Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Retard kemény kapszula Adexor Prolong 40 mg retard kemény kapszula: Fehér vagy csaknem fehér, gömbölyű, bevont granulátum 3-as méretű, fehér alsó és felső részű, felső részén szürke Servier logóval () és "40" felirattal ellátott kemény zselatin kapszulába töltve. Adexor Prolong 80 mg retard kemény kapszula: Fehér vagy csaknem fehér, gömbölyű, bevont granulátum 2-es méretű, fehér alsó és narancsvörös felső részű, felső részén fehér Servier logóval () és "80" felirattal ellátott kemény zselatin kapszulába töltve. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóEGIS Gyógyszergyár Zrt. Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL Adexor Prolong 40 mg retard kemény kapszula: 40 mg trimetazidin-dihidrokloridot tartalmaz retard kemény kapszulánként. Adexor Prolong 80 mg retard kemény kapszula: 80 mg trimetazidin-dihidrokloridot tartalmaz retard kemény kapszulánként. Ismert hatású segédanyagok Adexor Prolong 40 mg retard kemény kapszula: 16,87 mg szacharózt tartalmaz retard kemény kapszulánként. Adexor Prolong 80 mg retard kemény kapszula: 33,75 mg szacharózt tartalmaz retard kemény kapszulánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Adexor Prolong 40 mg retard kemény kapszula: Kapszulatöltet: Szacharózt és kukoricakeményítőt tartalmazó cukorgömböcskék Hipromellóz Etilcellulóz Tributil-acetilcitrát Talkum Magnézium-sztearát Kapszulahéj: Zselatin Titán-dioxid (E171) Jelölőfesték: Sellak (E904) Titán-dioxid (E171) Fekete vas-oxid (E172) Kálium-hidroxid (E525) Propilénglikol (E1520) 28%-os ammónium-hidroxid (E527) Adexor Prolong 80 mg retard kemény kapszula: Kapszulatöltet: Szacharózt és kukoricakeményítőt tartalmazó cukorgömböcskék Hipromellóz Etilcellulóz Tributil-acetilcitrát Talkum Magnézium-sztearát Kapszulahéj: Zselatin Titán-dioxid (E171) Vörös vas-oxid (E172) Jelölőfesték: Sellak (E904) Titán-dioxid (E171) Szimetikon Propilénglikol (E1520) 28%-os ammónium-hidroxid (E527) Javallat4.1 Terápiás javallatok Felnőtt betegeknek stabil angina pectoris kiegészítő tüneti kezelésére, amennyiben az első vonalbeli antianginás kezelések nem biztosítanak megfelelő kontrollt, vagy a páciens nem tolerálja a terápiát. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás Adagolás Ajánlott adagolás: naponta egyszer 80 mg trimetazidin-dihidroklorid reggel bevéve. Különleges betegcsoportok Vesekárosodás Közepesen súlyos vesekárosodásban (kreatinin-clearance 30-60 ml/perc közötti) (lásd 4.4 és 5.2 pont) ajánlott az adag csökkentése (fél dózis adagolása). Idősek Az idős betegek fokozott trimetazidin-expozíciónak lehetnek kitéve a korral romló vesefunkció miatt (lásd 5.2 pont). Közepesen súlyos vesekárosodásban (kreatinin-clearance 30-60 ml/perc) (lásd 4.4 és 5.2 pont) ajánlott az adag csökkentése (fél dózis adagolása). Idős betegeknél a dózisbeállítást fokozott óvatossággal kell végezni (lásd 4.4 pont). Gyermekek és serdülők A trimetazidin biztonságosságát és hatásosságát 18 évesnél fiatalabb gyermekeknél és serdülőknél nem igazolták. Nem állnak rendelkezésre megfelelő adatok. Az alkalmazás módja A kapszulát szájon át, naponta egyszer, reggel kell bevenni étkezéstől függetlenül. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Parkinson-kór, parkinsonos tünetek, tremor, nyugtalan láb szindróma és egyéb mozgászavarok. Súlyos vesekárosodás (kreatinin-clearance < 30 ml/perc). Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések A készítmény alkalmazása súlyos májelégtelenségben a megfelelő klinikai adatok hiánya miatt nem ajánlott. Ez a gyógyszer nem javallott anginás rohamok kezelésére, sem instabil angina vagy myocardialis infarctus kezdeti kezelésére. Nem szabad alkalmazni a hospitalizációt megelőzően és a kórházi kezelés első napjaiban. Anginás roham esetén a coronaropathiát újra kell értékelni és meg kell fontolni a kezelés módosítását (gyógyszeres kezelés és esetleg revascularisatio). A trimetazidin parkinsonos tüneteket (tremor, akinézia, hypertonia) okozhat vagy a már meglévő tüneteket ronthatja, ami főként időskorú betegeknél rendszeres vizsgálatot igényel. Bizonytalan esetekben a betegnél neurológiai szakvizsgálat elvégzése indokolt. Az olyan mozgászavarok, mint a parkinsonos tünetek, nyugtalan láb szindróma, tremor, bizonytalan testtartás jelentkezése esetén a trimetazidin-kezelést azonnal le kell állítani. Ezek az esetek ritkák és a mozgászavarok a kezelés megszakítását követően általában reverzibilisek. A felépült betegek nagy részénél a tünetek a trimetazidin elhagyását követően 4 hónapon belül megszűntek. Amennyiben a parkinsonos tünetek a gyógyszer elhagyását követően több mint 4 hónappal is fennállnak, neurológiai szakvizsgálat elvégzése javasolt. A járásbizonytalanság, illetve hypotonia kialakulása kapcsán elesések fordulhatnak elő, főként a vérnyomáscsökkentő kezelés alatt álló betegeknél (lásd 4.8 pont). A trimetazidin-kezelés beállításakor fokozott óvatosság szükséges a fokozott expozíció veszélyének kitett betegeknél: - közepesen súlyos vesekárosodásban (lásd 4.2 és 5.2 pont), - 75 évesnél idősebb betegek esetében (lásd 4.2 pont). Ez a gyógyszer szacharózt tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes fruktóz-intoleranciában, glükóz-galaktóz malabszorpcióban vagy szacharáz-izomaltáz-hiányban a készítmény nem szedhető. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre Klinikai vizsgálatok során a trimetazidinnek nem volt hemodinamikai hatása, mindazonáltal szédülést és álmosságot figyeltek meg a forgalomba hozatalt követően (lásd 4.8 pont), melyek befolyásolhatják a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. 4.9 Túladagolás Trimetazidin túladagolással kapcsolatban nagyon korlátozottan állnak rendelkezésre információk. Tüneti kezelést kell alkalmazni. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Gyógyszerkölcsönhatást nem igazoltak. A készítménnyel kapcsolatos klinikai vizsgálatok farmakokinetikai gyógyszerkölcsönhatást ez ideig idős betegeknél sem igazoltak. 6.2 Inkompatibilitások Nem értelmezhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások Azokat a mellékhatásokat, melyek valószínűleg összefüggésbe hozhatók a trimetazidin-kezeléssel, az alábbi gyakorisági kategóriákba sorolva adjuk meg: nagyon gyakori (? 1/10); gyakori (? 1/100 - < 1/10); nem gyakori (? 1/1000 - < 1/100); ritka (? 1/10 000 - < 1/1000); nagyon ritka (< 1/10 000); nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Szervrendszer Gyakoriság Megnevezés Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Nem ismert Agranulocytosis, thrombocytopenia, thrombocytopeniás purpura Idegrendszeri betegségek és tünetek Gyakori Szédülés, fejfájás Nem ismert Parkinsonos tünetek (tremor, akinesia, hypertonia), járásinstabilitás, nyugtalan láb szindróma és egyéb mozgászavarok, melyek általában a kezelés felfüggesztését követően javulást mutatnak Nem ismert Alvászavarok (álmatlanság, aluszékonyság) A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei Nem ismert Vertigo Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Ritka Palpitatio, extrasystolék, tachycardia Érbetegségek és tünetek Ritka Artériás hypotonia, orthostaticus hypotonia, amit rosszullét, szédülés vagy elesés kísérhet, különösen vérnyomáscsökkentőt szedő betegeknél, kipirulás Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Gyakori Hasi fájdalom, hasmenés, dyspepsia, hányinger és hányás Nem ismert Székrekedés Máj- és epebetegségek, illetve tünetek Nem ismert Hepatitis A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Gyakori Kiütés, viszketés, urticaria Nem ismert Akut generalizált exanthematosus pustulosis (AGEP), angiooedema Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Gyakori Asthenia Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: Szívre ható szerek, egyéb szívgyógyszerek, ATC kód: C01E B15 Hatásmechanizmus A trimetazidin az ischaemia, illetve a hypoxia fennállása alatt a sejten belüli energia-egyensúlyt tartja fent, megakadályozva az intracelluláris ATP-koncentráció csökkenését. A sejtek homeostasisát a megfelelő ionpumpa-funkciók és a sejtmembrán Na+-K+ transzportjának fenntartása biztosítja. A trimetazidin a hosszú láncú 3-ketoacil-CoA-tioláz enzim részleges gátlása révén gátolja a zsírsav-oxidációt, ami a glükóz-oxidáció fokozódásához vezet. Ischaemiás sejtben a glükóz-oxidáció kisebb oxigén-felhasználást igényel, mint a zsírsavak oxidációja. A glükóz-oxidáció potencírozása optimalizálja a sejtek energiafelhasználását, ezáltal fenntartja a szükséges energiaellátást az ischaemiás epizód során. Farmakodinámiás hatások Ischaemiás szívbetegségben szenvedő betegekben a trimetazidin metabolikus hatása révén segít fenntartani a szívizomzat magas energiaszintű intracelluláris foszfátszintjét. Az anti-ischaemiás hatást egyidejű hemodinamikai hatások nélkül éri el. Klinikai hatásosság és biztonságosság Klinikai vizsgálatok igazolták a trimetazidin hatásosságát és biztonságosságát a krónikus angina kezelésében önállóan alkalmazva, illetve kombinációban egyéb antianginás szerekkel, ha azok hatása önmagukban elégtelennek bizonyult. Egy 426 beteg részvételével végzett randomizált, kettős vak, placebokontrollos vizsgálat (TRIMPOL-II) során a trimetazidin (60 mg/nap) napi 100 mg metoprolollal (50 mg naponta kétszer) kombinációban 12 héten át adva szignifikánsan javította a terheléses teszt eredményeket és a klinikai tüneteket a placebokezeléshez viszonyítva: fizikális terhelés teljes időtartama: +20,1 másodperc, p = 0,023, teljes terhelés: +0,54 METs, p = 0,001, az 1 mm-es ST-szakasz-depresszió kialakulásáig eltelt idő: +33,4 másodperc, p = 0,003, angina jelentkezéséig eltelt idő: +33,9 másodperc, p < 0,001, anginás roham/hét: -0,73, p = 0,014, a rövid hatású nitráthasználat/hét: -0,63, p = 0,032, hemodinamikai változások nélkül. Egy 223 beteg részvételével végzett randomizált, kettős vak, placebokontrollos vizsgálat (Sellier) során napi 50 mg atenolol mellé adott napi 2×35 mg módosított hatóanyag-kibocsátású trimetazidin tablettával végzett 8 hetes kezelést követően, a betegek egy alcsoportjában (n = 173) a gyógyszer bevétele után 12 órával végzett terheléses tesztek során az 1 mm-es ST-depresszióig eltelt idő statisztikailag szignifikáns növekedését (+34,4 másodperc, p = 0,03) találták a placebokezeléssel összehasonlítva. Az angina pectoris kialakulásáig eltelt időt illetően szintén statisztikailag szignifikáns különbség volt megfigyelhető (p = 0,049). Az egyéb másodlagos végpontok tekintetében (terhelés teljes időtartama, teljes munkavégzés és klinikai végpontok) nem volt kimutatható szignifikáns különbség. Egy 1962 beteg részvételével végzett, 3 hónapos, randomizált, kettős vak vizsgálat (Vasco study) során napi 50 mg atenolol mellett a trimetazidin két dózisát (70 mg és 140 mg naponta) vizsgálták placebóval összehasonlítva. A tüneteket mutató és tünetmentes pácienseket is magában foglaló teljes betegpopulációt illetően a trimetazidin nem mutatott előnyt sem az ergometriás (teljes terhelési időtartam, az 1 mm-es ST-elevációig eltelt idő, angina felléptéig eltelt idő), sem a klinikai végpontok tekintetében. Mindazonáltal a tüneteket mutató betegek egy alcsoportjában (n = 1574) a post hoc analízis alapján a trimetazidin (140 mg) statisztikailag szignifikáns mértékben növelte a terhelés teljes időtartamát (+23,8 másodperc vs. +13,1 másodperc placebo; p = 0,001) és az angina kialakulásáig eltelt időt (+43,6 másodperc vs. +32,5 másodperc placebo; p = 0,005). Egy 165 beteg részvételével végzett 3 hónapos, randomizált, kettős vak, elfogadhatósági vizsgálat során rutin antianginás kezelés és másodlagos prevenciós kezelések mellett a napi egyszer adott 80 mg trimetazidin biztonságossági profilja hasonló volt napi 2×35 mg módosított hatóanyagleadású trimetazidin tablettáéhoz. Nem jelentettek nem várt mellékhatást, és a napi egyszeri 80 mg trimetazidin alkalmazásával kapcsolatban a vizsgálat nem talált aggályokat. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Felszívódás 80 mg MR formuláció per os alkalmazását követően a trimetazidin farmakokinetikai profilja egyenletes, a plazma csúcskoncentrációt a bevétel után átlagosan 14 óra múlva éri el. 24 órán túl a plazmakoncentráció a csúcskoncentráció 75%-a felett marad még 15 órán át. A steady state állapot a harmadik napi adag bevétele után (3 nap múlva) alakul ki. 80 mg MR formulációban alkalmazott trimetazidin farmakokinetikai tulajdonságait az étkezés nem befolyásolja. Eloszlás Az eloszlási térfogata 4,8 l/ttkg; a fehérjékhez való kötődése kismértékű (16%). Elimináció A trimetazidin főleg a vizelettel ürül, döntően változatlan formában. Az eliminációs felezési ideje fiatal egészséges önkéntesek esetében átlagosan 7 óra, időseknél (65 év felettiek) 12 óra. A trimetazidin teljestest-clearance-e főleg a renalis clearance-től (ami direkt módon korrelál a kreatinin-clearance-szel) és kisebb mértékben a hepaticus clearance-től (ami az életkor előrehaladtával csökken) függ. Különleges betegcsoportok Idősek Az idős betegek fokozott trimetazidin-expozíciónak lehetnek kitéve a korral romló vesefunkció miatt. Idősek (75-84 év) vagy nagyon idősek (? 85 év) bevonásával végzett célzott farmakokinetikai vizsgálat során a közepesen súlyos vesekárosodásban (kreatinin-clearance 30-60 ml/perc közötti) szenvedő betegek trimetazidin-expozíciója 1-szeresére, illetve 1,3-szeresére emelkedett a közepesen súlyos veseműködési zavarban szenvedő fiatalabb (30-65 év) egyénekhez képest. Egy (75 évnél) idősebb betegek bevonásával, napi 2×35 mg trimetazidint tartalmazó módosított hatóanyagleadású tabletta adagolásával végzett, populációs farmakokinetikai megközelítéssel elemzett, specifikus klinikai vizsgálat során átlagosan kétszeres plazmaexpozíciót figyeltek meg a súlyos vesekárosodásban (kreatinin-clearance < 30 ml/perc) szenvedő betegeknél, a 60 ml/perc feletti kreatinin-clearance-értékkel rendelkező betegekhez képest. Vesekárosodás A trimetazidin-expozíció átlagosan 1,7-szeresére emelkedett közepesen súlyos vesekárosodásban (kreatinin-clearance 30-60 ml/perc), illetve átlagosan 3,1-szeresére emelkedett súlyos vesekárosodásban (kreatinin-clearance < 30 ml/perc) szenvedő betegeknél, a normál vesefunkciójú egészséges önkéntesekhez viszonyítva. Gyermekek és serdülők A trimetazidin farmakokinetikáját 18 évesnél fiatalabb gyermekeknél és serdülőknél nem vizsgálták. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei Kutyákban a terápiás adag 40-szeresének, patkányokban 200-szorosának ismételt orális adagolása nem idézett elő sem elhullást, sem bármilyen fizikális, biológiai, anatómiai vagy viselkedésbeli elváltozást. A humán terápiás adag 100-szorosának orális alkalmazása nem volt hatással a reproduktív funkciókra: termékenység, fogamzás, vemhesség, embryogenesis, laktáció, peri- és postnatalis fejlődés és az állatok reproduktív teljesítménye. Az in vitro és in vivo vizsgálatok során nem észleltek mutagenitást. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése 30 db, 60 db és 90 db retard kemény kapszula OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban és dobozban. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk A megsemmisítésre vonatkozóan nincsenek különleges előírások. Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. Megjegyzés: ? (egy keresztes) Osztályozás: II. csoport Orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V). 6.4 Különleges tárolási előírások Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 3 év 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Egis Gyógyszergyár Zrt. 1106 Budapest Keresztúri út 30-38. Magyarország 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA Adexor Prolong 40 mg retard kemény kapszula: OGYI-T-9067/02 30× (3×10) OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolás OGYI-T-9067/03 60× (6×10) OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolás OGYI-T-9067/04 90× (9×10) OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolás Adexor Prolong 80 mg retard kemény kapszula: OGYI-T-9067/05 30× (3×10) OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolás OGYI-T-9067/06 60× (6×10) OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolás OGYI-T-9067/07 90× (9×10) OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolás 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2016. október 21. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA 2018. március 12. 8 OGYÉI/6959/2018 OGYÉI/6960/2018 Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Terhesség Nincsenek adatok a trimetazidin terhesség alatti alkalmazásáról. Állatkísérletek nem igazoltak direkt vagy indirekt káros hatásokat a reproduktív toxicitás tekintetében (lásd 5.3 pont). Biztonsági okok miatt a trimetazidin terhesség alatti alkalmazása lehetőleg kerülendő. Szoptatás Nem ismert, hogy a hatóanyag vagy a metabolitjai kiválasztódnak-e az anyatejbe. Az újszülöttekre, csecsemőkre vonatkozó kockázat nem zárható ki. Ezért a trimetazidin alkalmazása szoptatás alatt nem javasolt. Termékenység A reproduktív toxicitási vizsgálatok nem igazoltak a termékenységre kifejtett hatásokat sem nőstény, sem hím patkányokban (lásd 5.3 pont). | 
