Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Filmtabletta Amlodipin/Valsartan Sandoz 5 mg/80 mg filmtabletta Sötétsárga, kerek, metszett élű filmtabletta egyik oldalán "NVR", a másik oldalán "NV" jelöléssel. Átmérő: kb. 8,20 mm. Amlodipin/Valsartan Sandoz 5 mg/160 mg filmtabletta Sötétsárga, ovális, metszett élű filmtabletta egyik oldalán "NVR", a másik oldalán "ECE" jelöléssel. Méret: kb. 14,2 mm x 5,7 mm. Amlodipin/Valsartan Sandoz 10 mg/160 mg filmtabletta Világossárga, ovális, metszett élű filmtabletta egyik oldalán "NVR", a másik oldalán "UIC" jelöléssel. Méret: kb. 14,2 mm x 5,7 mm. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóSandoz Hungária Kereskedelmi Kft. Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL Amlodipin/Valsartan Sandoz 5 mg/80 mg filmtabletta 5 mg amlodipint (amlodipin-bezilát formájában) és 80 mg valzartánt tartalmaz filmtablettánként. Amlodipin/Valsartan Sandoz 5 mg/160 mg filmtabletta 5 mg amlodipint (amlodipin-bezilát formájában) és 160 mg valzartánt tartalmaz filmtablettánként. Amlodipin/Valsartan Sandoz 10 mg/160 mg filmtabletta 10 mg amlodipint (amlodipin-bezilát formájában) és 160 mg valzartánt tartalmaz filmtablettánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Tablettamag: Mikrokristályos cellulóz Kroszpovidon Vízmentes kolloid szilícium-dioxid Magnézium-sztearát Filmbevonat: Amlodipin/Valsartan Sandoz 5 mg/80 mg filmtabletta Amlodipin/Valsartan Sandoz 5 mg/160 mg filmtabletta: Hipromellóz Titán-dioxid (E171) Sárga vas-oxid (E172) Makrogol 4000 Talkum Amlodipin/Valsartan Sandoz 10 mg/160 mg filmtabletta: Hipromellóz Titán-dioxid (E171) Sárga vas-oxid (E172) Vörös vas-oxid (E172) Makrogol 4000 Talkum Javallat4.1 Terápiás javallatok Esszenciális hypertonia kezelése. Az Amlodipin/Valsartan Sandoz filmtabletta olyan felnőttek kezelésére javasolt, akiknek a vérnyomását amlodipin- vagy valzartán-monoterápiával nem lehet megfelelően beállítani. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás Adagolás Az Amlodipin/Valsartan Sandoz filmtabletta javasolt adagja napi egy tabletta. Az Amlodipin/Valsartan Sandoz 5 mg/80 mg filmtabletta olyan betegek kezelésére alkalmazható, akiknek a vérnyomását 5 mg amlodipin- vagy 80 mg valzartán-monoterápiával nem lehet megfelelően beállítani. Az Amlodipin/Valsartan Sandoz 5 mg/160 mg filmtabletta olyan betegek kezelésére alkalmazható, akiknek a vérnyomását 5 mg amlodipin- vagy 160 mg valzartán-monoterápiával nem lehet megfelelően beállítani. Az Amlodipin/Valsartan Sandoz 10 mg/160 mg filmtabletta olyan betegek kezelésére alkalmazható, akiknek a vérnyomását 10 mg amlodipin- vagy 160 mg valzartán-monoterápiával, vagy Amlodipin/Valsartan Sandoz 5 mg/160 mg filmtablettával nem lehet megfelelően beállítani. Az Amlodipin/Valsartan Sandoz filmtabletta étkezés közben vagy attól függetlenül is bevehető. Az összetevők (amlodipin és valzartán) egyéni adagjainak titrálása a fix dózisú kombinációra történő váltás előtt javasolt. Amennyiben klinikailag indokolt, megfontolható a monoterápiáról közvetlenül a fix dózisú kombinációra történő váltás. A valzartánt és amlodipint külön tablettában/kapszulában kapó betegek kényelmi megfontolásból átállíthatóak olyan Amlodipin/Valsartan Sandoz filmtablettára, amely a korábbi adagoknak megfelelő mennyiségben tartalmazza az összetevőket. Beszűkült vesefunkció Súlyos vesekárosodásban szenvedő betegekre vonatkozóan nem állnak rendelkezésre klinikai adatok. Enyhe-, közepes mértékben beszűkült vesefunkció esetén nincs szükség az adag módosítására. Közepes mértékben beszűkült vesefunkció esetén a kálium- és a kreatininszint monitorozása ajánlott. Beszűkült májfunkció Az Amlodipin/Valsartan Sandoz filmtabletta alkalmazása ellenjavallt a súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél (lásd 4.3 pont). Beszűkült májfunkció, illetve epeút-elzáródás esetén az Amlodipin/Valsartan Sandoz filmtabletta óvatosan alkalmazandó (lásd 4.4 pont). Cholestasissal nem járó, enyhe-, közepes mértékben beszűkült májfunkció esetén a valzartán legmagasabb javasolt adagja 80 mg. Enyhe-, közepes mértékben beszűkült májfunkciójú betegeknél az amlodipin adagolási javaslatát nem állapították meg. Amikor olyan hypertoniás betegeket (lásd 4.1 pontban) állítanak át amlodipinre vagy Amlodipin/Valsartan Sandoz filmtabletta-kezelésre, akiknek májkárosodása van, akkor az elérhető legalacsonyabb dózisú amlodipin-monoterápia vagy amlodipint tartalmazó terápia alkalmazandó. Idősek (65 év és annál idősebb) Idős betegeknél az adag emelésekor elővigyázatosság szükséges. Amikor hypertoniás betegeket (lásd 4.1 pontban) állítanak át amlodipinre vagy Amlodipin/Valsartan Sandoz filmtabletta-kezelésre, akkor az elérhető legalacsonyabb dózisú amlodipin-monoterápia vagy amlodipint tartalmazó terápia alkalmazandó. Gyermekek és serdülők Az Amlodipin/Valsartan Sandoz filmtabletta biztonságosságát és hatásosságát 18 évesnél fiatalabb gyermekek és serdülők esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. Az alkalmazás módja Szájon át történő alkalmazásra. Az Amlodipin/Valsartan Sandoz filmtablettát kevés vízzel javasolt bevenni. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok * A készítmény hatóanyagaival, dihidropiridin-származékokkal, vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. * Súlyos májkárosodás, biliaris cirrhosis vagy cholestasis. * Az Amlodipin/Valsartan Sandoz filmtabletták aliszkiréntartalmú készítményekkel történő egyidejű alkalmazása diabetes mellitusban szenvedő vagy beszűkült veseműködésű (GFR < 60 ml/perc/1,73 m2) betegeknél (lásd a 4.5 és 5.1 pontokat). * A terhesség második és harmadik trimesztere (lásd 4.4 és 4.6 pont). * Súlyos hypotonia. * Sokk (a kardiogén sokkot is beleértve). * Balkamrai kiáramlási traktus obstrukciója (pl. obstructiv hypertrophiás cardiomiopathia és szignifikáns aortastenosis). * Akut myocardialis infarctust követő hemodinamikailag instabil szívelégtelenség. Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Hypertoniás krízisben az amlodipin biztonságosságát és hatásosságát nem állapították meg. Terhesség Angiotenzin II- (ATII) receptor-antagonistával történő kezelést terhesség alatt nem szabad elkezdeni. Hacsak az ATII-receptor-antagonistával történő kezelés folytatása nem elengedhetetlen, a terhességet tervező betegeket olyan más antihipertenzív kezelésre kell átállítani, melynek a terhesség alatti alkalmazásra vonatkozó biztonságossági profilja megalapozott. Terhesség megállapítását követően az ATII-receptor-antagonista szedését azonnal abba kell hagyni, és amennyiben lehetséges, az alternatív kezelést el kell kezdeni (lásd 4.3 és 4.6 pont). Nátrium- és/vagy volumenhiányos betegek A placebokontrollos vizsgálatokban az amlodipin/valzartán-kezelésben részesülő szövődménymentes hypertoniás betegek 0,4%-ánál észleltek túlzott hypotoniát. A renin-angiotenzin rendszer fokozott aktivációja esetén (pl. volumen- és/vagy nátriumdepléció a nagydózisú vízhajtóval kezelt betegeknél), ha a beteg angiotenzin-receptor-blokkolót kap, tünetekkel kísért hypotonia léphet fel. Az Amlodipin/Valsartan Sandoz filmtabletta alkalmazása előtt ezen állapot rendezése, vagy a kezelés megkezdésekor szoros orvosi felügyelet javasolt. Amennyiben Amlodipin/Valsartan Sandoz filmtabletta-kezelés mellett hypotonia alakul ki, a beteget hanyatt kell fektetni, és szükség esetén fiziológiás sóoldatot kell adni intravénás infúzióban. A vérnyomás stabilizálódása után a kezelés folytatható. Hyperkalaemia Káliumpótló készítmények, káliummegtakarító vízhajtók, káliumtartalmú sópótlók vagy a káliumszintet potenciálisan megemelő egyéb gyógyszerek (heparin, stb.) egyidejű alkalmazása óvatosságot igényel, a káliumszint gyakori monitorozásával. A veseartéria szűkülete Az Amlodipin/Valsartan Sandoz filmtabletta óvatosan alkalmazandó egy- vagy kétoldali veseartéria-szűkületben, illetve szoliter vese esetén egyoldali veseartéria-szűkületben szenvedő betegeknél, mivel a karbamidszint és a szérum kreatininszint emelkedett lehet az ilyen betegeknél. Vesetranszplantáció Ez ideig nem állnak rendelkezésre adatok az amlodipin/valzartán biztonságos alkalmazásáról olyan betegek esetében, akiknél a közelmúltban vesetranszplantáció történt. Beszűkült májfunkció A valzartán, nagyrészt változatlan formában, az epével ürül. Májkárosodásban szenvedő betegek esetében az amlodipin felezési ideje megnyúlik és az AUC-értékek magasabbak. Adagolási javaslatot nem állapítottak meg. Enyhe-, vagy közepes mértékben beszűkült májfunkciójú, vagy epeút-elzáródásban szenvedő betegek Amlodipin/Valsartan Sandoz filmtabletta-kezelése különös óvatosságot igényel. Cholestasissal nem járó, enyhe-közepes mértékben beszűkült májfunkció esetén a valzartán legmagasabb javasolt adagja 80 mg. Beszűkült vesefunkció Enyhe-, vagy közepes mértékben beszűkült vesefunkció esetén (GFR > 30 ml/perc/1,73 m2) nem szükséges módosítani az Amlodipin/Valsartan Sandoz filmtabletta adagját. Közepes mértékben beszűkült vesefunkció esetén a kálium- és a kreatininszint monitorozása ajánlott. Primaer hyperaldosteronismus Primaer hyperaldosteronismusban szenvedő betegek kezelésére nem javallt az angiotenzin II-antagonista valzartán alkalmazása, mivel az alapbetegség érinti a renin-angiotenzin rendszert. Angiooedema A valzartánnal kezelt betegeknél angiooedemáról, köztük légúti obstrukciót okozó gége- és glottisoedemáról és/vagy az arc, az ajkak, a garat és/vagy a nyelv vizenyőjéről számoltak be. Ezen betegek közül néhány tapasztalt korábban angiooedemát egyéb gyógyszerek, köztük az ACE-gátlók alkalmazásakor. Az Amlodipin/Valsartan Sandoz filmtabletta adását azonnal abba kell hagyni az olyan betegeknél, akiknél angiooedema alakul ki, és azt nem szabad újra alkalmazni. Szívelégtelenség/myocardialis infarctus utáni állapot A renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer gátlásának következtében az arra érzékeny betegeknél a vesefunkció megváltozása várható. Olyan súlyos szívelégtelenségben szenvedő betegeknél, akiknek a vesefunkciója a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer aktivitásától függhet, az ACE-gátlókkal, illetve angiotenzin-receptor-blokkolókkal történő kezelés oliguriát és/vagy progresszív azotaemiát, valamint (ritkán) akut veseelégtelenséget és/vagy halált okozott. Valzartán-kezelés kapcsán hasonló következményekről számoltak be. A szívelégtelenségben szenvedő vagy myocardialis infarctus utáni állapotban lévő betegek vizsgálata mindig ki kell terjedjen a vesefunkció értékelésére is. Nem ischaemiás kóreredetű NYHA (New York Heart Association osztályozás) III. vagy IV. stádiumú szívelégtelenségben szenvedő betegek bevonásával végzett hosszú távú, placebokontrollos vizsgálatban (PRAISE-2) az amlodipin-kezelés kapcsán gyakrabban számoltak be tüdőödémáról, annak ellenére, hogy a placebóhoz viszonyítva nem volt lényeges különbség a szívelégtelenség súlyosbodásának előfordulása szempontjából. Pangásos szívelégtelenségben szenvedő betegek esetében a kalciumcsatorna-blokkolókat, beleértve az amlodipint, fokozott körültekintéssel kell alkalmazni, mert megnövelhetik a jövőbeli kardiovaszkuláris események kockázatát, valamint a mortalitást. Aorta- és mitrális billentyűszűkület Egyéb értágítók alkalmazásához hasonlóan, rendkívüli óvatosság szükséges mitrális billentyűszűkület, illetve nem magas fokú, szignifikáns aortastenosis esetén. A renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer (RAAS) kettős blokádja Bizonyíték van rá, hogy az ACE-gátlók, ARB-k vagy aliszkirén egyidejű alkalmazása fokozza a hypotonia, hyperkalaemia és csökkent veseműködés (beleértve az akut veseelégtelenség) kockázatát. A RAAS ACE-gátlók, ARB-k vagy aliszkirén kombinált alkalmazásával történő kettős blokádja ezért nem javasolt (lásd 4.5 és 5.1 pont). Ha a kettősblokád-kezelést abszolút szükségesnek ítélik, ez csak szakorvos felügyeletével, a vesefunkció, az elektrolitszintek és a vérnyomás gyakori és szoros ellenőrzése mellett történhet. Az ACE-gátlók és ARB-k nem alkalmazhatók egyidejűleg diabeteses nephropathiában szenvedő betegeknél. Az amlodipin/valzartán hatásait eddig nem tanulmányozták hypertoniás betegeken kívül egyéb betegcsoportokban. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre Az Amlodipin/Valsartan Sandoz filmtablettát szedő és gépjárműveket vezető vagy gépeket kezelő betegeknél figyelembe kell venni azt, hogy időnként szédülés vagy fáradtság léphet fel. Az amlodipin kis- vagy közepes mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Ha az amlodipint szedő betegek szédüléstől, fejfájástól, fáradtságtól vagy hányingertől szenvednek, reakciókészségük romolhat. 4.9 Túladagolás Tünetek Nem állnak rendelkezésre tapasztalatok az amlodipin/valzartán túladagolásáról. A valzartán túladagolása esetén az elsődleges tünet a szédüléssel járó kifejezett hypotonia lehet. Az amlodipin túladagolása túlzott perifériás értágulatot, és esetleg reflexes tachycardiát eredményezhet. Beszámoltak kifejezett és potenciálisan elhúzódó szisztémás hypotoniáról, mely akár halálos kimenetelű sokkal járhat. Ritka előfordulási gyakorisággal nem kardiogén eredetű tüdőödémát jelentettek az amlodipin-túladagolás következményeként, amely késői kezdettel (24-48 órával a bevétel után) jelentkezhet, és légzéstámogatást tesz szükségessé. A perfúzió és a perctérfogat fenntartására irányuló korai újraélesztési intézkedések (beleértve a folyadéktúlterhelést) kiváltó tényezők lehetnek. Kezelés Amennyiben a gyógyszer bevétele után kevés idő telt el, megfontolandó a hánytatás és a gyomormosás. Egészséges önkéntesekben az amlodipin bevitele után közvetlenül vagy legfeljebb két órával adott aktivált szén jelentősen csökkentette az amlodipin felszívódását. Az Amlodipin/Valsartan Sandoz filmtabletta túladagolás következtében fellépő, klinikailag jelentős hypotonia olyan kardiovaszkuláris rendszert támogató intézkedéseket igényel, mint pl. a szívműködés és légzés gyakori monitorozása, a végtagok megemelése, a keringő folyadéktérfogat és az ürített vizelet mennyiségének szoros megfigyelése. Érszűkítő hatású készítmény alkalmazása, amennyiben az nem ellenjavallt, hasznos lehet az értónus és a vérnyomás helyreállítására. Intravénás kalcium-glükonát alkalmazása előnyös lehet a kalciumcsatorna-blokkolók hatásának semlegesítésére. Hemodialízissel valószínűleg sem a valzartán, sem az amlodipin nem távolítható el a szervezetből. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók A kombináció alkalmazása kapcsán felmerülő interakciók Nem végeztek interakciós vizsgálatokat az amlodipin/valzartán és egyéb gyógyszerek interakciójának tanulmányozására. Egyidejű alkalmazás esetén figyelembe kell venni Egyéb vérnyomáscsökkentő szerek A gyakran használt vérnyomáscsökkentők (pl. alfa-blokkolók, vízhajtók), illetve más gyógyszerek, melyek mellékhatásaként vérnyomáscsökkenés léphet fel (pl. triciklusos antidepresszánsok, benignus prostata hyperplasia kezelésére alkalmazott alfa-blokkolók), fokozhatják a gyógyszerkombináció vérnyomáscsökkentő hatását. Az amlodipinnel összefüggő interakciók Egyidejű alkalmazása nem javasolt Grépfrút vagy grépfrútlé Az amlodipin grépfrúttal vagy grépfrútlével történő alkalmazása nem javasolt, mivel bizonyos betegeknél fokozódhat a biohasznosulás, ami a vérnyomáscsökkentő hatások növekedését eredményezi. Egyidejű alkalmazás esetén óvatosság szükséges CYP3A4-gátlók Az amlodipin erős vagy közepesen erős CYP3A4-gátlókkal (proteáz-inhibitorok, antifungális azolok, makrolidok, mint az eritromicin vagy klaritromicin, verapamil vagy diltiazem) történő egyidejű alkalmazása jelentősen megemelheti az amlodipin-expozíciót. Ezen farmakokinetikai változásoknak idősek esetében van nagyobb klinikai jelentősége. Ezért klinikai ellenőrzésre és a dózis beállítására lehet szükség. A CYP3A4 induktorai (antikonvulzívumok [pl. karbamazepin, fenobarbitál, fenitoin, foszfenitoin, primidon], rifampicin, közönséges orbáncfű [Hypericum perforatum]) Ismert CYP3A4-induktorokkal való egyidejű alkalmazás esetén megváltozhat az amlodipin plazmakoncentrációja. Emiatt monitorozni kell a vérnyomást, és meg kell fontolni a dózis módosítását az egyidejű gyógyszeralkalmazás alatt és után is, különösen erős CYP3A4-induktorok (pl. rifampicin, közönséges orbáncfű [Hypericum perforatum]) használata esetén. Szimvasztatin A szimvasztatin önmagában történő adásához képest a 10 mg amlodipin többszöri dózisainak 80 mg szimvasztatinnal történő egyidejű alkalmazása a szimvasztatin-expozíció 77%-os növekedését eredményezte. Az amlodipint kapó betegeknél a szimvasztatin dózisát javasolt napi 20 mg-ra korlátozni. Dantrolén (infúzió) Állatoknál hyperkalaemiával társult, letális kamrafibrillációt és keringés-összeomlást figyeltek meg verapamil és dantrolén intravénás adagolása után. A hyperkalaemia kockázata miatt a malignus hyperthermiára hajlamos betegeknél, és a malignus hyperthermia kezelése alatt a kalciumcsatorna-blokkolók, mint az amlodipin, alkalmazását kerülni kell. Egyidejű alkalmazás esetén figyelembe kell venni Egyéb Klinikai kölcsönhatás vizsgálatokban az amlodipin nem befolyásolta az atorvasztatin, digoxin, warfarin vagy ciklosporin farmakokinetikáját. A valzartánnal összefüggő interakciók Egyidejű alkalmazás nem javasolt Lítium Angiotenzin-konvertáló enzimgátlók vagy angiotenzin II-receptor-antagonisták, köztük a valzartán és lítium egyidejű alkalmazása kapcsán beszámoltak a szérum lítiumkoncentráció reverzíbilis emelkedéséről és toxicitás kialakulásáról. Ezért egyidejű alkalmazás esetén a szérum lítiumszint szoros monitorozása javasolt. Ha vízhajtót is alkalmaznak az Amlodipin/Valsartan Sandoz filmtabletta-kezelés mellett, a lítiumtoxicitás kialakulásának kockázata feltehetően tovább növekedhet. Káliummegtakarító vízhajtók, káliumpótló készítmények, káliumtartalmú sópótlók és egyéb vegyületek, amelyek megemelhetik a kálium koncentrációját Amennyiben valzartán-kezeléssel egyidejűleg káliumszintet befolyásoló gyógyszert rendelnek a betegnek, a plazma káliumszintjének monitorozása javasolt. Egyidejű alkalmazás esetén óvatosság szükséges Nem-szteroid gyulladásgátlók (NSAID), beleértve a szelektív COX-2-gátlókat, acetilszalicilsavat (> 3 g/nap) és a nem-szelektív NSAID készítményeket Angiotenzin II-antagonisták és NSAID-ok egyidejű alkalmazása kapcsán előfordulhat a vérnyomáscsökkentő hatás gyengülése. Az angiotenzin II-antagonisták és NSAID-ok egyidejű alkalmazása, ezen kívül, fokozhatja a vesefunkció romlásának és a szérumkáliumszint emelkedésének kockázatát. Ennek megfelelően a kezelés elején javasolt a vesefunkció monitorozása, valamint a beteg megfelelő hidrálása. Uptake-transzporter-inhibitorok (rifampicin, ciklosporin) vagy efflux-transzporter-inhibitorok (ritonavir) Egy humán májszövettel végzett in vitro vizsgálat eredményei azt mutatják, hogy a valzartán a hepaticus uptake-transzporter OATP1B1 és a hepaticus efflux-transzporter MRP2 szubsztrátja. Az uptake-transzporter-inhibitorok (rifampicin, ciklosporin) vagy efflux-transzporter-inhibitorok (ritonavir) egyidejű alkalmazása növelheti a valzartán szisztémás expozícióját. A RAAS kettős blokádja ARB-kel, ACE-gátlókkal vagy aliszkirénnel A klinikai vizsgálati adatok azt mutatták, hogy a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszernek (RAAS) ACE-gátlók, ARB-k vagy aliszkirén kombinációjával történő kettős blokádja nagyobb gyakorisággal okoz mellékhatásokat, például hypotoniát, hyperkalaemiát vagy beszűkült veseműködést (többek között akut veseelégtelenséget), mint a csak egyféle RAAS-ra ható szer alkalmazása (lásd 4.3, 4.4 és 5.1 pont). Egyéb Valzartán-monoterápia kapcsán nem figyeltek meg klinikailag jelentős interakciókat az alábbi vegyületekkel: cimetidin, warfarin, furoszemid, digoxin, atenolol, indometacin, hidroklorotiazid, amlodipin, glibenklamid. 6.2 Inkompatibilitások Nem értelmezhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A biztonságossági profil összefoglalása Az amlodipin/valzartán biztonságosságát 5, kontrollos klinikai vizsgálatban értékelték, összesen 5175 beteg bevonásával, akik közül 2613-an kaptak valzartán/amlodipin kombinációt. A következő mellékhatásokat találták a leggyakrabban előfordulónak, legjelentősebbnek vagy súlyosnak: nasopharyngitis, influenza, túlérzékenység, fejfájás, ájulás, orthostaticus hypotonia, ödéma, ujjbenyomatot tartó ödéma, arcödéma, perifériás ödéma, fáradtság, kipirulás, asthenia és hőhullám. A mellékhatások táblázatos felsorolása A mellékhatásokat gyakoriság szerint, a következő egyezményes módon osztályoztuk: nagyon gyakori (? 1/10), gyakori (? 1/100 - < 1/10), nem gyakori (? 1/1000 - < 1/100), ritka (? 1/10 000 - < 1/1000), nagyon ritka (< 1/10 000), nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). MedDRA szervrendszeri kategória Mellékhatások Gyakoriság Amlodipin /valzartán Amlodipin Valzartán Fertőző betegségek és parazitafertőzések Nasopharyngitis Gyakori - - Influenza Gyakori - - Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Hemoglobin- és hematokrit-csökkenés - - Nem ismert Leukopenia - Nagyon ritka - Neutropenia - - Nem ismert Thrombocytopenia, néha purpurával - Nagyon ritka Nem ismert Immunrendszeri betegségek és tünetek Túlérzékenység Ritka Nagyon ritka Nem ismert Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Étvágytalanság Nem gyakori - - Hypercalcaemia Nem gyakori - - Hyperglykaemia - Nagyon ritka - Hyperlipidaemia Nem gyakori - - Hyperuricaemia Nem gyakori - - Hypokalaemia Gyakori - - Hyponatraemia - Nem gyakori - Pszichiátriai kórképek Depresszió - Nem gyakori - Szorongás Ritka - - Insomnia/alvászavar - Nem gyakori - Hangulatingadozás - Nem gyakori - Zavartság - Ritka - Idegrendszeri betegségek és tünetek Koordinációs zavar Nem gyakori - - Szédülés Nem gyakori Gyakori - Testhelyzettől függő szédülés Nem gyakori - - Dysgeusia - Nem gyakori - Extrapiramidális szindróma - Nem ismert - Fejfájás Gyakori Gyakori - Hypertonia - Nagyon ritka - Paraesthesia Nem gyakori Nem gyakori - Perifériás neuropathia, neuropathia - Nagyon ritka - Somnolencia Nem gyakori Gyakori - Eszméletvesztés - Nem gyakori - Tremor - Nem gyakori - Hypaesthesia - Nem gyakori - Szembetegségek és szemészeti tünetek Látászavar Ritka Nem gyakori - Látásromlás Nem gyakori Nem gyakori - A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei Tinnitus Ritka Nem gyakori - Vertigo Nem gyakori - Nem gyakori Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Palpitációk Nem gyakori Gyakori - Eszméletvesztés Ritka - - Tachycardia Nem gyakori - - Arrhythmiák (beleértve a bradycardiát, ventricularis tachycardiát és a pitvarfibrillációt) - Nem gyakori - Myocardialis infarctus - Nagyon ritka - Érbetegségek és tünetek Kipirulás - Gyakori - Hypotonia Ritka Nem gyakori - Orthostaticus hypotonia Nem gyakori - - Vasculitis - Nagyon ritka Nem ismert Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Köhögés Nem gyakori Nagyon ritka Nem gyakori Dyspnoea - Nem gyakori - Pharyngolaryngealis fájdalom Nem gyakori - - Rhinitis - Nem gyakori - Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Hasi diszkomfort, felhasi fájdalom Nem gyakori Gyakori Nem gyakori Széklethabitus változás - Nem gyakori - Székrekedés Nem gyakori - - Hasmenés Nem gyakori Nem gyakori - Szájszárazság Nem gyakori Nem gyakori - Dyspepsia - Nem gyakori - Gastritis - Nagyon ritka - Gingiva hyperplasia - Nagyon ritka - Hányinger Nem gyakori Gyakori - Pancreatitis - Nagyon ritka - Hányás - Nem gyakori - Máj- és epebetegségek, illetve tünetek Kóros májfunkciós vizsgálati eredmények, beleértve a szérum bilirubinszint emelkedését is - Nagyon ritka* Nem ismert Hepatitis - Nagyon ritka - Intrahepaticus cholestasis, icterus - Nagyon ritka - A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Alopecia - Nem gyakori - Angiooedema - Nagyon ritka Nem ismert Dermatitis bullosa - - Nem ismert Erythema Nem gyakori - - Erythema multiforme - Nagyon ritka - Exanthema Ritka Nem gyakori - Hyperhidrosis Ritka Nem gyakori - Fényérzékenységi reakció - Nem gyakori - Pruritus Ritka Nem gyakori Nem ismert Purpura - Nem gyakori - Bőrkiütés Nem gyakori Nem gyakori Nem ismert A bőr elszíneződése - Nem gyakori - Urticaria és egyéb típusú kiütések - Nagyon ritka - Exfoliatív dermatitis - Nagyon ritka - Stevens-Johnson-szindróma - Nagyon ritka - Quincke-oedema - Nagyon ritka - A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Arthralgia Nem gyakori Nem gyakori - Hátfájás Nem gyakori Nem gyakori - Ízületi duzzanat Nem gyakori - - Izomgörcs Ritka Nem gyakori - Myalgia - Nem gyakori Nem ismert Bokaduzzanat - Gyakori - Elnehezült végtagok Ritka - - Vese- és húgyúti betegségek és tünetek Emelkedett szérum kreatininszint - - Nem ismert Vizelési zavar - Nem gyakori - Nocturia - Nem gyakori - Pollakisuria Ritka Nem gyakori - Polyuria Ritka - - Veseelégtelenség és beszűkült veseműködés - - Nem ismert A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek Impotencia - Nem gyakori - Erectilis dysfunctio Ritka - - Gynaecomastia - Nem gyakori - Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Gyengeség Gyakori Nem gyakori - Diszkomfort, rossz közérzet - Nem gyakori - Fáradtság Gyakori Gyakori Nem gyakori Arcödéma Gyakori - - Kipirulás, hőhullám Gyakori - - Nem szív eredetű mellkasi fájdalom - NNem gyakori - Ödéma Gyakori Gyakori - Perifériás ödéma Gyakori - - Fájdalom - Nem gyakori - Ujjbenyomatot megtartó ödéma Gyakori - - Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei Emelkedett szérum káliumszint - - Nem ismert Testtömeg-növekedés - Nem gyakori - Testtömegcsökkenés - Nem gyakori - * Az esetek többségében cholestasissal. A kombinációval kapcsolatos további információk A perifériás ödéma az amlodipin ismert mellékhatása, amely általában kisebb gyakorisággal fordul elő az amlodipin/valzartán kombinációt szedő betegek esetében, mint az amlodipint önmagában kapóknál. Kettős vak, aktívkontrollos klinikai vizsgálatokban a perifériás ödéma előfordulási gyakoriságai a következők voltak: A perifériás ödémát tapasztaló betegek aránya (%) Valzartán (mg) 0 40 80 160 320 Amlodipin (mg) 0 3,0 5,5 2,4 1,6 0,9 2,5 8,0 2,3 5,4 2,4 3,9 5 3,1 4,8 2,3 2,1 2,4 10 10,3 nem releváns nem releváns 9,0 9,5 A perifériás ödéma előfordulási gyakoriságának átlaga mindegyik dózis esetében egyenlő mértékben 5,1% volt az amlodipin/valzartán kombináció mellett. További információk az egyes összetevőkről Az összetevők valamelyikének (amlodipin vagy valzartán) alkalmazása kapcsán korábban jelentett mellékhatások az amlodipin/valzartán potenciális mellékhatásainak is minősülhetnek abban az esetben is, ha azokat nem figyelték meg az ezen készítménnyel végzett klinikai vizsgálatokban vagy a forgalomba hozatalt követő időszakban. Amlodipin Gyakori Aluszékonyság, szédülés, palpitáció, hasi fájdalom, hányinger, bokaduzzanat. Nem gyakori Insomnia, hangulati változások (beleértve a szorongást), depresszió, tremor, dysgeusia, syncope, hypaesthesia, látászavarok (kettőslátás), tinnitus, hypotonia, nehézlégzés, rhinitis, hányás, dyspepsia, alopecia, purpura, a bőr elszíneződése, hyperhidrosis, viszketés, exanthema, myalgia, izomgörcsök, fájdalom, vizeletürítési zavarok, gyakoribb vizeletürítés, impotencia, gynaecomastia, mellkasi fájdalom, rossz közérzet, testsúlygyarapodás, ill.-csökkenés. Ritka Zavartság. Nagyon ritka Leukocytopenia, thrombocytopenia, allergiás reakciók, hyperglykaemia, hypertonia, perifériás neuropathia, myocardialis infarctus, arrythmiák (bradycardia, kamrai tachycardia, pitvarfibrilláció), vasculitis, pancreatitis, gastritis, gingiva hyperplasia, hepatitis, sárgaság, májenzim-emelkedés*, angiooedema, erythema multiforme, csalánkiütés, exfoliatív dermatitis, Stevens-Johnson-szindróma, Quincke-oedema, fényérzékenység. Nem ismert Toxicus epidermalis necrolysis * Az esetek többségében cholestasissal. Extrapiramidális szindróma kivételes eseteit jelentették. Valzartán Nem ismert Hemoglobinszint-csökkenés, hematokritérték-csökkenés, neutropenia, thrombocytopenia, szérum káliumszint-emelkedés, májfunkciós laborértékek emelkedése, beleértve a szérum bilirubinszint emelkedését, veseelégtelenség és -károsodás, szérum kreatininszint-emelkedés, angiooedema, myalgia, vasculitis, túlérzékenység, beleértve a szérumbetegséget. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: A renin-angiotenzin rendszerre ható készítmények, angiotenzin II-antagonisták kombinációi; angiotenzin II-antagonisták és kalciumcsatorna-blokkolók, ATC kód: C09DB01 Az Amlodipin/Valsartan Sandoz filmtabletta két, egymást kiegészítő hatásmechanizmusú vérnyomáscsökkentő vegyületet tartalmazó kombináció, esszenciális hypertoniás betegek vérnyomásának rendezésére: az amlodipin a kalciumantagonisták csoportjába, míg a valzartán az angiotenzin II-antagonisták csoportjába tartozik. Ezen vegyületek kombinációja additív vérnyomáscsökkentő hatással rendelkezik, így nagyobb mértékben csökkenti a vérnyomást, mint bármelyik összetevő önmagában. Amlodipin/valzartán Az amlodipin és valzartán kombinációja a teljes terápiás dózistartományban dózisfüggő, additív vérnyomáscsökkenést eredményez. A kombináció egyetlen adagjának antihipertenzív hatása 24 órán keresztül fennmaradt. Placebokontrollos vizsgálatok Két placebokontrollos vizsgálatban több mint 1400 hypertoniás beteg kapott naponta egyszer amlodipin/valzartánt. A vizsgálatba enyhe-, középsúlyos, szövődménymentes esszenciális hypertoniában szenvedő felnőtteket vontak be (átlagos diasztolés vérnyomás ülő helyzetben ? 95 és < 110 Hgmm). A vizsgálatból kizárták az olyan betegeket, akiknél fokozott volt a kardiovaszkuláris kockázat (szívelégtelenség, 1-es típusú vagy rosszul kontrollált 2-es típusú cukorbetegség, egy éven belül lezajlott szívizominfarktus vagy stroke az anamnézisben). Olyan betegekkel végzett aktívkontrollos vizsgálatok, akik nem reagáltak a monoterápiára Egy multicentrikus, randomizált, kettős vak, aktívkontrollos, párhuzamos csoportú klinikai vizsgálat a vérnyomás normalizálódását mutatta (a vizsgálat végén ülő helyzetben mért diasztolés vérnyomás maradékértéke - a soron következő gyógyszeradag bevétele előtt mért érték - 90 Hgmm alatti volt) a 160 mg valzartánnal nem megfelelően kontrollált betegeknél: a 10 mg/160 mg-os amlodipin/valzartán kezelésben részesülő betegek 75%-ánál, az 5 mg/160 mg-os amlodipin/valzartán kezelésben részesülő betegek 62%-ánál, szemben a továbbra is 160 mg valzartánnal kezelt betegek 53%-ával. A kezelés 10 mg vagy 5 mg amlodipinnel történő kiegészítése a szisztolés/diasztolés vérnyomást további 6/4,8 Hgmm-rel, illetve 3,9/2,9 Hgmm-rel csökkentette a továbbra is 160 mg valzartánnal kezelt betegekhez viszonyítva. Egy multicentrikus, randomizált, kettős vak, aktívkontrollos, párhuzamos csoportú klinikai vizsgálat a vérnyomás normalizálódását mutatta (a vizsgálat végén ülő helyzetben mért diasztolés vérnyomás maradékértéke - a soron következő gyógyszeradag bevétele előtt mért érték - 90 Hgmm alatti volt) a 10 mg amlodipinnel nem megfelelően kontrollált betegeknél: a 10 mg/160 mg-os amlodipin/valzartán kezelésben részesülő betegek 78%-ánál, szemben a továbbra is 10 mg amlodipinnel kezelt betegek 67%-ával. A kezelés 160 mg valzartánnal történő kiegészítése a szisztolés/diasztolés vérnyomást további 2,9/2,1 Hgmm-rel csökkentette a továbbra is 10 mg amlodipinnel kezelt betegekhez viszonyítva. Az amlodipin/valzartán hatását vizsgálták továbbá egy aktív-kontrollos vizsgálatban, amelybe 130 olyan hypertoniás beteget vontak be, akiknek az ülő testhelyzetben mért átlagos diasztolés vérnyomása ? 110 Hgmm és < 120 Hgmm volt. Ebben a vizsgálatban (kiindulási vérnyomás 171/113 Hgmm) az amlodipin/valzartán adagját 5 mg/160 mg-ról 10 mg/160 mg-ra emelték, és ennek hatására az ülő helyzetben mért vérnyomás értéke 36/29 Hgmm-rel csökkent, a 10 mg/12,5 mg-ról 20 mg/12,5 mg-ra emelt adagú lizinopril/hidroklorotiazid kezelés mellett látott 32/28 Hgmm csökkenéshez viszonyítva. Két hosszú távú, követéses vizsgálatban az amlodipin/valzartán hatása egy éven túl is fennmaradt. Az amlodipin/valzartán-kezelés hirtelen felfüggesztése nem járt a vérnyomás hirtelen emelkedésével. Az életkor, nem, rassz vagy testtömeg-index (? 30 kg/m2, < 30 kg/m2) nem befolyásolta az amlodipin/valzartán-kezelésre adott választ. Az amlodipin/valsartan hatásait eddig csak hypertoniás betegcsoportokban tanulmányozták. A valzartánt vizsgálták szívinfarktuson átesett és szívelégtelenségben szenvedő betegeknél. Az amlodipint vizsgálták krónikus stabil angina pectorisban, vasospasticus anginában és angiográfiával kimutatott koszorúér-betegségben szenvedő betegeknél. Amlodipin Az amlodipin/valzartán amlodipin összetevője gátolja a kalcium ionok membránon keresztül történő bejutását a szívizomsejtekbe és az erek simaizomsejtjeibe. Az amlodipin vérnyomáscsökkentő hatása az erek simaizomzatára gyakorolt közvetlen relaxáló hatás következménye, ami a perifériás vaszkuláris rezisztencia és a vérnyomás csökkenését eredményezi. Kísérleti adatok arra utalnak, hogy az amlodipin mind a dihidropiridin-, mind a nem dihidropiridin-receptorokhoz kötődik. A szívizomsejtek és az erek simaizomsejtjeinek összehúzódása függ az extracelluláris kalcium ezen sejtekbe való, specifikus ioncsatornákon keresztül történő bejutásától. Hypertoniás betegeknél terápiás adagok alkalmazása után az amlodipin vazodilatációt okoz, melynek eredményeként csökken a fekve és az állva mért vérnyomás. Krónikus adagolás esetén a vérnyomás csökkenését nem kíséri a szívfrekvencia vagy a plazma katekolaminszintek számottevő változása. A plazmakoncentráció és a gyógyszerhatás között mind fiatal, mind idős betegeknél korreláció mutatható ki. Egészséges vesefunkciójú hypertoniás betegeknél az amlodipin terápiás adagjainak hatására csökkent a renális vaszkuláris rezisztencia, és nőtt a glomerulus filtrációs ráta, valamint az effektív renális plazmaátáramlás, a filtrációs frakció változása, illetve proteinuria jelentkezése nélkül. Más kalciumcsatorna-blokkolókhoz hasonlóan, amlodipinnel kezelt egészséges kamrafunkciójú betegeknél a szívműködés hemodinamikai mérései nyugalomban és terhelésre (vagy pacemaker-ingerlésre) általában azt mutatták, hogy kismértékben nő a szívindex, a dP/dt-re, a balkamrai végdiasztolés nyomásra vagy térfogatra gyakorolt jelentős hatás nélkül. Hemodinamikai vizsgálatokban az egészséges állatoknak, illetve embereknek terápiás adagban adott amlodipin alkalmazásához nem társult negatív inotrop hatás, még akkor sem, ha emberekben béta-blokkolókkal egyidejűleg alkalmazták. Egészséges állatokban és emberekben az amlodipin nem befolyásolja a sinus csomó működését, illetve az atrioventrikuláris átvezetést. Azon klinikai vizsgálatokban, amelyekben egyidejűleg alkalmaztak amlodipint és béta-blokkolókat hypertoniás vagy anginás betegeknél, nem észleltek az elektrokardiográfiás paraméterekre gyakorolt nemkívánatos hatásokat. Alkalmazása hypertoniás betegeknél Az Antihypertensive and Lipid-Lowering treatment to prevent Heart Attack Trial (ALLHAT - a szívroham megelőzése érdekében végzett vérnyomás- és lipidszint-csökkentő kezelés) elnevezésű, randomizált, kettős vak, morbiditási-mortalitási vizsgálatot azért végezték, hogy összehasonlítsák az újabb kezeléseket: enyhe, közepesen súlyos hypertoniában a tiazid-diuretikum, napi 12,5-25 mg klórtalidon mellé első vonalbeli kezelésként adott, napi 2,5-10 mg amlodipint (kalciumcsatorna-blokkoló) vagy a napi 10-40 mg lizinoprilt (ACE-gátló). Összesen 33 357, 55 éves vagy idősebb hypertoniás beteget randomizáltak és követtek átlagosan 4,9 évig. A betegeknek legalább még egy, koszorúér-betegséghez vezető kockázati tényezőjük volt, köztük: korábbi myocardialis infarctus vagy stroke (> 6 hónappal a vizsgálatba történő bevonás előtt) vagy egyéb, igazolt atheroscleroticus eredetű kardiovaszkuláris betegség (összesen 51,5%), 2-es típusú diabetes (36,1%), nagy sűrűségű lipoprotein-koleszterinszint < 35 mg/dl vagy < 0,906 mmol/l (11,6%), elektrokardiogrammal vagy echokardiográfiával diagnosztizált balkamra-hypertrophia (20,9%), aktuális dohányzás (21,9%). Az elsődleges kompozit végpontot a végzetes koszorúér-betegség vagy a nem végzetes myocardialis infarctus alkotta. Az elsődleges végpontban nem mutatkozott lényeges különbség az amlodipin-alapú és a klórtalidon-alapú terápiák között: kockázati arány (RR): 0,98; 95%-os CI: (0,90-1,07); p = 0,65. A másodlagos végpontok között, a szívelégtelenség előfordulási gyakorisága (egy kompozit kombinált kardiovaszkuláris végpont összetevője) szignifikánsan magasabb volt az amlodipin-csoportban, mint a klórtalidon-csoportban (10,2%, vs 7,7%; RR: 1,38; 95%-os CI: [1,25-1,52]; p< 0,001). Ugyanakkor az összmortalitásban nem volt szignifikáns különbség az amlodipin-alapú kezelés és a klórtalidon-alapú kezelés között: RR: 0,96; 95%-os CI: [0,89-1,02] p = 0,20. Valzartán A valzartán szájon át alkalmazva aktív, hatásos, specifikus angiotenzin II-receptor-antagonista. Szelektíven hat az AT1 altípusú receptorra, amely felelős az angiotenzin II ismert hatásaiért. Valzartán által kiváltott AT1-receptor-blokádot követően az angiotenzin II plazmaszintjének megnövekedése stimulálhatja a nem gátolt AT2 altípusú receptorokat, amely úgy tűnik, hogy ellensúlyozza az AT1-receptorok hatását. A valzartán nem rendelkezik parciális AT1-receptor-agonista hatással és sokkal (körülbelül 20 000-szer) nagyobb affinitással kötődik az AT1-receptorhoz, mint az AT2-receptorhoz. A valzartán nem gátolja az ACE-t, melyet más néven kinináz II-nek is hívnak, és amely az angiotenzin I-et alakítja át angiotenzin II-vé, és amely lebontja a bradikinint. Mivel az angiotenzin II-antagonisták az ACE-ra nem gyakorolnak hatást, és nem potencírozzák a bradikinin vagy a substance-P hatásait, alkalmazásuk kapcsán csekély valószínűséggel jelentkezik köhögés. A valzartánt egy ACE-gátlóval összehasonlító klinikai vizsgálatokban a száraz köhögés incidenciája jelentősen alacsonyabb volt (p < 0,05) a valzartán-kezelésben részesülő betegeknél, mint az ACE-gátlóval kezelt betegeknél (2,6% vs 7,9%). Egy klinikai vizsgálatba olyan betegeket vontak be, akiknél korábban ACE-gátló-kezelés mellett száraz köhögés alakult ki. A valzartánt kapó betegek 19,5%-ánál és a tiazid vízhajtót kapó betegek 19,0%-ánál jelentkezett száraz köhögés, szemben az ACE-gátlóval kezelt betegek 68,5%-ával (p < 0,05). A valzartán nem kötődik vagy gátol más, a kardiovaszkuláris szabályozásban ismerten fontos szerepet játszó hormonreceptorokat vagy ioncsatornákat. A hypertoniás betegeknek adott valzartán hatására a pulzusszám változása nélkül leesik a vérnyomás. A legtöbb betegben, egyetlen szájon át bevitt adag alkalmazása után a vérnyomáscsökkentő hatás 2 órán belül jelentkezik, és a vérnyomáscsökkenés 4-6 órán belül éri el maximumát. Az antihipertenzív hatás a bevétel után 24 órán keresztül fennmarad. Ismételt alkalmazás során, a maximális vérnyomáscsökkenés bármely adag esetén általában 2-4 héten belül jelentkezik, és hosszú távú kezelés során fennmarad. A valzartán hirtelen megvonása nem járt együtt rebound (visszacsapásos) hypertonia kialakulásával, vagy más nemkívánatos klinikai eseménnyel. A renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer (RAAS) kettős blokádja Két nagy, randomizált, kontrollos vizsgálatban [ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) és VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)] vizsgálták az ACE-gátló és az ARB kombinált alkalmazását. Az ONTARGET vizsgálatot olyan betegeken végezték, akiknek a kórtörténetében kardiovaszkuláris vagy cerebrovaszkuláris betegség, vagy szervkárosodással járó 2-es típusú diabetes mellitus szerepelt. A VA NEPHRON-D vizsgálatot 2-es típusú diabetesben és diabeteses nephropathiában szenvedő betegeken végezték. Ezek a vizsgálatok nem mutattak ki szignifikánsan előnyös hatásokat a renális és/vagy kardiovaszkuláris kimenetel és a mortalitás vonatkozásában, miközben a monoterápia esetén megfigyelthez képest nőtt a hyperkalaemia, akut veseelégtelenség és/vagy hypotonia kockázata. A hasonló farmakodinámiás tulajdonságok alapján ezek az eredmények más ACE-gátlók és ARB-k esetében is relevánsak. Ezért az ACE-gátlók és ARB-k nem adhatók együtt diabeteses nephropathiában szenvedő betegeknek (lásd 4.4 pont). Az ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) vizsgálat célja az volt, hogy megállapítsák, előnyös-e a standard ACE-gátló- vagy ARB-kezelés kiegészítése aliszkirénnel 2-es típusú diabetes mellitusban és krónikus vesebetegségben, illetve kardiovaszkuláris betegségben vagy mindkettőben szenvedő betegeknél. A vizsgálatot idő előtt leállították, mert nőtt a mellékhatások kockázata. A kardiovaszkuláris eredetű halál és a stroke szám szerint gyakoribb volt az aliszkiréncsoportban, mint a placebocsoportban, és a jelentős mellékhatások, illetve súlyos mellékhatások (hyperkalaemia, hypotonia és veseműködési zavar) is gyakoribbak voltak az aliszkiréncsoportban, mint a placebocsoportban. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Linearitás Az amlodipin és valzartán farmakokinetikai jellemzői lineárisak. Amlodipin/valzartán Az amlodipin/valzartán szájon át történő alkalmazását követően a valzartán plazma csúcskoncentrációja 3, az amlodipin plazma csúcskoncentrációja 6-8 órán belül alakul ki. Az amlodipin/valzartán felszívódásának üteme és mértéke megfelel a külön tablettában adott valzartán és amlodipin biohasznosulásának. Amlodipin Felszívódás: Az amlodipin (önmagában) terápiás adagjainak szájon át történő alkalmazása után az amlodipin csúcskoncentrációja a plazmában 6-12 órán belül alakul ki. Az abszolút biohasznosulás számított értéke 64-80% közé esik. Az amlodipin biohasznosulását nem befolyásolja az étkezés. Eloszlás: Az amlodipin megoszlási térfogata körülbelül 21 l/kg. Az amlodipinnel végzett in vitro vizsgálatok azt mutatták, hogy a keringő hatóanyag körülbelül 97,5%-ban kötődik plazmafehérjékhez. Biotranszformáció: Az amlodipin nagymértékben (körülbelül 90%) metabolizálódik a májban inaktív metabolitokká. Elimináció: Az amlodipin eliminációja a plazmából bifázisos, a terminális eliminációs felezési ideje körülbelül 30-50 óra. Az egyensúlyi plazmaszintek 7-8 napos folyamatos adagolás után alakulnak ki. Az eredetileg bevitt amlodipin 10%-a, míg a metabolitok 60%-a ürül a vizelettel. Valzartán Felszívódás: A valzartán (önmagában) terápiás adagjainak szájon át történő alkalmazása után a plazmában a valzartán csúcskoncentrációja 2-4 órán belül alakul ki. Az átlagos abszolút biohasznosulás 23%. A táplálék körülbelül 40%-kal csökkenti a valzartán-expozíciót (AUC-mérés alapján) és körülbelül 50%-kal csökkenti a plazma csúcskoncentrációt (Cmax), annak ellenére, hogy az adagolás után 8 órával a valzartán koncentrációja a plazmában azonos volt táplálékkal, illetve éhgyomorra történő bevétel esetén. Az AUC-érték ezen csökkenését azonban nem kísérte a terápiás hatás csökkenése, így a valzartán étkezés közben vagy étkezéstől függetlenül is bevehető. Eloszlás: Intravénás bevitelt követően a valzartán egyensúlyi megoszlási térfogata körülbelül 17 liter, ami arra utal, hogy a valzartán nem oszlik meg nagymértékben a szövetekben. A valzartán nagymértékben (94-97%) kötődik a szérumfehérjékhez, elsősorban a szérum albuminhoz. Biotranszformáció: A valzartán nem alakul át nagymértékben, mivel a bevitt adagnak csak körülbelül 20%-a nyerhető vissza metabolitok formájában. A hidroxi metabolitot alacsony koncentrációban (a valzartán AUC kevesebb, mint 10%-a) kimutatták a plazmában. Ez a metabolit farmakológiailag inaktív. Elimináció: A valzartán multiexponenciális bomlási kinetikát mutat (t1/2-alfa < 1 óra és t1/2-béta körülbelül 9 óra). A valzartán elsősorban a széklettel (a bevitt adag körülbelül 83%-a) és a vizelettel (a bevitt adag körülbelül 13%-a) ürül, főként változatlan formában. Intravénás bevitelt követően a valzartán plazma-clearance értéke körülbelül 2 l/óra, míg a renális clearance 0,62 l/óra (a teljes clearance körülbelül 30%-a). A valzartán felezési ideje 6 óra. Speciális betegcsoportok Gyermekek és serdülők (18 év alattiak) Nem állnak rendelkezésre gyermekekre vonatkozó farmakokinetikai adatok. Idősek (65 év és annál idősebb) Az amlodipin plazma csúcskoncentráció kialakulásáig eltelt idő hasonló volt fiatal és idős betegeknél. Idős betegeknél az amlodipin-clearance csökkenő tendenciát mutat, ami a görbe alatti terület (AUC) és az eliminációs felezési idő növekedését eredményezi. A valzartán szisztémás AUC-értéke 70%-kal magasabb idős betegeknél, mint fiataloknál, ezért dózisemeléskor óvatosság szükséges. Beszűkült vesefunkció Az amlodipin farmakokinetikáját nem befolyásolja számottevő mértékben a vesefunkció beszűkülése. Amint az várható egy olyan vegyület esetében, amelynél a renális clearance a teljes plazma-clearance-nek csak 30%-át teszi ki, nem láttak korrelációt a vesefunkció és a szisztémás valzartán-expozíció között. Beszűkült májfunkció Az amlodipin beszűkült májfunkciójú betegnél történő alkalmazásáról nagyon kevés klinikai adat áll rendelkezésre. A beszűkült májfunkciójú betegeknél az amlodipin csökkent clearance-e az AUC megközelítőleg 40-60%-os növekedését eredményezi. Enyhe-, középsúlyos krónikus májbetegségben szenvedő betegeknél a valzartán-expozíció (melyet az AUC-értéke alapján mérnek) átlagosan kétszerese az (életkorra, nemre és testsúlyra korrigált) egészséges kontrollcsoportban mértnek. Májbetegségben szenvedő betegek esetében óvatosság ajánlott (lásd 4.2 pont). 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei Amlodipin/valzartán Az állatkísérletekben megfigyelt mellékhatások közül az alábbiaknak lehet klinikai relevanciája: Hím patkányokban a gyomor mirigyeinek gyulladásos jeleit figyelték meg a klinikumban alkalmazott adagok (160 mg valzartán, illetve 10 mg amlodipin) körülbelül 1,9-szeresének (valzartán), illetve 2,6-szorosának (amlodipin) megfelelő expozíció esetén. Magasabb expozíció esetén fekélyképződést és a gyomornyálkahártya erózióját figyelték meg hím és nőstény állatokban is. Hasonló elváltozásokat figyeltek meg a csak valzartánt kapó csoportban (a valzartán klinikumban alkalmazott 160 mg-os adagja esetén fellépő expozíció 8,5-11,0-szerese mellett). A klinikumban alkalmazott adagok (160 mg valzartán és 10 mg amlodipin) melletti expozíció 8-13-szorosa (valzartán), illetve 7-8-szorosa (amlodipin) esetén a renális tubuláris bazofília/hialinizáció incidenciája és súlyossága fokozódott, tágulatokat és cilindereket, valamint intersticiális limfocitás gyulladást és az arteriolák media-hypertrophiáját figyelték meg. Hasonló elváltozásokat figyeltek meg a csak valzartánt kapó csoportban (a valzartán klinikumban alkalmazott 160 mg-os adagja esetén fellépő expozíció 8,5-11,0-szerese mellett). Egy patkányokon végzett, az embrio-foetalis fejlődést tanulmányozó vizsgálatban a klinikumban alkalmazott adagok (160 mg valzartán és 10 mg amlodipin) melletti expozíció körülbelül 12-szerese (valzartán), illetve 10-szerese (amlodipin) esetén tágult uretereket, szegycsontfejlődési rendellenességeket, és a mellső végtagok ujjperceinek csontosodási zavarait látták. Tágult uretereket figyeltek meg a csak valzartánt kapó csoportban is (a valzartán klinikumban alkalmazott 160 mg-os adagja esetén fellépő expozíció 12-szerese mellett). Ebben a vizsgálatban az anyai toxicitásra utaló jelek (a testsúly mérsékelt mértékű csökkenése) csekélyek voltak. A fejlődési hatások szempontjából (az AUC alapján) számolt klinikai expozíció 3-szorosa (valzartán), illetve 4-szerese (amlodipin) volt az a szint, amely mellett még nem jelentkeztek megfigyelhető hatások. Az egyes összetevők tekintetében nem észleltek mutagenitásra, klasztogenitásra vagy karcinogenitásra utaló bizonyítékokat. Amlodipin Reprodukciós toxicitás Patkányokkal és egerekkel végzett reprodukciós vizsgálatok az ellés időpontjának későbbre tolódását, a vajúdás időtartamának megnyúlását és az utódok túlélésének csökkenését mutatták, az ember számára maximálisan javasolt dózis 50-szeresét alkalmazva mg/ttkg-ra vonatkoztatva. Fertilitás károsodása Legfeljebb 10 mg/ttkg/nap dózisú (ami a mg/m2 alapon számolt, maximálisan 10 mg javasolt humán dózis 8-szorosa*) amlodipinnel kezelt patkányoknál (hímek 64 napon át, nőstények 14 napon át párzás előtt) nem volt termékenységre gyakorolt hatás. Egy másik, patkányokkal végzett vizsgálatban, amiben hím patkányokat kezeltek 30 napon keresztül, mg/ttkg-ra vonatkoztatva az embernél alkalmazott dózisokhoz hasonló amlodipin-bezilát adagokkal, csökkent a plazma folliculusstimuláló hormon és tesztoszteron szintje, valamint a spermium denzitásának, az érett spermiumok számának és a Sertolli sejtek számának csökkenését tapasztalták. Karcinogenitás, mutagenitás Patkányok és egerek 2 éves táplálékhoz adott amlodipin-kezelése 0,5, 1,25 és 2,5 mg/ttkg/nap dózisszintet biztosító számított koncentrációnál nem mutatott karcinogenitást. A legmagasabb adag (egereknél hasonló, patkányoknál a kétszerese* a mg/m2 alapon javasolt 10 mg-os maximális klinikai dózisszintnek) megközelítette az egereknél mért maximális tolerálható adagot, patkányoknál azonban nem. Mutagenitási vizsgálatok gyógyszerrel kapcsolatos hatást sem gén-, sem kromoszómaszinten nem mutattak. * 50 kg-os testtömeget véve alapul. Valzartán A hagyományos - farmakológiai biztonságossági, ismételt adagolású dózistoxicitási, genotoxicitási, karcinogenitási, reprodukciós és fejlődés-toxicitási - vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény nem jelent különleges veszélyt az emberre. Patkánynál az anyai toxikus dózis (600 mg/ttkg/nap), a terhesség utolsó napjaiban és a szoptatás alatt adva, csökkent túlélési arányt, kisebb testtömeggyarapodást és késleltetett fejlődést okozott az újszülötteknél (fülkagyló és hallójárat fejlődési zavara) (lásd 4.6 pont). A patkánynál alkalmazott dózis (600 mg/ttkg/nap) mg/m2 alapon számítva megközelítőleg 18-szorosa a javasolt maximális humán dózisnak (a számításokat 320 mg/nap dózist és 60 kg-os beteget feltételezve végezték). A nem klinikai biztonságossági vizsgálatokban a nagy valzartán dózisok (200-600 mg/ttkg) patkányoknál a vörösvértest-paraméterek (eritrociták, hemoglobin, hematokrit) csökkenését, illetve a vese hemodinamikájának (a vér enyhén emelkedett ureanitrogén szintje, illetve renalis tubularis hyperplasia és bazofilia a hímeknél) változását okozták. Ez, a patkánynál alkalmazott dózis (200-600 mg/ttkg/nap) mg/m2 alapon számítva megközelítőleg 6- és 18-szorosa a javasolt maximális humán dózisnak (a számításokat 320 mg/nap dózist és 60 kg-os beteget feltételezve végezték). A selyemmajmokban hasonló dózisoknál a változások hasonlóak, de súlyosabbak, különösen a vese tekintetében, ahol a változások nephropathiához vezettek, amely a vér emelkedett ureanitrogén és kreatininszintjével járt. A renális juxtaglomeruláris sejtek hypertrophiáját észlelték mindkét fajnál. Valamennyi változást a valzartán farmakológiai hatásának tulajdonították, amely hosszabb ideig tartó hypotoniához vezet, különösen a selyemmajmoknál. Embernél a terápiás dózisok esetében a renalis juxtaglomerularis sejtek hypertrophiájának egyáltalán nincs jelentősége. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése PVC/PVDC buborékcsomagolás. 7 db, 10 db vagy 14 db filmtablettát tartalmaz buborékcsomagolásonként. Csomagolási egységek: 7 db, 14 db, 28 db, 30 db, 56 db, 90 db, 98 db vagy 280 db filmtabletta és 280 db (4×70 db vagy 20×14 db) filmtablettát tartalmazó gyűjtőcsomagolás. PVC/PVDC adagonként perforált buborékcsomagolás. 7 db, 10 db vagy 14 db filmtablettát tartalmaz buborékcsomagolásonként. Csomagolási egységek: 56 db, 98 db vagy 280 db filmtabletta. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. Megjegyzés: ( (egykeresztes) jelzés Osztályozás: II csoport Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V). 6.4 Különleges tárolási előírások Legfeljebb 30 °C-on tárolandó. A nedvességtől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 3 év. 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Sandoz Hungária Kft. 1114 Budapest, Bartók Béla út 43-47. 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) Amlodipin/Valsartan Sandoz 5 mg/80 mg filmtabletta OGYI-T-23026/01 7× PVC/PVDC buborékcsomagolásban OGYI-T-23026/02 14× PVC/PVDC buborékcsomagolásban OGYI-T-23026/03 28× PVC/PVDC buborékcsomagolásban OGYI-T-23026/04 30× PVC/PVDC buborékcsomagolásban OGYI-T-23026/05 56× PVC/PVDC buborékcsomagolásban OGYI-T-23026/06 90× PVC/PVDC buborékcsomagolásban OGYI-T-23026/07 98× PVC/PVDC buborékcsomagolásban OGYI-T-23026/08 280× PVC/PVDC buborékcsomagolásban OGYI-T-23026/09 280 (4×70)× PVC/PVDC buborékcsomagolásban, gyűjtőcsomagolás OGYI-T-23026/10 280 (20×14)× PVC/PVDC buborékcsomagolásban, gyűjtőcsomagolás OGYI-T-23026/11 56×1 PVC/PVDC adagonként perforált buborékcsomagolásban OGYI-T-23026/12 98×1 PVC/PVDC adagonként perforált buborékcsomagolásban OGYI-T-23026/13 280×1 PVC/PVDC adagonként perforált buborékcsomagolásban Amlodipin/Valsartan Sandoz 5 mg/160 mg filmtabletta OGYI-T-23026/14 7× PVC/PVDC buborékcsomagolásban OGYI-T-23026/15 14× PVC/PVDC buborékcsomagolásban OGYI-T-23026/16 28× PVC/PVDC buborékcsomagolásban OGYI-T-23026/17 30× PVC/PVDC buborékcsomagolásban OGYI-T-23026/18 56× PVC/PVDC buborékcsomagolásban OGYI-T-23026/19 90× PVC/PVDC buborékcsomagolásban OGYI-T-23026/20 98× PVC/PVDC buborékcsomagolásban OGYI-T-23026/21 280× PVC/PVDC buborékcsomagolásban OGYI-T-23026/22 280 (4×70)× PVC/PVDC buborékcsomagolásban, gyűjtőcsomagolás OGYI-T-23026/23 280 (20×14)× PVC/PVDC buborékcsomagolásban, gyűjtőcsomagolás OGYI-T-23026/24 56×1 PVC/PVDC adagonként perforált buborékcsomagolásban OGYI-T-23026/25 98×1 PVC/PVDC adagonként perforált buborékcsomagolásban OGYI-T-23026/26 280×1 PVC/PVDC adagonként perforált buborékcsomagolásban Amlodipin/Valsartan Sandoz 10 mg/160 mg filmtabletta OGYI-T-23026/27 7× PVC/PVDC buborékcsomagolásban OGYI-T-23026/28 14× PVC/PVDC buborékcsomagolásban OGYI-T-23026/29 28× PVC/PVDC buborékcsomagolásban OGYI-T-23026/30 30× PVC/PVDC buborékcsomagolásban OGYI-T-23026/31 56× PVC/PVDC buborékcsomagolásban OGYI-T-23026/32 90× PVC/PVDC buborékcsomagolásban OGYI-T-23026/33 98× PVC/PVDC buborékcsomagolásban OGYI-T-23026/34 280× PVC/PVDC buborékcsomagolásban OGYI-T-23026/35 280 (4×70)× PVC/PVDC buborékcsomagolásban, gyűjtőcsomagolás OGYI-T-23026/36 280 (20×14)× PVC/PVDC buborékcsomagolásban, gyűjtőcsomagolás OGYI-T-23026/37 56×1 PVC/PVDC adagonként perforált buborékcsomagolásban OGYI-T-23026/38 98×1 PVC/PVDC adagonként perforált buborékcsomagolásban OGYI-T-23026/39 280×1 PVC/PVDC adagonként perforált 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK / MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2016. május 13. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA 2022. július 11. 20 OGYÉI/43241/2022 OGYÉI/43245/2022 OGYÉI/43246/2022 Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Terhesség Amlodipin Terhes nőkben az amlodipin biztonságosságát nem bizonyították. Állatkísérletekben magas dózisok esetében reprodukciós toxicitást figyeltek meg (lásd 5.3 pont). Alkalmazása a terhesség ideje alatt csak akkor javasolt, ha nincs biztonságosabb alternatíva és a betegség önmagában nagyobb kockázatot jelent az anya és a magzat számára. Valzartán Az angiotenzin II- (ATII) receptor-antagonisták alkalmazása nem javasolt a terhesség első trimeszterében (lásd 4.4 pont). Az ATII-receptor-antagonisták alkalmazása ellenjavallt a terhesség második és harmadik trimeszterében (lásd 4.3 és 4.4 pont). A terhesség első harmada alatti ACE-gátló-expozíciót követő teratogenitási kockázatra vonatkozó epidemiológiai bizonyíték nem volt meggyőző, a kockázat kismértékű növekedése azonban nem zárható ki. Mivel az angiotenzin II- (ATII) receptor-antagonisták alkalmazásával járó kockázatra vonatkozóan nem állnak rendelkezésre kontrollált epidemiológiai adatok, hasonló kockázattal lehet számolni ezen gyógyszercsoport esetén is. Hacsak az ATII-receptor-antagonistával történő kezelés folytatása nem elengedhetetlen, a terhességet tervező betegeket olyan más antihipertenzív kezelésre kell átállítani, melynek terhesség alatti alkalmazására vonatkozó biztonságossági profilja megalapozott. Terhesség megállapítását követően az ATII-receptor-antagonista szedését azonnal abba kell hagyni, és amennyiben lehetséges, az alternatív kezelést el kell kezdeni. Az ATII-receptor-antagonista-kezelés a terhesség második és harmadik trimeszterében ismerten magzati toxicitást (csökkent vesefunkció, oligohydramnion, a koponya csontosodásának retardációja) és újszülöttkori toxicitást (veseelégtelenség, hypotonia, hyperkalaemia) okoz (lásd 5.3 pont). Amennyiben az ATII-receptor-antagonista expozíció a terhesség második trimeszterétől kezdve történt, a vesefunkció és a koponya ultrahangvizsgálata javasolt. Azokat a csecsemőket, akiknek édesanyja ATII-receptor-antagonistát szedett, hypotonia kialakulása szempontjából szoros megfigyelés alatt kell tartani (lásd 4.3 és 4.4 pont). Szoptatás Valzartán Nem állnak rendelkezésre adatok a valzartán szoptatás ideje alatt történő alkalmazásával kapcsolatban, ezért a valzartán alkalmazása nem javasolt, és olyan alternatív kezelést kell előnyben részesíteni, melynek a szoptatás idejére vonatkozó biztonságossági profilja jobban ismert, különösen az újszülöttek vagy koraszülöttek szoptatása esetén. Amlodipin Az amlodipin kiválasztódik a humán anyatejbe. Becslések szerint a csecsemő által felvett dózis az anyai dózis 3-7%-os interkvartilis tartományában található, de legfeljebb 15%. Az amlodipin hatása a csecsemőkre nem ismert. A szoptatás folytatásáról/abbahagyásáról illetve az amlodipin-terápia folytatásáról/abbahagyásáról úgy kell döntést hozni, hogy figyelembe vesszük a szoptatás előnyeit a csecsemők számára és az amlodipin-kezelés előnyeit az anya számára. Termékenység A termékenységre vonatkozóan nincsenek klinikai vizsgálatok az amlodipin/valzartánnal. Valzartán A valzartánnak hím és nőstény patkányok esetén 200 mg/kg/nap-os per os dózisig nincs a reproduktív teljesítményre gyakorolt mellékhatása. Ez a dózis a mg/m2 alapon számított maximális javasolt humán dózis 6-szorosa (a számítások 320 mg/nap-os per os dózist és egy 60 kg-os beteget tételeznek fel). Amlodipin Kalciumcsatorna-blokkolókkal kezelt néhány beteg esetében a spermatozoa feji végének reverzíbilis biokémiai változásait figyelték meg. Az amlodipinnek a termékenységre gyakorolt lehetséges hatásáról nincs elegendő klinikai adat. Egy patkánykísérletekben a hímek termékenységére gyakorolt mellékhatást tapasztaltak (lásd 5.3 pont). | 
