kell nyomni, majd el kell fordítani az óramutató járásával ellentétes irányban (B ábra).
4. A kinyitott üveget álló helyzetben egy asztalra kell helyezni és határozottan, ütközésig bele kell nyomni a műanyag adaptert az üveg nyakába (C ábra). Az üveget le kell zárni a gyermekbiztonsági csavaros kupakkal.
A további adagolások esetén lásd az alábbi utasításokat: "A gyógyszer adagolásának előkészítése"
A gyógyszer adagolásának előkészítése
D ábra E ábra F ábra
1. Legalább 5 másodpercen át erősen kell rázni az üveget (D ábra).
2. Ezután a gyermekbiztonsági csavaros kupak eltávolításával rögtön ki kell nyitni az üveget.
3. Teljesen be kell tolni a szájfecskendő belsejében lévő dugattyút.
4. Az üveget álló helyzetben kell tartani, és a szájfecskendőt határozott mozdulattal kell bevezetni az üveg tetjén az adapter nyílásába (E ábra).
5. Óvatosan az aljával felfelé kell fordítani az üveget, miközben a szájfecskendő benne marad (F ábra).
6. A felírt adag (ml) felszívásához lassan lefelé kell húzni a dugattyút, egészen addig, amíg a fekete gyűrű felső széle pontosan az adagot jelző vonal szintjébe nem kerül (F ábra). Ha levegő látható a feltöltött szájfecskendőben, akkor vissza kell nyomni a dugattyút addig, amíg a levegőbuborékok távoznak. Ezután ismét lefelé kell húzni a dugattyút, amíg a fekete gyűrű felső széle pontosan az adagot jelző vonal szintjébe nem kerül.
7. Ismét vissza kell fordítani álló helyzetbe az üveget, és a szájfecskendőt le kell venni, óvatosan kicsavarva azt az üvegből.
8. Az adagot szájon keresztül, azonnal (hígítás nélkül) kell beadni annak érdekében, hogy ne alakuljon ki üledék a szájfecskendőben. A szájfecskendőt lassan kell kiüríteni, hogy a beteg lenyelhesse; a gyógyszer gyors befecskendezése fuldoklást okozhat.
9. Használat után vissza kell tenni a gyermekbiztonsági záras, csavaros kupakot. Az üvegadaptert nem kell eltávolítani.
10. Az üveg legfeljebb 25 °C-os hőmérsékleten vagy hűtőszekrényben tárolandó.
Tisztítás
A szájfecskendőt azonnal meg kell tisztítani vízzel. Szét kell szedni a hengert és a dugattyút, és vízzel mindkettőt ki kell öblíteni. Le kell rázni a felesleges vizet, és hagyni kell a szétszedett szájfecskendőt megszáradni, majd össze kell szerelni a következő adagoláshoz.
Megsemmisítés
Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.
7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA
Swedish Orphan Biovitrum International AB
SE-112 76 Stockholm
Svédország
8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)
EU/1/04/303/005
9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA
A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2005. február 21.
A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújítás dátuma: 2010. január 19.
10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA
20/02/2023
A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu) található.
