Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Oldatos injekció. Tiszta, színtelen oldat: pH: 4,0 - 5,0 ozmolalitás:265 - 320 mosmol/kg. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL A 0,9 ml oldat 6,75 mg atozibánt tartalmaz (acetát formájában) injekciós üvegenként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása mannitol sósav (a pH beállításához) injekcióhoz való víz Javallat4.1 Terápiás javallatok Az Atosiban PharmIdea felnőtt terhes nők esetében fenyegető koraszülés késleltetésére javallott az alábbi feltételek fennállása esetén: - szabályos, legalább 30 másodpercig tartó méhösszehúzódások 30 percenként legalább 4-szer. - a méhszáj tágulása 1-3 cm (nulliparáknál 0-3 cm), és a méhszáj legalább 50%-ban kifejtődött - gesztációs kor: a 24. betöltött héttől a 33. betöltött hétig - normális magzati szívfrekvencia. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás Adagolás Az Atosiban Pharmide kezelést a koraszülés kezelésében jártas orvosnak kell elkezdenie és fenntartania. Az Atosiban Pharmideat három egymást követő szakaszban kell intravénásan adni: * egy kezdő bolus dózissal (6,75 mg), amit Atosiban PharmIdea 6,75 mg/0,9 ml oldatos injekcióval kell kezdeni, * ezt azonnal követnie kell egy folyamatos, nagy dózisú infúziónak (telítő infúzió 300 mikrogramm/perc), amit Atosiban PharmIdea 6,75 mg/0,9 ml koncentrátumból készült infúzió formájában 3 órán át kell adni, * majd ezt követi azAtosiban PharmIdea 6,75 mg/0,9 ml koncentrátumból készült infúzió adása (követő infúzió 100 mikrogramm/perc), l 45 órás időtartamig. A kezelés időtartama nem haladhatja meg a 48 órát. Az Atosiban PharmIdea terápia teljes időtartama alatt a teljes dózis lehetőleg ne haladja meg a 330,75 mg atozibán mennyiséget. A kezdő bolus injekciójával az intravénás kezelést a koraszülés diagnózisának felállítása után a lehető leghamarabb el kell kezdeni. A bolus injekció beadása után a kezelést infúzióval kell folytatni (lásd az Atosiban PharmIdea 37,5 mg/5 ml koncentrátum oldatos infúzióhoz termék alkalmazási előírását). Ha az Atosiban PharmIdea kezelés alatt a méhösszehúzódások továbbra is jelentkeznek, alternatív kezelést kell mérlegelni. Az alábbi táblázatok tartalmazzák a bolus injekcióval kezdett és infúzióval folytatott kezelés teljes adagolási rendjét: Kezelési szakasz Kezelési protokoll Infúzió sebesség Atozibán dózisa 1 0,9 ml intravánás bolus injekció 1 perc alatt beadva nem értelmezhető 6,75 mg 2 3 óra intravénás telítő infúzió 24 ml/óra (300 µg/perc) 54 mg 3 legfeljebb 45 órán át tartó intravénás követő infúzió 8 ml/óra (100 µg/perc) legfeljebb 270 mg Ismételt kezelés: Ha ismételten atozibán kezelésre van szükség, azt szintén bolusban adott Atosiban PharmIdea 6,75 mg/0,9 ml oldatos injekcióval kell kezdeni, és Atosiban PharmIdea 6,75 mg/0,9 ml koncentrátumból készített infúzióval kell folytatni. Máj- vagy vesekárosodottbetegek Károsodott máj- vagy veseműködésű betegek esetében nincs tapasztalat az atozibán-kezeléssel. A vesekárosodás valószínűleg nem indokolja a dózis módosítását, mivel az atozibánnak csak kis mennyisége választódik ki a vizeletben. Májkárosodásban szenvedő betegek esetében az atozibánt körültekintően kell alkalmazni. Gyermekekés serdülők Az Atosiban PharmIdea biztonságosságát és hatásosságát 18 évesnél fiatalabb várandó nők esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. Az alkalmazás módja A gyógyszer beadás előtti elkészítésére vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok Az Atosiban PharmIdeat az alábbi állapotokban tilos használni: - befejezett 24 hét alatti vagy befejezett 33hét feletti gesztációs kor - 30 hétnél idősebb terhességnél fellépő korai burokrepedés - rendellenes magzati szívfrekvencia - Azonnali szülést igénylő antepartum méhvérzés - szülés megindítását szükségessé tevő eclampsia vagy súlyos pre-eclampsia - Méhen belüli magzati elhalás - feltételezett intrauterin fertőzés - placenta praevia - abruptio placenta - az anyát vagy a magzatot érintő bármely olyan állapot, amikor a terhesség fenntartása veszélyes - A készítmény hatóanyagá(ai)val vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Ha az atozibánt olyan betegek esetében alkalmazzák, akiknél az idő előtti burokrepedést nem lehet kizárni, a szüléskésleltetés előnyeit a chorioamnionitis potenciális kockázatával szemben mérlegelni kell. Csökkent máj- vagy vesefunkciójú betegek esetében az atozibánnal végzett kezeléssel nincs tapasztalat. A vesekárosodás valószínűleg nem indokolja a dózis módosítását, mivel az atozibánnak csak kis mennyisége választódik ki a vizeletben. Májkárosodásban szenvedő betegeknél az atozibánt körültekintően kell alkalmazni (lásd 4.2 és 5.2 pont). Károsodott terhesség és 24-27. hetes terhességi kor esetén a kezelt betegek alacsony száma miatt csak korlátozott a klinikai tapasztalat. Ezen csoportokban az atozibán kezelés előnye ezért bizonytalan. Az Atosiban PharmIdeaval végzett történő kezelés ismételhető, de többszörös - legfeljebb 3 - ismételt kezeléssel kapcsolatosan kevés a klinikai tapasztalat.(lásd 4.2 pont). Méhen belüli növekedési retardáció esetén az Atosiban PharmIdea adásának folytatásával vagy ismétlésével kapcsolatos döntés magzati érettség értékelésétől függ. A méhkontrakciók és a magzati szívfrekvencia monitorozását az atozibán alkalmazása alatt és perzisztáló méhkontrakciók esetén mérlegelni kell. Oxitocin antagonistaként az atozibán elméletileg elősegítheti a méh relaxációját és a szülés utáni vérzést, ezért a szülés utáni vérveszteséget ellenőrizni kell. Mindazonáltal a klinikai vizsgálatok során nem tapasztaltak szülés utáni elégtelen méhkontrakciót. A többes terhesség és a tokoytikus aktivitású gyógyszerek, mint a kalciumcsatorna-blokkolók és a béta-mimetikumok adása ismerten összefügg a tüdőödéma fokozott kockázatával. Ezért az atozibánt óvatosan kell alkalmazni többes terhesség és/vagy tokolytikus aktivitású egyéb gyógyszerek egyidejű alkalmazása esetén (lásd 4.8 pont). 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre Nem értelmezhető. 4.9 Túladagolás Néhány olyan esetet jelentettek, amikor atozibán túladagolás következett be. Ezek során specifikus jelek, vagy tünetek nem jelentkeztek. Túladagolás esetén nincs ismert specifikus kezelés. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Nem valószínű, hogy az atozibán részt vesz a citokróm P450 által közvetített gyógyszer-interakciókban, mivel az in vitro vizsgálatok azt mutatták, hogy az atozibán a citokróm P450 rendszernek nem szubsztrátja és nem gátolja a gyógyszer-metabolizáló citokróm P450 enzimeket. Egészséges női önkénteseken Interakciós vizsgálatokat végeztek labetolollal és betametazonnal. Nem figyeltek meg klinikailag jelentős interakciót az atozibán és a betametazon, vagy a labetolol között. 6.2 Inkompatibilitások Kompatibilitási vizsgálatok hiányában ez a gyógyszer nem keverhető más gyógyszerekkel. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások Az atozibánnal végzett klinikai vizsgálatok során az atozibánnal kapcsolatban leírtak anyákat érintő lehetséges mellékhatásokat. A klinikai vizsgálatokban összességében a kezelt betegek 48%-a tapasztalt mellékhatásokat. A megfigyelt mellékhatások általában enyhék voltak. Az anyánál leggyakrabban jelentett mellékhatás a hányinger volt (14%). Az újszülöttek esetében a klinikai vizsgálatok az atozibán specifikus mellékhatásait nem mutatták ki. A csecsemőknél a mellékhatások a normál variációk tartományában voltak, az előfordulási gyakoriságok a placebóval és a béta-mimetikummal kezelt csoportokban megfigyeltekhez hasonlóak voltak. .Az alább felsorolt mellékhatások gyakorisága a következő megállapodás szerint kerül megadásra: Nagyon gyakori (? 1/10); gyakori (? 1/100 - < 1/10); nem gyakori (? 1/1000 - < 1/100), ritka ?1/10000 - <1/1000). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. MedDRA szervrendszeri kategóriák Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori Ritka Immunrendszeri betegségek és tünetek allergiás reakció Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek hyperglykaemia Pszichiátriai kórképek álmatlanság Idegrendszeri betegségek és tünetek fejfájás, szédülés Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek tachycardia Érbetegségek és tünetek hypotonia, hőhullám Emésztőrendszeri betegségek és tünetek émelygés hányás A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei viszketés, bőrkiütés A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek méhvérzés, méh atonia Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók reakció az injekció beadásának a helyén láz Forgalomba hozatalt követően szerzett tapasztalatok A forgalomba hozatalt követően légzőrendszert érintő eseményeket, így dyspnoét és tüdőoedemát jelentettek, különösen egyéb, tokolytikus aktivitású gyógyszerek, mint kalciumcsatorna-blokkolók és béta-mimetikumok egyidejű alkalmazása esetén és/vagy olyan nőknél történő alkalmazáskor, akiknél többes terhesség áll fenn. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: Egyéb nőgyógyászati készítmények ATC kód: G02C X01 Az Atosiban PharmIdea atozibánt (INN), egy szintetikus peptidet ([Mpa1,D-Tyr(Et)2,Thr4,Orn8]-oxitocin) tartalmaz, ami receptor szinten a humán oxitocin kompetitív antagonistája. Patkányoknál és tengerimalacoknál kimutatták, hogy az atozibán az oxitocin receptorokhoz kötődik, csökkentve a méhizomzat kontrakciójának gyakoriságát és a méhizomzat tónusát, amelyek eredményeként a méhkontrakciók gátlás alá kerülnek. Az atozibánról azt is kimutatták, hogy kötődik a vazopresszin receptorokhoz, így gátolva a vazopresszin hatását. Állatban az atozibán nem mutatott ki szív- és érrendszeri hatásokat. Humánkoraszülés esetén az ajánlott dózisban adott atozibán gátolja a méhkontrakciókat és elősegíti a méhfal nyugalomba kerülését. Az atozibán beadását követően a méhizomzat elernyedése gyorsan bekövetkezi, a méhkontrakciók 10 percen belül jelentős mértékben csökkennek és 12 órás időtartamra stabil nyugalmi állapot (? 4 kontrakció/óra) alakul ki. A fázis III klinikai vizsgálatok (CAP-001) 742 olyan nő adatait tartalmazzák, akiknél a fenyegető koraszülést a terhesség 23-33. hete között diagnosztizálták, és akiket véletlenszerűen (az alkalmazási előírás szerint adott) atozibánnal, vagy (dózistitrálással adott) béta-agonistával kezelt csoportba soroltak. Elsődleges végpont: az elsődleges hatásossági végpont azon nők hányada volt, akik a kezelés megkezdése után 7 napon belül nem szültek és nem igényeltek alternatív tokolytikus kezelést. Az adatok azt mutatják, hogy az atozibánnal kezelt nők 59,6%-a (n=201), a béta-agonistával kezelt nők 47,7%-a (n=163), (p=0,0004) nem szült és nem igényelt alternatív tokolízist a kezelés megkezdése utáni 7 napon belül. A CAP-001 vizsgálatokban a legtöbb esetben a kezelés kudarcát a rossz tolerálhatóság okozta. A nem megfelelő hatásosság miatt bekövetkező eredménytelen kezelés az atozibánnal kezelt nőknél gyakoribb (n=48; 14,5%) volt, mint a béta agonistával kezelt nőknél (n=20; 5,8%). A CAP-001 vizsgálatokban a 24-28. hetes terhességi korú nők esetében annak a valószínűsége, hogy a beteg a kezelés után 7 napon belül nem szül, illetve nem igényel alternatív tokolytikus terápiát, azonos volt az atozibánnal és a béta-agonistával kezelt nőknél. Ez az eredmény azonban egy nagyon kisszámú mintán alapul (n=129 beteg). Másodlagos végpontok: a másodlagos hatásossági paramétert azon nők aránya jelentette, akik nem szültek a kezelés megkezdése utáni 48 órán belül. Ezt a vizsgálati paramétert tekintve nem volt különbség az atozibánnal és a béta-agonistával kezelt csoportok között. A szüléskor az átlagos (szórás) gesztációs idő a két csoportban azonos volt: 35,6 (3,9) illetve 35,3 (4,2) hét az atozibánnal, illetve a ß-agonistával csoportban (p=0,37). Az újszülött intenzív osztályra (NICU) való felvétel valószínűsége mindkét kezelési csoportban hasonló volt (körülbelül 30%), csakúgy, mint az ott tartózkodás és a lélegeztetési terápia időtartama. Az átlagos (szórás) születési súly 2491 (813) gramm volt az atozibánnal és 2461 (831) grammal ß-agonistával kezelt csoportban (p=0,58). A magzati és anyai kimenetel esetében nem volt nyilvánvaló különbség az atozibánnal és a béta-agonistával kezelt csoportok között, de a vizsgálatok statisztikai ereje nem volt elégséges az esetleges különbség kizárására. A fázis III. vizsgálatokban 361 atozibánnal kezelt nő közül 73 legalább egy ismételt kezelést, 8 legalább 2 ismételt kezelést, és kettő 3 ismételt kezelést kaptak. (lásd 4.4 pont). Mivel az atozibán biztonságosságát és hatékonyságát betöltött 24. terhességi hétnél levő nőknél kontrollos randomizált vizsgálatokban nem igazolták, ennek a betegcsoportnak atozibánnal való kezelése nem javasolt. (lásd 4.3 pont). Egy placebo-kontrollos vizsgálatban a magzati/csecsemő halálesetek száma a placebóval kezelt csoportban 5/295 (1,7%), az atozibánnal kezelt csoportban 15/288 (5,2%) volt. Az utóbbiból kettő öt, illetve nyolc hónapos korban következett be. Az atozibánnal kezelt csoportban bekövetkezett tizenöt haláleset közül tizenegy a 20-24. terhességi héten következett be, bár ebben az alcsoportban a betegek megoszlása egyenlőtlen volt (19 nő volt az atozibánnal és 4 nő volt a placebóval kezelt csoportban). A 24. hetet meghaladó terhességi korban levő nők esetében a magzati/csecsemőhalálozás nem mutatott különbséget (1,7% a placebóval és 1,5% az atozibánnal kezelt csoportban). 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Atozibán infúzió adása után (10-300 mikrogramm/perc 12 órán át) egészséges nem várandós nőknél az egyensúlyi állapot plazmakoncentrációja a dózissal arányosan nőtt. A clearance-t, az eloszlási térfogatot és a felezési időt a dózistól függetlennek találták. Fenyegető koraszülés miatt atozibán infúziót (300 mikrogramm/perc 6-12 órán át) kapó nőknél az egyensúlyi állapot plazmakoncentrációját az infúzió kezdete után egy órán belül elérték (átlag: 442 ± 73 ng/ml, tartomány: 298 - 533 ng/ml). Az infúzió befejezése után a plazmakoncentráció hirtelen egy 0,21 ± 0,01 óra kezdeti (t?), és egy 1,7 ± 0,3 óra terminális (tß) felezési idővel csökkent le. A clearance átlaga 41,8 ± 8,2 liter/óra. Az átlagos megoszlási térfogat 18,3 ± 6,8 liter volt. Terhes nőkben az atozibán kötődése a plazma fehérjékhez 46 - 48%. Nem ismert, hogy a szabad frakció az anyai és magzati eloszlási térben lényegesen különbözik-e. Az atozibán a vörös vérsejtekben nem oszlik meg. Az atozibán átjut a placentán. Egészséges terhes nőknek terminuskor adott 300 mikrogramm/perc infúzió után az atoziban magzati/anyai koncentráció hányadosa 0,12 volt. Emberben a plazmában és a vizeletben két metabolitot azonosítottak. Az M1 főmetabolit (des-(Orn8,Gly-NH29)-[Mpa1,D-Tyr(Et)2, Thr4]-oxitocin) atozibán koncentrációhoz viszonyított aránya a plazmában a második órában 1,4, az infúzió befejezésekor 2,8 volt. Nem ismert, hogy az M1 felhalmozódik-e a szövetekben. Az atozibánt csak kis mennyiségben észlelték a vizeletben, ahol koncentrációja kb. ötvened-része volt az M1 metabolit koncentrációjának. A széklettel eliminált atozibán aránya nem ismert. In vitro az M1 főmetabolit az atozibánhoz képest megközelítőleg tized akkora hatásossággal gátolja az oxitocin indukálta méhkontrakciókat. Az M1 főmetabolit az anyatejben kiválasztódik (lásd 4.6 pont). Csökkent máj- vagy vesefunkciójú betegek körében atozibánnal végzett kezeléssel nincs tapasztalat. A vesekárosodás valószínűleg nem indokolja a dózis módosítását, mivel az atozibánnak csak kis mennyisége választódik ki a vizeletben. Csökkent májfunkciójú betegeknél az atozibánt körültekintően kell alkalmazni (lásd 4.2 és 4.4 pont). Nem valószínű, hogy az atozibán humángátolja a máj citokróm P450 izoformákat (lásd 4.5 pont). 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei Patkányoknál és kutyáknál a humán terápiás dózis körülbelül tízszeres adagjával végzett kéthetes intravénás toxikológiai vizsgálatok során, illetve patkányokban és kutyákban (maximum 20 mg/ttkg/nap sc. dózissal végzett) 3 hónapos toxikológia vizsgálatok során szisztémás toxikus hatásokat nem figyeltek meg. Az a legmagasabb szubkután atozibán dózis, amely nem okozott mellékhatásokat, kb. kétszerese volt a humán terápiás dózisnak. Nem végeztek olyan klinikai vizsgálatokat, amelyek a fertilitásra és a korai embrionális fejlődésre kiterjedtek volna. Az implantációtól a késői terhességi szakig történő kezeléssel végzett reprodukciós toxikológiai vizsgálatok nem mutattak ki anyaállatokra és magzatokra gyakorolt hatásokat. A patkány magzatokat ért expozíció kb. négyszerese volt annak, ami a humán magzatokat éri az anya infúziós kezelése alatt. Az állatkísérletek a tejelválasztást mutatták ki, összhangban azzal, ami az oxitocin gátló hatása alapján várható. Az atozibán az in vivo és in vitro tesztekben nem volt mutagén vagy onkogén hatású. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése Egy oldatos injekcióhoz való üveg 0,9 ml oldatot tartalmaz 2 ml-ml-es színtelen injekciósüveg (I. típus) rolnizott aluminiumkupakkal és műanyag lepattintható védőlappal borított,fluorpolimer bevonattal ellátott brómbutil gumidugóval lezárva, dobozban Csomag mérete: 1 injekciós üveg dobozban . 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk Az injekciós üvegeket a termék beadása előtt vizuálisan ellenőrizni kell, hogy nem tartalmaz-e szilárd részecskéket, vagy nem színeződött-e el. A kezdeti intravénás injekció előkészítése a beadáshoz: Szívjon fel 0,9 ml-t a 0,9 ml- címkével ellátott Atosiban PharmIdea 6,75 mg/0,9 ml oldatos injekciós üvegből és azt lassan adja be megfelelő orvosi ellenőrzés mellett szülészeti osztályon. Az Atosiban PharmIdea 6,75 mg/0,9 ml oldatos injekciót azonnal be kell adni. Megjegyzés: ? (egy keresztes) Osztályozás: II./3 csoport Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, szakorvosi kórházi diagnózist követő járóbeteg-ellátásban alkalmazható gyógyszer (I). 6.4 Különleges tárolási előírások Hűtőszekrényben (2oC - 8oC) tárolandó. A fénytől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó. A gyógyszer első felbontása utáni tárolásra vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 30 hónap. Az üveg felnyitása után a terméket azonnal fel kell használni. 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA PharmIdea SIA, Rupnicu Str. 4, Olaine, LV-2114, Lettország 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) OGYI-T-23084/01 1x 6 ml-es színtelen injekciós üveg (I. típus) 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2016. szeptember 8. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA 2016. szeptember 8. 5 OGYI/26529/2014 Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Terhesség Az atozibánt csak a koraszülés diagnosztizált veszélye esetén lehet alkalmazni a terhesség 24. betöltött hete és 33. betöltött hete között. Szoptatás Ha terhesség alatt az anya egy korábbi gyermekét még szoptatja, a szoptatást az Atosiban PharmIdeával végzett alatt abba kell hagyni, mert a szoptatás alatt felszabaduló oxitocin fokozhatja a méh kontraktilitását és gátolhatja a tokolytikus kezelés hatását. Az atozibánnal végzett klinikai vizsgálatokban szoptatásra gyakorolt hatást nem figyeltek meg. Kimutatták, hogy az atozibán kis mennyisége átjut a plazmából átjut az anyatejbe. Termékenység Embrio-, és magzati toxicitási vizsgálatok nem mutattak az atozibán esetében toxikus hatást. Nem végeztek olyan klinikai vizsgálatokat, amelyek kiterjedtek volna a termékenységre és a korai embrionális fejlődésre (lásd 5.3 pont). | 
