Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Koncentrátum oldatos infúzióhoz. Halványsárga színű, tiszta, gyakorlatilag részecskéktől mentes oldat. A pH-érték hozzávetőleg a 3,0-3,8 tartományba, az ozmolaritás hozzávetőleg a 270-330 mOsm/kg tartományba esik. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóAccord Healthcare Polska Sp. z o.o. Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL 20 mg irinotekán-hidroklorid-trihidrát milliliterenként, ami 17,33 mg irinotekánnak felel meg. 40 mg irinotekán-hidroklorid-trihidrát 2 ml-es injekciós üvegenként (40 mg/2 ml). 100 mg irinotekán-hidroklorid-trihidrát 5 ml-es injekciós üvegenként (100 mg/5 ml). 300 mg irinotekán-hidroklorid-trihidrát 15 ml-es injekciós üvegenként (300 mg/15 ml). 500 mg irinotekán-hidroklorid-trihidrát 25 ml-es injekciós üvegenként (500 mg/25 ml). 1000 mg irinotekán-hidroklorid-trihidrát 50 ml-es injekciós üvegenként (1000 mg/50 ml). Ismert hatású segédanyag 45 mg szorbitot tartalmaz milliliterenként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása szorbit (E420) tejsav nátrium-hidroxid (pH beállításhoz) sósav (pH beállításhoz) injekcióhoz való víz Javallat4.1 Terápiás javallatok Az Irinotecan Accord előrehaladott colorectalis carcinomában szenvedő betegek kezelésére javallott: * előrehaladott betegség esetén előzetes kemoterápiás kezelésben nem részesült betegeknél 5-fluorouracillal és folinsavval kombinálva, * monoterápiaként olyan betegeknél, akiknek a korábbi, 5-fluorouracilt tartalmazó kezelése sikertelen volt. Az Irinotecan Accord cetuximabbal kombinációban alkalmazva epidermális növekedési faktor receptort (epidermal growth factor receptor, EGFR) expresszáló, RAS vad típusú, metasztázist adó colorectalis carcinoma kezelésére szolgál abban az esetben, ha a beteg metasztatizáló daganat miatt előzetes kezelésben nem részesült, vagy ha az irinotekán tartalmú citotoxikus kezelés sikertelennek bizonyult (lásd 5.1 pont). Az Irinotecan Accord 5-fluorouracillal, folinsavval és bevacizumabbal kombinálva javallott a vastag- illetve végbél metasztatizáló carcinomájában szenvedő betegek elsővonalbeli kezeléseként. Az Irinotecan Accord kapecitabinnal kombinálva - bevacizumabbal vagy anélkül - javallott a metasztatizáló colorectalis carcinomában szenvedő betegek elsővonalbeli kezeléseként. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás Adagolás Csak felnőttek számára. Az Irinotecan Accord-ot infúzió formájában, perifériás vagy centrális vénába kell beadni. Javasolt adagolás: Monoterápiában (korábban kezelt betegek esetében): Az Irinotecan Accord javasolt adagja 350 mg/m2, 30-90 percig tartó intravénás infúzióban, háromhetenként alkalmazva (lásd 4.4 és 6.6 pont). Kombinált terápiában (korábban nem kezelt betegek esetében): Az 5-fluorouracillal (5FU) és folinsavval (FA) kombinált Irinotecan Accord biztonságosságát és hatásosságát az alábbi adagolási sémák esetében értékelték (lásd 5.1 pont). * Irinotecan Accord és 5FU/FA kéthetenkénti adagolási séma Az Irinotecan Accord javasolt adagja 180 mg/m2, 30-90 percig tartó intravénás infúzióban, kéthetenként alkalmazva, amit folinsav és 5-fluorouracil infúziója követ. Az egyidejű cetuximab adagolását és alkalmazásának módját lásd az említett készítmény alkalmazási előírásában. Rendszerint az irinotekánnak ugyanazt az adagját alkalmazzák, mint a megelőző, irinotekánt tartalmazó adagolási séma utolsó ciklusaiban. Az irinotekánt tilos korábban alkalmazni, mint a cetuximab infúzió végétől számított 1 óra. A bevacizumab adagolását és alkalmazásának módját lásd a bevacizumab alkalmazási előírásában. A kapecitabinnal kombinációban történő adagolására és alkalmazásának módjára vonatkozó információkat lásd az 5.1 pontban és a kapecitabin alkalmazási előírásának megfelelő fejezeteiben. Az adag módosítása: Az Irinotecan Accord akkor alkalmazandó, miután minden mellékhatás az NCI-CTC (National Cancer Institute Common Toxicity Criteria) szerinti 0-1. fokúra rendeződött, a kezelés okozta hasmenés pedig teljesen elmúlt. A soron következő infúziós kezelés indulásakor az Irinotecan Accord - és amennyiben alkalmazható, az 5FU - adagját az előző infúzió alkalmával megfigyelt legsúlyosabb fokú mellékhatásoknak megfelelően kell csökkenteni. A kezelést egy-két héttel el kell halasztani, hogy a beteg felépüljön a kezelés okozta mellékhatásokból. A következő mellékhatások esetén 15-20%-kal csökkenteni kell az Irinotecan Accord - és/vagy amennyiben alkalmazható, az 5FU - adagját: * hematológiai toxicitás, [4. fokú neutropenia, lázas neutropenia (3-4. fokú neutropenia és 2-4. fokú láz), thrombocytopenia és leukopenia (4. fokú)]. * nem hematológiai toxicitás (3-4. fokú). Az irinotekán cetuximabbal való kombinációja esetén figyelembe kell venni a cetuximab kísérőirataiban az adag módosítására vonatkozó ajánlásokat. Kapecitabinnal kombinációban történő alkalmazása esetén a kapecitabin alkalmazási előírásának megfelelően a 65 éves vagy ennél idősebb betegeknél a kapecitabin kezdő adagját ajánlott naponta kétszer 800 mg/m2 adagra csökkenteni. Kombinációs kezelés esetén a dózismódosításra vonatkozó ajánlásokat is lásd a kapecitabin alkalmazási előírásában. A kezelés időtartama: Az Irinotecan Accord koncentrátum oldatos infúzióhoz kezelést a betegség objektív progressziójáig vagy a nem tolerálható toxicitás jelentkezéséig kell folytatni. Különleges betegcsoportok: Májkárosodásban szenvedő betegek: Monoterápiában: Azoknál a betegeknél, akiknek a performance státusza ? 2, Irinotecan Accord kezdő adagját a vér bilirubinszintje alapján kell meghatározni [legfeljebb a normál tartomány felső határának a háromszorosa (3×ULN - upper limit of normal)]. Az ilyen hyperbilirubinaemiás és 50% feletti prothrombin idejű betegek esetében az irinotekán clearance csökkent (lásd 5.2 pont), ezért a hepatotoxicitás kockázata megnő. Következésképpen ebben a betegcsoportban hetenként ellenőrizni kell a teljes vérképet. * Azoknál a betegeknél, akiknek a bilirubinszintje az ULN legfeljebb másfélszerese, az Irinotecan Accord javasolt adagja 350 mg/m2. * Azoknál a betegeknél, akiknek a bilirubinszintje a normál tartomány felső határértékének 1,5-3-szorosa, az Irinotecan Accord javasolt adagja 200 mg/m2. * Azoknál a betegeknél, akiknek a bilirubinszintje a normál tartomány felső határértékének több mint háromszorosa, az Irinotecan Accord-kezelés nem alkalmazható (lásd 4.3 és 4. 4 pont). Nem áll rendelkezésre adat olyan betegekről, akiket májkárosodás mellett Irinotecan Accord-ot tartalmazó kombinációs terápiával kezeltek. Vesekárosodásban szenvedő betegek: Az Irinotecan Accord nem javasolt vesekárosodásban szenvedő betegek kezelésére, mivel ebben a betegcsoportban nem végeztek vizsgálatokat (lásd 4.4 és 5.2 pont). Idősek: Idős betegeknél nem végeztek specifikus farmakokinetikai vizsgálatokat. Az adagolást azonban óvatosan kell megválasztani, mivel ebben a csoportban nagyobb gyakorisággal fordul elő a biológiai funkciók beszűkülése. Ebben a betegcsoportban intenzívebb ellenőrzést kell végezni (lásd 4.4 pont). Gyermekek és serdülők Az irinotekán hatásosságát és biztonságosságát gyermekeknél még nem állapították meg. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. Az alkalmazás módja Óvintézkedések a gyógyszer felhasználása vagy alkalmazása előtt Az Irinotecan Accord citotoxikus gyógyszer. A hígításra vonatkozó, továbbá a gyógyszer megsemmisítésével, illetve kezelésével kapcsolatos különleges elővigyázatossági intézkedéseket lásd a 6.6 pontban. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok * Krónikus gyulladásos bélbetegség és/vagy bélelzáródás (lásd 4.4 pont). * A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyaggal szembeni túlérzékenység. * Szoptatás (lásd 4.4 és 4.6 pont). * A normál tartomány felső határértékének több mint háromszorosát meghaladó bilirubinszint (lásd 4.4 pont). * Súlyos csontvelőelégtelenség. * WHO performance státusz >2. * Egyidejű alkalmazás közönséges orbáncfűvel (lásd 4.5 pont). * Élő, attenuált kórokozót tartalmazó vakcinák (lásd 4.5 pont). A cetuximabbal, illetve bevacizumabbal vagy kapecitabinnal kapcsolatos további ellenjavallatokat lásd az említett gyógyszerek alkalmazási előírásában. Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Az Irinotecan Accord 20 mg/ml koncentrátum oldatos infúzióhoz készítményt kizárólag a citotoxikus kemoterápia alkalmazására szakosodott intézetben, a kemoterápiás kezelésben jártas szakorvos felügyelete alatt szabad alkalmazni. Tekintettel a mellékhatások jellegére és gyakoriságára, az Irinotecan Accord koncentrátum oldatos infúzióhoz kizárólag a várható előnyök és a lehetséges kockázatok mérlegelése után alkalmazható a következő esetekben: * Kockázati tényezővel rendelkező betegek esetében, különösen, ha a WHO performance státusz = 2. * Azokban a kisszámú, ritka esetekben, amikor feltételezhető, hogy a beteg nem tartja be a mellékhatások kezelésére vonatkozó ajánlásokat (a késői hasmenés fellépésekor azonnali és tartós hasmenés elleni kezelés nagy folyadékbevitellel). Ilyen esetekben szigorú kórházi felügyelet ajánlott. Amennyiben monoterápiában használják az Irinotecan Accord-ot, akkor rendszerint a háromhetenként történő adagolását írják elő. Egyhetes adagolási séma is megfontolandó (lásd 5.1 pont) olyan betegek esetében, akik fokozottabb ellenőrzést igényelnek, vagy akiknél a súlyos neutropenia kialakulásának nagy a kockázata. Késői hasmenés Fel kell hívni a betegek figyelmét az Irinotecan Accord alkalmazása után több mint 24 órával és a következő ciklus előtt bármikor jelentkező késői hasmenés kockázatára. Monoterápiában átlagosan az Irinotecan Accord infúziója utáni ötödik napon jelent meg az első folyékony széklet. A betegeknek gyorsan tájékoztatni kell az orvosukat a jelentkezéséről, és haladéktalanul el kell kezdeniük a megfelelő kezelését. Fokozott a hasmenés kockázata azon betegek esetében, akik előzőleg hasi/medencei radioterápiában részesültek, akiknek a kezelés kezdetekor hyperleukocytosist állapítottak meg, akiknek a performance státuszuk ?2, és a nők. A nem megfelelően kezelt hasmenés életveszélyes lehet, különösen, ha a beteg egyúttal neutropeniás. Amint az első folyékony széklet jelentkezik, a betegnek el kell kezdenie nagy mennyiségű elektrolit tartalmú italokat fogyasztani, és haladéktalanul meg kell kezdeni a hasmenés elleni kezelést. Ezt a hasmenés elleni kezelést annak az osztálynak kell előírnia, ahol az Irinotecan Accord koncentrátum oldatos infúzióhoz alkalmazása történt. A kórházból való elbocsátás után a betegeknek meg kell kapniuk a felírt gyógyszereket, hogy a hasmenés jelentkezésekor azonnal el tudják kezdeni a kezelést. Ezen kívül értesíteniük kell az orvosukat, illetve az osztályt, ahol az Irinotecan Accord koncentrátum oldatos infúzióhoz alkalmazása történt, amikor/amennyiben a hasmenés jelentkezik. A jelenleg javasolt hasmenés elleni kezelés nagy dózisú loperamidból áll (4 mg az első bevételkor, majd minden 2 órában 2 mg). Ezt a kezelést az utolsó híg székletet követő 12 órán át folytatni kell, az adagolás változtatása nélkül. A loperamidot nem szabad ilyen adagokban 48 óránál tovább alkalmazni a paralyticus ileus kockázata miatt, de a kezelésnek legalább 12 órán át kell tartania. A hasmenés elleni kezelésen kívül profilaktikusan széles spektrumú antibiotikumot is adni kell, ha a hasmenés súlyos neutropeniával társul (neutrophil sejtszám <500 sejt/mm3). Az antibiotikum terápián kívül kórházi felvétel javasolt a hasmenés kezelése céljából a következő esetekben: - Lázzal járó hasmenés. - Súlyos hasmenés (intravénás folyadékpótlást igénylő). - A nagyadagú loperamid terápia megkezdése után 48 óránál tovább tartó hasmenés. Nem szabad profilaktikusan loperamidot adni, még olyan betegek esetében sem, akiknek késői hasmenésük volt az előző ciklusokban. Azon betegek esetében, akiknek súlyos hasmenésük volt, az adag csökkentése javasolt a következő ciklusokban (lásd 4.2 pont). Hematológia Klinikai vizsgálatokban jelentősen magasabb volt az NCI CTC 3. és 4. fokú neutropenia előfordulásának gyakorisága azoknál a betegeknél, akik korábban medencei/abdominális besugárzásban részesültek, mint azoknál, akik nem kaptak besugárzást. Azoknál a betegeknél is jelentősen magasabb az első ciklus alatti 3. vagy 4. fokú neutropenia jelentkezésének valószínűsége, akiknek a szérum összbilirubinszintje a kezelést megelőzően 1,0 mg/dl vagy ennél magasabb, mint azoknál, akik bilirubinszintje 1,0 mg/dl-nél alacsonyabb volt. A teljes vérkép hetenként történő ellenőrzése javasolt az Irinotecan Accord koncentrátum oldatos infúziós kezelés alatt. Fel kell hívni a betegek figyelmét a neutropenia kockázatára és a láz jelentőségére. A lázas neutropeniát (hőmérséklet >38?C, neutrophil sejtszám ?1000 sejt/mm3) sürgősen kórházban kell kezelni széles spektrumú intravénás antibiotikumokkal. Azon betegek esetében, akiknek súlyos hematológiai történésük volt, az adag csökkentése javasolt a következő alkalmazáskor (lásd 4.2 pont). Súlyos hasmenéses betegek esetében fokozott a fertőzés és a hematológiai toxicitás kockázata. Súlyos hasmenéses betegeknél teljes vérkép meghatározást kell végezni. Májkárosodásban szenvedő betegek Májfunkciós próbákat kell végezni az induláskor és minden egyes kezelési ciklus előtt. Azon betegek esetében, akiknek a bilirubinszintje 1,5-3-szorosa a normál tartomány felső határértékének (ULN), hetenként ellenőrizni kell a teljes vérképet az irinotekán clearance csökkenése miatt (lásd 5.2 pont), mivel így megnő a hematotoxicitás kockázata ebben a betegcsoportban. Olyan betegek esetében, akiknek a bilirubinszintje a normál tartomány felső határértékének (ULN) több mint 3-szorosa, lásd 4.3 pont. Hányinger és hányás Antiemetikum profilaktikus adása javasolt az Irinotecan Accord-dal végzett egyes kezelések előtt. Gyakran számoltak be hányingerről és hányásról. Azokat a betegeket, akiknél a hányás késői hasmenéssel társul, minél előbb fel kell venni kórházi kezelésre. Akut kolinergiás szindróma Akut kolinergiás szindróma jelentkezésekor (definíciója: korai hasmenés, különféle egyéb jelek és tünetek, így verejtékezés, hasi görcsök, pupillaszűkület és nyáladzás) atropin-szulfátot (0,25 mg szubkután) kell alkalmazni, kivéve, ha ez klinikailag ellenjavallt (lásd 4.8 pont). Ezek a tünetek az irinotekán infúzió alkalmazása alatt vagy röviddel azt követően figyelhetők meg, és feltehetően összefüggnek az irinotekán anyavegyület antikolinészteráz aktivitásával és előfordulásuk nagyobb gyakorisággal várható magasabb irinotekán dózisoknál. Óvatosságra van szükség asztmás betegek esetében. Azon betegek esetében, akiknek akut és súlyos kolinergiás szindrómájuk volt, az Irinotecan Accord következő adagjaival együtt atropin-szulfát profilaktikus alkalmazása javasolt. Légzőrendszeri betegségek Az irinotekán terápia alatt nem gyakori a tüdőbeszűrődésekkel jelentkező interstitialis tüdőbetegség. Az interstitialis tüdőbetegség végzetes lehet. Az interstitialis tüdőbetegség kialakulásával valószínűleg összefüggő kockázati tényezők: a pneumotoxikus gyógyszerek, a radioterápia és a kolóniastimuláló faktorok alkalmazása. A rizikófaktorokkal rendelkező betegeket szorosan ellenőrizni kell a légzőszervi tünetekre figyelve az irinotekán terápia előtt és alatt. Extravazáció Bár az irinotekán nem egy ismert vezikáns, figyelni kell az extravazáció megelőzésére és az infúzió beadásának helyén ellenőrizni kell a gyulladás jeleit. Extravazáció esetén a terület lemosása és jegelése javasolt. Idősek Mivel az idős betegek biológiai funkciói gyakrabban csökkentek, különösen a májműködésük, ebben a betegcsoportban óvatosan kell megválasztani az Irinotecan Accord adagját (lásd 4.2 pont). Krónikus gyulladásos bélbetegség és/vagy bélelzáródás A betegek nem kezelhetők Irinotecan Accord-dal, amíg a bélelzáródás meg nem szűnik (lásd 4.3 pont). Vesekárosodásban szenvedő betegek A szérumkreatinin vagy vér urea nitrogén szintjének emelkedését figyelték meg. Akut veseelégtelenség eseteit jelentették. Ezek az események általában fertőzéses szövődményeknek vagy hányingerrel, hányással vagy hasmenéssel összefüggő dehidrációnak tulajdoníthatók. Tumorlízis-szindróma következtében fellépő veseműködési zavar ritka eseteit is jelentették. Radioterápia Korábbi medencei/hasi besugárzásban részesült betegeknél, az irinotekán alkalmazását követően fokozott a myelosuppressio kialakulásának kockázata. A kezelést megelőzően kiterjedt (például a csontvelő >25%-ának besugárzása és az irinotekán terápia kezdetét megelőző hat héten belüli) besugárzásban részesülő betegek óvatosan kezelendők. Ezeknél a betegeknél szükség lehet a dózis módosítására (lásd 4.2 pont). Szívbetegségek Az irinotekán-kezelést követően myocardialis ischaemiás eseményeket figyeltek meg főként cardialis alapbetegségben szenvedő, egyéb ismert cardialis kockázati tényezőkkel rendelkező, vagy korábban citotoxikus kemoterápiában részesülő betegeknél (lásd 4.8 pont). Következésképpen azokat a betegeket, akiknél ismerten kockázati tényezők állnak fenn, szorosan ellenőrizni kell, és az összes befolyásolható kockázati tényező (pl. dohányzás, hypertonia és hyperlipidaemia) minimalizálását célzó intézkedéseket kell tenni. Érbetegségek és tünetek Az irinotekán ritkán thromboemboliás eseményekkel (tüdőembólia, vénás thrombosis és artériás thromboembolia) társult olyan betegeknél, akiknél a fennálló tumoros alapbetegségen felül több kockázati tényező is jelen volt. Csökkent UGT1A1 aktivitású betegek Irinotekán-kezelést követően az UGT1A1-en gyengén metabolizáló betegek - például Gilbert-szindrómában (pl. UGT1A1*28 vagy *6 allélra homozigóta) szenvedők - esetén a súlyos neutropenia és hasmenés kockázata fokozott. Ez a kockázat az irinotekán dózisszintjével emelkedik. Bár a kezdő dózisnál a dóziscsökkentés pontos mértékét nem állapították meg, az UGT1A1-en gyengén metabolizáló betegeknél meg kell fontolni az irinotekán kezdő dózisának csökkentését, különösen azoknál, akik 180 mg/m2-nél nagyobb dózist kapnak, illetve a legyengült betegek esetében. Ennél a betegcsoportnál figyelembe kell venni az adagolási javaslatokra vonatkozó klinikai irányelveket. A későbbi dózisok növelhetők a beteg kezeléssel szembeni egyéni toleranciája alapján. Az UGT1A1 genotipizálás felhasználható a súlyos neutropenia és hasmenés fokozott kockázatának kitett betegek azonosítására, azonban a kezelés előtti genotipizálás klinikai hasznossága bizonytalan, mivel nem az UGT1A1 polimorfizmus áll a hátterében az irinotekán-terápia során tapasztalt összes toxicitásnak (lásd 5.2 pont). Egyéb Ritka esetekben veseelégtelenséget, hypotensiót vagy keringési összeomlást figyeltek meg hasmenés és/vagy hányás következtében dehidrált, illetve szeptikus betegeknél. Az irinotekán egyidejű alkalmazása erős CYP3A4-gátlóval (pl. ketokonazol) vagy induktorral (pl. rifampicin, karbamazepin, fenobarbitál, fenitoin, apalutamid) megváltoztathatja az irinotekán metabolizmusát, és ezért kerülendő (lásd 4.5 pont). Fogamzásgátlás fogamzóképes nőknél, illetve férfiaknál: A lehetséges genotoxicitás miatt a fogamzóképes nőbetegeknek tanácsolni kell, hogy a kezelés alatt és az irinotekán utolsó adagját követő 6 hónapig alkalmazzanak nagy hatékonyságú fogamzásgátló módszert. A lehetséges genotoxicitás miatt azoknak a férfibetegeknek, akiknek fogamzóképes női partnerük van, tanácsolni kell, hogy a kezelés alatt és az irinotekán utolsó adagját követő 3 hónapig alkalmazzanak hatékony fogamzásgátló módszert (lásd 4.6. pont). Szoptatás Az anyatejjel táplált csecsemőket érintő lehetséges mellékhatások miatt a szoptatást az Irinotecan Accord 20 mg/ml koncentrátum oldatos infúzióhoz készítménnyel végzett kezelés időtartama alatt abba kell hagyni (lásd 4.3 és 4.6 pont). Segédanyagokra vonatkozó figyelmeztetés: Ez a gyógyszer szorbitot tartalmaz (lásd 2. pont). A szorbit fruktózforrás. Örökletes fruktózintoleranciában szenvedő betegeknél ez a gyógyszer nem alkalmazható, kivéve, ha az feltétlenül szükséges. Csecsemőknél és fiatal gyermekeknél (2 éves kor alatt) még diagnosztizálatlan örökletes fruktózintolerancia állhat fenn. Az intravénásan alkalmazott (szorbit-/fruktóztartalmú) gyógyszerek életveszélyesek lehetnek, és ennél a betegcsoportnál ellenjavalltak, kivéve, ha alkalmazásuk klinikailag feltétlenül szükséges, és nem áll rendelkezésre más gyógyszer. A gyógyszer alkalmazása előtt minden egyes beteg esetében meg kell ismerni a részletes kórtörténetet, különös tekintettel az örökletes fruktózintolerancia tüneteinek jelentkezésére. Ez a gyógyszer kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz injekciós üvegenként, azaz gyakorlatilag "nátriummentes". 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre Az Irinotecan Accord közepes mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Figyelmeztetni kell a betegeket a szédülés, illetve a látászavarok lehetőségére, amelyek az Irinotecan Accord koncentrátum oldatos infúzióhoz alkalmazását követő 24 órán belül alakulhatnak ki, és ha ilyen tüneteket észlelnek, ne vezessenek gépjárművet, illetve ne kezeljenek gépeket. 4.9 Túladagolás Tünetek Az ajánlott terápiás dózis körülbelül kétszereséig terjedő adagok mellett beszámoltak túladagolásról, amely végzetes lehet. A súlyos neutropeniát és a súlyos hasmenést jelentették a legjelentősebb nemkívánatos hatásként. Kezelés Az Irinotecan Accord-nak nincs ismert antidotuma. Maximális szupportív terápiát kell alkalmazni, a hasmenés miatti dehidráció megelőzésére, valamint az esetleges fertőzéses szövődmények kezelésére. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Együttes alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3 pont) Közönséges orbáncfű: csökkenti az irinotekán aktív metabolitjának (SN-38) plazmaszintjét. Egy kisebb beteganyagon végzett (n = 5) farmakokinetikai vizsgálatban, ahol 350 mg/m2 irinotekánt 900 mg közönséges orbáncfűvel (Hypericum perforatum) együtt alkalmaztak, az irinotekán aktív metabolitja, az SN-38 plazmaszintjének 42%-os csökkenését figyelték meg. Ezért közönséges orbáncfű készítményeket nem szabad az irinotekánnal együtt alkalmazni. Élő, attenuált kórokozót tartalmazó vakcinák (pl. sárgaláz elleni vakcina): vakcinákra adott generalizált reakció kockázata, amely halálos kimenetelű is lehet. Együttes alkalmazása ellenjavallt az irinotekán-kezelés alatt és a kemoterápia befejezése utáni 6 hónapban. Elölt vagy inaktivált kórokozókat tartalmazó vakcinák alkalmazhatók, azonban ezekre a vakcinákra adott válasz csökkenhet. Együttes alkalmazása nem javasolt (lásd 4.4 pont) Az irinotekán egyidejű alkalmazása erős citokróm P450 3A4, azaz CYP3A4-gátlókkal vagy -induktorokkal megváltoztathatja az irinotekán metabolizmusát, és ezért kerülendők (lásd 4.4 pont). Erős CYP3A4- és/vagy UGT1A1-indukáló gyógyszerek (pl. rifampicin, karbamazepin, fenobarbitál, fenitoin vagy apalutamid): Az irinotekán, az SN-38 és az SN-38-glükuronid csökkent expozíciójának és csökkent farmakodinámiás hatásának kockázata. Több vizsgálatban kimutatták, hogy a CYP3A4-indukáló antikonvulzív gyógyszerekkel való együttes alkalmazás az irinotekán, az SN-38 és az SN-38-glükuronid csökkenő expozíciójához és csökkenő farmakodinámiás hatásához vezet. Az ilyen antikonvulzív gyógyszerek hatására az SN-38 és az SN-38-G AUC-értéke legalább 50%-kal vagy nagyobb mértékben csökkent. A CYP3A4 enzimek indukálásán kívül a fokozott glükuronsavas konjugálás és az epével történő fokozott kiválasztás is szerepet játszhat az irinotekán és metabolitjai expozíciójának csökkenésében. A fenitoin esetében ezen kívül: a görcsrohamok fellángolásának kockázata a fenitoin tápcsatornából történő, a citotoxikus gyógyszerek okozta lassabb felszívódásának eredményeképpen. Erős CYP3A4-gátlók (pl. ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol, pozakonazol, proteázgátlók, klaritromicin, eritromicin, telitromicin): Egy vizsgálatban kimutatták, hogy a ketokonazol egyidejű alkalmazása az APC AUC-értékének a 87%-os csökkenését és az SN-38 AUC-értékének a 109%-os növekedését eredményezte az önmagában adott irinotekánhoz képest. UGT1A1-gátlók (pl. atazanavir, ketokonazol, regorafenib) Az irinotekán aktív metabolitja, az SN-38 szisztémás expozíciója növekedésének a kockázata. A kezelőorvosnak ezt figyelembe kell vennie, ha a két gyógyszer kombinálása elkerülhetetlen. Egyéb CYP3A4-gátlók (pl. krizotinib, idelalizib) Az irinotekán toxicitás fokozódásának kockázata az irinotekán metabolizmusának krizotinib vagy idelalizib által okozott csökkenése miatt. Az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések K-vitamin-antagonisták: a haemorrhagia és thromboticus események kockázata nő daganatos betegségek esetében. Amennyiben K-vitamin-antagonista alkalmazása javasolt, az INR (International Normalised Ratio) értékek gyakoribb ellenőrzése szükséges. Együttes alkalmazása megfontolandó Immundepresszáns szerek (pl. ciklosporin, takrolimusz): rendkívül nagymértékű immunszupresszió lymphoproliferatiós kockázattal. Neuromuscularis blokkoló szerek: az irinotekán és a neuromuscularis blokkoló hatású gyógyszerek közötti kölcsönhatás nem zárható ki. Mivel az Irinotecan Accord antikolinészteráz hatású, az antikolinészteráz hatású gyógyszerek elnyújthatják a szuxametónium neuromuscularis blokkoló hatását, és a nem depolarizáló gyógyszerek neuromuscularis blokádja ellen hathatnak. Egyéb kombinációk 5-fluorouracil/folinsav: az 5-fluorouracil/folinsav együttes alkalmazása a kombinált adagolási rendszerben nem változtatja meg az irinotekán farmakokinetikáját. Bevacizumab: egy, a gyógyszerkölcsönhatások kimutatására irányuló vizsgálat eredményei azt mutatták, hogy a bevacizumabnak nem volt jelentős hatása az irinotekán és aktív metabolitja, az SN-38 farmakokinetikájára. Ugyanakkor ez nem zárja ki a toxicitások lehetséges megnövekedését, a vegyületek farmakológiai tulajdonságai miatt. Cetuximab: nincs bizonyíték arra, hogy a cetuximab befolyásolná az irinotekán biztonságossági profilját, és ennek fordítottja sem bizonyított. Daganatellenes szerek (ideértve a flucitozint is mint az 5-fluorouracil prodrugját) Az irinotekán mellékhatásait - például a myeloszuppressziót - várhatóan súlyosbítják a hasonló mellékhatásprofilú antineoplasztikus szerek. 6.2 Inkompatibilitások Ez a gyógyszer kizárólag a 6.6 pontban felsorolt gyógyszerekkel keverhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások KLINIKAI VIZSGÁLATOK A mellékhatásokra vonatkozó adatokat kiterjedt forrásokból gyűjtötték össze metasztatikus colorectalis carcinomában szenvedő betegekkel végzett vizsgálatokból; a gyakorisági kategóriákat lásd alább. Az egyéb indikációknál jelentkező mellékhatások várhatóan hasonlóak a colorectalis carcinoma esetében tapasztalt mellékhatásokhoz. Az irinotekán leggyakrabban jelentkező (?1/10), dózislimitáló mellékhatása a késői diarrhoea (a beadást követő 24 órán túl jelentkezik) és a vérképzőszervi rendellenességek, beleértve a neutropeniát, anaemiát és thrombocytopeniát. A neutropenia dózislimitáló toxikus hatás. A neutropenia reverzibilis volt, és nem kumulatív; a mélypont átlagosan a 8. napon alakult ki, függetlenül attól, hogy mono- vagy kombinált terápiát alkalmaztak. Nagyon gyakran figyeltek meg súlyos, átmeneti akut kolinerg szindrómát. A fő tünetek: korai diarrhoea és különböző egyéb tünet, így hasi fájdalom, izzadás, myosis és fokozott nyálképződés az irinotekán alkalmazása alatt, illetve az azt követő első 24 órában. Ezek a tünetek atropin adását követően megszűntek (lásd 4.4 pont). MONOTERÁPIA Az alábbi, az irinotekán alkalmazásával vélhetőleg vagy valószínűleg kapcsolatba hozható mellékhatásokról számoltak be 765, az ajánlott 350 mg/m2 irinotekánnal monoterápiában kezelt betegnél. A mellékhatások minden gyakorisági kategóriában csökkenő súlyossági sorrendben vannak feltüntetve. A gyakorisági kategóriák meghatározása: nagyon gyakori (?1/10), gyakori (?1/100 - <1/10), nem gyakori (?1/1000 - <1/100), ritka (?1/10 000 - <1/1000), nagyon ritka (<1/10 000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem becsülhető meg). Monoterápiában (350 mg/m2 háromhetente) alkalmazott irinotekánnal kapcsolatban jelentett mellékhatások MedDRA szervrendszer Gyakorisági kategória Mellékhatások a preferált kifejezés alkalmazásával Fertőző betegségek és parazitafertőzések Gyakori Fertőzés Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori Neutropenia, anaemia Gyakori Thrombocytopenia, lázas neutropenia Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Nagyon gyakori Csökkent étvágy Idegrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori Kolinerg szindróma Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori Hasmenés, hányás, hányinger, hasi fájdalom Gyakori Székrekedés A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Nagyon gyakori Alopecia (reverzibilis) Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Nagyon gyakori Nyálkahártya-gyulladás, láz, gyengeség Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei Gyakori A vér emelkedett kreatininszintje, transzaminázok (GPT és GOT) emelkedett szintje, a vér emelkedett bilirubinszintje, a vér emelkedett alkalikus foszfatáz szintje. Egyes fontosabb mellékhatások leírása (monoterápia) Súlyos hasmenést a kezelésére vonatkozó előírásokat betartó betegek 20%-ánál figyeltek meg. Az értékelhető ciklusok 14%-ában alakult ki súlyos hasmenés. Az első folyékony széklet megjelenésének medián ideje az irinotekán infúzió utáni 5. nap volt. Hányinger és hányás a hányáscsillapítókkal kezelt betegek kb. 10%-ánál bizonyult súlyosnak. Székrekedést a monoterápiával kezelt betegek kevesebb mint 10%-ánál figyeltek meg. Neutropeniát a betegek 78,7%-ánál figyeltek meg, amely súlyosnak (neutrophil szám <500 sejt/mm3) a betegek 22,6%-ánál bizonyult. Az értékelhető ciklusok 18%-ánál jelent meg 1000 sejt/mm3 alatti neutrophil szám, beleértve azon 7,6%-ot, ahol a neutrophil szám <500 sejt/mm3 volt. A teljes rendeződés általában a 22. napon állt be. Lázas neutropeniát a betegek 6,2%-ánál, illetve az értékelhető ciklusok 1,7%-ánál jelentettek. Fertőzés a betegek 10,3%-ánál, illetve az értékelhető ciklusok 2,5%-ánál alakult ki, ezek súlyos neutropeniával jártak a betegek mintegy 5,3%-ánál, illetve az értékelhető ciklusok 1,1%-ánál, és 2 esetben végződtek halállal. Anaemiát jelentettek a betegek körülbelül 58,7%-ánál (8% <8 g/dl hemoglobin szinttel és 0,9% <6,5 g/dl hemoglobin szinttel). Thrombocytopenia (<100 000 /mm3) volt megfigyelhető a betegek 7,4%-ánál, illetve az értékelhető ciklusok 1,8%-ánál, a thrombocytaszám ? 50 000/mm3 0,9%-ánál, illetve az értékelhető ciklusok 0,2%-ánál volt. A legtöbb betegnél a 22. napra rendeződött. Akut kolinerg szindróma Súlyos, átmeneti, akut kolinerg szindrómát a monoterápiával kezelt betegek 9%-ánál figyeltek meg. Asthenia a monoterápiával kezelt betegek kevesebb, mint 10%-ában volt súlyos. Az irinotekán-kezeléssel való összefüggést nem bizonyították egyértelműen. Pyrexia fertőzés hiányában és egyidejű súlyos neutropenia jelenléte nélkül a monoterápiával kezelt betegek 12%-ánál alakult ki. Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei A transzaminázok, az alkalikus foszfatáz vagy a bilirubin szérumszintjének átmeneti, enyhe, ill. közepes mértékű emelkedését észlelték - progresszív májmetasztázis nélkül - a betegek 9,2-, 8,1-, ill. 1,8%-ánál. A szérum kreatininszint átmeneti, enyhe-közepes mértékű emelkedését figyelték meg a betegek 7,3%-nál. KOMBINÁCIÓS TERÁPIA A továbbiakban részletesen ismertetett mellékhatások az irinotekánra vonatkoznak. Nincs bizonyíték arra, hogy a cetuximab befolyásolná az irinotekán biztonságossági profilját, és ennek fordítottja sem bizonyított. A cetuximabbal történő együttadáskor jelentett további nemkívánatos hatások a cetuximab alkalmazásával együtt járó mellékhatások voltak (mint pl. acneiform dermatitis 88%). Az irinotekán-cetuximab kombináció mellékhatásaira vonatkozó információkért olvassa el a cetuximab alkalmazási előírását is. Az irinotekán és kapecitabin kombinációjával kezelt betegeknél az alábbi, a kapecitabin monoterápiában történő alkalmazása esetén nem jelentkező vagy a monoterápiához képest a kombináció alkalmazása esetén magasabb gyakorisági kategóriába kerülő mellékhatásokat jelentették: nagyon gyakori, összes fokú: thrombosis/embólia; gyakori, összes fokú: túlérzékenység, myocardialis ischaemia/infarctus; gyakori, 3. és 4. fokú: lázas neutropenia. A kapecitabin mellékhatásaira vonatkozó teljes információért olvassa el a kapecitabin alkalmazási előírását. Kapecitabin, irinotekán és bevacizumab kombinációjával kezelt betegeknél az alábbi 3. és 4. fokú, a kapecitabin monoterápiában történő alkalmazása mellett nem jelentkező vagy a monoterápiához képest kombináció alkalmazása esetén magasabb gyakorisági kategóriába kerülő mellékhatásokat jelentették: gyakori, 3. és 4. fokú gyógyszermellékhatások: neutropenia, thrombosis/embólia, hypertonia és cardialis ischaemia/infarctus. A kapecitabin és bevacizumab mellékhatásaira vonatkozó teljes információért olvassa el a kapecitabin és a bevacizumab alkalmazási előírásait. A 3. fokú hypertensio volt a legfontosabb jelentős kockázat, amely a bolusban alkalmazott irinotekán/5-FU/FA mellett alkalmazott bevacizumabbal jelentkezett. Továbbá, ebben az adagolási rendben kissé magasabb volt a hasmenés és leukopénia 3/4. fokú kemoterápiás nemkívánatos esemény előfordulása az irinotekán/5-FU/FA kombinációt bolusban kapó betegekkel összehasonlítva. A bevacizumabbal történő kombináció mellékhatásaira vonatkozó információk tekintetében olvassa el a bevacizumab alkalmazási előírását. Az irinotekán/5-FU/FA kombinációs terápia hatását vizsgálták metasztatikus colorectalis daganatok esetén. Klinikai vizsgálatokból származó mellékhatások biztonságossági adatai szerint nagyon gyakran számoltak be NCI 3. vagy 4. fokú, a kezeléssel lehetségesen vagy valószínűleg összefüggő mellékhatásokról a következő MedDRA szervrendszeri kategóriákban: vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek, emésztőrendszeri betegségek és tünetek, valamint a bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei. Az alábbi, az irinotekán alkalmazásával lehetségesen vagy valószínűleg kapcsolatba hozható mellékhatásokról számoltak be 145 betegnél, akik az ajánlott dózisú 180 mg/m2 irinotekán és 5-FU/FA kombinációját kapták kéthetente. Kombinációs terápiában alkalmazott irinotekánnal (180 mg/m2 kéthetente) kapcsolatosan jelentett mellékhatások MedDRA szervrendszeri kategória Gyakorisági kategória Mellékhatás Fertőző betegségek és parazitafertőzések Gyakori Fertőzés Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori Thrombocytopenia, neutropenia, anaemia Gyakori Lázas neutropenia Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Nagyon gyakori Csökkent étvágy Idegrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori Kolinerg szindróma Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori Hasmenés, hányás, hányinger Gyakori Hasi fájdalom, székrekedés A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Nagyon gyakori Alopecia (reverzibilis) Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Nagyon gyakori Nyálkahártyagyulladás, asthenia Gyakori Láz Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei Nagyon gyakori Emelkedett transzamináz szintek (szérum GPT és GOT), a vér emelkedett bilirubinszintje, a vér emelkedett alkalikus foszfatáz-szintje Egyes fontosabb mellékhatások leírása (kombinációs terápia) Súlyos hasmenést figyeltek meg a hasmenés kezelésére vonatkozó előírásokat betartó betegek 13,1%-ánál. A ciklusok 3,9%-ában alakult ki súlyos hasmenés. Kisebb gyakorisággal (a betegek 2,1% illetve 2,8%-ánál) figyeltek meg súlyos hányingert, illetve hányást. Irinotekánnal és loperamiddal kapcsolatos székrekedésről a betegek 3,4%-ánál számoltak be. Neutropeniát a betegek 82,5%-ánál figyeltek meg, amely súlyosnak (neutrophil szám <500/mm3) a betegek 9,8%-ánál bizonyult. Az értékelhető ciklusok 67,3%-ánál jelent meg 1000/mm3 alatti neutrophil szám, beleértve azon 2,7%-ot, ahol a neutrophil szám <500/mm3 volt. A teljes rendeződés általában a 7.-8. napon történt meg. Lázas neutropeniát a betegek 3,4%-ánál, illetve az értékelhető ciklusok 0,9%-ánál jelentettek. Fertőzés a betegek kb. 2%-ánál, illetve az értékelhető ciklusok 0,5%-ánál alakult ki, ez súlyos neutropeniával állt összefüggésben a betegek mintegy 2,1 %-ánál, illetve az értékelhető ciklusok 0,5%-ánál, és 1 esetben végződött halállal. Anaemiát a betegek 97,2%-ánál (2,1% <8 g/dl hemoglobin szinttel) jelentettek. Thrombocytopenia (<100 000 sejt/mm3) volt megfigyelhető a betegek 32,6%-ánál, illetve az értékelhető ciklusok 21,8%-ánál. Súlyos thrombocytopenia (<50 000 sejt/mm3) nem fordult elő. Akut kolinerg szindróma Súlyos, átmeneti akut kolinergiás szindrómát a kombinált terápiával kezelt betegek 1,4%-ánál figyeltek meg. Súlyos asthenia a kombinált terápiával kezelt betegek kevesebb, mint 6,2%-ánál fordult elő. Az irinotekán-kezeléssel való összefüggést nem bizonyították egyértelműen. Láz fertőzés nélkül és egyidejű súlyos neutropenia nélkül a kombinált terápiával kezelt betegek 6,2%-ánál alakult ki. Laboratóriumi vizsgálatok eredményei A betegek 15%-ánál az SGPT, a betegek 11%-ánál az SGOT, a betegek 11%-ánál az alkalikus foszfatáz, a betegek 10%-ánál pedig a bilirubin szérumszintjének átmeneti (1., illetve 2. fokú) változását észlelték progresszív májmetasztázis nélkül. Az enzimek átmeneti, 3. fokú változását sorrendben a betegek 0, 0, 0, ill. 1%-ánál észlelték. 4. fokú változást nem figyeltek meg. Nagyon ritkán az amiláz- és/vagy a lipázszint emelkedését jelentették. Hypokalaemia és a hyponatraemia ritka eseteit jelentették, amelyek leginkább a hasmenéssel és a hányással álltak összefüggésben. KLINIKAI VIZSGÁLATOKBAN JELENTETT EGYÉB MELLÉKHATÁSOK AZ IRINOTEKÁN HETI EGYSZERI ADAGOLÁSI RENDJE MELLETT Klinikai vizsgálatokban az irinotekánnal kapcsolatban a további, alább felsorolt, gyógyszerrel összefüggő eseményeket jelentették: fájdalom, sepsis, anorectalis rendellenességek, emésztőrendszeri Candida-fertőzés, hypomagnesaemia, kiütések, bőrelváltozások, járászavarok, zavartság, fejfájás, syncope, kipirulás, bradycardia, húgyúti fertőzés, mellfájdalom, emelkedett gamma-glutamil-transzferáz-szint, extravazáció és tumorlízis-szindróma, cardiovascularis rendellenességek (angina pectoris, hirtelen szívmegállás, myocardialis infarctus, myocardialis ischaemia, perifériás érbetegségek, érbetegségek) és tromboembóliás események (artériás trombózis, agyi infarktus, cerebrovascularis esemény, mélyvénás trombózis, perifériás embólia, tüdőembólia, thrombophlebitis, trombózis és hirtelen halál) (Lásd 4.4 pont.) Forgalomba hozatalt követő tapasztalatok A forgalombahozatalt követő monitorozásból származó gyakoriságok nem ismertek (a rendelkezésre álló adatokból a gyakoriság nem becsülhető meg). MedDRA szervrendszeri kategória Mellékhatás Fertőző betegségek és parazitafertőzések Bakteriológiailag dokumentált pseudomembranosus colitis (Clostridium difficile); Sepsis Gombás fertőzések* Vírusos fertőzések† Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Thrombocytopenia vérlemezke-ellenes antitestekkel Immunrendszeri tünetek Hiperszenzitivitás Anafilaxiás reakció Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Kiszáradás (hasmenés és hányás következtében) Hypovolaemia Idegrendszeri betegségek és tünetek Általában átmeneti jellegű beszédzavarok, néhány esetben az esemény az infúzió beadása alatt vagy nem sokkal azután megfigyelt kolinerg szindrómához társult Paraesthesia Nem akaratlagos izomösszehúzódások Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Hypertensio (az infúzió beadása alatt vagy azt követően) Szív- és keringési rendszeri elégtelenség‡ Érbetegségek és tünetek Hypotensio‡ Légzőrendszeri, mellkasi és mediasztinális betegségek és tünetek Az irinotekán-terápia alatt a tüdőbeszűrődés formájában megjelenő interstitialis tüdőbetegség nem gyakori; jelentettek olyan korai jeleket, mint amilyen a dyspnoe (lásd 4.4 pont) Dyspnoe (lásd 4.4 pont) Csuklás Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Bélelzáródás Ileus: korábbi colitis nélküli ileus eseteiről is beszámoltak. Megacolon Gastrointestinalis vérzés Colitis, néhány esetben szövődményes fekéllyel, vérzéssel, ileusszal, vagy fertőzéssel Typhlitis Ischaemiás colitis Ulceratív colitis A hasnyálmirigy enzimek szimptómás vagy aszimptómás emelkedése; Bélperforáció Máj- és epebetegségek, illetve tünetek Zsírmáj Hepaticus steatosis A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Bőrreakciók A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Izomgörcsök Vese- és húgyúti betegségek és tünetek Vesekárosodás és akut veseelégtelenség, általában azoknál a betegeknél, akiknél fertőzés és/vagy súlyos gyomor-bélrendszeri toxicitás miatt volumenhiány alakult ki‡ Veseelégtelenség‡ Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Az infúzió beadásának helyén fellépő helyi elváltozások Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei Az amilázszint emelkedése Emelkedett lipázszint Hypokalaemia Leggyakrabban a hasmenéssel és a hányással összefüggő hyponatraemia Transzaminázszint-emelkedést (például: GOT/ASAT és GPT/ALAT) progresszív májmetasztázis nélkül nagyon ritkán jelentettek. * pl. Pneumocystis jirovecii pneumonia, bronchopulmonaris aspergillosis, szisztémás candida. † pl. herpes zoster, influenza, hepatitis B-reaktiváció, cytomegalovirus colitis. ‡ Ritkán veseelégtelenséget, hypotensiót, illetve szív- és keringési elégtelenséget észleltek azoknál a betegeknél, akiknél a hasmenés és/vagy hányás következtében dehidráció lépett fel, illetve akiknél sepsis jelentkezett. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: Egyéb antineoplasztikus szerek, topoizomeráz-I-gátló; ATC-kód: L01CE02 Hatásmechanizmus Kísérleti adatok Az irinotekán egy félszintetikus kamptotecin származék. Daganatellenes szer, mely a DNS-topoizomeráz I specifikus gátlásával fejti ki hatását. A legtöbb szövetben a karboxileszteráz hatására SN-38-á alakul át, amely aktívabbnak bizonyult tisztított topoizomeráz I-en, mint az irinotekán, és citotoxikusabb, mint az irinotekán bizonyos egér és emberi tumorsejtvonalakra. A DNS-topoizomeráz I-nek az irinotekán, ill. az SN-38 által történő gátlása egyszálú DNS léziót indukál, amely blokkolja a DNS replikációs villát és felel a citotoxicitásért. E citotoxikus hatás időfüggő és az S-fázisra specifikus. In vitro azt találták, hogy a P-glükoprotein MDR nem ismeri fel szignifikánsan az irinotekánt és az SN-38-at, és az citotoxikus aktivitást fejt ki a doxorubicin és vinblasztin iránt rezisztens sejtvonalak ellen. Ezen kívül az irinotekán széles daganatellenes aktivitással bír in vivo a rágcsáló tumor modellekkel (P03 ductus pancreaticus adenocarcinoma, MA16/C emlő adenocarcinoma, C38 és C51 colon adenocarcinoma) és a human xenograftokkal (Co-4 colon adenocarcinoma, Mx-1 emlő adenocarcinoma, ST-15 és ST-16 gyomor adenocarcinoma) szemben. Az irinotekán aktív a P-glükoprotein MDR-t expresszáló tumorok ellen (vinkrisztin- és doxorubicin-rezisztens P388 leukémiák). Daganatellenes aktivitása mellett az irinotekán legfontosabb farmakológiai hatása az acetilkolin-észteráz gátlása. Klinikai adatok Metasztatikus colorectalis carcinoma elsővonalbeli kezelésére kombinációs kezelésként Irinotekán folinsavval és 5-fluorouracillal kombinálva Végeztek egy fázis III vizsgálatot 385, előzőleg nem kezelt, metasztatikus colorectalis carcinomában szenvedő betegen, akiket kéthetenként (lásd 4.2 pont) vagy hetenként történő adagolási rend szerint kezeltek. A kéthetenként történő adagolásnál kéthetente egyszer, az első napon adott 180 mg/m2 irinotekán után folinsav (200 mg/m2 kétórás intravénás infúzióban) és 5-fluorouracil (400 mg/m2 intravénás bolusban, majd 600 mg/m2 22 órás intravénás infúzióban) következett. A második napon a folinsavat és az 5-fluorouracilt ugyanabban az adagban és ugyanúgy alkalmazták. A hetenként történő adagolásnál 80 mg/m2 irinotekán adása után folinsav (500 mg/m2 kétórás intravénás infúzióban), majd 5-fluorouracil (2 300 mg/m2 24 órás intravénás infúzióban) következett, hat héten keresztül. A fent leírt kétféle kombinált kezeléssel végzett vizsgálatban 198 kezelt betegnél értékelték az irinotekán hatásosságát: Kombinált adagolás (n = 198) Hetenkénti adagolás (n = 50) Kéthetenkénti adagolás (n = 148) Irinotekán + 5-FU/FA 5-FU/FA Irinotekán + 5-FU/FA 5-FU/FA Irinotekán + 5-FU/FA 5-FU/FA Válaszarány (%) 40,8* 23,1* 51,2* 28,6* 37,5* 21,6* p érték p<0,001 p = 0,045 p = 0,005 Progresszióig eltelt medián idő (hónap) 6,7 4,4 7,2 6,5 6,5 3,7 p érték p<0,001 NS p = 0,001 A válasz időtartamának medián értéke (hónap) 9,3 8,8 8,9 6,7 9,3 9,5 p érték NS p = 0,043 NS A válasz időtartamának és az állapot stabilizálódásának medián ideje (hónap) 8,6 6,2 8,3 6,7 8,5 5,6 p érték p<0,001 NS p = 0,003 A kezelés sikertelenségéig eltelt medián idő (hónap) 5,3 3,8 5,4 5,0 5,1 3,0 p érték p = 0,0014 NS p<0,001 Medián túlélés (hónap) 16,8 14,0 19,2 14,1 15,6 13,0 p érték p = 0,028 NS p = 0,041 5-FU: 5-fluorouracil FA: folinsav NS: nem szignifikáns *: protokoll populáció analízis szerint A hetenként történő adagoláskor a súlyos hasmenés gyakorisága 44,4% volt az irinotekán és 5-FU/FA kombinációval, és 25,6% a kizárólag 5-FU/FA-val kezelt betegek esetében. A súlyos neutropenia (500 sejt/mm3 alatti neutrophil granulocyta szám) előfordulása 5,8% volt az irinotekán és 5-FU/FA kombinációval, és 2,4% a kizárólag 5-FU/FA-val kezelt betegek esetében. Ezen kívül a performance státusz definitív romlásáig eltelt medián idő jelentősen hosszabb volt az irinotekán kombinációt, mint a kizárólag 5-FU/FA-t kapó csoportban (p = 0,046). Ebben a fázis III vizsgálatban az EORTC QLQ-C30 kérdőív alkalmazásával felmérték az életminőséget. A definitív romlásig eltelt idő következetesen később következett be az irinotekán csoportokban. A Global Health Status/Quality of Life (általános egészségi állapot, illetve életminőség) alakulása kissé - bár nem szignifikáns mértékben - jobb volt az irinotekán kombinációt kapó csoportban, ami azt mutatja, hogy az irinotekán hatása kombinációban alkalmazva az életminőség romlása nélkül érhető el. Irinotekán bevacizumabbal együtt kombinációs kezelésként Egy fázis III, randomizált, kettős-vak, aktív-kontrollos klinikai vizsgálatban az irinotekán/5-FU/FA-kezeléssel kombinációban adott bevacizumabot értékelték a metasztatikus colon- vagy rectumcarcinoma elsővonalbeli kezelésében (AVF2107g vizsgálat). A bevacizumabnak az irinotekán/5-FU/FA kombinációhoz való hozzáadása statisztikailag szignifikánsan növelte az össztúlélést. Az össztúlélésben kifejezett klinikai előnyt a betegek valamennyi - előre meghatározott jellemzőkkel rendelkező - alcsoportjában megfigyelték, beleértve a kor, a nem, az általános állapot, a primer tumor helye, az érintett szervek száma és a metasztatikus betegség időtartama alapján meghatározott csoportokat is. Olvassa el a bevacizumab alkalmazási előírását is. Az AVF2107g vizsgálatokból származó hatásossági adatokat az alábbi táblázat foglalja össze. AVF2107g 1. csoport irinotekán/5-FU/FA + Placebo 2. csoport irinotekán/5-FU/FA + bevacizumaba Betegek száma 411 402 Össztúlélés Medián idő (hónap) 15,6 20,3 95% CI 14,29 - 16,99 18,46 - 24,18 Relatív kockázatb 0,660 p-érték 0,00004 Progressziómentes túlélés Medián idő (hónap) 6,2 10,6 Relatív kockázat 0,54 p-érték < 0,0001 Összválaszarány Arány (%) 34,8 44,8 95% CI 30,2 - 39,6 39,9 - 49,8 p-érték 0,0036 A válasz időtartama Medián idő (hónap) 7,1 10,4 25-75-ös percentilis (hónap) 4,7 - 11,8 6,7 - 15,0 akéthetente 5 mg/kg. ba kontroll csoporthoz viszonyítva. Irinotekán cetuximabbal kombinálva EMR 62 202-013: Ez a randomizált, metasztatizáló colorectalis carcinomában szenvedő, metasztázist adó daganat miatt előzetes kezelésben nem részesült betegek részvételével végzett klinikai vizsgálat az infúzióban adott 5-fluorouracil/folinsav (5-FU/FA), irinotekán és cetuximab kombinációt (599 beteg) az önmagában alkalmazott 5-fluorouracil/folinsav-irinotekán kombinációval (599 beteg) hasonlította össze. A KRAS státuszra értékelhető betegpopulációban a vad típusú KRAS tumorban szenvedő betegek aránya 64%-ot tett ki. A vizsgálat hatásossági eredményeit az alábbi táblázat foglalja össze: Változó/statisztika Teljes populáció Vad típusú KRAS populáció Cetuximab + FOLFIRI (N = 599) FOLFIRI (N = 599) Cetuximab + FOLFIRI (N = 172) FOLFIRI (N = 176) ORR % (95% CI) 46,9 (42,9 - 51,0) 38,7 (34,8 - 42,8) 59,3 (51,6 - 66,7) 43,2 (35,8 - 50,9) p-érték 0,0038 0,0025 PFS Kockázati arány (95% CI) 0,85 (0,726 - 0,998) 0,68 (0,501 - 0,934) p-érték 0,0479 0,0167 CI (confidence interval) = konfidencia-intervallum, FOLFIRI = irinotekán + infúzióban adott 5-FU/FA, ORR (objective response rate) = objektív válaszarány (teljes vagy részleges remissziót mutató betegek), PFS (progression-free survival time) = progresszió-mentes túlélési idő Irinotekán kapecitabinnel kombinálva A kapecitabin metasztatikus colorectalis carcinoma elsővonalbeli kezelésére háromhetente 2 hétig 1 000 mg/m2 kezdő dózisban, irinotekánnal kombinációban történő alkalmazását randomizált, kontrollos, fázis III vizsgálat (CAIRO) adatai támasztják alá. 820 beteget randomizáltak, akik vagy szekvenciális kezelésben (n = 410) vagy kombinációs kezelésben (n = 410) részesültek. A szekvenciális kezelés a következőket tartalmazta: elsővonalbeli kapecitabin-kezelés (1250 mg/m2 naponta kétszer, 14 napig), másodvonalbeli irinotekán (350 mg/m2 az 1. napon) és harmadvonalbeli kapecitabin (1 000 mg/m2 naponta kétszer, 14 napig) oxaliplatinnal kombinálva (130 mg/m2 az 1. napon). A kombinációs kezelés a következőket tartalmazta: elsővonalbeli kapecitabin-kezelés (1000 mg/m2 naponta kétszer, 14 napig) irinotekánnal kombinálva (250 mg/m2 az 1. napon) (XELIRI) és másodvonalbeli kapecitabin (1 000 mg/m2 naponta kétszer, 14 napig) oxaliplatinnal kombinálva (130 mg/m2 az 1. napon). Minden kezelési ciklust 3 hetes intervallumokban alkalmaztak. Az elsővonalbeli kezelés során a medián progressziómentes túlélés a beválasztás szerinti populációban 5,8 hónap volt (95% CI 5,1 - 6,2 hónap) kapecitabin monoterápia esetén és 7,8 hónap (95% CI 7,0-8,3 hónap) a XELIRI esetén (p = 0,0002). Egy multicentrikus, randomizált, kontrollos, fázis II vizsgálat (AIO KRK0604) időközi analízisének adatai alátámasztják a kapecitabin alkalmazását 800 mg/m2 kezdő dózisban, 3 hetente 2 hétig adva irinotekánnal és bevacizumabbal kombinálva, metasztatikus colorectalis carcinoma elsővonalbeli kezelésében. 115 beteg került random módon a kapecitabin, irinotekán (XELIRI) és bevacizumab kombinációs csoportba, ahol a kezelés a következőket tartalmazta: kapecitabin (800 mg/m2 naponta kétszer két hétig adva, amit hét napos szünet követ), irinotekán (200 mg/m2 30 perces infúzióban az 1. napon, minden 3. héten) és bevacizumab (7,5 mg/kg 30-90 perces infúzióban az 1. napon, minden 3. héten). Összesen 118 beteg került random módon a kapecitabin, oxaliplatin és bevacizumab kombinációs csoportba, ahol a kezelés a következőket tartalmazta: kapecitabin (1 000 mg/m2 naponta kétszer két hétig adva, amit hét napos szünet követ), oxaliplatin (130 mg/m2 2 órás infúzióban az 1. napon, minden 3. héten) és bevacizumab (7,5 mg/kg 30-90 perces infúzióban az 1. napon, minden 3. héten). A progressziómentes túlélés a 6. hónapban a beválasztás szerinti populációban 80% (XELIRI + bevacizumab), ill. 74% (XELOX + bevacizumab) volt. A teljes válaszarány (komplett válasz + részleges válasz) 45% (XELOX plusz bevacizumab), ill. 47% (XELIRI + bevacizumab) volt. Metasztatizáló colorectalis carcinoma másodvonalbeli kezelésére monoterápiában Fázis II/III klinikai vizsgálatokat végeztek háromhetente irinotekán kezelésben részesülő több mint 980, metasztatikus colorectalis carcinomában szenvedő beteg részvételével, akiknél az előzetes 5-FU kezelés sikertelennek bizonyult. Az irinotekán hatásosságát 765, a vizsgálatba való belépéskor igazoltan 5-FU-kezelés mellett kialakult progressziót mutató betegnél értékelték. Fázis III vizsgálatok Irinotekán vs. támogató kezelés Irinotekán vs. 5-FU Irinotekán n = 183 Támogató kezelés n = 90 p-érték Irinotekán n = 127 5-FU n = 129 p-érték Progressziómentes túlélés a 6. hónapban (%) NA NA 33,5 * 26,7 p = 0,03 Túlélés a 12. hónapban (%) 36,2 * 13,8 p = 0,0001 44,8 * 32,4 p = 0,0351 Medián túlélés (hónap) 9,2* 6,5 p = 0,0001 10,8* 8,5 p = 0,0351 NA: Nem értelmezhető *: Statisztikailag szignifikáns különbség Háromhetenkénti adagolási séma szerint kezelt 455 beteg részvételével végzett fázis II klinikai vizsgálatokban a 6. hónapban a progressziómentes túlélés 30% és a medián túlélés 9 hónap volt. A progresszióig eltelt medián idő 18 hét. Hetenkénti adagolási séma - 4 egymást követő héten át 125 mg/m2 irinotekán 90 perces intravénás infúzió formájában, amit 2 hét szünet követ - szerint kezelt 304 beteg részvételével végeztek nem-összehasonlító fázis II vizsgálatokat. Ezekben a vizsgálatokban a progresszióig eltelt medián idő 17 hét és a medián túlélés 10 hónap volt. Hasonló mellékhatásprofilt figyeltek meg a 125 mg/m2 kezdő dózissal hetenkénti adagolási séma szerint kezelt 193 betegnél, mint a 3 hetenkénti adagolás esetén. Az első híg széklet megjelenéséig eltelt medián idő 11 nap volt. Irinotekán és cetuximab kombináció alkalmazása sikertelen irinotekánt tartalmazó citotoxikus kezelést követően A cetuximab-irinotekán kombináció hatásosságát két klinikai vizsgálatban tanulmányozták. Összesen 356 olyan, EGFR-t expresszáló, metasztázist adó colorectalis daganatban szenvedő beteg kapta ezt a kombinációs kezelést, akiknél sikertelen volt a nemrégiben alkalmazott, irinotekánt is tartalmazó citotoxikus kezelés, és akiknek a Karnofsky-indexe legalább 60 volt, de a kombinációs kezelésben részesülők legtöbbjének a Karnofsky-indexe 80, vagy annál magasabb volt. EMR 62 202-007: ez a randomizált vizsgálat a cetuximab-irinotekán kombinációs kezelést (218 beteg) a cetuximab-monoterápiával (111 beteg) hasonlította össze. IMCL CP02-9923: ez az egy karon végzett, nyílt elrendezésű vizsgálat a kombinációs kezelést tanulmányozta, 138 betegen. E vizsgálatokból származó hatásossági adatokat az alábbi táblázat foglalja össze: Vizsgálat N ORR DCR PFS (hónap) OS (hónap) n (%) 95%CI n (%) 95%CI Medián 95%CI Medián 95%CI Cetuximab + irinotekán EMR 62 202-007 218 50 (22,9) 17,5 - 29,1 121 (55,5) 48,6 - 62,2 4,1 2,8 - 4,3 8,6 7,6 - 9,6 IMCL CP02-9923 138 21 (15,2) 9,7 - 22,3 84 (60,9) 52,2 - 69,1 2,9 2,6 - 4,1 8,4 7,2 - 10,3 Cetuximab EMR 62 202-007 111 12 (10,8) 5,7 -18,1 36 (32,4) 23,9 - 42,0 1,5 1,4 - 2,0 6,9 5,6 - 9,1 CI (confidence interval) = konfidencia-intervallum; DCR (disease control rate) = betegségkontroll-arány (legalább 6 héten keresztül teljes remissziót, részleges remissziót vagy stabil betegséget mutató betegek); ORR (objective response rate) = objektív válaszarány (teljes vagy részleges remissziót mutató betegek); OS (overall survival time) = össztúlélési idő; PFS (progression-free survival) = progressziómentes túlélés A cetuximab-irinotekán kombináció az objektív válaszarány (ORR), a betegségkontroll-arány (DCR) és a progressziómentes túlélés (PFS) tekintetében hatékonyabbnak bizonyult, mint a cetuximab monoterápia. A randomizált vizsgálat során nem mutattak ki olyan hatást, ami befolyásolta volna az össztúlélést (relatív rizikó: 0,91, p = 0,48). 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Felszívódás Az ajánlott 350 mg/m2-es adag mellett az infúzió végén az irinotekán átlagos plazma csúcskoncentrációja 7,7 ?g/ml, AUC-értéke 34 ?g×ó/ml, az SN-38-é pedig 56 ng/ml, ill. 451 ng×ó/ml volt. Általában a farmakokinetikai paraméterek nagy egyéni változatosságát figyelték meg az SN-38 esetében. Eloszlás Az I. fázisú vizsgálatban, amelyet 60 betegnél háromhetenként 30 perces intravénás infúzióban adott 100-750 mg/m2 irinotekán adagolási sémával végeztek, a dinamikus egyensúlyi állapot melletti eloszlási térfogat (Vss) 157 l/m2 volt. In vitro az irinotekán kötődése a plazmafehérjékhez kb. 65%, az SN-38-é pedig kb. 95% volt. Biotranszformáció A 14C izotóppal jelzett gyógyszerrel végzett tömegegyensúlyi és anyagcsere vizsgálatok során kimutatták, hogy az irinotekán intravénásan alkalmazott adagjának több mint 50%-a változatlan gyógyszerként, 33%-ban a széklettel - főleg az epe útján - és 22%-ban a vizelettel választódik ki. A dózis egyenként legalább 12%-át két metabolikus út adja: * A karboxil-észteráz által végzett hidrolízis: így jön létre az aktív metabolit SN-38. Az SN-38 főleg glükuronsavas konjugálás útján eliminálódik, továbbá az epével és a veséken át történő kiválasztódással (az irinotekán adag kevesebb, mint 0,5%-a). Valószínű, hogy az SN-38-glükuronid ez után hidrolizálódik a bélrendszerben. * A citokróm P450 3A enzimen történő oxidáció révén aminopentánsav-származék (APC) és primer aminszármazék (NPC) képződik a külső piperidin gyűrű kinyílása eredményeként (lásd 4.5 pont). A plazmában főleg változatlan irinotekán található, ezt követi az APC, az SN-38-glükuronid és az SN-38. Csak az SN-38-nak van jelentős citotoxikus hatása. Elimináció Egy I. fázisú vizsgálatban, amelyet 60 betegnél háromhetenként 30 perces intravénás infúzióban adott 100-750 mg/m2 irinotekán adagolási sémával végeztek, az irinotekán ürülését két-, ill. háromfázisosnak találták. Az átlagos plazma clearance 15 l/ó/m2 volt. A háromfázisú modell első fázisának átlagos plazma felezési ideje 12 perc, a második fázisé 2,5 óra, a terminális fázisé pedig 14,2 óra volt. Az SN-38 ürülése kétfázisosnak mutatkozott 13,8 órás átlagos terminális eliminációs felezési idővel. Az irinotekán clearance mintegy 40%-kal csökken azoknál a betegeknél, akiknek a vérében a bilirubin szintje a normál tartomány felső határának 1,5-szerese és 3-szorosa között van. E betegek esetében az irinotekán 200 mg/m2-es adagja olyan plazma AUC-hoz (expozícióhoz) vezet, amekkorát normál májműködésű daganatos betegek esetében 350 mg/m2-es adag mellett figyeltek meg. Linearitás/nem-linearitás Az irinotekán populációs farmakokinetikai elemzését 148, áttétes colorectalis carcinomában szenvedő beteg bevonásával végezték, akiket II. fázisú vizsgálatok során, különböző módon adott különféle adagokkal kezeltek. A hármas kompartment modell szerint becsült farmakokinetikai paraméterek az I. fázisú vizsgálatokban megfigyeltekhez hasonlóak voltak. Valamennyi vizsgálatban kimutatták, hogy az irinotekán (CPT-11) és SN-38 expozíció a CPT-11 alkalmazott adagjával arányosan nőtt; a farmakokinetikájuk független volt az előző ciklusok számától és az alkalmazási sémától. Farmakokinetikai/farmakodinámiás összefüggés(ek) Az Irinotecan Accord alkalmazásakor észlelt főbb toxikus hatások (pl. leukopenia, neutropenia és hasmenés) intenzitása az anyavegyület és az SN-38 metabolit expozíciójával (AUC) függ össze. Szignifikáns összefüggést figyeltek meg a haematológiai toxicitás (a fehérvérsejtek és a neutrophil granulocyták csökkenése mélypontban), illetve a hasmenés intenzitása és mind az irinotekán, mind az SN-38 metabolit AUC-értéke között monoterápiában. Csökkent UGT1A1 aktivitású betegek: Az uridin-difoszfát-glükuronil-transzferáz 1A1 (UGT1A1) részt vesz az irinotekán aktív metabolitja, az SN-38 metabolikus inaktiválásában, azaz inaktív SN-38 glükoroniddá (SN38G) történő átalakításában. Az UGT1A1 gén jelentős polimorfizmusa egyénenként eltérő metabolikus kapacitáshoz vezet. A legjobban jellemzett UGT1A1 genetikai variánsok az UGT1A1*28 és UGT1A1*6. Ezek a variánsok és az UGT1A1 expresszióját érintő egyéb kongenitális hiányosságok (mint Gilbert- és Crigler-Najjar-szindróma) az enzim csökkent aktivitásával járnak együtt. Irinotekán-kezelést követően az UGT1A1-en gyengén metabolizáló (pl. UGT1A1*28 vagy *6 allélra homozigóta) betegek esetén az SN-38-akkumuláció következtében fokozott a kockázata az olyan súlyos mellékhatásoknak, mint a neutropenia és a hasmenés. Számos metaanalízisből származó adat alapján magasabb a kockázat azoknál a betegeknél, akik 180 mg/m2-nél nagyobb dózist kapnak (lásd 4.4 pont). Sú | 
