Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Lamisil pediatric 125 mg tabletta: fehér, ill. gyengén sárgásfehér színű, korong alakú, domború felületű, metszett élű, az egyik oldalán mélynyomású bemetszéssel és "L/P" kódjelzéssel ellátott tabletta. A tabletta egyenlő adagokra osztható. Lamisil 250 mg tabletta: Fehér, ill. gyengén sárgásfehér színű, korong alakú, domború felületű, metszett élű, az egyik oldalán mélynyomású bemetszéssel, másik oldalán "Lamisil 250" kódjelzéssel ellátott tabletta. A tabletta egyenlő adagokra osztható. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóNovartis Hungária Kft. Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL Lamisil pediatric 125 mg tabletta: 125 mg terbinafint (140,625 mg terbinafin-hidroklorid formájában) tartalmaz tablettánként. Ismert hatású segédanyag: 21 mg laktóz-monohidrátot tartalmaz tablettánként. Lamisil 250 mg tabletta: 250 mg terbinafint (281,25 mg terbinafin-hidroklorid formájában) tartalmaz tablettánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Lamisil pediatric 125 mg tabletta: Magnézium-sztearát, Hipromellóz, Mikrokristályos cellulóz, Laktóz-monohidrát, Karboximetilkeményítő-nátrium. Lamisil 250 mg tabletta: Magnézium-sztearát, Vízmentes kolloid szilícium-dioxid, Hipromellóz, Mikrokristályos cellulóz, Karboximetilkeményítő-nátrium. Javallat4.1 Terápiás javallatok Dermatophyton okozta onychomycosis (a köröm gombás fertőzése). Tinea capitis. A bőr dermatophytonok által okozott gombás fertőzései (Tinea corporis, Tinea cruris, Tinea pedis), illetve a sarjadzógombák, elsősorban a Candida nemzetség (pl. Candida albicans) által okozott fertőzései, amennyiben azok lokalizációjuknak, súlyosságuknak és kiterjedésüknek megfelelően szisztémás kezelést igényelnek. Megjegyzés: A lokális Lamisil-kezeléssel ellentétben a tabletta nem hatásos Pityriasis versicolor (Tinea versicolor néven is ismert) fertőzés esetében. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás A kezelés időtartama a kórképtől és a fertőzés súlyosságától függ. Adagolás Felnőttek Naponta egyszer 1 db 250 mg-os tabletta. Bőrfertőzések A kezelés javasolt időtartama: * Tinea pedis (ujjak közötti, talpi/mokasszin-típusú): 2-6 hét. * Tinea corporis, Tinea cruris: 2-4 hét. * Candidiasis: 2-4 hét. A klinikai tünetek teljes visszafejlődése csak néhány héttel a mycologiai gyógyulás után várható. Haj- és hajas fejbőr fertőzései A kezelés javasolt időtartama: * Tinea capitis: 4 hét. Tinea capitis elsősorban gyermekeknél észlelhető. Onychomycosis A legtöbb beteg számára a sikeres kezelés időtartama általában 6-12 hét. A kézköröm gombás megbetegedéseiben a legtöbb esetben 6 hetes terápia elegendő. A lábujjköröm gombás megbetegedésének kezelésére a legtöbb esetben 12 hetes terápia elegendő. Néhány esetben, amikor a köröm növekedési üteme lassú, hosszabb kezelés válhat szükségessé. Gombás körömfertőzésben az optimális klinikai hatás a mycologiai gyógyulást követően, a kezelés befejezése után néhány hónappal figyelhető meg, ami az egészséges köröm lenövési idejével egyezik meg. Különleges betegcsoportok Májkárosodásban szenvedő betegek A Lamisil tabletta alkalmazása ellenjavallt krónikus vagy akut májbetegség fennállása esetén (lásd 4.3 és 4.4 pontok). Vesekárosodásban szenvedő betegek A Lamisil tabletta alkalmazását vesekárosodásban szenvedő betegekben nem vizsgálták megfelelően, így alkalmazása ebben a betegcsoportban nem javasolt (lásd 4.4 és 5.2 pontok). Gyermekek és serdülők 2 évesnél fiatalabb gyermekek (ált.< 12 ttkg) kezelésére vonatkozóan nincsenek klinikai adatok, ezért a készítmény alkalmazása nem javasolt. A 2 éves vagy idősebb gyermekek és serdülők a Lamisil tablettát általában jól tolerálják. 20 ttkg alatt naponta egyszer 1/2 db Lamisil pediatric 125 mg tabletta (62,5 mg). 20-40 ttkg között naponta egyszer 1 db Lamisil pediatric 125 mg tabletta (125 mg). 40 ttkg felett naponta egyszer 2 db Lamisil pediatric 125 mg tabletta (250 mg). Idősek Nincs rá bizonyíték, hogy idősebb betegeknél (65 évesek vagy idősebbek) más adagolásra volna szükség, vagy más mellékhatások lépnének fel, mint a fiatalabb betegeknél. A máj- vagy vesefunkciók fennálló károsodásának lehetőségét azonban fokozottan kell figyelembe venni, ha Lamisil tablettát rendelnek ezen betegcsoport számára (lásd 4.4 pont). Az alkalmazás módja A metszett tablettát szájon át, vízzel kell bevenni. Azokat lehetőség szerint mindennap ugyanabban az időben kell bevenni, és bevehetők éhgyomorra vagy étkezés után is. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok * A készítmény hatóanyagával, vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. * Krónikus vagy akut májbetegség fennállása. Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Májfunkció Lamisil-kezelés krónikus vagy akut májbetegségben ellenjavallt. Lamisil-kezelés elrendelése előtt májfunkciós vizsgálatot kell végezni. Mivel hepatotoxicitás a kezeltek előzetesen fennálló májbetegsége mellett és annak hiányában is kialakulhat, ezért a májfunkció időszakos ellenőrzése javasolt (4-6 héttel a kezelés megkezdése után). A Lamisil-kezelést azonnal abba kell hagyni, ha a májfunkciós teszt eredménye emelkedett. Nagyon ritkán beszámoltak súlyos májelégtelenség kialakulásáról Lamisil tablettával kezelt betegekben (a májelégtelenség esetenként halálos kimenetelű volt, vagy májtranszplantációt igényelt). A májelégtelenség kialakulásával járó esetekben, a betegek többségénél súlyos, szisztémás alapbetegség állt fenn (lásd 4.3 és 4.8 pontok). Lamisil-kezelés elrendelésekor a betegek figyelmét fel kell hívni arra, hogy haladéktalanul jelentsék, ha az alábbi tüneteket tapasztalnák: tisztázatlan hátterű ismétlődő hányinger, étvágytalanság, fáradékonyság, hányás, a has jobb felső régiójában fájdalom, sárgaság, sötét színű vizelet vagy világos színű széklet. Ezen tünetek jelentkezésekor a betegek orális Lamisil-kezelését meg kell szakítani, és a májfunkció vizsgálatát haladéktalanul el kell végezni. Bőrgyógyászati hatások Nagyon ritkán beszámoltak súlyos bőrreakciók (pl. Stevens-Johnson szindróma, toxicus epidermalis necrolysis, eosinophiliával és szisztémás tünetekkel járó gyógyszer okozta kiütés [DRESS]) kialakulásáról Lamisil tablettát szedő betegeknél. Progresszív bőrkiütés jelentkezése esetén a Lamisil tabletta szedését fel kell függeszteni. A terbinafint óvatosan kell alkalmazni az olyan betegeknél, akiknek már meglévő psoriasisuk vagy lupus erythematosusuk van, mivel a forgalomba hozatalt követően psoriasis, illetőleg cutan és szisztémás lupus erythematosus kialakulásáról és súlyosbodásáról számoltak be. Hematológiai hatások Nagyon ritkán beszámoltak vérképzőszervi betegségek (neutropenia, agranulocytosis, thrombocytopenia, pancytopenia) kialakulásáról Lamisil tablettát szedő betegeknél. Lamisil tablettával kezelt betegekben kialakuló minden vérképzőszervi betegség kóreredetét értékelni kell, és meg kell fontolni a gyógyszeres kezelés módosításának lehetőségét, beleértve a Lamisil tabletta szedésének megszakítását is. Vesefunkció Vesekárosodásban szenvedő betegeknél (kreatinin-clearance kevesebb, mint 50 ml/perc, vagy a szérum kreatininszint több mint 300 mikromol/l) nem tanulmányozták megfelelően a Lamisil tabletta alkalmazását, így az nem ajánlott (lásd 5.2 pont). Gyógyszerkölcsönhatások In vitro és in vivo vizsgálatok szerint a terbinafin gátolja a CYP 2D6 mediálta metabolizmust. Ennek megfelelően, a kezelés során olyan gyógyszerek együttes adagolásakor, melyek túlnyomórészt a CYP 2D6 közvetítésével bomlanak le [pl. a triciklusos antidepresszánsok (TCA), béta-blokkolók, szelektív szerotonin-reuptake-gátlók (SSRI), antiaritmiás szerek (beleértve az 1A, 1B és 1C osztály tagjait), valamint MAO-B-gátlók], a betegeket szorosan kell ellenőrizni, különösen, ha az egyidejűleg alkalmazott gyógyszernek szűk a terápiás indexe (lásd 4.5 pont). A Lamisil pediatric 125 mg tabletta laktóz-monohidrátot tartalmaz (21 mg/tabletta). Ritkán előforduló örökletes galaktóz-intoleranciában, laktóz-intoleranciában, vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a Lamisil pediatric tabletta nem szedhető. A Lamisil pediatric 125 mg tabletta nátriumot tartalmaz. A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz tablettánként, azaz gyakorlatilag "nátriummentes". A Lamisil 250 mg tabletta nátriumot tartalmaz. A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz tablettánként, azaz gyakorlatilag "nátriummentes". 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre Nem végeztek vizsgálatokat a Lamisil-kezelés hatásairól a gépjárművezetéshez vagy a gépek kezeléséhez szükséges képességekre. Amennyiben nemkívánatos hatásként szédülés jelentkezik, a gépjárművezetés és a gépek kezelése kerülendő. 4.9 Túladagolás Néhány esetben (5 g-ig terjedő) túladagolásról számoltak be, mely fejfájást, hányingert, epigastrialis fájdalmat és szédülést idézett elő. A túladagolás javasolt kezelése: a készítmény szervezetből történő eltávolítása, elsősorban aktív szén adása révén, valamint szükség esetén tüneti kezelés. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Más gyógyszerek hatása a Lamisil-ra A terbinafin plazmaclearance-e felgyorsulhat olyan gyógyszerek egyidejű alkalmazása esetén, melyek a citokróm P450 rendszert serkentik és csökkenhet az enzimrendszert gátló anyagokkal való együttadáskor. Amennyiben ilyen gyógyszerek együttes alkalmazása szükségessé válik, a Lamisil tabletta adagolásában ezt figyelembe kell venni. A következő gyógyszerek növelhetik a terbinafin hatását vagy plazmakoncentrációját A cimetidin 33%-kal csökkentette a terbinafin clearance-ét. A flukonazol, CYP 2C9 és CYP 3A4 enzimgátló hatásának köszönhetően, a terbinafin Cmax és AUC értékét 52%-kal, illetve 69%-kal növelte. Hasonló növekedés fordulhat elő, ha más, a CYP 2C9 és CYP 3A4 enzimet is gátló gyógyszereket, mint például a ketokonazolt és amiodaront adnak együtt terbinafinnal. A következő gyógyszerek csökkenthetik a terbinafin hatását vagy plazmakoncentrációját A rifampicin 100%-kal növelte a terbinafin clearance-ét. A terbinafin hatása más gyógyszerekre A terbinafin növelheti az alábbi gyógyszerek hatását vagy plazmakoncentrációját Vegyületek, melyek túlnyomó részt a CYP 2D6 által metabolizálódnak In vitro és in vivo vizsgálatok szerint a terbinafin gátolja a CYP 2D6-mediálta metabolizmust. Ennek klinikai jelentősége lehet olyan vegyületek együttes adagolásakor, melyek túlnyomórészt ezen enzim közvetítésével bomlanak le, mint pl. a következő hatástani csoportok bizonyos tagjai, azaz a triciklusos antidepresszánsok (TCA-k), béta-blokkolók, szelektív szerotonin-visszavétel-gátlók (SSRI), antiaritmiás szerek (beleértve az 1A, 1B és 1C osztály tagjait) és MAO-B-gátlók, különösen, ha azoknak szűk a terápiás indexe (lásd 4.4 pont). A terbinafin 82%-kal csökkentette a dezipramin clearance-ét (lásd 4.4 pont). Az extenzív dextrometorfán (köhögéscsillapító gyógyszer és CYP 2D6 szubsztrát) metabolizálókként jellemzett egészséges egyéneken végzett vizsgálatokban, a terbinafin átlagban 16-97-szeresére emelte a dextrometorfán/dextrorfán-metabolit arányt a vizeletben. Ennek megfelelően lehetséges, hogy a terbinafin átváltoztatja az extenzív CYP 2D6 metabolizálókat (genotípus) gyengén metabolizáló fenotípussá. Koffein A terbinafin 19%-kal csökkentette az intravénásan adott koffein clearance-ét. A Lamisil-lel egyidejűleg alkalmazott egyéb gyógyszerek, amelyek nem vagy csak elhanyagolható kölcsönhatásokat okoztak Az in vitro és az egészséges önkéntesekkel végzett vizsgálatok eredményei szerint a terbinafin elhanyagolható inhibitoros vagy clearance-t fokozó potenciállal bír a legtöbb, a citokróm P450 rendszeren keresztül metabolizálódó gyógyszer esetén (pl. terfenadin, triazolám, tolbutamid vagy szájon át szedhető fogamzásgátlók), kivéve azokat, amelyek a CYP2D6-on keresztül metabolizálódnak (lásd fentebb). A terbinafin nem befolyásolja az antipirin (fenazon) vagy a digoxin clearance-ét. A terbinafin nem volt hatással a flukonazol farmakokinetikájára. Ezen kívül nem volt klinikailag jelentős interakció a terbinafin és a potenciálisan együtt adott gyógyszerekkel, így a kotrimoxazollal (trimetoprim és szulfametoxazol), zidovudinnal vagy teofillinnel. A szájon át szedhető fogamzásgátlókkal egyidejűleg Lamisil tablettát szedő betegeknél néhány esetben menstruációs zavarokról számoltak be, bár ezeknek a kórképeknek az előfordulási gyakorisága a csak szájon át szedhető fogamzásgátlókat szedő betegeknél észlelt háttér-incidencián belül marad. A terbinafin csökkentheti az alábbi gyógyszerek hatását vagy plazmakoncentrációját A terbinafin 15%-kal növelte a ciklosporin clearance-ét. A táplálkozás hatása a gyógyszerre A terbinafin biohasznosulását az étkezés mérsékelten befolyásolja (kevesebb, mint 20%-kal emeli meg az AUC-t), de emiatt dózismódosításra nincs szükség. 6.2 Inkompatibilitások Nem értelmezhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A klinikai vizsgálatokban vagy a forgalomba hozatalt követően észlelt gyógyszer okozta mellékhatások (1. táblázat) MedDRA szervrendszeri kategóriánként vannak felsorolva. Az egyes szervrendszeri kategóriákon belül a gyógyszer okozta mellékhatások gyakoriság szerint vannak felsorolva, a leggyakoribb reakció az első. Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a gyógyszer okozta mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. Emellett minden egyes, gyógyszer okozta mellékhatás esetén a megfelelő gyakorisági kategória az alábbi megegyezés szerint (CIOMS III) kerül megadásra: nagyon gyakori (? 1/10); gyakori (? 1/100 - < 1/10); nem gyakori (? 1/1000 - < 1/100); ritka (? 1/10 000 - < 1/1000); nagyon ritka (< 1/10 000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). 1. táblázat A klinikai vizsgálatokban és a forgalomba hozatalt követően észlelt gyógyszer okozta mellékhatások Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Nem gyakori Anaemia Nagyon ritka Neutropenia, agranulocytosis, thrombocytopenia, pancytopenia. Immunrendszeri betegségek és tünetek Nagyon ritka Anaphylactoid reakciók (beleértve az angioneuroticus oedemát is), cutan és szisztémás lupus erythematosus. Nem ismert Anaphylaxiás reakció, szérumbetegség-szerű reakció Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Nagyon gyakori Csökkent étvágy Pszihiátriai kórképek Gyakori Depresszió* Nem gyakori Szorongás* Idegrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori Fejfájás Gyakori Hypogeusia**,dysgeusia, beleértve az ageusiát is**, szédülés Nem gyakori Paraesthesia és hypoaesthesia. Nem ismert Anosmia (szaglásvesztés), beleértve a permanens anosmiát is, hyposmia. Szembetegségek és szemészeti tünetek Gyakori Látásromlás Nem ismert Homályos látás, csökkent látásélesség A fül és az egyensúly- érzékelő szerv betegségei és tünetei Nem gyakori Tinnitus Nem ismert Hypacusis, halláscsökkenés Érbetegségek és tünetek Nem ismert Vasculitis Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori Gastrointestinalis tünetek (hasi puffadás, csökkent étvágy, dyspepsia, hányinger, enyhe hasfájás, hasmenés Nem ismert Pancreatitis Máj- és epebetegségek, illetve tünetek Ritka Májelégtelenség, hepatitis, sárgaság , cholestasis, májenzim-szint emelkedés (lásd 4.4 pont; Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések) A bőr és a bőralatti szövet betegségei és tünetei Nagyon gyakori Bőrkiütés, urticaria Nem gyakori Fényérzékenységi reakciók Nagyon ritka Steven-Johnson-szindróma, toxicus epidermalis necrolysis, akut generalizált exanthematosus pustulosis (amennyiben progresszív bőrkiütés alakulna ki, a Lamisil-kezelést meg kell szakítani), erythema multiforme, toxikus bőrkiütés, dermatitis exfoliativa, dermatitis bullosa. Psoriasiform eruptio, vagy a psoriasis fellángolása. Alopecia Nem ismert Eosinophiliával és szisztémás tünetekkel járó, gyógyszer okozta kiütés A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Nagyon gyakori Vázizomrendszeri tünetek (arthralgia, myalgia). Nem ismert Rhabdomyolysis Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Gyakori Kimerültség. Nem gyakori Láz Nem ismert Influenza-szerű betegség Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei Nem gyakori Testtömegcsökkenés*** Nem ismert Emelkedett kreatin-foszfokinázszint a vérben * Szorongás és depressziós tünetek az ízérzés zavarai miatt. ** Csökkent ízérzés, beleértve az ízérzés elvesztését is, ami a kezelés felfüggesztése után általában néhány héten belül rendeződik. Néhány esetben beszámoltak az ízérzési zavar tartós fennállásáról. *** Testtömegcsökkenés az ízérzés zavara miatt. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: Gombásodás elleni szisztémás készítmények, ATC kód: D01B A02 Hatásmechanizmus A terbinafin gombás fertőzés elleni, széles hatásspektrumú allilamin-származék, amely hatékony a bőr, a haj és a köröm dermatophytonok okozta fertőzéseiben. A kezelésre érzékeny kórokozók: Trichophyton (pl. T. rubrum, T. mentagrophytes, T. verrucosum, T. tonsurans, T. violaceum), Microsporum (pl. M. canis), Epidermophyton floccosum, a Candida (pl. Candida albicans) és a Malassezia nemzetség az élesztőgombák közül. Alacsony koncentrációban fungicid hatású a dermatophytonok, penészgombák és egyes dimorf gombákkal szemben. Sarjadzógombák elleni aktivitása - a fajtól függően - fungicid vagy fungisztatikus. Specifikusan a gombák szterol-bioszintézisének korai fázisába avatkozik be. Ez ergoszterol-hiányhoz, valamint a szkvalének intracelluláris felhalmozódásához vezet, ami a gombasejtek pusztulását okozza. A terbinafin gátolja a szkvalén-epoxidázt a gomba sejtmembránjában. A szkvalén-epoxidáz nem kapcsolódik a citokróm P450-rendszerhez. Farmakodinámiás hatások Per os adagolás esetén a terbinafin a bőrben, a hajban és körmökben a fungicid hatáshoz szükséges koncentrációban halmozódik fel. Klinikai vizsgálatok Onychomycosis A Lamisil tabletta onychomycosis kezelésben mutatott hatásosságát azoknak a lábujjköröm és/vagy kézujjköröm fertőzésben szenvedő betegek válaszreakciója illusztrálja, akik három, amerikai/kanadai placebokontrollos klinikai vizsgálatban vettek részt (SFD301, SF5 és SF1508). Az első lábujjköröm-vizsgálat eredményei, amelyeket a 48. héten értékeltek (12 hetes kezelés, 36 hetes követéssel a kezelés befejezése után) mikológiai gyógyulást mutattak a betegek 70%-ánál, ami a meghatározás szerint a negatív KOH, plusz a negatív tenyésztés egyidejű kialakulása. A betegek 59%-ánál tapasztaltak hatásos kezelést (mikológiai gyógyulás plusz 0% körömérintettség, vagy > 5 mm-es új, nem érintett köröm növekedése). A betegek 38%-ánál igazoltak mikológiai gyógyulást plusz klinikai gyógyulást (0%-os körömérintettség). A második, dermatophyton gombák okozta onychomycosisos lábujjköröm vizsgálatban, amelyben nem dermatophyton gombák is kitenyésztek, a dermatophytonok ellenihez hasonló hatásosságot igazoltak. A jelenlévő dermatophyton onychomycosisból kitenyészett nem dermatophyton gombák patogén szerepét nem igazolták. Ennek a társulásnak a klinikai jelentősége nem ismert. A kézujjköröm-vizsgálat eredményei, amelyeket a 24. héten értékeltek (6 hetes kezelés, 18 hetes követéssel a kezelés befejezése után) mikológiai gyógyulást mutattak a betegek 79%-ánál, hatásos kezelést mutattak a betegek 75%-ánál, és mikológiai gyógyulást plusz klinikai gyógyulást mutattak a betegek 59%-ánál. Az onychomycosis esetén a kezelés sikerességéig eltelt átlagos idő megközelítőleg 10 hónap volt az első lábujjköröm-vizsgálat, és 4 hónap volt a kézujjköröm-vizsgálat esetén. Az első lábujjköröm-vizsgálatban a klinikai gyógyulás elérése után legalább 6 hónappal és a Lamisil-kezelés befejezése után legalább egy évvel értékelt betegek esetén a klinikai relapszus-ráta megközelítőleg 15% volt. Tinea capitis A per os adott Lamisil (napi 62,5 - 250 mg) három összehasonlító, hatásossági vizsgálata, az SF 8001, SFE 304 és SF 8002 összesen 117 értékelhető beteget eredményezett, akiknek több mint 97%-a gyermek volt. Az esti étkezés után napi egyszeri adagokat adtak 4 hétig (Lamisil) vagy 8 hétig (grizeofulvin). A negatív mikológiai vizsgálatok és a tünetek csökkenésével igazolt hatásosságot a 8. héten és a kontrollvizsgálat alkalmával értékelték (a 12. hét az SF 8001 és SFE 304 vizsgálat és a 24. hét az SF 8002 vizsgálat esetén). Negatív mikológiai vizsgálati eredményt ért el a három vizsgálatban Lamisil-t kapó betegek 85%-a, 88%-a és 72%-a - az ezeknek megfelelő szám a grizeofulvin esetén 73%, 89% és 69% volt. A származtatott változó "hatásos kezelést" (negatív mikológiai eredmény plusz tünetmentesség vagy csak enyhe panaszok és tünetek) ért el a Lamisil-lal kezelt betegek 82%-a, 78%-a és 69%-a, a grizeofulvint kapó betegek 66%-ához, 74%-ához és 59%-ához képest. Az SF 8001-vizsgálatban a különbség statisztikailag szignifikáns volt, és a Lamisil-nak kedvezett. Két II. fázisú, a kezelés időtartamát kereső vizsgálatot összesen 342, T. capitisben szenvedő beteg (főként gyermek) fejezte be. Egy 12 hetes randomizált, kettős vak, párhuzamos csoportú vizsgálatot végeztek az Egyesült Államokban és Kanadában a Trichophyton fajok okozta Tinea capitis fertőzésben szenvedő gyermekeknél (SFO327C T201). A vizsgálat célja az volt, hogy meghatározza a naponta egyszer, testtömegre korrigált dózisokban adott Lamisil (tabletta) -kezelés optimális időtartamát (1, 2 vagy 4 hét) és biztonságosságát. Egy másik, 16 hetes, randomizált, aktív-kontrollos, párhuzamos csoportú, multicentrikus vizsgálatot Európában végeztek a Microsporum fajok okozta Tinea capitisben szenvedő (> 4 éves) betegeknél. A Lamisil-kezelés időtartam-karok (6, 8, 10 és 12 hét) kettős vak elrendezésűek, míg a grizeofulvin aktív komparátor kar nyílt elrendezésű volt (SFO327C T202). A vizsgálat célja az volt, hogy a Microsporum fajok okozta Tinea capitisben szenvedő betegeknél meghatározza a biztonságos és a legmegfelelőbb terápiás időtartamot. Az Lamisil alkalmazott dózisa mindkét vizsgálatban a testtömegen alapult, az alábbiak szerint: < 20 kg: 62,5 mg, 20-40 kg: 125 mg, > 40 kg: naponta egyszer 250 mg. A Lamisil-t mindkét vizsgálatban nagyon jól tolerálták. A hatásossági adatok analízise azt mutatta, hogy a Trichophyton fajok okozta T. capitis esetén mind a 2 hetes, mind pedig a 4 hetes kezelési időtartam jó hatásosságot biztosított. A Microsporum vizsgálatban nem volt szignifikáns különbség a teljes gyógyulási arányokban a különböző terápiás időtartamú csoportok között, és a 6 hetes kezelés magas teljes gyógyulási arányt mutatott (62%), jó tolerabilitással és compliance-szel. Ezek az eredmények azt mutatják, hogy a Lamisil a grizeofulvinnal végzett standard terápiához képest a Trichophyton fajok okozta T. capitis kezelési idejét 6-8 hétről mindössze 2-4 hétre csökkentette. A Tinea capitisben végzett II. fázisú klinikai vizsgálatokban az 588 bevont gyermeknél jelentett nemkívánatos események általánosságban enyhék, viszonylag ritkák voltak, és gyakran bizonytalan volt a kezeléssel való összefüggésük. Tizenegy beszámoló szólt emelkedett SGPT-szintről, és egy az ízérzékelés elvesztéséről. Az egyéb események közé tartoztak az enyhe gastrointestinalis vagy bőrtünetek, valamint az intercurrens fertőzésekre utaló laboratóriumi eredmények. A bőr gombás fertőzései (Tinea corporis, Tinea cruris, Tinea pedis) és a bőr Candida nemzettségbe tartozó (pl. Candida albicans) élesztőgombák okozta fertőzései, ahol a fertőzés lokalizációja, súlyossága vagy kiterjedése következtében a per os kezelést általában megfelelőnek tartják. Három kontrollos, kettős vak, randomizált, multicentrikus vizsgálat, az 5OR (4 hetes vizsgálat), a 6-7OR (4 hetes vizsgálat) és a 11-21OR (6 hetes vizsgálat) értékelte a Lamisil tabletta hatásosságát és biztonságosságát a Tinea corporis és cruris kezelése esetén. Két kettős vak, placebokontrollos vizsgálat (5OR, 6-7OR) értékelte a naponta kétszer 125 mg Lamisil hatásosságát a Tinea corporisszal/cruris-szal diagnosztizált betegeknél. A vizsgálatokban összesen 46 beteget randomizáltak Lamisil-ra és 49-et placebóra. A csoportok közt nem volt jelentős különbség a demográfiai jellemzők és az anamnesztikus adatok tekintetében. A negatív mikológiai vizsgálatok és a klinikai tünetek csökkenésével igazolt hatásosságot a 4. héten és a kontrollvizsgálat alkalmával értékelték. A kezelés végén és a kontrollvizsgálatkor mindkét vizsgálatban a szájon át adott Lamisil hatásosságához képest minimális hatásosságot igazoltak a placebóval kezelt betegeknél. A harmadik vizsgálat (11-21OR) egy 6 hetes, kettős vak, randomizált multicentrikus vizsgálat hasonlította össze a naponta kétszer adott 125 mg Lamisil hatásosságát és biztonságosságát a naponta kétszer adott 250 mg grizeofulvinéval. A hatásossági analízisbe minden csoportból 126 beteget vontak be. Ez a vizsgálat nagyarányú mikológiai gyógyulást, a panaszok és tünetek csökkenését mutatta a Lamisil-lal kezelt vizsgálati karon, és szignifikánsan jobb (93-94%) összesített hatásosságot jelzett a kezelés végén és a kontrollvizsgálatkor a naponta kétszer adott 125 mg Lamisil esetén, a komparátor 86-87%-os összesített hatásosságához képest. Összességében a 4-6 héten át, naponta kétszer adott 125 mg Lamisil a fent említett nagy hatásossági vizsgálatokban a Tinea corporis/cruris kezelése során statisztikailag jobb hatásosságot mutatott, mint a placebo és mint a forgalomban lévő gyógyszer, a grizeofulvin. A kettős vak, placebokontrollos, 4 hetes SF 00438-vizsgálatban a naponta kétszer adott 125 mg Lamisil-t hasonlították a placebóhoz, a cutan candidiasisban szenvedő betegeknél. Minden terápiás karra 22 beteget randomizáltak, akik közül sorrendben 19-et értékeltek. Közülük a terápiás karon a betegek 29%-a, és a placebót kapók 17%-a mutatott mikológiai gyógyulást a kezelés végén, és a Lamisil-lel kezelt betegek 67%-ának volt negatív mikológiai eredménye a követési időszak végén. Tekintettel a fenti válaszadási arányokra, a minimális terápiás időtartam 2 hetes Lamisil-kezelés kell legyen, és a gyógyulás eléréséhez a betegek mintegy felénél 3-4 hetes kezelésre lehet szükség. Két kettős vak, kontrollos vizsgálat hasonlította össze a naponta kétszer adott 125 mg Lamisil-t a placebóval (39-40OR) és a naponta kétszer adott 250 mg grizeofulvinnal (20OR) a Tinea pedis kezelése során. Mindkét vizsgálatba olyan betegeket vontak be, akiknek krónikus, recurrens betegsége volt. A 39-40OR-vizsgálatban a Lamisil-t kapó betegek 65%-ánál számoltak be mikológiai gyógyulásról a kontrollvizsgálatkor, míg a placebóval kezelt betegek egyike sem reagált a kezelésre. A 20OR-vizsgálatban a Lamisil a 6 hetes kezelés utáni kontrollvizsgálatkor észlelt 88%-os gyógyulási aránnyal bizonyítottan sokkal hatásosabb volt, mint a grizeofulvin, a betegek 45%-ánál észlelt gyógyulással. Amikor ezeket a betegeket tovább obszerválták, akkor 10 hónap után 94%-os gyógyulási arányról számoltak be, szemben az ugyanebben a betegcsoportban a grizeofulvin mellett észlelt 30%-os hatásossággal. 3. táblázat Fő hatásossági vizsgálatok - Tinea corporis/cruris, Tinea pedis, Candida fertőzések Vizsgálat Típus Gyógyszer Értékelhető betegek száma Kiesés Mikológiai eredmények, % negatív Klinikai eredmények Kezelés végén Kontrollkor Kezelés végén Kontrollkor 5OR 4 hetes, kettős vak / placebo naponta kétszer 125 mg Lamisil Placebo 13 15 4 2 64 0 89 0 54 0 62 0 6-7OR 4 hetes, kettős vak / placebo naponta kétszer 125 mg Lamisil Placebo 33 34 8 6 97 29 97 36 85 12 91 12 11-21OR 6 hetes, naponta kétszer 125 mg, kettős vak / Grizeofulvin naponta kétszer 125 mg Lamisil naponta kétszer 250 mg Grizeofulvin 126 126 13 16 95 88 100 94 93 87 94 86 SF 00438 2 hetes, kettős vak / placebo naponta kétszer 125 mg Lamisil Placebo 19 19 3 3 29 17 67 47 11 11 47 11 39-40OR 6 hetes, naponta kétszer 125 mg, kettős vak / placebo naponta kétszer 125 mg Lamisil Placebo 23 18 3 6 68 13 77 0 59 0 65 0 20OR 6 hetes, naponta kétszer 125 mg, kettős vak / Grizeofulvin naponta kétszer 125 mg Lamisil naponta kétszer 250 mg Grizeofulvin 16 12 2 6 94 27 100 55 75 27 88 45 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Felszívódás Szájon át történő bevételt követően a terbinafin jól felszívódik (> 70%). Egyszeri per os 250 mg terbinafin adag 1,5 órával a bevételt követően 1,3 µg/ml maximális plazmakoncentrációt eredményezett. Steady state állapotban (a 70%-os dinamikus egyensúlyi állapot megközelítőleg 28 nap alatt érhető el) a terbinafin csúcskoncentrációja átlagosan 25%-kal volt magasabb, a plazma AUC pedig 2,3-szeresére emelkedett az egyszeri adagot követő állapottal összehasonlítva. Eloszlás A terbinafin erősen kötődik a plazmafehérjékhez (99%). Gyorsan átdiffundál a bőrön és a lipofil karakterű stratum corneumban akkumulálódik. Kiválasztódik a faggyúban, magas koncentrációt ér el a hajtüszőkben, a hajban és a faggyúmirigyekben gazdag bőrterületeken. Már a kezelés első heteiben bejut a körömlemezbe is. Biotranszformáció/Metaboilzmus A terbinafint gyorsan és nagymértékben metabolizálja legalább hét CYP izoenzim, melyek közül a legfontosabbak a CYP 2C9, a CYP 1A2, a CYP 3A4, a CYP 2C8 és a CYP 2C19. A biotranszformáció gombásodást gátló hatással nem rendelkező metabolitokat eredményez. Elimináció A metabolitok elsősorban a vizelettel választódnak ki. A plazma AUC emelkedéséből egy kb. 30 órás hatékony felezési idővel lehet számolni. Többszöri adagok adása utáni, hosszan tartó vérvételek trifázisos eliminációt és megközelítőleg 16,5 napos terminális felezési időt jeleztek. Biohasznosulás A terbinafin abszolút biohasznosulása a first-pass metabolizmus következtében körülbelül 50%. Különleges betegcsoportok Életkor Az életkor nem befolyásolta klinikailag releváns mértékben a terbinafin steady state plazmakoncentrációját. Vesekárosodás Előzetesen fennálló vesekárosodásban (kreatinin-clearance < 50 ml/perc) vagy májbetegségben szenvedő betegekben az egyszeri dózis farmakokinetikájának vizsgálata azt mutatja, hogy a Lamisil clearence-e kb. 50%-kal csökkenhet. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei Ismételt adagolású dózistoxicitás Patkányokon és kutyákon végzett hosszú távú (egy évig terjedő) vizsgálatokban napi kb. 100 mg/ttkg per os dózis alkalmazásakor egyik fajban sem észleltek toxikus hatásokat. Magasabb dózisoknál elsősorban a máj és a vesék károsodhatnak. Egy majmoknál végzett, 32 hetes ismételt adagolású vizsgálatban magasabb dózisoknál (a nem toxikus dózis napi 50 mg/ttkg) a retina fénytörési rendellenességeit észlelték. Ezeket a rendellenességeket a szem szövetében megjelenő egyik terbinafin-metabolit okozza, és a tünetek a kezelés felfüggesztése után megszűnnek. A rendellenességekhez hisztológiai elváltozások nem társultak. Az intravénásan alkalmazott terbinafin 4 hetes vizsgálatokban központi idegrendszeri zavarokat, köztük hipoaktivitást, ataxiát és görcsrohamokat eredményezett patkányoknál (napi ?30 mg/ttkg) és majmoknál (napi 75 mg/ttkg). Mutagenitás és karcinogenitás In vitro és in vivo végzett standard genotoxicitási vizsgálatok nem utalnak mutagén vagy klasztogén hatásra. Egereknél végzett két éves karcinogenitási vizsgálat során - 130 mg/ttkg/nap (hímekben), ill. 156 mg/ttkg/nap (nőstényekben) terbinafin dózis mellett - nem észleltek a kezelésnek tulajdonítható neoplasticus vagy egyéb kóros elváltozást. Patkányoknál végzett két éves karcinogenitási vizsgálatban a májtumorok gyakoribb előfordulását figyelték meg a hímekben, a legmagasabb 69 mg/ttkg/nap dózis adagolása mellett. Ezek, a feltehetőleg a peroxysoma proliferációval kapcsolatos malformitások, fajspecifikusnak bizonyultak, mivel sem az egerekben, kutyákban vagy majmokban végzett karcinogenitási vizsgálatokban nem jelentkeztek. Reproduktív toxicitás Egy termékenység- és szaporodásvizsgálatban patkányokat kezeltek szájon át terbinafinnel (napi 10, 50 vagy 250 mg/ttkg) a párzás előtt 9 héttel (hímeknél) vagy 2 héttel (nőstényeknél) megkezdve, amelyet a vemhesség és a szoptatás során is folytattak. Nem léptek fel a termékenységet vagy a reprodukciós teljesítményt befolyásoló hatások. Mindazonáltal napi 250 mg/ttkg dózisnál (amely a testfelszín alapján számított MRHD 10-szeresének felel meg) szülői toxicitásra (csökkent súlygyarapodás, kisebb vemhességi arány és alomnagyság), az ivadékok emelkedett pre- és perinatális mortalitására, valamint az ivadékok születés utáni késleltetett fejlődésére utaló bizonyíték állt elő. Az embryofoetalis, valamint a születés előtti és utáni toxicitásra vonatkozó információkat lásd a 4.6 pontban. "Termékenység, terhesség és szoptatás". Fiatal állatokkal végzett vizsgálatok Fiatal patkányoknál végzett 8-hetes per os vizsgálat során a toxikus hatást nem okozó adag (NTEL) közel 100 mg/kg/nap volt, és az egyetlen kóros elváltozás a máj súlyának enyhe növekedése volt. Növekedésben lévő kutyáknál ? 100 mg/kg/nap adag mellett [az AUC-értékek megközelítőleg a gyermekekben mért érték 13 (hím kutyák), illetve 6-szorosa (nőstény kutyák)], központi idegrendszeri zavarokra utaló tünetek jelentkeztek, beleértve az egyes állatokban egyetlen alkalommal fellépő convulsiókat. Hasonló eredményeket láttak felnőtt patkányoknál és majmoknál a terbinafin intravénás alkalmazását követő magas szisztémás expozíciót követően. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése Lamisil pediatric 125 mg: 14 db tabletta PVC/Al buborékcsomagolásban és dobozban. Lamisil 250 mg: 14 db, ill. 28 db tabletta PVC/Al buborékcsomagolásban és dobozban. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb a készítmény kezelésével kapcsolatos információk Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. Megjegyzés: ? ? (két keresztes) Osztályozás: II. csoport Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V). 6.4 Különleges tárolási előírások A fénytől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó. A gyógyszer gyermekektől elzárva tartandó! 6.3 Felhasználhatósági időtartam 3 év 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Novartis Hungária Kft., H-1114 Budapest, Bartók Béla út 43-47. Magyarország 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) OGYI-T-1866/01 Lamisil 250 mg tabletta 14× OGYI-T-1866/02 Lamisil 250 mg tabletta 28× OGYI-T-1866/03 Lamisil pediatric 125 mg tabletta 14× 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK / MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 1992. június 23. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2010. július 8. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA 2021. október 7. 5 14 OGYÉI/28877/2021 OGYÉI/28879/2021 Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Terhesség A kockázat összefoglalása A terbinafinnal nem végeztek jól megtervezett vagy megfelelő kontrollal ellátott klinikai vizsgálatokat terhes nőknél. Egy megfigyeléses, betegregiszteren alapuló kohorszvizsgálatban nem emelkedett a jelentős malformációk vagy a spontán vetélések kockázata a per os terbinafinnak kitett terhességek során, a per os terbinafinnak ki nem tett terhességekhez képest (lásd: Humán adatok). A terbinafin reprodukciós állatkísérletekben nem okozott reproduktív toxicitást patkányoknál és nyulaknál a testfelszín (body surface area, BSA) alapján számított maximális ajánlott humán dózist (maximum recommended human dose (MRHD) 12-szeresen, illetve 23-szorosan meghaladó orális adagokban alkalmazva (lásd: Állatkísérletes adatok). A terbinafin alkalmazása szükség esetén megfontolható a terhesség alatt. Adatok Humán adatok Dániában az egész országra kiterjedő, megfigyeléses, betegregiszteren alapuló kohorszvizsgálatot végeztek 1997. január 1. és 2016. december 31. között, egy 1 650 649 terhesség alkotta kohorszon. A jelentős malformációk és a spontán vetélések kiértékelése céljából 1:10 arányban hasonlítottak össze alapbetegségek szempontjából illesztett olyan terhességeket, amelyeknél bekövetkezett per os terbinafin expozíció, olyanokkal, amelyeknél nem (malformációk: 522 ill. 5220, vetélés: 891:8910). A jelentős malformációk kockázatára vonatkozó prevalencia esélyhányadosa 1,01 volt (95%-os CI: 0,63-1,62) a per os terbinafinnak kitett terhességekben összehasonlítva a terbinafin-kezelés nélkülivel. Ugyanebben az összehasonlításban a spontán vetélés rizikójának kockázataránya 1,06 volt (95%-os CI: 0,86-1,32). Nem észlelték a jelentős malformációk vagy spontán vetélések kockázatának emelkedését a per os terbinafinnak kitett terhességekben. Állatkísérletes adatok Az embriofoetalis fejlődés patkányokkal és nyulakkal végzett vizsgálataiban per os terbinafint alkalmaztak az organogenezis időszakában napi 30, 100 vagy 300 mg/ttkg dózisban. Nem észleltek embriotoxikus vagy teratogén hatásokat napi 300 mg/ttkg-os maximális vizsgálati dózisig terjedő adagokkal patkányoknál és nyulaknál (ez a testfelszín alapján számított MRHD 12-szeresének, illetve 23-szorosának felel meg). Az organogenezis időszakában patkányoknál alkalmazott szubkután terbinafin (napi 10, 30 vagy 100 mg/ttkg) nem eredményezett teratogén vagy embriotoxikus hatást napi 100 mg/ttkg-ig terjedő dózisokban (ez a testfelszín alapján számított MRHD 4-szeresének felel meg). Egy patkányokkal végzett peri- és posztnatális fejlődési vizsgálatban a szájon át alkalmazott terbinafin (napi 30, 100 vagy 300 mg/ttkg) nem eredményezett a terhességre és a szoptatásra kifejtett nemkívánatos hatásokat napi 300 mg/ttkg-ig terjedő dózisokban (ez a testfelszín alapján számított MRHD 12-szeresének felel meg). Nem észleltek a kezeléssel összefüggő hatásokat az F1 és az F2 generációkban. Szoptatás A kockázat összefoglalása A terbinafin átjut a humán anyatejbe. Nincsenek adatok a terbinafin anyatejjel táplált csecsemőkre vagy az anyatej termelésére gyakorolt hatásairól. A terbinafin maximális aránya a tejben a plazmához képest 7:1, és a csecsemő által lenyelt terbinafin maximális mennyisége várhatóan a szoptató anyának beadott dózis 16%-a. A terbinafin legmagasabb koncentrációját az anyatejben az alkalmazás után 6 órán belül észlelték, ezt követően a terbinafin koncentrációja körülbelül 70%-kal csökkent az alkalmazást követő 6-12. óra időszakában. A szoptatás fejlődésre és egészségre kifejtett előnyös hatásai mellett mérlegelni kell a Lamisil által, az anyatejjel táplált gyermekre kifejtett lehetséges nemkívánatos hatásokat is, valamint, hogy az anya klinikai állapota mennyire indokolja a Lamisil alkalmazását. Termékenység Fogamzóképes nők Nincsenek olyan adatok, amelyek alátámasztanák a fogamzóképes nőkre vonatkozó speciális ajánlásokat. Meddőség Nincs humán tapasztalatokból származó, releváns információ. A patkányokkal végzett fertilitási vizsgálatok nem mutattak a fertilitásra vagy a reproduktív teljesítményre gyakorolt, kedvezőtlen hatásokat (lásd 5.3 pont, "A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei"). | 
