Mediris

Farmakológia

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Pszichoanaleptikumok, Egyéb pszichostimulánsok és nootropikumok, ATC kód: N06BX18

A vinpocetin összetett hatású vegyület, ami az agyi metabolizmusra és a véráramlásra, valamint a vér rheologiai viszonyaira is kedvező hatást gyakorol.

Neuroprotektív hatás: mérsékli az excitatoros aminosavak által kiváltott citotoxikus reakciók káros hatásait. Gátolja a feszültségfüggő Na+- és Ca2+-csatornákat, valamint az NMDA és AMPA receptorokat. Potenciálja az adenozin neuroprotektív hatását. Serkenti az agyi metabolizmust: növeli az agyszövet glükóz- és O2-felvételét és felhasználását. Javítja a neuronok hypoxia-toleranciáját; fokozza az agy kizárólagos energiaforrásának, a glükóznak a vér-agy gáton történő transzportját; a glükóz lebontását az energetikailag kedvezőbb aerob irányba tolja el; szelektíven gátolja a Ca2+-kalmodulin függő cGMP-foszfodiészteráz (PDE) enzimet, fokozza az agy cAMP és cGMP szintjét. Emeli az agy ATP koncentrációját és az ATP/AMP arányt; fokozza az agy noradrenalin és szerotonin turnoverét; stimulálja a felszálló noradrenerg rendszert; antioxidáns aktivitást fejt ki; mindezek révén cerebroprotektiv hatású.

Javítja az agyszövet mikrocirkulációját: gátolja a thrombocyta-aggregációt, csökkenti a kórosan fokozott vérviszkozitást; növeli a vörösvértestek deformabilitását és gátolja azok adenozinfelvételét; elősegíti az O2 szöveti transzportját a vörösvértestek O2-affinitásának csökkentésével.

Szelektíven növeli az agyi véráramlást: a perctérfogat agyi frakcióját növeli; csökkenti az agyi vascularis rezisztenciát anélkül, hogy számottevően befolyásolná a szisztémás keringés paramétereit (vérnyomás, perctérfogat, pulzusszám, teljes perifériás rezisztencia); nem okoz "steal-effektust", sőt alkalmazása során elsősorban a károsodott, alacsony perfúziójú (de még el nem halt) ischaemiás terület vérellátása fokozódik ("inverz steal-hatás").

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás
A vinpocetin gyorsan felszívódik, a maximális plazmakoncentráció 1 órával a per os alkalmazás után mérhető. A vinpocetin felszívódásának elsődleges helye a bélcsatorna proximális szakasza. A vegyület a bélfalon való áthaladás során nem metabolizálódik.

Eloszlás
Radioaktív izotóppal jelzett vinpocetinnel végzett per os vizsgálatokban patkányban a radioaktivitás a legnagyobb koncentrációban a májban és a gyomor-béltraktusban volt kimutatható. A maximális szöveti koncentrációk a beadás után 2-4 órával mérhetők. Az agyban mért radioaktivitás koncentráció nem haladta meg a vérben mért értékeket.
Emberben: a fehérjekötődés mértéke 66%. A per os biohasznosulás kb. 7%. A megoszlási tér 246,7 ? 88,5 l, amely jelentős szöveti kötődésre utal. A clearance értéke (66,7 l/óra) meghaladja a máj plazma térfogatot (50 l/óra), ami extrahepaticus metabolizmusra utal.

Elimináció
A vinpocetin ismételt per os adagolása során lineáris kinetikát mutatott 5 és 10 mg orális dózisban, az egyensúlyi plazma koncentrációk 1,2 ? 0,27 ng/ml, ill. 2,1 ? 0,33 ng/ml-nek adódtak. Eliminációs féléletideje emberben 4,83 ? 1,29 óra. Radioaktív vegyülettel végzett vizsgálatokban azt találták, hogy a vizelettel, illetve a széklettel ürül, mintegy 60:40% arányban. Jelentős mennyiségben választódik ki a radioaktivitás az epével patkányban és kutyában egyaránt, de jelentős mértékű enterohepatikus cirkuláció nem volt kimutatható. Az apovinkaminsav a vesén át gyakorlatilag egyszerű glomerulus filtrációval ürül, eliminációs felezési ideje a vinpocetin dózisától és adagolási módjától függően változik.

Biotranszformáció
A fő metabolit az apovinkaminsav (AVA), amely emberben 25-30%-ban képződik. Per os adás után mintegy kétszer akkora AVA görbe alatti területet lehet mérni, mint az iv. alkalmazás után, ami a vinpocetin "first-pass" metabolizmusa során fellépő AVA-keletkezésre utal. További azonosított metabolitok: hidroxi-vinpocetin, hidroxi-AVA, dihidroxi-AVA-glicinát, ill. ezen metabolitok konjugátumai (szulfát- és/vagy glükuronid-konjugátumok). A változatlan formában ürült vinpocetin mennyisége mindegyik tanulmányozott fajban a dózisnak csupán néhány százalékát tette ki.
Fontos és kedvező tulajdonsága a vinpocetinnek, hogy máj-, illetve vesebetegség esetén is a szokásos adagolás folytatható, metabolizmusából következően nem kumulálódik.

Farmakokinetikai jellemzők változásai sajátos körülmények, ill. tényezők (pl. életkor, kísérőbetegségek) hatására
Miután a vinpocetin elsősorban idős emberek kezelésére javasolt, akiknél a gyógyszerek kinetikájában létrejövő változások - csökkent abszorpció, eltérő megoszlás és metabolizmus, lassult excretio - közismertek, fontos ezen korcsoport kinetikai vizsgálata, különös tekintettel a krónikus adagolásra. A vizsgálati eredmények szerint idős embereknél sem különbözik érdemben a vinpocetin kinetikája a fiatalokétól, illetve akkumuláció sem fordul elő.
Máj- és vesebetegeknél is a szokások adagolás folytatható, ilyen körülmények között sem kumulálódik, ami lehetővé teszi a hosszú időtartamú kezeléseket.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A hagyományos - farmakológiai biztonságossági, ismételt adagolású dózistoxicitási, genotoxicitási, karcinogenitási - vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható.

Toxikológia

Akut toxicitás
Az akut toxicitást egereken, patkányokon és kutyákon vizsgálták. Kutyában per os adagolás esetén nem lehetett az LD50 értéket meghatározni, mert az állatok a 400 mg/ttkg-os dózis után már hánytak.

Szubakut toxicitás
Patkányoknál iv. 14 napos adagolás mellett 8 mg/ttkg dózisig toxikus tünetek nem voltak észlelhetők, kutyáknál iv. 28 napos adagolásnál 5 mg/ttkg-ig. E dózis felett nyálfolyás, szív- és légzésfrekvencia fokozódás volt észlelhető. Patkányok per os még a 25 mg/ttkg-os dózist is jól tolerálták 28 napos adagolás során.

Krónikus toxicitás
Az egy évet is meghaladó krónikus toxicitási vizsgálatokban sem a klinikai észlelések, sem a laboratóriumi, illetve patológiai leletek nem mutattak kóros elváltozásokat.

Reprodukciós vizsgálatok
E vizsgálatok eredményei szerint nem változott a hím és nőstény állatok fertilitása.
Vemhes patkányoknak a mg/m2 testfelület alapján számított, klinikai szempontból releváns dózisban per os adott vinpocetin fejlődési toxicitást (beleértve a fejlődési rendellenességeket is) okozott. Az emberhez metabolizmus szempontjából közelebb álló nyulaknál embryo-foetalis lethalitás a patkányokéhoz képest 15-ször magasabb dózisok (300 mg/ttkg/nap vs. 20 mg/ttkg/nap) esetén fordult elő.
Nagy dózisok alkalmazásakor néhány esetben placentavérzést, vetélést írtak le, feltehetően a fokozott placentaáramlás következményeképpen. Vemhes állatokon a vinpocetin toxicitása intravénás adáskor fokozódott. A peri- és postnatalis vizsgálatok semmilyen toxikus hatást nem találtak a következő generáción.

Mutagenitás
Számos módszerrel igazolták, hogy a vinpocetin nem rendelkezik mutagén hatással.

Karcinogenitás
A két éven keresztül is tartó vizsgálatok eredményeinek értékelése arra enged következtetni, hogy a vinpocetin az ember számára nem jelent karcinogén kockázatot.