Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Koncentrátum oldatos infúzióhoz. Az oldat színtelen vagy sárga. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóJANSSEN-CILAG INTERNATIONAL NV Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL 100 mg daratumumabot tartalmaz 5 ml-es injekciós üvegenként (20 mg daratumumab milliliterenként). 400 mg daratumumabot tartalmaz 20 ml-es injekciós üvegenként (20 mg daratumumab milliliterenként). A daratumumab egy emlős sejtvonalon (kínaihörcsög-ovarium - Chinese Hamster Ovary), rekombináns DNS-technológiával termeltetett, CD38 antigén elleni humán monoklonális IgG1? antitest. Ismert hatású segédanyag 273,3 mg szorbitot (E420) tartalmaz 5 ml-es, oldatos infúziót tartalmazó injekciós üvegenként. 1093 mg szorbitot (E420) tartalmaz 20 ml-es, oldatos infúziót tartalmazó injekciós üvegenként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása L-hisztidin L-hisztidin-hidroklorid-monohidrát L-metionin Poliszorbát-20 Szorbit (E420) Injekcióhoz való víz Javallat4.1 Terápiás javallatok A DARZALEX javallott: • lenalidomiddal és dexametazonnal vagy bortezomibbal, melfalánnal és prednizonnal kombinálva olyan, újonnan diagnosztizált myeloma multiplexben szenvedő felnőtt betegeknél, akik nem alkalmasak az autológ őssejt-transzplantációra; • bortezomibbal, talidomiddal és dexametazonnal kombinálva olyan, újonnan diagnosztizált myeloma multiplexben szenvedő felnőtt betegek kezelésére, akik alkalmasak autológ őssejt-transzplantációra; • lenalidomiddal és dexametazonnal vagy bortezomibbal és dexametazonnal kombinálva olyan myeloma multiplexes felnőtt betegek kezelésére, akik legalább egy korábbi kezelést kaptak; • monoterápiában adva, relabáló és refrakter myeloma multiplex kezelésére olyan felnőtt betegek esetében, akiknél a korábbi kezelés egy proteaszóma-inhibitort és egy immunmodulátor hatóanyagot tartalmazott, és akiknél az utolsó kezelés alatt a betegség progressziója következett be. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás A DARZALEX-et egészségügyi szakembernek kell beadnia, olyan környezetben, ahol az újraélesztéshez szükséges feltételek rendelkezésre állnak. A daratumumabbal járó, infúzióval összefüggő reakciók (infusion-related reactions, IRR) kockázatának csökkentése érdekében az infúzió előtt és után gyógyszereket kell adni. Lásd alább "Javasolt egyidejű gyógyszerek", "Az infúzióval összefüggő reakciók kezelése" és 4.4 pont. Adagolás Adagolási rend lenalidomiddal és dexametazonnal kombinálva (4 hetes ciklusokból álló adagolási rend) és monoterápiaként A DARZALEX javasolt dózisa 16 mg testtömeg-kilogrammonként, intravénás infúzióban adva, az 1. táblázatban szereplő alábbi adagolási rend szerint: 1. táblázat: DARZALEX adagolási rend lenalidomiddal és dexametazonnal (Rd) kombinálva (4 hetes ciklusokból álló adagolási rend) és monoterápia Hetek Adagolási rend 1-8. hét hetente (összesen 8 dózis) 9-24. héta minden második héten (összesen 8 dózis) A 25. héttől, a betegség progressziójáigb négyhetente a A kéthetenkénti adagolási rend első dózisa a 9. héten kerül beadásra b A négyhetenkénti adagolási rend első dózisa a 25. héten kerül beadásra A dexametazont heti 40 mg-os dózisban kell adni (vagy 20 mg/hét csökkentett dózisban a >75 éves betegeknél). A DARZALEX-szel együtt adott gyógyszerek dózisát és adagolási rendjét lásd az 5.1 pontban, és a megfelelő Alkalmazási előírásban. Adagolási rend bortezomibbal, melfalánnal és prednizonnal kombinálva (6 hetes ciklusból álló adagolási rend) A DARZALEX javasolt dózisa 16 mg testtömeg-kilogrammonként, intravénás infúzióban adva, a 2. táblázatban szereplő alábbi adagolási rend szerint: 2. táblázat: DARZALEX adagolási rend bortezomibbal, melfalánnal és prednizonnal történő kombináció esetén ([VMP]; 6 hetes ciklusból álló adagolási rend) Hetek Adagolási rend 1-6. hét hetente (összesen 6 dózis) 7-54. héta minden harmadik héten (összesen 16 dózis) A 55. héttől, a betegség progressziójáigb négyhetente a A háromhetenkénti adagolási rend első dózisa a 7. héten kerül beadásra b A négyhetenkénti adagolási rend első dózisa a 55. héten kerül beadásra A bortezomib hetente kétszer kerül beadásra az első 6 hetes ciklus 1., 2., 4. és 5. hetében, melyet heti egyszeri alkalmazás követ nyolc további 6 hetes ciklus 1., 2., 4. és 5. hetében. A DARZALEX-szel adott VMP dózisára és adagolási rendjére vonatkozó információkat lásd az 5.1 pontban. Adagolási rend bortezomibbal, talidomiddal és dexametazonnal kombinálva (4 hetes ciklusból álló adagolási rend) olyan, újonnan diagnosztizált betegek kezelésére, akik alkalmasak az autológ őssejt-transzplantációra A DARZALEX javasolt dózisa 16 mg testtömeg-kilogrammonként, intravénás infúzióban adva, a 3. táblázatban szereplő alábbi adagolási rend szerint: 3. táblázat: DARZALEX adagolási rend bortezomibbal, talidomiddal és dexametazonnal történő kombináció esetén ([VTd]; 4 hetes ciklusból álló adagolási rend) Terápiás fázis Hetek Adagolási rend Indukciós kezelés 1-8. hét hetente (összesen 8 dózis) 9-16. héta minden második héten (összesen 4 dózis) Le kell állítani a nagy dózisú kemoterápiához és autológ őssejt-transzplantációhoz Konszolidációs kezelés 1-8. hétb minden második héten (összesen 4 dózis) a A kéthetenkénti adagolási rend első dózisa a 9. héten kerül beadásra b A kéthetenkénti adagolási rend első dózisa a 1. héten kerül beadásra, az autológ őssejt-transzplantációt követő kezelés újraindításakor Dexametazont 40 mg-os dózisban kell adni az 1. és 2. ciklus 1., 2., 8., 9., 15., 16., 22. és 23. napján, és 40 mg-os dózisban a 3-4. ciklus 1-2. napján, majd 20 mg-os dózisban a rákövetkező adagolási napokon (8., 9., 15., 16. nap). 20 mg dexametazont kell adni az 5. és 6. ciklus 1., 2., 8., 9., 15., 16. napján. A DARZALEX-szel együtt adott gyógyszerek dózisát és adagolási rendjét lásd az 5.1 pontban, és a megfelelő Alkalmazási előírásokban. Adagolási rend bortezomibbal és dexametazonnal történő kombináció esetén (3 hetes ciklusból álló adagolási rend) A DARZALEX javasolt dózisa 16 mg testtömeg-kilogrammonként, intravénás infúzióban adva, a 4. táblázatban szereplő, alábbi adagolási rend szerint: 4. táblázat: DARZALEX adagolási rend bortezomibbal és dexametazonnal (Vd) történő kombináció esetén (3 hetes ciklusból álló adagolási rend) Hetek Adagolási rend 1-9. hét hetente (összesen 9 dózis) 10-24. héta minden harmadik héten (összesen 5 dózis) A 25. héttől, a betegség progressziójáigb négyhetente a A háromhetenkénti adagolási rend első dózisa a 10. héten kerül beadásra b A négyhetenkénti adagolási rend első dózisa a 25. héten kerül beadásra A dexametazont 20 mg-os dózisban kell adni az első 8 bortezomib terápiás ciklus 1., 2., 4., 5., 8., 9., 11. és 12. napján, vagy csökkentett, 20 mg/hét dózisban a 75 évnél idősebb, sovány betegeknek (BMI<18,5), rosszul beállított diabetes mellitus vagy a szteroid terápiával szembeni korábbi intolerancia esetén. A DARZALEX-szel együtt adott gyógyszerek dózisát és adagolási rendjét lásd az 5.1 pontban, és a megfelelő Alkalmazási előírásban. Az infúzió sebessége Hígítás után a DARZALEX infúziót az alábbi, 5. táblázatban bemutatott, kezdeti infúziós sebességgel, intravénásan kell beadni. Az infúzió sebességének további növelése csak az infúziós reakciók hiánya esetén mérlegelhető. Az alkalmazás elősegítése érdekében az 1. hétre elrendelt, első 16 mg/ttkg-os dózis szétosztható két, egymást követő napra, azaz 8 mg/ttkg az 1. napon és 8 mg/ttkg a 2. napon, lásd alább az 5. táblázatot. 5. táblázat: A DARZALEX (16 mg/ttkg) adásának infúziós sebessége Hígítási Kezdeti sebesség Az infúziós Maximális térfogat (első óra) sebesség növelésea sebesség 1. heti infúzió 1. lehetőség (egydózisos infúzió) 1. hét, 1. nap (16 mg/ttkg) 1000 ml 50 ml/óra 50 ml/óra óránként 200 ml/óra 2. lehetőség (osztott dózisos infúzió) 1. hét, 1. nap (8 mg/ttkg) 500 ml 50 ml/óra 50 ml/óra óránként 200 ml/óra 1. hét, 2. nap (8 mg/ttkg) 500 ml 50 ml/óra 50 ml/óra óránként 200 ml/óra 2. heti (16 mg/ttkg) infúziób 500 ml 50 ml/óra 50 ml/óra óránként 200 ml/óra Későbbi (3. héttől kezdve, 500 ml 100 ml/óra 50 ml/óra óránként 200 ml/óra 16 mg/ttkg) infúziókc a Az infúzió sebességének további növelése csak infúziós reakciók hiányában mérlegelhető. b A 16 mg/ttkg-os dózis esetén 500 ml-es hígítási térfogat csak akkor alkalmazható, ha az előző héten nem voltak infúzióval összefüggő reakciók. Ellenkező esetben a továbbiakban is 1000 ml-es hígítási térfogat alkalmazandó. c A későbbi infúziók esetén (vagyis a 3. héttől kezdve) a kezdeti sebességet (100 ml/óra) csak akkor szabad módosítani, ha a korábbi infúzió alatt nem voltak infúzióval összefüggő reakciók. Ellenkező esetben a táblázatban a 2. heti infúziós sebességre érvényes utasításokat kell alkalmazni. Az infúzióval összefüggő reakciók kezelése A DARZALEX-kezelés előtt az infúzióval összefüggő reakciók (IRR) kockázatának csökkentése érdekében infúzió előtti gyógyszereket kell adni. Bármilyen fokozatú/súlyosságú, infúzióval összefüggő reakció esetén a DARZALEX infúziót azonnal meg kell szakítani, és a tüneteket kezelni kell. Az infúzióval összefüggő reakciók kezelése az infúzió sebességének további csökkentését vagy a DARZALEX-kezelés abbahagyását teheti szükségessé, az alább ismertetett módon (lásd 4.4 pont). • 1-2. fokozatú (enyhe - közepesen súlyos): Amint a reakció okozta tünetek megszűnnek, az infúziót újra kell kezdeni, legfeljebb annak a sebességnek a felével, amely mellett az infúzióval összefüggő reakció megjelent. Ha a betegnél nem észlelhető semmilyen további, infúzióval összefüggő reakciókra utaló tünet, az infúziós sebesség növelése újra elkezdhető, klinikailag megfelelő, legfeljebb 200 ml/órás maximális sebességgel (5. táblázat). • 3. fokozatú (súlyos): Amint a reakció okozta tünetek megszűnnek, az infúzió újrakezdése mérlegelhető, legfeljebb annak a sebességnek a felével, amely mellett a reakció megjelent. Ha a betegnél nem észlelhető további tünet, az infúziós sebesség növelése újra elkezdhető, megfelelő mértékű emeléssel és időközökkel (5. táblázat). 3. fokozatú tünetek visszatérése esetén a fenti eljárást meg kell ismételni. A DARZALEX adását a harmadik 3. vagy magasabb fokozatú infúziós reakció megjelenése esetén végleg abba kell hagyni. • 4. fokozatú (életveszélyes): A DARZALEX-kezelést végleg abba kell hagyni. Kihagyott dózis Ha a DARZALEX egy tervezett dózisa kimarad, a dózist amilyen hamar csak lehet, be kell adni, és az adagolási rendet ennek megfelelően módosítani kell, fenntartva a kezelési intervallumot. Dózismódosítások A DARZALEX dózisának csökkentése nem javasolt. Haematologiai toxicitás esetén a vérkép rendeződésének lehetővé tételéhez az adagolás késleltetésére lehet szükség (lásd 4.4 pont). A DARZALEX-szel kombinációban adott gyógyszerekre vonatkozó információkért lásd a megfelelő Alkalmazási előírást. Javasolt egyidejű gyógyszerek Az infúzió előtti gyógyszerelés Az infúzió előtti gyógyszereket az infúzióval összefüggő reakciók kockázatának csökkentése érdekében minden betegnek, minden DARZALEX infúzió előtt 1-3 órával kell beadni, az alábbiak szerint: • Kortikoszteroid (hosszú hatású vagy intermedier hatású) - Monoterápia: 100 mg metilprednizolon vagy azzal ekvivalens, intravénásan adva. A második infúzió után a kortikoszteroid dózisa csökkenthető (60 mg metilprednizolon per os vagy intravénásan). - Kombinált kezelés: 20 mg dexametazon (vagy azzal egyenértékű), minden DARZALEX infúzió előtt adva. Amikor a dexametazon a háttérkezelés-specifikus kortikoszteroid, akkor a dexametazon-kezelés dózisa a DARZALEX infúziós napokon infúzió előtti gyógyszerként fog szolgálni (lásd 5.1 pont). A dexametazont intravénásan kell adni az első DARZALEX infúzió előtt, és a későbbi infúziók előtt a per os alkalmazás mérlegelhető. Kiegészítő háttérkezelésként specifikus kortikoszteroidokat (pl. prednizont) nem szabad alkalmazni a DARZALEX infúziós napokon, amikor a betegek infúzió előtti gyógyszerként dexametazont kapnak. • Lázcsillapítók (650-1000 mg paracetamol per os). • Antihisztamin (25-50 mg vagy azzal ekvivalens difenhidramin per os vagy intravénásan). Az infúzió utáni gyógyszerelés A később megjelenő, infúzióval összefüggő reakciók kockázatának csökkentése érdekében az infúzió után gyógyszereket kell adni, az alábbiak szerint: - Monoterápia: Per os kortikoszteroidot (20 mg metilprednizolont vagy azzal egyenértékű, intermedier hatású vagy hosszú hatású kortikoszteroidot, a helyi standardoknak megfelelően) kell adni minden infúziót követően, két napig (az infúziót követő napon kezdve). - Kombinált kezelés: A DARZALEX infúziót követő napon kis dózisú per os metilprednizolon (?20 mg) vagy azzal egyenértékű hatóanyag adása mérlegelendő. Ugyanakkor, ha háttérkezelés-specifikus kortikoszteroidot (pl. dexametazont, prednizont) adnak a DARZALEX infúziót követő napon, akkor lehet, hogy az infúzió utáni kiegészítő gyógyszerek adása nem szükséges (lásd 5.1 pont). Ezenkívül azoknál a betegeknél, akiknek az anamnézisében krónikus obstructiv pulmonalis kórkép szerepel, az infúzió utáni gyógyszerek, köztük a rövid- és a hosszú hatású bronchodilatátorok és inhalációs kortikoszteroidok alkalmazása mérlegelendő. Az első négy infúzió után, ha a betegnél nem észlelhetők jelentős, infúzióval összefüggő reakciók, ezeket az inhalációs, infúzió utáni gyógyszereket az orvos megítélése szerint abba lehet hagyni. A herpes zoster vírus reaktiválódás profilaxisa A herpes zoster vírus reaktiválódás megelőzése érdekében antiviralis profilaxis mérlegelendő. Különleges betegcsoportok Vesekárosodás A daratumumabbal formális vizsgálatokat vesekárosodásban szenvedő betegeknél nem végeztek. Populációs farmakokinetikai analízisek alapján a vesekárosodásban szenvedő betegeknél az adagolás módosítása nem szükséges (lásd 5.2 pont). Májkárosodás A daratumumabbal formális vizsgálatokat májkárosodásban szenvedő betegeknél nem végeztek. Populációs farmakokinetikai analízisek alapján a májkárosodásban szenvedő betegeknél az adagolás módosítása nem szükséges (lásd 5.2 pont). Idősek A dózis módosítását nem tartják szükségesnek (lásd 5.2 pont). Gyermekek és serdülők A DARZALEX biztonságosságát és hatásosságát 18 évesnél fiatalabb gyermekek esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. Az alkalmazás módja A DARZALEX intravénásan alkalmazandó.A készítmény 9 mg/ml-es (0,9%-os) nátrium-klorid oldatos injekcióval történő hígítás után intravénás infúzióban kerül alkalmazásra. A gyógyszer alkalmazás előtti hígítására vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Nyomonkövethetőség A biológiai gyógyszerek nyomonkövethetősége érdekében az alkalmazott készítmény nevét és gyártási számát egyértelműen rögzíteni kell. Infúzióval összefüggő reakciók A DARZALEX súlyos, infúzióval összefüggő reakciókat tud okozni, az anaphylaxiás reakciókat is beleértve (lásd 4.8 pont). Ezek a reakciók életveszélyesek lehetnek, és beszámoltak végzetes kimenetelről is. Az infúzió teljes ideje alatt minden betegnél monitorozni kell az infúzióval összefüggő reakciókat. Azoknál a betegeknél, akiknél bármilyen fokozatú, infúzióval összefüggő reakció tapasztalható, az infúzió után is folytatni kell a monitorozást, amíg a tünetek meg nem szűnnek. A klinikai vizsgálatokban infúzióval összefüggő reakciókat a DARZALEX-szel kezelt összes beteg megközelítőleg felénél jelentettek. Az infúzióval összefüggő reakciók többsége az első infúzió alkalmával fordult elő, és 1-2. fokozatú volt (lásd 4.8 pont). Az összes beteg 4%-ánál volt infúzióval összefüggő reakció több mint egy infúzió esetén. Súlyos reakciók, köztük bronchospasmus, hypoxia, dyspnoe, hypertonia, laryngealis oedema,, pulmonalis oedema és szemészeti mellékhatások (beleértve a choroidális effúziót, az akut myopiát és az akut zárt zugú glaukómát) jelentkeztek. A tünetek közé elsősorban az orrdugulás, a köhögés, a garat irritatio, a hidegrázás, a hányás és a hányinger tartozott. Kevésbé gyakori tünet volt a sípoló légzés, az allergiás rhinitis, a láz, a mellkasi diszkomfort, a pruritus, a hypotonia és a homályos látás (lásd 4.8 pont). A DARZALEX-kezelés előtt az infúzióval összefüggő reakciók kockázatának csökkentése érdekében a betegeket antihisztaminokkal, lázcsillapítókkal és kortikoszteroidokkal premedikálni kell. A DARZALEX infúziót bármilyen súlyosságú, infúzióval összefüggő reakció esetén meg kell szakítani, és szükség esetén az infúzióval összefüggő reakciók gyógyszeres/szupportív kezelését kell megkezdeni. Azoknál a betegeknél, akiknél 1., 2. vagy 3. fokozatú, infúzióval összefüggő reakciók jelentkeznek, az infúzió ismételt elkezdésekor az infúziós sebességet csökkenteni kell. Ha egy anaphylaxiás reakció vagy életveszélyes (4. fokozatú) infúziós reakció jelentkezik, akkor azonnal megfelelő, sürgős újraélesztést kell kezdeni. A DARZALEX-kezelést azonnal és végleg abba kell hagyni (lásd 4.2 és 4.3 pont). A késői típusú, infúzióval összefüggő reakciók kockázatának csökkentése érdekében a DARZALEX infúzió után per os kortikoszteroidokat kell adni minden betegnek. Ezenkívül a megjelenő légzőszervi komplikációk kezelésére az infúzió utáni gyógyszerek (pl. inhalációs kortikoszteroidok, rövid- és hosszú hatású bronchodilatátorok) alkalmazása mérlegelendő azoknál a betegeknél, akiknek az anamnézisében krónikus obstruktív tüdőbetegség szerepel. Ha szemészeti tünetek jelentkeznek, szakítsa meg a DARZALEX infúzió adását, és kérjen azonnal szemészeti kivizsgálást a DARZALEXkezelés újrakezdése előtt (lásd 4.2 pont). Neutropenia/thrombocytopenia A DARZALEX növelheti a háttérkezelés indukálta neutropeniát és thrombocytopeniát (lásd 4.8 pont). A teljes vérképet a kezelés alatt rendszeres időközönként monitorozni kell a háttérkezelés gyártójának Alkalmazási előírásában foglaltak szerinti,. A neutropeniás betegeket monitorozni kell a fertőzésre utaló tünetek tekintetében. A vérkép rendeződésének lehetővé tételéhez a DARZALEX adagolás késleltetésére lehet szükség. A DARZALEX dózisának csökkentése nem javasolt. Transzfúzióval vagy növekedési faktorokkal végzett szupportív kezelés mérlegelendő. Kölcsönhatás az indirekt antiglobulin teszttel (indirekt Coombs-teszt) A daratumumab kötődik a vörösvértesteken kis mennyiségben megtalálható CD38-hoz, ami pozitív indirekt Coombs-tesztet eredményezhet. A daratumumab-mediálta pozitív indirekt Coombs-teszt az utolsó daratumumab infúzió után akár 6 hónapig is perzisztálhat. Figyelembe kell venni, hogy a vörösvértestekhez kötődő daratumumab elfedheti a betegek szérumában lévő minor antigénekkel szembeni antitestek kimutatását. A betegek ABO és Rh vércsoportjának meghatározását nem befolyásolja. A betegeket a daratumumab-kezelés előtt tipizálni és szűrni kell. A daratumumab-kezelés elkezdése előtt a helyi gyakorlat szerinti fenotipizálás mérlegelhető. A vörösvértest genotipizálást nem befolyásolja a daratumumab, és bármikor elvégezhető. Egy tervezett transzfúzió esetén a vérellátó központot értesíteni kell erről, az indirekt antiglobulin-vizsgálatokat befolyásoló hatásról (lásd 4.5 pont). Amennyiben sürgős transzfúzió szükséges, akkor a helyi vérellátó gyakorlatának megfelelően keresztpróbát nem igénylő ABO/RhD-kompatibilis vörösvértest adható. A teljes remisszió meghatározását zavaró hatás A daratumumab egy humán IgG kappa monoklonális antitest, ami egyaránt kimutatható szérumprotein-elektroforézissel és immunfixációs vizsgálatokkal, melyeket az endogén M-protein klinikai monitorozására használnak (lásd 4.5 pont). Ez az interferencia hatással lehet a teljes remisszió és a betegség progressziójának meghatározására néhány, az IgG kappa myeloma proteinnel bíró betegnél. Hepatitis B-vírus- (HBV) reaktiváció DARZALEX-szel kezelt betegeknél a hepatitis B-vírus (HBV) néhány esetben végzetes kimenetelű reaktiválódásáról számoltak be. A DARZALEX-kezelés megkezdése előtt minden betegnél HBVszűrést kell végezni. Azoknál a betegeknél, akiknél a pozitív HBV-szerológia bizonyított, monitorozni kell a HBVreaktiválódás klinikai és laboratóriumi jeleit a DARZALEX-kezelés alatt, és annak befejezése után még legalább 6 hónapig. A betegeket az aktuális klinikai irányelveknek megfelelően kell kezelni. Amennyiben a klinikai állapot indokolja, megfontolandó a konzultáció egy hepatitis betegség kezelésében jártas szakemberrel. Azoknál a betegeknél, akiknél a DARZALEX-kezelés alatt HBV-reaktiválódás alakul ki, a DARZALEX-kezelést fel kell függeszteni és megfelelő kezelést kell kezdeni. Azoknál a betegeknél, akiknél a HBV-reaktiválódás megfelelően kontrollálható, a DARZALEX-kezelés újrekezdését a HBV kezelésében jártas orvosokkal kell megbeszélni. Segédanyagok A készítmény szorbitot (E420) tartalmaz (ld. 2. pont). Örökletes fruktózintoleranciában szenvedő betegeknél ez a gyógyszer nem alkalmazható, kivéve, ha az feltétlenül szükséges. A gyógyszer alkalmazása előtt minden egyes beteg esetében meg kell ismerni a részletes kórtörténetet, különös tekintettel az örökletes fruktózintolerancia tüneteinek jelentkezésére. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A DARZALEX nem vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Ugyanakkor a daratumumabot alkalmazó betegeknél fáradtságról számoltak be, és ezt gépjárművezetéskor vagy gépek kezelésekor figyelembe kell venni. 4.9 Túladagolás Jelek és tünetek A klinikai vizsgálatokban nem volt túladagolással kapcsolatban szerzett tapasztalat. A klinikai vizsgálatokban legfeljebb 24 mg/ttkg-os dózisokat adtak intravénásan. Kezelés A daratumumab túladagolásnak nincs ismert, specifikus antidotuma. Túladagolás esetén a betegnél a mellékhatások okozta valamennyi jel és tünet monitorozása, valamint megfelelő tüneti kezelés azonnali elkezdése szükséges. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Interakciós vizsgálatokat nem végeztek. Mivel az IgG1? monoklonális antitest, nem valószínű, hogy az intakt daratumumab renalis excretiója és hepaticus enzim-mediálta metabolizmusa jelentős eliminációs útvonalat képvisel. Így a gyógyszer-metabolizáló enzimek variációi várhatóan nem befolyásolják a daratumumab eliminációját. A CD38-on lévő egyedülálló epitóphoz való nagy affinitása miatt a daratumumab várhatóan nem változtatja meg a gyógyszer-metabolizáló enzimeket. A daratumumabbal kombinált lenalidomid, pomalidomid, talidomid, bortezomib és dexametazon klinikai farmakokinetikai vizsgálatai során nem találtak klinikailag jelentős gyógyszerkölcsönhatást a daratumumab és ezek között a kis molekulájú gyógyszerek között. Kölcsönhatás az indirekt antiglobulin teszttel (indirekt Coombs-teszt) A daratumumab kötődik a vörösvértesteken lévő CD38-hoz, és befolyásolja a kompatibilitási vizsgálatot, beleértve az ellenanyagszűrést és a keresztpróbát (lásd 4.4 pont). A daratumumab okozta interferencia csökkentésére irányuló módszerek közé tartozik a reakcióba lépő vörösvértestek ditiotreitollal (DTT) történő kezelése, ami szétbontja a daratumumab kötődést, vagy egyéb, helyileg validált módszerek. Mivel a Kell vércsoportrendszer is érzékeny a ditiotreitol-kezelésre, az alloantitestek kizárása vagy az alloantitestek DTT-vel kezelt vörösvértestek felhasználásával történő beazonosítása után Kell-negatív egységeket kell adni. Alternatívaként a fenotipizálás vagy a genotipizálás szintén mérlegelhető (lásd 4.4 pont). A szérum protein elektroforézisre és az immunfixációs vizsgálatokra gyakorolt zavaró hatás A daratumumab kimutatható szérumprotein-elektroforézissel (SPE) és immunfixációs (IFE) vizsgálatokkal, melyeket a monoklonális immunglobulinok (M-protein) okozta kórkép monitorozására használnak. Ez fals pozitív SPE és IFE vizsgálati eredményekhez vezethet azoknál a betegeknél, akiknek IgG kappa myeloma proteinjük van, ami befolyásolja a teljes remisszió International Myeloma Working Group (IMWG) kritériumai szerinti értékelését. A tejes remisszió meghatározásának megkönnyítése érdekében a tartós, nagyon jó részleges remisszióban lévő betegeknél, akiknél feltételezett a daratumumab-interferencia, megfontolandó egy validált daratumumab-specifikus IFE-vizsgálat végzése, hogy a beteg szérumában meglévő endogén M-protein megkülönböztetésre kerüljön a daratumumabtól. 6.2 Inkompatibilitások Ez a gyógyszer kizárólag a 6.6 pontban felsorolt gyógyszerekkel keverhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A biztonságossági profil összefoglalása A leggyakoribb, bármilyen fokozatú mellékhatások (a betegek ?20%) az infúziós reakciók, a fáradtság, a hányinger, a hasmenés, a székrekedés, a láz, a dyspnoe, a köhögés, a neutropenia, a thrombocytopenia, az anaemia, a perifériás oedema, az asthenia, a perifériás szenzoros neuropathia és a felső légúti fertőzés voltak. Súlyos mellékhatás volt a sepsis, pneumonia, a bronchitis, a felső légúti fertőzés, a pulmonalis oedema, az influenza, a láz, a dehydratio, a hasmenés és a pitvarfibrilláció. A mellékhatások táblázatos felsorolása A 6. táblázat a DARZALEX-et kapó betegeknél előforduló mellékhatásokat foglalja össze. Ezek az adatok a DARZALEX-expozíciót (16 mg/ttkg) tükrözik 2066 myeloma multiplexben szenvedő betegnél, köztük 1910 olyan betegnél, akik a DARZALEX-et háttérkezeléssel kombinációban kapták, és 156 olyan betegnél, akik a DARZALEX-et monoterápiaként kapták. A táblázat a forgalombahozatalt követően észlelt mellékhatásokat is tartalmazza. Az MMY3006-vizsgálatban a kinyert CD34+ sejtek száma számszerűen alacsonyabb volt a D-VTd-karon, mint a VTd-karon (medián: D-VTd: 6,3×106/kg; VTd 8,9×106/kg), és azon betegek közül, akik befejezték a mobilizációt, a D-VTd-csoportban többen kaptak plerixafort, mint a VTd-karon (D-VTd: 21,7%; VTd: 7,9%). A transzplantált betegek esetében az átültetett sejtek megtapadása és a haemopoeticus regeneráció aránya hasonló volt a D-VTd- és a VTd-karon (D-VTd: 99,8%; VTd: 99,6%; a következő sejtek számának normalizálódásával mérve: neutrophilek > 0,5×109/l, leukocyták >1,0×109/l és thrombocyták >50×109/l, transzfúzió nélkül). A gyakoriságok meghatározása: nagyon gyakori (?1/10), gyakori (?1/100 - <1/10), nem gyakori (?1/1000 - <1/100), ritka (?1/10 000 - <1/1000) és nagyon ritka (<1/10 000). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül, ahol az értelmezhető, a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. 6. táblázat: A 16 mg/ttkg DARZALEX-szel kezelt, myeloma multiplexben szenvedő betegeknél észlelt mellékhatások Leukopeniaa 12 6 Immunrendszeri betegségek és tünetek Hypogammaglobulinaemiaa Gyakori 3 <1* Anaphylaxiás reakciób Ritka - - Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Csökkent étvágy Nagyon gyakori 12 1 Hyperglykaemia Gyakori 7 3 Hypocalcaemia 6 1 Dehydratio 3 1* Idegrendszeri betegségek és tünetek Perifériás szenzoros neuropathia Nagyon gyakori 32 3 Fejfájás 12 <1* Paraesthesia 11 <1 Ájulás Gyakori 2 2* Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Pitvarfibrilláció Gyakori 4 1 Érbetegségek és tünetek Hypertoniaa Nagyon gyakori 10 5 Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Köhögésa Nagyon gyakori 25 <1* Dyspnoea 21 3 Pulmonalis oedemaa Gyakori 1 <1 Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Székrekedés Nagyon gyakori 33 1 Hasmenés 32 4 Hányinger 26 2* Hányás 16 1* Pancreatitisa Gyakori 1 1 A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Hátfájás Nagyon gyakori 18 2 Izomgörcsök 14 <1* Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Fáradtság Nagyon gyakori 26 4 Perifériás oedemaa 26 1 Láz 23 2 Gyengeség 21 2 Hidegrázás Gyakori 9 <1* Sérülés, mérgezés és a beavatkozással kapcsolatos szövődmények Infúzióval összefüggő reakcióc Nagyon gyakori 40 4 * Nincs 4. fokozatú. a Csoportosított kifejezéseket jelez b A forgalomba hozatalt követően jelentett mellékhatás c Az infúzióval összefüggő reakciók közé olyan szakkifejezések tartoznak, amelyek a vizsgálatot végző által meghatározva, összefüggnek az infúzióval, lásd alább. d Az előfordulási gyakoriság meghatározása egy olyan betegcsoporton alapul, amelynek tagjai legalább egy dózis vizsgálati kezelést kaptak 2020. február 1-jén (a COVID-19 világjárvány kezdetekor) vagy ezt követően az MMY3003, MMY3006, MMY3008 és MMY3013 vizsgálatok során. Kiválasztott mellékhatások leírása Infúzióval összefüggő reakciók (Infusion-related reactions - IRR) A klinikai vizsgálatokban (monoterápia és kombinált kezelések; N=2066) a bármilyen fokozatú infúziós reakciók előfordulási gyakorisága 37% volt az első (16 mg/ttkg, 1. hét) DARZALEX infúzió, 2% volt a 2. heti infúzió, és összességében 6% volt a későbbi infúziók esetén. A betegek kevesebb mint 1%-ának volt 3./4. fokozatú, infúzióval összefüggő reakciója a 2. heti vagy a későbbi infúziók mellett. Egy reakció megjelenéséig eltelt medián időtartam 1,5 óra volt (tartomány: 0-72,8 óra). Az infúzió reakciók miatti módosításának előfordulási gyakorisága 36% volt. A 16 mg/ttkg-os infúziók medián időtartama az 1. heti, a 2. heti és a későbbi infúziók esetén sorrendben megközelítőleg 7, 4 és 3 óra volt. A súlyos, infúzióval összefüggő reakciók közé tartozott a bronchospasmus, a dyspnoe, a laryngealis oedema, a pulmonalis oedema, a szemészeti mellékhatások (beleértve a choroidális effúziót, az akut myopiát és az akut zárt zugú glaukómát), a hypoxia és a hypertonia. Egyéb, infúzióval összefüggő mellékhatások közé tartozott még az orrdugulás, köhögés, hidegrázás, garat irritatio, homályos látás, hányás és hányinger (lásd 4.4 pont). Amikor a DARZALEX adagolását az autológ őssejt-transzplantáció miatt megszakították (MMY3006-vizsgálat), melynek medián időtartama 3,75 hónap (tartomány: 2,4; 6,9) volt, a DARZALEX-kezelés újrakezdésekor az infúzióval összefüggő reakciók előfordulási gyakorisága 11% volt az autológ őssejt-transzplantációt követő első infúzió esetén. A kezelés újrakezdésekor alkalmazott infúziós sebesség/hígítási térfogat ugyanaz volt, mint amit a kezelés autológ őssejt-transzplantáció miatti megszakítása előtti utolsó DARZALEX infúzió esetén alkalmaztak. A DARZALEX autológ őssejt-transzplantációt követő újrakezdésekor kialakuló, infúzióval összefüggő reakciók a tünetek és a súlyosság (3/4. fokozat: < 1%) tekintetében összhangban voltak a korábbi vizsgálatokban a 2. heti vagy rákövetkező infúziók esetén jelentettekkel. Az MMY1001-vizsgálatban a daratumumab kombinált kezelést kapó betegeknél (n=97) az 1. heti első 16 mg/ttkg-os daratumumab-dózist szétosztották két napra, azaz 8 mg/ttkg az 1. napon, és 8 mg/ttkg a 2. napon. A bármilyen fokozatú infúziós reakciók előfordulási gyakorisága 42% volt, a betegek 36%-a tapasztalt infúzióval összefüggő reakciókat az 1. hét 1. napján, 4%-a az 1. hét 2. napján, és 8%-a a későbbi infúziók alkalmával. Egy reakció megjelenéséig eltelt medián időtartam 1,8 óra volt (tartomány: 0,1-5,4 óra). Az infúzió egy reakció miatti megszakításának előfordulási gyakorisága 30% volt. Az infúziók medián időtartama 4,2 óra volt az 1. hét 1. napján, 4,2 óra volt az 1. hét 2. napján, és 3,4 óra volt a későbbi infúziók esetén. Fertőzések A DARZALEX kombinált kezelést kapó betegeknél 3. vagy 4. fokozatú fertőzésekről számoltak be, az alábbiak szerint: Relabáló/refrakter betegeknél végzett vizsgálatok: DVd 21%, Vd: 19%; DRd: 28%, Rd: 23%; DPd: 28%, D-VTd: 22%, VTd: 20%. Újonnan diagnosztizált betegeknél végzett vizsgálatok: D-VMP: 23%, VMP: 15%; DRd: 32%, Rd: 23%. A pneumonia volt a leggyakrabban jelentett súlyos (3. vagy 4. fokozatú) fertőzés a vizsgálatokban. Az aktív kontrollos vizsgálatokban a kezelés abbahagyása fertőzések miatt, a betegek 1%-4%-nál fordult elő. A végzetes kimenetelű fertőzések okai elsősorban a pneumonia és a sepsis voltak. A DARZALEX kombinált kezelést kapó betegeknél végzetes kimenetelű (5. fokozatú) fertőzésekről számoltak be, az alábbiak szerint: Relabáló/refrakter betegeknél végzett vizsgálatok: DVd 1%, Vd: 2%; DRd: 2%, Rd: 1%; DPd: 2% Újonnan diagnosztizált betegeknél végzett vizsgálatok: D-VMP: 1%, VMP: 1%; DRd: 2%, Rd: 2%, DVTd: 0%, VTd: 0%. Rövidítés: D = daratumumab; Vd = bortezomib-dexametazon; Rd = lenalidomid-dexametazon; Pd = pomalidomid-dexametazon; VMP = bortezomib-melfalán-prednizon; VTd = bortezomib-talidomid-dexametazon. Haemolysis Fennáll a haemolysis elméleti kockázata. Ennek a biztonságossági szignálnak a folyamatos monitorozását el fogják végezni a klinikai vizsgálatokban és a forgalombahozatalt követően nyert biztonságossági adatokban. Egyéb különleges betegcsoportok Az MMY3007 III. fázisú vizsgálatban, ahol a D-VMP-kezelést hasonlították a VMP-kezeléshez újonnan diagnosztizált myeloma multiplexben szenvedő felnőtt betegeknél, akik nem alkalmasak az autológ őssejt-transzplantációra, a 2-es ECOG-teljesítménypontszámú betegek alcsoportjának (DVMP: n=89, VMP: n=84) biztonságossági analízise konzisztens volt a teljes populációban észlelt eredménnyel (lásd 5.1 pont). Idősek A 2459 betegből, akik a javasolt dózisban kaptak DARZALEX-et 38% volt 65 és 75 év közötti és 15% volt 75 éves vagy idősebb. A hatásosságban az életkor alapján nem figyeltek meg általános különbségeket. A súlyos mellékhatások előfordulása az idősebb betegeknél gyakoribb volt, mint a fiatalabbaknál. A relabáló és refrakter myeloma multiplexben szenvedő betegeknél (n=1213) a leggyakoribb súlyos mellékhatás, ami gyakrabban fordult elő időseknél (>65 év) a pneumonia és a sepsis volt. Az újonnan diagnosztizált myeloma multiplexben szenvedő betegeknél, akik nem alkalmasak az autológ őssejt-transzplantációra (n=710) a leggyakoribb súlyos mellékhatás, ami gyakrabban fordult elő időseknél (>75 év) a pneumonia volt. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: Daganatellenes szerek, monoclonalis antitestek és antitest-gyógyszerkonjugátumok, CD38- (Clusters of Differentiation 38) inhibitorok, ATC-kód: L01FC01. Hatásmechanizmus A daratumumab egy IgG1? humán monoklonális antitest (mAb), ami a myeloma multiplex tumorsejtek felszínén nagy mennyiségben, valamint az egyéb sejt- és szövettípusokon különböző mértékben expresszálódó CD38 proteinhez kötődik. A CD38 proteinnek több funkciója is van, mint például a receptor-mediálta adhaesio, szignalizáció és enzimatikus aktivitás. Kimutatták, hogy a daratumumab in vivo hatásosan gátolja a CD38-at expresszáló daganatsejtek növekedését. In vitro vizsgálatok alapján a daratumumab többféle effektor funkciót használ fel, ami immunmediált daganatsejt-pusztulást eredményez. Ezek a vizsgálatok arra utalnak, hogy a daratumumab a CD38-at expresszáló malignitásokban komplement-dependens citotoxicitáson, antitest-dependens, sejtmediált citotoxicitáson és antitest-dependens cellularis fagocitózison keresztül tumorsejt-lízist indukálhat. A myeloid eredetű szuppresszor sejtek (CD38+MDSCs), szabályozó T-sejtek (CD38+Tregs) és B-sejtek (CD38+Bregs) alcsoportja kevesebb lett a daratumumab-mediált sejtlízis hatására. Ismert, hogy a T-sejtek (CD3+, CD4+ és CD8+) a fejlődési stádiumtól és az aktivációs szinttől függően CD38-at expresszálnak. A CD4+ és CD8+ abszolút T-sejtszám és a lymphocyták százalékarányának a perifériás teljes vérben és a csontvelőben történő jelentős növekedését figyelték meg a daratumumab-kezelés mellett. Emellett T-sejt-receptor DNS szekvenálással igazolták, hogy a daratumumab-kezelés mellett fokozódott a T-sejt klonalitás, ami olyan immunmodulátor hatásokat jelez, amelyek hozzájárulhatnak a klinikai válaszreakcióhoz. A daratumumab in vitro Fc-mediált keresztkötődés után apoptosist indukált. Emellett a daratumumab modulálta a CD38 enzimatikus aktivitást, gátolva a cikláz enzim aktivitását, és stimulálva a hidroláz aktivitást. Ezeknek az in vitro hatásoknak a klinikai környezetben megmutatkozó jelentősége, valamint a daganatnövekedésre gyakorolt hatása nem kellőképpen ismert. Farmakodinámiás hatások Természetes killer- (NK) sejt- és T-sejtszám Ismert, hogy a NK-sejtek nagy mennyiségben expresszálnak CD38-at, és érzékenyek a daratumumab-mediálta sejtlízisre. A daratumumab-kezelés mellett az összes NK-sejt (CD16+CD56+) és az aktivált (CD16+CD56dim) NK-sejtek abszolút számának és százalékarányának a perifériás teljes vérben és a csontvelőben történő csökkenését észlelték. Ugyanakkor az NK-sejtek kiindulási számának vagy az NK-sejtek kinetikájának csökkenése nem mutatott összefüggést a klinikai válaszreakcióval. Immunogenitás A klinikai vizsgálatok során intravénás daratumumabbal kezelt betegeknél, a betegek kevesebb mint 1%-ánál alakultak ki daratumumab-ellenes antitestek a kezelés során. Klinikai hatásosság és biztonságosság Újonnan diagnosztizált myeloma multiplex Lenalidomiddal és dexametazonnal kombinált kezelés olyan betegeknél, akik nem alkalmasak az autológ őssejt-transzplantációra Az MMY3008-vizsgálat, ami egy nyílt elrendezésű, randomizált, aktív kontrollos, III. fázisú vizsgálat volt, a lenalidomiddal és kis dózisú dexametazonnal kombinált, 16 mg/ttkg DARZALEX-kezelést (DRd) hasonlította össze a lenalidomid és kis dózisú dexametazon (Rd) kezeléssel, újonnan diagnosztizált myeloma multiplexben szenvedő betegeknél. A lenalidomidot (naponta egyszer 25 mg, per os, a 28 naponként [4 hetenként] ismételt ciklusok 1.-21. napjain) hetente 40 mg-os, kis dózisú oralis vagy intravénás dexametazonnal együtt adták (vagy csökkentett, hetente 20 mg-os dózisban a 75 évnél idősebbeknek vagy azoknak a betegeknek, akiknek a testtömeg-indexe [BMI] <18,5). A DARZALEX infúzió napjain a dexametazon dózist infúzió előtti gyógyszerként adták. A lenalidomid és a dexametazon dózismódosításait a gyártó alkalmazási előírása szerint alkalmazták. A kezelést mindkét karon a betegség progressziójáig vagy elfogadhatatlan mértékű toxicitásig folytatták. Összesen 737 beteget randomizáltak. 368-et a DRd-karra, és 369-et az Rd-karra. A kiindulási demográfiai jellemzők és a betegség jellemző tulajdonságai a két terápiás csoport esetén hasonlóak voltak. A medián életkor 73 év volt (tartomány: 45-90 év), és a betegek 44%-a ? 75 éves volt. Többségük fehér bőrű (92%) volt, férfi (52%), 34%-uknál az Eastern Cooperative Oncology Group- (ECOG) teljesítménypontszám 0, 49,5%-uknál az ECOG-teljesítménypontszám 1, és 17%-uknál az ECOG-teljesítménypontszám ? 2 volt. Huszonhét százalékuknak volt az International Staging System (ISS - nemzetközi staging rendszer) szerinti I. stádiumú, 43%-uknak volt ISS II. stádiumú, és 29%-uknak volt ISS III. stádiumú betegsége. A hatásosságot az International Myeloma Working Group (IMWG) kritériumain alapuló progressziómentes túléléssel (PFS) értékelték, valamint a teljes túléléssel (OS). Medián 28 hónapos követési idő mellett az MMY3008-vizsgálatban a PFS elsődleges analízise javulást mutatott a DRd-karon az Rd-karhoz képest. A medián PFS nem került elérésre a DRd-karon, és 31,9 hónap volt az Rd-karon (relatív hazárd [HR]=0,56; 95%-os CI: 0,43, 0,73; p < 0,0001), ami a betegség progresszió vagy a halálozás kockázatának 44%-os csökkenését jelenti a DRd-vel kezelt betegeknél. A frissített PFS-analízis eredményei egy medián 64 hónapos követési idő után továbbra is javulást mutattak PFS tekintetében a DRd-kar betegeinél az Rd-kar betegeihez képest. A medián PFS 61,9 hónap volt a DRd-karon, és 34,4 hónap volt az Rd-karon (HR=0,55; 95%-os CI: 0,45; 0,67). 1. ábra: A progressziómentes túlélés Kaplan-Meier-féle görbéje az MMY3008-vizsgálatban Medián 56 hónapos követési idő mellett a DRd-kar előnyösebb teljes túlélést mutatott az Rd-karhoz képest (HR=0,68; 95%-os CI: 0,53; 0,86; p=0,0013). A frissített OS-analízis eredményei egy medián 64 hónapos utánkövetés után továbbra is javulást mutattak a teljes túlélésre a DRd-kar betegeinél az Rd-kar betegeihez viszonyítva. A medián OS nem került elérésre a DRd-karon és 65,5 hónap volt az RD-karon (HR=0,66; 95%-os CI: 0,53; 0,83). 2. ábra: A teljes túlélés Kaplan-Meier-féle görbéje az MMY3008-vizsgálatban Az MMY3008-vizsgálat további hatásossági eredményeit az alábbi, 7. táblázat foglalja össze. 7. táblázat: Az MMY3008-vizsgálat további hatásossági eredményeia DRd (n = 368) Rd (n = 369) Teljes válaszadási arány (sCR+CR+VGPR+PR) n (%)a p-értékb Szigorú teljes remisszió (sCR) Teljes remisszió (CR) Nagyon jó részleges remisszió (VGPR) Részleges remisszió (PR) 342 (92,9%) 300 (81,3%) < 0,0001 112 (30,4%) 46 (12,5%) 63 (17,1%) 46 (12,5%) 117 (31,8%) 104 (28,2%) 50 (13,6%) 104 (28,2%) CR vagy jobb (sCR + CR) p-értékb VGPR vagy jobb (sCR + CR + VGPR) p-értékb 175 (47,6%) 92 (24,9%) < 0,0001 292 (79,3%) 196 (53,1%) < 0,0001 MRD negativitási aránya,c n (%) 89 (24,2%) 27 (7,3%) 95%-os CI (%) (19,9%; 28,9%) (4,9%; 10,5%) Esélyhányados, 95%-os CId 4,04 (2,55; 6,39) p-értéke < 0,0001 DRd=daratumumab-lenalidomid-dexametazon; Rd=lenalidomid-dexametazon; MRD=minimális reziduális betegség; CI=konfidenciaintervallum. a A beválogatás szerinti populáció alapján b Cochran Mantel-Haenszel féle khí-négyzet-próbából származó p-érték c -5 10 küszöbérték alapján d A nem stratifikált táblázatokhoz az esélyhányados Mantel-Haenszel-féle becslését használták. Az 1-nél nagyobb esélyhányados a DRd előnyét mutatja. e A p-érték Fisher-féle egzakt próbából származik. A reszpondereknél a válaszadásig eltelt medián időtartam 1,05 hónap volt (tartomány: 0,2- 12,1 hónap) a DRd-csoportban, és 1,05 hónap volt (tartomány: 0,3-15,3 hónap) az Rd-csoportban. A válaszreakció medián időtartamát nem érték el a DRd-csoportban, és 34,7 hónap (95%-os CI: 30,8; nem becsülhető) volt az Rd-csoportban. Bortezomibbal, melfalánnal és prednizonnal (VMP) kombinált kezelés olyan betegeknél, akik nem alkalmasak az autológ őssejt-transzplantációra Az MMY3007-vizsgálat egy olyan nyílt elrendezésű, randomizált, aktív kontrollos, III. fázisú vizsgálat volt, amely az újonnan diagnosztizált myeloma multiplexben szenvedő betegeknél hasonlította össze a bortezomibbal, melfalánnal és prednizonnal kombinált 16 mg/ttkg DARZALEX-kezelést (D-VMP) a VMP-kezeléssel. A bortezomibot subcutan injekcióban adták, 1,3 mg/m2 testfelszín dózisban, hetente kétszer, az első 6 hetes ciklus 1., 2., 4. és 5. hetében (1. ciklus, 8 dózis), melyet heti egyszeri alkalmazás követett nyolc további 6 hetes ciklus 1., 2., 4. és 5. hetében (2-9. ciklus, ciklusonként 4 dózis). A melfalánt 9 mg/m2-es és a prednizont 60 mg/m2-es dózisban, szájon át adták a kilenc, 6 hetes ciklus 1-4. napjain (1-9. ciklus). A DARZALEX-kezelést a betegség progressziójáig vagy elfogadhatatlan mértékű toxicitásig folytatták. Összesen 706 beteget randomizáltak: 350-et a D-VMP-karra, és 356-ot a VMP-karra. A kiindulási demográfiai jellemzők és a betegség jellemző tulajdonságai a két terápiás csoport esetén hasonlóak voltak. A medián életkor 71 év volt (tartomány: 40-93 év), és a betegek 30%-a legalább 75 éves volt. Többségük fehér bőrű (85%), nő (54%), 25%-uknál az ECOG-teljesítménypontszám 0, 50%-uknál az ECOG-teljesítménypontszám 1, és 25%-uknál az ECOG-teljesítménypontszám 2 volt. A betegeknél az IgG/IgA/könnyű lánc myeloma előfordulása 64%/22%/10% volt, 19%-uknál ISS I. stádiumú, 42%-uknál ISS II. stádiumú, 38%-uknál ISS III. stádiumú betegség volt, és 84%-uknál standard kockázatú citogenetikai tulajdonságok voltak. A hatásosságot az IMWG kritériumain alapuló progressziómentes túléléssel értékelték és a teljes túléléssel (OS). Tizenhat és fél hónapos medián követési időtartam mellett az MMY3007-vizsgálatban a progressziómentes túlélés elsődleges analízise a D-VMP-karon a VMP-karhoz viszonyítva javulást mutatott. A medián progressziómentes túlélés nem került elérésre a D-VMP-karon, és 18,1 hónap volt a VMP-karon (HR = 0,5; 95%-os CI: 0,38; 0,65; p < 0,0001). Negyven hónapos medián követés után megközelítőleg egy frissített progressziómentes túlélés analízis eredményei a VMP-kar betegeihez képest továbbra is a progressziómentes túlélés javulását mutatták a D-VMP-kar betegeinél. A medián progressziómentes túlélés 36,4 hónap volt a D-VMP-karon, és 19,3 hónap volt a VMP-karon (HR = 0,42; 95%-os CI: 0,34; 0,51; p < 0,0001), ami a betegség progresszió vagy a halálozás kockázatának 58%-os csökkenését jelenti a D-VMP-vel kezelt betegeknél. 3. ábra: A progressziómentes túlélés Kaplan-Meier-féle görbéje az MMY3007-vizsgálatban Negyven hónapos medián követés után a D-VMP előnyösebb teljes túlélést mutatott a VMP-karral szemben (HR = 0,60; 95%-os CI: 0,46; 0,80; p < 0,0003), ami a halálozás kockázatának 40%-os csökkenését jelenti a D-VMP-karon kezelt betegeknél. A medián teljes túlélést egyik kar sem érte el. 4. ábra: A teljes túlélés Kaplan-Meier-féle görbéje az MMY3007-vizsgálatban Az MMY3007-vizsgálat további hatásossági eredményeit az alábbi, 8. táblázat foglalja össze. 8. táblázat: Az MMY3007-vizsgálat további hatásossági eredményeia D-VMP (n=350) VMP (n=356) Teljes válaszadási arány (sCR+CR+VGPR+PR) n (%) p-értékb Szigorú teljes remisszió (sCR) [n (%)] Teljes remisszió (CR) [n (%)] Nagyon jó részleges remisszió (VGPR) [n(%)] Részleges remisszió (PR) [n (%)] 318 (90,9) 263 (73,9) <0,0001 63 (18,0) 25 (7,0) 86 (24,6) 62 (17,4) 100 (28,6) 90 (25,3) 69 (19,7) 86 (24,2) MRD negativitás arány (95%-os CI) c (%) Esélyhányados, 95%-os CId p-értéke 22,3 (18,0; 27,0) 6,2 (3,9; 9,2) 4,36 (2,64; 7,21) <0,0001 D-VMP=daratumumab-bortezomib-melfalán-prednizon; VMP=bortezomib-melfalán-prednizon; MRD=minimális reziduális betegség; CI=konfidenciaintervallum a A beválogatás szerinti populáció alapján b Cochran Mantel-Haenszel féle khí-négyzet-próbából származó p-érték c -5 10 küszöbérték alapján d A stratifikált táblázatokhoz az általános esélyhányados Mantel-Haenszel-féle becslését használták. Az 1-nél nagyobb esélyhányados a D-VMP előnyét mutatja. e A p-érték Fisher-féle egzakt próbából származik. A reszpondereknél a válaszadásig eltelt medián időtartam 0,79 hónap volt (tartomány: 0,4-15,5) a D-VMP-csoportban, és 0,82 hónap volt (tartomány: 0,7-12,6 nap) a VMP-csoportban. A válaszreakció medián időtartama nem került elérésre a D-VMP-csoportban, és 21,3 hónap (tartomány: 18,4, nem becsülhető) volt a VMP-csoportban. Egy alcsoport-analízist végeztek a legalább 70 éves vagy a 65-69 éves olyan betegeknél, akiknél az ECOG-teljesítménypontszám 2 volt, vagy 65 évesnél fiatalabb, jelentős kísérőbetegségben szenvedő betegeknél, vagy az olyan betegeknél, akiknél az ECOG-teljesítménypontszám 2 volt (D-VMP: n=273, VMP: n=270). Ebben az alcsoportban a hatásossági eredmények konzisztensek voltak a teljes populációban észlelt eredménnyel. Ebben az alcsoportban a medián progressziómentes túlélés nem került elérésre a D-VMP-csoportban, és 17,9 hónap volt a VMP-csoportban (HR=0,56; 95%-os CI: 0,42; 0,75; p < 0,0001). A teljes válaszadási arány 90% volt a D-VMP-csoportban, és 74% volt a VMP-csoportban (VGPR arány: 29% a D-VMP-csoportban, és 26% a VMP-csoportban; CR: 22% a D-VMP-csoportban, és 18% a VMP-csoportban; sCR arány: 20% a D-VMP-csoportban, és 7% a VMP-csoportban). Ebben az alcsoportban a biztonságossági eredmények is konzisztensek voltak a teljes populációban észlelt eredménnyel. Ezen kívül a 2-es ECOG-teljesítménypontszámú betegek (D-VMP: n=89, VMP: n=84) alcsoportjának biztonságossági analízise is konzisztens volt a teljes populációban észleltekkel. Bortezomibbal, talidomiddal és dexametazonnal (VTd) kombinált kezelés olyan betegeknél, akik alkalmasak az autológ őssejt-transzplantációra Az MMY3006 egy két részből álló, nyílt elrendezésű, randomizált, aktív kontrollos, III. fázisú vizsgálat. Az 1-es vizsgálat összehasonlította az újonnan diagnosztizált myeloma multiplexben szenvedő, autológ őssejt-transzplantációra alkalmas betegeknél a bortezomibbal, talidomiddal és dexametazonnal kombinált 16 mg/ttkg DARZALEX-szel végzett indukciós és konszolidációs kezelést (D-VTd) a bortezomib, talidomid és dexametazon-kezeléssel (VTd). A kezelés konszolidációs fázisa minimum 30 nappal az autológ őssejt-transzplantációt követően kezdődött, amikor a beteg állapota kellőképpen rendeződött, és az átültetett sejtek megtapadása teljes volt. A 2-es vizsgálatban a transzplantációt követő 100. napra legalább részleges remissziót (PR) mutató vizsgálati alanyok újra randomizálásra kerültek 1:1 arányban fenntartó daratumumab-kezelésre vagy csak megfigyelésre. A továbbiakban csak az 1-es vizsgálat eredményei következnek. A bortezomibot subcutan injekcióban vagy intravénás injekcióban adták, 1,3 mg/m2 testfelszín dózisban, két hétig hetente kétszer (1., 4., 8. és 11. nap) a 28 napos (4 hetes), ismételt indukciós terápiás ciklusokban (1-4. ciklus), és két konszolidációs ciklusban (5. és 6. ciklus), a 4. ciklust követő, autológ őssejt-transzplantáció után. A talidomidot szájon át adták, napi 100 mg-os dózisban, a hat bortezomib-ciklus alatt. Dexametazont (per os vagy intravénás) adtak 40 mg-os dózisban az 1. és 2. ciklus 1., 2., 8., 9., 15., 16., 22. és 23. napján, és 40 mg-os dózisban a 3-4. ciklus 1-2 napján, majd 20 mg-os dózisban a rákövetkező adagolási napokon (8., 9., 15., 16. nap). 20 mg dexametazont adtak az 5. és 6. ciklus 1., 2., 8., 9., 15., 16. napján. A DARZALEX infúzió napjain a dexametazon dózist intravénásan adták, infúzió előtti gyógyszerként. A bortezomib, a talidomid és a dexametazon dózismódosításait a gyártó alkalmazási előírásai szerint alkalmazták. Összesen 1085 beteget randomizáltak. 543-et a D-VTd-karra, és 542-ot a VTd-karra. A kiindulási demográfiai jellemzők és a betegség jellemző tulajdonságai a két terápiás csoport esetén hasonlóak voltak. A medián életkor 58 év volt (tartomány: 22-65 év). Minden beteg legfeljebb 65 éves volt. 43% volt a ? 60-65 éves korcsoportban, 41% volt a ? 50-60 éves korcsoportban, és 16% volt 50 évesnél fiatalabb. Többségük férfi volt (59%), 48%-uknál az Eastern Cooperative Oncology Group- (ECOG) teljesítménypontszám 0, 42%-uknál az ECOG-teljesítménypontszám 1, és 10%-uknál az ECOGteljesítménypontszám 2 volt. Negyven százalékuknak volt az International Staging System (ISS - nemzetközi stádium-meghatározási rendszer) szerinti I. stádiumú, 45%-uknak volt ISS II. stádiumú, és 15%-uknak volt ISS III. stádiumú betegsége. A hatásosságot a szigorú teljes remisszió (sCR) aránnyal értékelték a transzplantációt követő 100. napon és progressziómentes túlélésnél. 9. táblázat: Az MMY3006-vizsgálat hatásossági eredményeia D-VTd (n = 543) VTd (n = 542) P-értékb Válaszreakció felmérés a transzplantációt követő 100. napon Szigorú teljes remisszió (sCR) 157 (28,9%) 110 (20,3%) 0,0010 CR vagy jobb (sCR + CR) 211 (38,9%) 141 (26,0%) < 0,0001 Nagyon jó részleges remisszió vagy jobb (sCR+CR+VGPR) 453 (83,4%) 423 (78,0%) MRD negativitásc, d n (%) 346 (63,7%) 236 (43,5%) < 0,0001 95%-os CI (%) (59,5%; 67,8%) (39,3%; 47,8%) Esélyhányados, 95%-os CIe 2,27 (1,78; 2,90) MRD negativitás CR vagy jobbc-bal kombinációban n (%) 183 (33,7%) 108 (19,9%) < 0,0001 95%-os CI (%) (29,7%; 37,9%) (16,6%; 23,5%) Esélyhányados, 95%-os CIe 2,06 (1,56; 2,72) D-VTd = daratumumab-bortezomib-talidomid-dexametazon; VTd = bortezomib-talidomid-dexametazon; MRD = minimális reziduális betegség; CI = konfidenciaintervallum a A beválogatás szerinti populáció alapján b Cochran-Mantel-Haenszel-féle khí-négyzet-próbából származó p-érték c -5 10 küszöbérték alapján d IMWG szerinti remissziótól függetlenül e A stratifikált táblázatokhoz az általános esélyhányados Mantel-Haenszel-féle becslését használták. Medián 18,8 hónapos utánkövetésnél a második randomizáció időpontjában a PFS elsődleges analízise HR=0.50; 95%-os CI: 0,34; 0,75; p=0,0005 értékeket mutatott az olyan betegek cenzorálásával, akiket a második randomizációnál a fenntartó daratumumab-csoportba randomizáltak. A 44,5 hónapos medián utánkövetés eredményeivel frissített PFS-analízis a második randomizáció időpontjában HR=0,43; 95%-os CI: 0,33; 0,55; p<0;0001 értékeket mutatott az olyan betegek cenzorálásával, akiket a második randomizációnál a fenntartó daratumumab-csoportba randomizáltak. A medián PFS nem került elérésre a D-VTd-kar esetében és 37,8 hónap volt a VTd-karon. 5. ábra: A progressziómentes túlélés Kaplan-Meier-féle görbéje az MMY3006-vizsgálatban Relabáló/refrakter myeloma multiplex Monoterápia: A DARZALEX-monoterápia klinikai hatásosságát és biztonságosságát olyan, relabáló és refrakter myeloma multiplex kezelésére javallott felnőtt betegeknél mutatták ki két, nyílt elrendezésű vizsgálatban, akiknek a korábbi kezelése tartalmazott egy proteaszóma-inhibitort és egy immunmodulátor szert, és akik az utolsó kezelés alatt a betegség progresszióját mutatták. Az MMY2002-vizsgálatban 106, relabáló és refrakter myeloma multiplexben szenvedő beteg kapott 16 mg/ttkg DARZALEX-et a betegség progressziójáig. A betegek medián életkora 63,5 év volt (tartomány: 31-84 év), a betegek 11%-ának életkora ?75 év volt, 49%-uk volt férfi, és 79%-uk volt fehérbőrű. A betegek korábban 5 kezelési vonalat kaptak (medián érték). A betegek 80%-a kapott korábban autológ őssejt-transzplantációt. A korábbi kezelések közé tartozott a bortezomib (99%), lenalidomid (99%), pomalidomid (63%) és karfilzomib (50%). A vizsgálat megkezdésekor a betegek 97%-a volt refrakter az utolsó kezelési vonalra, 95% volt refrakter mind egy proteaszóma-inhibitorra (PI), mind egy immunmodulátor gyógyszerre (IMiD), 77% volt refrakter az alkiláló szerekre, 63% volt refrakter a pomalidomidra, és a betegek 48%-a volt refrakter a karfilzomibra. Az alábbi, 10. táblázatban bemutatott, előre tervezett időközi analízis hatásossági eredményei a független felülvizsgáló bizottság (Independent Review Committee - IRC) értékelésén alapulnak. 10. táblázat: Az MMY2002-vizsgálat független felülvizsgáló bizottság által értékelt hatásossági eredményei Hatásossági végpont 16 mg/ttkg DARZALEX N=106 Teljes válaszadási arány1 (ORR: sCR+CR+VGPR+PR) [n (%)] 31 (29,2) 95%-os CI (%) (20,8, 38,9) Szigorú teljes remisszió (sCR) [n (%)] 3 (2,8) Teljes remisszió (CR) [n] 0 Nagyon jó részleges remisszió (VGPR) [n (%)] 10 (9,4) Részleges remisszió (PR) [n (%)] 18 (17,0) Kedvező klinikai hatás arány (ORR+MR) [n(%)] 36 (34,0) A válaszreakció medián időtartama [hónapok (95%-os CI)] 7,4 (5,5; NE) A válaszreakcióig eltelt medián időtartam [hónapok (tartomány)] 1 (0,9; 5,6) 1 Elsődleges hatásossági végpont (az International Myeloma Working Group kritériumai) CI=konfidenciaintervallum; NE=nem becsülhető; MR=minimális válaszreakció Az MMY2002-vizsgálatban a teljes válaszadási arány (ORR) a korábbi, myeloma-ellenes kezelés típusára való tekintet nélkül hasonló volt. A túlélési eredmény 14,7 hónapos medián időtartamú követés után történő aktualizálásakor a medián teljes túlélés 17,5 hónap volt (95%-os CI: 13,7; nem becsülhető). A GEN501-vizsgálatban 42, relabáló és refrakter myeloma multiplexben szenvedő beteg kapott 16 mg/ttkg DARZALEX-et a betegség progressziójáig. A betegek medián életkora 64 év volt (tartomány: 44-76 év), 64%-uk volt férfi, és 76%-uk volt fehérbőrű. A vizsgálatban résztvevő betegek korábban 4 kezelési vonalat kaptak (medián érték). A betegek 74%-a kapott korábban autológ őssejt-transzplantációt. A korábbi kezelések közé tartozott a bortezomib (100%), lenalidomid (95%), pomalidomid (36%) és karfilzomib (19%). A vizsgálat megkezdésekor a betegek 76%-a volt refrakter az utolsó kezelési vonalra, 64% volt refrakter mind egy proteaszóma-inhibitorra, mind egy immunmodulátor gyógyszerre, 60% volt refrakter az alkiláló szerekre, 36% volt refrakter a pomalidomidra, és a betegek 17%-a volt refrakter a karfilzomibra. Az előre tervezett időközi analízis azt mutatta, hogy a 16 mg/ttkg-os daratumumab-kezelés 36%-os teljes válaszadási arányt, 5%-os teljes remissziót és 5%-os nagyon jó részleges remissziót eredményezett. A válaszadásig eltelt medián időtartam 1 hónap volt (tartomány: 0,5 - 3,2). A válaszreakció medián időtartama nem került elérésre (95%-os CI: 5,6 hónap; nem becsülhető). A túlélési eredmény 15,2 hónapos medián időtartamú követés után történő aktualizálásakor a medián teljes túlélés nem került elérésre (95%-os CI: 19,9 hónap; nem becsülhető), és a betegek 74%-a még mindig élt. Lenalidomiddal kombinált kezelés Az MMY3003-vizsgálat, ami egy nyílt elrendezésű, randomizált, aktív kontrollos, III. fázisú vizsgálat volt, a lenalidomiddal és kis dózisú dexametazonnal kombinált, 16 mg/ttkg DARZALEX-kezelést (DRd) hasonlította össze a lenalidomid és kis dózisú dexametazon (Rd) kezeléssel, olyan relabáló vagy refrakter myeloma multiplexben szenvedő betegeknél, akik korábban legalább egy kezelést kaptak. A lenalidomidot (naponta egyszer 25 mg, per os, a 28 naponként [4 hetenként] ismételt ciklusok 1-21. napjain) hetente 40 mg-os, kis dózisú dexametazonnal együtt adták (vagy csökkentett, hetente 20 mg-os dózisban a 75 évnél idősebbeknek vagy azoknak a betegeknek, akiknek a testtömeg-indexe < 18,5). A DARZALEX infúziós napokon 20 mg-os dexametazon dózist adtak infúzió előtti gyógyszerként, és a fennmaradó részt az infúziót követő nap adták. A kezelést mindkét karon a betegség progressziójáig vagy elfogadhatatlan mértékű toxicitásig folytatták. Összesen 569 beteget randomizáltak, 286-ot a DRd-karra, és 283-at az Rd-karra. A kiindulási demográfiai jellemzők és a betegség jellemző tulajdonságai hasonlóak voltak a DARZALEX- és a kontroll-kar esetén. A betegek medián életkora 65 év volt (tartomány: 34 - 89 év), és 11%-uk volt ? 75 éves. A betegek többsége (86%) kapott korábban egy proteaszóma-inhibitort (PI), a betegek 55%-a kapott korábban egy immunmodulátor gyógyszert (ImiD), beleértve a betegek 18%-át, akik korábban lenalidomidot kaptak, és a betegek 44%-a kapott korábban PI-t és IMiD-et is. A vizsgálat megkezdésekor a betegek 27%-a volt refrakter az utolsó kezelési vonalra. A betegek 18%-a volt refrakter csak a PI-ra, és 21%-a volt refrakter a bortezomibra. A lenalidomidra refrakter betegeket kizárták a vizsgálatból. Tizenhárom és fél hónapos medián követés mellett az MMY3003-vizsgálatban a progressziómentes túlélés elsődleges analízise a DRd-karon javulást igazolt, az Rd-karral szemben, a DRd-kar nem érte el a PFS mediánt, és 18,4 hónap volt az Rd-karon (HR=0,37; 95%-os CI: 0,27; 0,52; p < 0,0001). Ötvenöt hónapos medián követés után egy frissített progressziómentes túlélés analízis eredményei az Rd-kar betegeihez képest továbbra is a progressziómentes túlélés javulását mutatták a DRd-kar betegeinél. A medián progressziómentes túlélés 45,0 hónap volt a DRd-karon, és 17,5 hónap volt az Rd-karon (HR=0,44; 95%-os CI: 0,35; 0,54; p < 0,0001), ami a betegség progresszió vagy a halálozás kockázatának 56%-os csökkenését jelenti a DRd-vel kezelt betegeknél (lásd 6. ábra). 6. ábra: A progressziómentes túlélés Kaplan-Meier-féle görbéje az MMY3003-vizsgálatban 80 hónapos medián követés után a DRd-kar előnyösebb teljes túlélést mutatott az Rd-karral szemben (HR=0,73; 95%-os CI: 0,58; 0,91; p=0,0044). A medián teljes túlélés 67,6 hónap volt a DRd-karon és 51,8 hónap az Rd-karon. 7. ábra: A teljes túlélés Kaplan-Meier-féle görbéje az MMY3003-vizsgálatban Az MMY3003-vizsgálat további hatásossági eredményeit az alábbi, 11. táblázat foglalja össze. 11. táblázat: Az MMY3003-vizsgálat további hatásossági eredményei A válaszadás szempontjából értékelhető beteg száma DRd (n = 281) Rd (n = 276) Teljes válaszadási arány (sCR+CR+VGPR+PR) n (%) 261 (92,9) 211 (76,4) p-értéka < 0,0001 Szigorú teljes remisszió (sCR) 51 (18,1) 20 (7,2) Teljes remisszió (CR) 70 (24,9) 33 (12,0) Nagyon jó részleges remisszió (VGPR) 92 (32,7) 69 (25,0) Részleges remisszió (PR) 48 (17,1) 89 (32,2) A válaszreakcióig eltelt medián időtartam [hónapok (95%-os CI)] 1,0 (1,0; 1,1) 1,3 (1,1; 1,9) A válaszreakció medián időtartama [hónapok (95%-os CI)] NE (NE; NE) 17,4 (17,4; NE) MRD negatív arány (95%-os CI) b (%) 21,0 (16,4; 26,2) 2,8 (1,2; 5,5) Esélyhányados, 95%-os CIc 9,31 (4,31; 20,09) P-értékd < 0,0001 DRd=daratumumab-lenalidomid-dexametazon; Rd=lenalidomid-dexametazon; MRD=minimális reziduális betegség; CI=konfidenciaintervallum; NE=nem becsülhető. a Cochran-Mantel-Haenszel-féle khí-négyzet-próbából származó p-érték b -5 Beválogatás szerinti populáción alapul, és 10 küszöbérték c Az általános esélyhányados Mantel-Haenszel féle becslését alkalmazták. Az 1-nél nagyobb esélyhányados a DRd előnyét mutatja. d Fisher-féle egzakt próbából származó p-érték Bortezomibbal kombinált kezelés Az MMY3004-vizsgálat, ami egy nyílt elrendezésű, randomizált, aktív kontrollos, III. fázisú vizsgálat volt, a bortezomibbal és dexametazonnal kombinált, 16 mg/ttkg DARZALEX-kezelést (DVd) hasonlította össze a bortezomib és dexametazon (Vd) kezeléssel, olyan relabáló vagy refrakter myeloma multiplexben szenvedő betegeknél, akik korábban legalább egy kezelést kaptak. A bortezomibot subcutan injekcióban vagy intravénás injekcióban adták, 1,3 mg/m2 testfelszín dózisban, két hétig hetente kétszer (1., 4., 8. és 11. nap) a 21 napos (3 hetes), ismételt terápiás ciklusokban, összesen 8 cikluson keresztül. A dexametazont szájon át adták a 8 bortezomib-ciklus mindegyikének 1., 2., 4., 5., 8., 9., 11. és 12. napján, 20 mg-os dózisban (80 mg/hét a háromhetes bortezomib-ciklus két hete alatt), vagy csökkentett, 20 mg/hét dózisban a 75 évnél idősebb betegeknek, ha a BMI < 18,5, rosszul beállított diabetes mellitus vagy a szteroid-terápiával szembeni, korábbi intolerancia esetén. A DARZALEX infúzió napjain 20 mg-os dexametazon dózist adtak infúzió előtti gyógyszerké | 
