Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Retard tabletta. Kék, bikonvex, 12-12,2 mm átmérőjű kerek tabletta, egyik oldalán "NB-890" mélynyomással. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóOrexigen Therapeutics Ireland Limited Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL 8 mg naltrexon-hidrokloridot tartalmaz retard tablettánként, ami 7,2 mg naltrexonnak felel meg, valamint 90 mg bupropion-hidrokloridot tartalmaz retard tablettánként, amely 78 mg bupropionnak felel meg. Ismert hatású segédanyag: 73,2 mg laktózt tartalmaz retard tablettánként (lásd 4.4 pont). A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Tablettamag: cisztein-hidroklorid mikrokristályos cellulóz hidroxipropilcellulóz magnézium-sztearát vízmentes laktóz laktóz-monohidrát "A" típusú kroszpovidon indigókármin alumínium lakk (E132) hipromellóz dinátrium-edetát kolloid szilícium-dioxid Filmbevonat: polivinil-alkohol titán-dioxid (E171) makrogol (3350) talkum indigókármin alumínium lakk (E132) Javallat4.1 Terápiás javallatok A Mysimba felnőtt (18 éves és idősebb) betegek csökkentett kalóriatartalmú étrendjének és fokozott fizikai aktivitásának kiegészítéseként, a testtömeg csökkentésére javallott, amennyiben a kiindulási testtömegindex (Body Mass Index - BMI) • ? 30 kg/m2 (obesitas) vagy • ? 27 kg/m2 és <30 kg/m2 (túlsúly), és a testtömeggel összefüggő társbetegségek (például 2-es típusú diabetes, dyslipidaemia vagy beállított hypertonia) közül egy vagy több fennáll. A Mysimba-val végzett kezelést 16 hét elteltével le kell állítani, ha a beteg kezdeti testtömege nem csökkent legalább 5%-kal (lásd 5.1 pont). Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás Adagolás A kezelés megkezdésekor a dózist 4 héten keresztül emelni kell az alábbiak szerint: • 1. hét: egy tabletta reggel; • 2. hét: egy tabletta reggel és egy tabletta este; • 3. hét: két tabletta reggel és egy tabletta este; • 4. hét és azt követően: két tabletta reggel és két tabletta este. Kihagyott dózis A Mysimba ajánlott maximális napi dózisa naponta kétszer két tabletta, amely 32 mg naltroxon-hidroklorid és 360 mg bupropion-hidroklorid összdózisnak felel meg. A kezelés folytatásának szükségességét 16 hét elteltével értékelni kell (lásd 4.1 pont), és évente újra kell értékelni. Ha kimaradt egy dózis, akkor a betegnek nem szabad plusz adagot bevennie, hanem az előírt következő dózist kell bevennie a szokásos időpontban. Különleges betegcsoportok Idősek (65 év felettiek) A naltrexont/bupropiont 65 év feletti betegek esetében körültekintően kell alkalmazni, 75 év feletti betegek számára pedig nem ajánlott (lásd 4.4, 4.8 és 5.2 pont). Vesekárosodásban szenvedő betegek A naltrexon/bupropion kombináció végstádiumú veseelégtelenségben szenvedő betegek esetében ellenjavallt (lásd 4.3 pont). Közepes vagy súlyos fokú vesekárosodásban szenvedő betegeknél a naltrexon/bupropion maximális ajánlott napi dózisa két tabletta (egy tabletta reggel és egy tabletta este) (lásd 4.4, 4.8 és 5.2 pont). A közepesen súlyos vagy súlyos vesekárosodásban szenvedő betegek számára ajánlott, hogy a kezelés az első héten reggelente egy tablettával kezdődjön, és ez emelkedjen reggel egy tablettára és este egy tablettára a 2. héttől kezdődően. Enyhe fokú vesekárosodásban szenvedő betegek esetében nem szükséges dózismódosítás. Vesekárosodás fokozott kockázatának kitett, különösen diabeteses vagy idősebb egyének esetében a naltrexon/bupropion kombinációval végzendő terápia megkezdése előtt meg kell határozni a becsült glomerularis filtrációs rátát (eGFR). Májkárosodásban szenvedő betegek A naltrexon/buproprion kombináció súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél ellenjavallt (lásd 4.3 pont). A naltrexon/bupropion kombináció közepes fokú májkárosodásban szenvedő betegek számára nem javasolt (lásd 4.4 és 5.2 pont). Az enyhe májkárosodásban szenvedő betegeknél a naltrexon/bupropion maximális ajánlott napi dózisa két tabletta (egy tabletta reggel és egy tabletta este) (lásd 4.4 és 5.2 pont). A enyhe májkárosodásban szenvedő betegek számára ajánlott, hogy a kezelés az első héten reggelente egy tablettával kezdődjön, és ez emelkedjen reggel egy tablettára és este egy tablettára a 2. héttől kezdődően. A májkárosodás mértékét a Child-Pugh-pontszám alapján kell felmérni. Gyermekek és serdülők A naltrexon/bupropion biztonságosságát és hatásosságát gyermekek és 18 évesnél fiatalabb serdülők esetében még nem igazolták. Ezért a naltrexon/bupropion gyermekeknél és 18 évesnél fiatalabb serdülőknél nem alkalmazható. Az alkalmazás módja Szájon át történő alkalmazásra. A tablettát egészben, kis mennyiségű vízzel kell bevenni. A tablettát lehetőleg étkezés közben kell bevenni (lásd 5.2 pont). A tablettát nem szabad elvágni, szétrágni vagy összetörni. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok • A készítmény hatóanyagá(ai)val vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. • Kezeletlen hypertoniában szenvedő betegek (lásd 4.4 pont). • Aktuálisan fennálló vagy az anamnézisben szereplő görcsrohamokban szenvedő betegek (lásd 4.4 pont). • Ismert központi idegrendszeri tumorban szenvedő betegek. • Olyan betegek, akik hirtelen abbahagyják az alkoholfogyasztást vagy benzodiazepinek alkalmazását. • Olyan betegek, akiknek a kórelőzményében bipoláris betegség szerepel. • Bármilyen, bupropiont vagy naltrexont tartalmazó egyidejű kezelésben részesülő betegek. • Olyan betegek, akiknél aktuálisan bulimia vagy anorexia nervosa áll fenn, illetve akiknél korábban ilyen betegséget diagnosztizáltak. • Aktuálisan krónikus opioid függő (lásd 4.4 és 4.5 pont) vagy opiát-agonista (például metadon) függő betegek, illetve opiátok alkalmazását hirtelen abbahagyó betegek. • Egyidejűleg alkalmazott monoamin-oxidáz-inhibitor (MAOI) terápiában részesülő betegek. A MAOI abbahagyása és a natrexonnal/bupropionnal végzett kezelés megkezdése között legalább 14 napnak kell eltelnie (lásd 4.5 pont). • Súlyos májkárosodásban szenvedő betegek (lásd 4.2 és 5.2 pont). • Végstádiumú veseelégtelenségben szenvedő betegek (lásd 4.2 és 5.2 pont). Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések A naltrexon/bupropion biztonságosságát és tolerálhatóságát rendszeres időközönként értékelni kell. A kezelést abba kell hagyni, amennyiben probléma merül fel a folyamatban lévő kezelés biztonságosságával vagy tolerálhatóságával kapcsolatban, beleértve az emelkedett vérnyomással kapcsolatos problémákat (lásd 4.8 pont). Öngyilkosság és öngyilkos viselkedés A naltrexon/bupropion bupropiont tartalmaz. A bupropion néhány országban a depresszió kezelésére javallott. A pszichiátriai betegségekben szenvedő felnőtt vizsgálati alanyok bevonásával végzett, antidepresszánsokat vizsgáló, placebokontrollos klinikai vizsgálatok metaanalízise kimutatta, hogy az antidepresszánst szedő, 25 évnél fiatalabb betegeknél fokozottabb az öngyilkos magatartás kockázata, mint placebót szedőknél. Bár a naltrexon/bupropion kombinációval felnőttek körében, obesitas kezelésére végzett placebokontrollos klinikai vizsgálatok során nem számoltak be öngyilkosságokról vagy öngyilkossági kísérletekről a naltrexon/bupropion kombinációval végzett, legfeljebb 56 hét időtartamú vizsgálatok során, a forgalomba hozatal után viszont minden életkorú, naltrexon/bupropion kombinációval kezelt betegnél beszámoltak öngyilkossági eseményekről (beleértve az öngyilkossági gondolatokat is). A betegeket - különösen a magas kockázati csoportba tartozókat - szoros felügyelet alatt kell tartani a naltrexon/bupropion-kezelés során, főként a kezelés kezdeti szakaszában és dózismódosításokat követően. A betegeket (és a betegek gondozóit) figyelmeztetni kell arra, hogy oda kell figyelniük bármilyen klinikai állapotromlás, szuicid viselkedés vagy gondolatok és a viselkedésben bekövetkező szokatlan változások jelentkezésére, és azonnal orvoshoz kell fordulniuk, ha ezek a tünetek fennállnak. Görcsrohamok A bupropion alkalmazása görcsrohamok dózisfüggő kockázatával jár, ami a 300 mg-os bupropion retard tabletta esetében 0,1%-os becsült görcsroham incidenciát eredményez. 180 mg bupropion egyszeri dózisának naltrexon/buproprion tabletta formájában történő beadását követően a bupropion és metabolitjainak plazmakoncentrációja hasonló a 150 mg-os bupropion retard tabletta egyszeri dózisának beadása után megfigyelt koncentrációkhoz, ugyanakkor nem végeztek vizsgálatot a naltrexon/bupropion tabletta ismételt adagolása esetén létrejövő bupropion és bupropion-metabolit koncentrációk retard bupropion tablettához viszonyított meghatározására. Mivel nem ismert, hogy a bupropion alkalmazása mellett észlelt görcsroham-kockázat a bupropionnal vagy a bupropion egyik metabolitjával áll-e összefüggésben, és nincsenek olyan adatok, amelyek az ismételt adagolás mellett létrejövő plazmakoncentrációk hasonlóságát igazolnák, nem biztos, hogy a naltrexon/bupropion ismételt adagokban történő alkalmazása a görcsrohamok hasonló előfordulási gyakoriságával jár-e, mint a buproprion 300 mg retard tablettáé. A görcsrohamok incidenciája klinikai vizsgálatokban a naltrexon/bupropion kombinációval kezelt vizsgálati alanyoknál körülbelül 0,06% (2/3239 vizsgálati alany), ezzel szemben placebo alkalmazása mellett 0,0% (0/1515 vizsgálati alany) volt. Ez a görcsroham-incidencia, valamint egy nagy esetszámú cardiovascularis kimeneteleket értékelő vizsgálatnál (cardiovascular outcomes trial, CVOT) a naltrexon/bupropion-kombinációval kezelt vizsgálati alanyoknál kapott görcsroham-incidencia nem volt magasabb a bupropion egyedüli szerként, engedélyezett adagokban történő alkalmazása mellett tapasztalt görcsroham-gyakoriságnál. A görcsrohamok kockázata a betegekkel kapcsolatos tényezőktől, a klinikai helyzettől és az egyidejűleg alkalmazott gyógyszerektől is függ, amelyeket a naltrexon/bupropion kombinációval kezelendő betegek kiválasztásakor figyelembe kell venni. A naltrexon/bupropion-kezelést abba kell hagyni, és nem szabad újrakezdeni olyan betegeknél, akik a gyógyszerrel végzett kezelés alatt görcsrohamot tapasztalnak. Óvatosság szükséges, amennyiben a naltrexon/bupropion kombinációt olyan betegeknek írják fel, akiknél a görcsrohamok kockázatát fokozó hajlamosító tényezők állnak fenn, köztük: • a kórelőzményben szereplő traumás fejsérülés; • alkohol mértéktelen használata, kokain- vagy stimulálószer-függőség; • mivel diabetesben szenvedő betegeknél a naltrexon/bupropion kombinációval végzett kezelés csökkent vércukorszintet eredményezhet, az inzulin és/vagy az oralis antidiabetikumok dózisát felül kell vizsgálni, hogy minimális legyen a hypoglykaemia kockázata, ami görcsrohamra hajlamosíthatja a beteget; • olyan egyéb gyógyszerek egyidejű szedése, amelyek csökkenthetik a görcsküszöböt, például antipszichotikumok, antidepresszív szerek, malária elleni szerek, tramadol, teofillin, szisztémás szteroidok, kinolonok és szedációt okozó antihisztaminok. A naltrexon/bupropion kombinációval végzett kezelés alatt az alkoholfogyasztást minimálisra kell csökkenteni, illetve kerülni kell. Opioid fájdalomcsillapítókkal kezelt betegek A naltrexon/bupropion kombinációt tilos alkalmazni hosszú távú opiát-terápiában részesülő betegeknél (lásd 4.3 pont). Amennyiben hosszú távú opiát-terápiára van szükség, a naltrexon/bupropion-kezelést le kell állítani. Intermittáló opiát-kezelést igénylő betegek esetében a naltrexon/bupropion-terápiát átmenetileg meg kell szakítani, és az opiát dózisát nem szabad a szokásos dózis fölé emelni. A naltrexon/buproprion kombinációval végzett klinikai vizsgálatok során az opioid és opioid-rokon gyógyszerek, köztük analgetikumok, illetve köhögéscsillapító szerek egyidejű alkalmazása kizáró tényező volt. Ugyanakkor a vizsgálati alanyok körülbelül 12%-a szedett egyidejűleg opioid vagy opioid-rokon gyógyszert a naltrexon/bupropion kombinációval végzett klinikai vizsgálatokban való részvétele alatt, és többségük káros következmények és a naltrexon/bupropion dózis megszakítása nélkül folytatta a vizsgálati kezelést. Blokád áttörésének megkísérlése A naltrexonnal előidézett opioid blokád nagy mennyiségű exogén opioid adásával történő áttörésének megkísérlése nagyon veszélyes, és halálos túladagoláshoz vagy életveszélyes opioid intoxikációhoz (például légzésleállás, a keringés összeomlása) vezethet. A betegeknek tudniuk kell arról, hogy a naltrexon/bupropion-kezelés abbahagyását követően érzékenyebbek lehetnek az opioidok alacsonyabb dózisaival szemben. Allergiás reakciók A bupropionnal végzett klinikai vizsgálatok során anaphylactoid/anaphylaxiás reakciókról számoltak be, amelyeket olyan tünetek jellemezetek, mint pruritus, urticaria, angiooedema és orvosi kezelést igénylő dyspnoe. Ezen kívül, a forgalomba hozatal utáni spontán jelentésekben ritka esetekben beszámoltak a bupropion alkalmazása mellett előforduló erythema multiforméról és anaphylaxiás sokkról. Amennyiben a beteg allergiás vagy anaphylactoid/anaphylaxiás reakciót (például bőrkiütést, pruritust, csalánkiütést, mellkasi fájdalmat, oedemát és nehézlégzést) tapasztal a kezelés során, abba kell hagynia a naltrexon/bupropion szedését, és orvoshoz kell fordulnia. Arthralgiáról, myalgiáról és lázról, valamint a késői típusú túlérzékenységre utaló egyéb tünetekről számoltak be a bupropion alkalmazása kapcsán. Ezek a tünetek hasonlóak lehetnek a szérumbetegséghez. Fel kell hívni a betegek figyelmét, hogy értesítsék a gyógyszert felíró orvost, ha tapasztalják ezeket a tüneteket. Amennyiben szérumbetegség feltételezhető, a naltrexon/bupropion kombinációt le kell állítani. Bőrt érintő, súlyos mellékhatások (SCAR) A naltrexon/bupropion kombinációval történő kezelés kapcsán beszámoltak bőrt érintő, súlyos mellékhatásokról (severe cutaneous adverse reaction, SCAR), így Stevens-Johnson-szindrómáról (SJS) és akut generalizált exanthemás pustulosisról (AGEP), amelyek életveszélyesek vagy halálos kimenetelűek lehetnek. Fel kell hívni a betegek figyelmét a jelekre és tünetekre, és ellenőrizni kell a fellépő bőrreakciókat. Ha ilyen reakciókra utaló jelek vagy tünetek lépnek fel, azonnal le kell állítani a naltrexon/bupropion kombinációs kezelést és alternatív terápiát kell fontolóra venni (ahogy az alkalmazható). Ha a betegnél súlyos reakció, így például SJS vagy AGEP alakult ki a naltrexon/bupropion kombinációs kezeléssel, a kezelést egyáltalán nem szabad újraindítani ennél a betegnél. Vérnyomás-emelkedés A naltrexon/bupropion kombinációval végzett III. fázisú klinikai vizsgálatok során a kiindulási szisztolés és diasztolés vérnyomás átlagának átmeneti, legfeljebb 1 Hgmm-es emelkedését figyelték meg a korai szakaszban. Egy, a cardiovascularis esemény nagyobb kockázatának kitett betegek cardiovascularis kimeneteleit értékelő vizsgálatban (cardiovascular outcomes trial, CVOT) a szisztolés és a diasztolés vérnyomásnak a kiindulási értékhez viszonyított, körülbelül 1 Hgmm-es átlagos növekedést figyeltek meg a placebóhoz képest. A klinikai gyakorlatban a bupropiont tartalmazó egyéb készítmények alkalmazása során néhány esetben súlyos és akut kezelést igénylő hypertoniáról számoltak be. Továbbá a forgalomba hozatalt követően hypertoniás krízis eseteiről számoltak be a naltrexon/bupropion kombináció kezdeti dózisemelési fázisában. A vérnyomást és a pulzust a naltrexon/bupropion-terápia megkezdése előtt ellenőrizni és a szokásos klinikai gyakorlatnak megfelelően rendszeresen mérni kell. Ha a beteg klinikailag jelentős, vagy elhúzódó emelkedett vérnyomást vagy pulzusszámot tapasztal a naltrexon/bupropion-kezelés következtében, akkor a kezelést le kell állítani. A naltrexon/bupropion kombináció beállított hypertoniás betegeknek óvatosan adandó, kezeletlen hypertoniában szenvedő betegeknél pedig tilos alkalmazni (lásd 4.3 pont). Cardiovascularis betegség Nincs olyan klinikai tapasztalat, amely igazolná a naltrexon/bupropion biztonságosságát a közeli anamnézisben szereplő myocardialis infarctus, instabil szívbetegség vagy a NYHA III. vagy IV. stádiumba sorolt pangásos szívelégtelenség esetén. A naltrexon/bupropion kombinációt körültekintően kell alkalmazni aktív coronaria-betegség (például fennálló angina vagy a közelmúltban lezajlott myocardialis infarctus), illetve a kórelőzményben szereplő cerebrovascularis betegség esetén. Brugada-szindróma A bupropion felfedheti a Brugada-szindrómát, amely a szív nátriumcsatornáinak egy, jellegzetes EKGelváltozással (jobb Tawara-szár-blokk és ST-eleváció a jobb oldali precordialis elvezetésekben) járó ritka, örökletes betegsége; a betegség szívmegálláshoz, illetve hirtelen halálhoz is vezethet. Elővigyázatosság javasolt Brugada-szindrómában szenvedő betegeknél, illetve olyanoknál, akiknek a családi anamnézisében előfordult szívmegállás vagy hirtelen halál. Hepatotoxicitás A naltrexon/bupropion befejezett klinikai vizsgálatai során, melyekben a naltrexon-hidroklorid napi dózisai 16 mg-tól 48 mg-ig terjedtek, gyógyszerindukált májkárosodást jelentettek (drug-induced liver injury, DILI). A forgalomba hozatal után jelentettek emelkedett májenzimértékeket is. Azoknak a betegeknek, akiknél gyógyszerindukált májkárosodásra van gyanú, abba kell hagyniuk a naltrexon/bupropion-kezelést. Idősek A naltrexon/bupropion kombinációval végzett klinikai vizsgálatokba nem vontak be elegendő számú 65 éves és idősebb vizsgálati alanyt ahhoz, hogy meg lehessen állapítani, másként reagálnak-e a kezelésre, mint a fiatalabb vizsgálati alanyok. Az idős betegek érzékenyebbek lehetnek a naltrexon/bupropion központi idegrendszeri hatásaival szemben. A naltrexonról és a bupropionról ismert, hogy jelentős mértékben ürülnek a vesén keresztül, ezért a naltrexon/bupropion mellékhatásainak kockázata fokozottabb lehet azoknál a betegeknél, akiknél károsodott veseműködés - amely idősebb betegeknél nagyobb gyakorisággal előforduló állapot - áll fenn. Ezen okok miatt a naltrexon/bupropion kombinációt körültekintően kell alkalmazni 65 év feletti betegeknél, illetve nem javasolt 75 év feletti betegek számára. Vesekárosodás A naltrexon/bupropion kombinációval veseelégtelenségben szenvedő vizsgálati alanyoknál nem végeztek széles körű vizsgálatokat. A naltrexon/bupropion kombináció ellenjavallt végstádiumú veseelégtelenségben. Közepes vagy súlyos fokú vesekárosodásban szenvedő betegeknél a naltrexon/bupropion maximális ajánlott napi dózisát csökkenteni kell, mivel ezeknél a betegeknél magasabb lehet a gyógyszerkoncentráció, ami a gyógyszermellékhatások növekedését okozhatja (lásd 4.2, 4.8 és 5.2 pont). A vesekárosodás szempontjából fokozott kockázatnak kitett, különösen a diabeteses és idősebb egyének esetében a naltrexon/bupropion kombinációval végzendő terápia megkezdése előtt meg kell határozni a becsült glomeruláris filtrációs rátát (eGFR). Májkárosodás A naltrexon/bupropion kombinációt májkárosodásban szenvedő vizsgálati alanyoknál kiterjedten nem értékelték. A naltrexon/bupropion kombináció ellenjavallt súlyos májkárosodásban szenvedő betegek esetében, és nem javasolt közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegek számára (lásd 4.2, 4.3 és 5.2 pont). Az enyhe májkárosodásban szenvedő betegeknél a naltrexon/bupropion maximális ajánlott napi dózisát csökkenteni kell, mivel ezeknél a betegeknél magasabb lehet a gyógyszer koncentrációja, ami a mellékhatások fokozódásához vezethet (lásd a 4.2 és 5.2 pontokat). Szerotonin-szindróma A forgalomba hozatalt követően szerotonin szindrómáról számoltak be, egy potenciálisan életveszélyes állapotról olyan esetekben, amikor a naltrexon/bupropion kombinációt szerotonerg szerekkel, így például szelektív szerotonin-visszavétel-gátlókkal (SSRI) vagy szerotonin-norepinefrinvisszavétel-gátlókkal (SNRI) együtt adták (lásd a 4.5 és 4.8 pontokat). Ha más szerotonerg szerekkel való együttes kezelés klinikailag indokolt, a beteg gondos megfigyelése javasolt, különös tekintettel a kezelés elindításának és a dózisemelések időszakára. A szerotonin szindróma magában foglalhatja a mentális állapot változásait (pl. nyugtalanság, hallucinációk, kóma), autonóm instabilitást (pl. tachycardia, labilis vérnyomás, hyperthermia), neuromuscularis rendellenességeket (pl. hyperreflexia, koordinációzavar, merevség) és/vagy emésztőrendszeri tüneteket (pl. hányinger, hányás, hasmenés). Ha fennáll a szerotonin szindróma gyanúja, fontolóra kell venni a terápia megszakítását. Neuropszichiátriai tünetek és mánia aktiválódása Mániás, illetve hypoman állapot aktiválódásáról számoltak be olyan hangulatzavarokban szenvedő betegeknél, akiket major depresszív zavar miatt hasonló egyéb gyógyszerekkel kezeltek. Nem számoltak be mánia vagy hypomania aktiválódásáról a naltrexon/bupropion hatásait elhízott vizsgálati alanyok esetében értékelő klinikai vizsgálatok során, amelyekből kizárták az antidepresszánsokkal kezelt vizsgálati alanyokat. A naltrexon/bupropion kombinációt óvatosan kell alkalmazni olyan betegeknél, akiknek a kórelőzményében mánia szerepel. A naltrexon/bupropion alkalmazásakor pánikrohamokról számoltak be különösen azoknál a betegeknél, akiknek a kórelőzményében pszichiátriai rendellenességek szerepelnek. Az esetek többnyire a kezdeti titrálási fázisban és dózisváltoztatásokat követően fordultak elő. A naltrexont/bupropiont óvatosan kell alkalmazni azoknál a betegeknél, akiknek a kórelőzményében pszichiátriai rendellenességek szerepelnek. Állatkísérletes adatok arra utalnak, hogy a bupropion abúzuspotenciállal rendelkezik. Ugyanakkor az abúzus-hajlamot embernél értékelő vizsgálatok, valamint a széleskörű klinikai tapasztalat azt mutatja, hogy a bupropion abúzuspotenciálja alacsony. A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A naltrexon/bupropion alkalmazása somnolentiával és eszméletvesztés-epizódokkal társul, amelyet néha görcsroham okoz. A beteget figyelmezetni kell, hogy naltrexon/bupropion kezelés alatt óvatosan járjanak el gépjárművezetés és gépkezelés közben, különösen a kezelés elején vagy a dózisemelési fázisban. A szédülést, somnolentiát, eszméletvesztés vagy görcsrohamot tapasztaló betegeket figyelmeztetni kell, hogy ne vezessenek gépjárművet vagy kezeljenek gépeket, amíg ezek a mellékhatások el nem múlnak. Alternatív megoldásként megfontolható a kezelés leállítása (lásd 4.7 és 4.8 pont). Laktóz Ritkán előforduló, örökletes galaktóz intoleranciában, teljes laktázhiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A naltrexon/bupropion kombináció befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Gépjárművezetés, illetve gépek kezelése során figyelembe kell venni, hogy a kezelés során szédülés, somnolentia, eszméletvesztés és görcsroham léphet fel. A betegeket figyelmeztetni kell a gépjárművezetéssel vagy a veszélyes gépek kezelésével kapcsolatban, amennyiben a naltrexon/bupropion befolyásolhatja ezen tevékenységek végzésének képességét (lásd 4.4 és 4.8 pont). 4.9 Túladagolás A túladagolással kapcsolatos humán tapasztalatok A bupropion és naltrexon kombinációban történő alkalmazására vonatkozóan nincs klinikai tapasztalat a túladagolás tekintetében. A kombinációban alkalmazott bupropion és naltrexon maximális napi dózisa klinikai vizsgálatokban 50 mg naltrexon-hidrokloridból és 400 mg bupropion-hidrokloridból állt. A kombinációban alkalmazott bupropion és naltrexon túladagolásának legsúlyosabb klinikai következményei valószínűleg a bupropionnal állnak összefüggésben. Bupropion Leírták a bupropion maximális terápiás dózisának 10-szeresét meghaladó dózisok (a naltrexon/bupropion ajánlott napi dózisának kb. 8-szorosát meghaladó dózissal egyenértékű) akut bevitelét. A túladagolási esetek körülbelül harmadában görcsrohamról számoltak be. Az önmagában bupropionnal történt túladagolások kapcsán jelentett egyéb súlyos mellékhatások közé tartoztak a hallucinációk, eszméletvesztés, sinus tachycardia és EKG-elváltozások, például ingervezetési zavarok (beleértve a QRS megnyúlását) vagy arrhytmiák. Amikor a bupropiont több gyógyszerrel együtt túladagolták, főként lázról, izommerevségről, rhabdomyolysisről, hypotoniáról, stuporról, kómáról és légzési elégtelenségről számoltak be. Bár a legtöbb vizsgálati alany maradványtünetek nélkül felépült, a bupropion önmagában történt túladagolása kapcsán bekövetkezett halálesetekről számoltak be olyan vizsgálati alanyoknál, akik nagy adagokat vettek be a gyógyszerből. Szerotonin szindrómáról is beszámoltak. Naltrexon A naltrexon túladagolásával kapcsolatban embernél kevés a tapasztalat. Nem tapasztalták toxicitás jelét, amikor egy vizsgálatban a naltrexon-hidrokloridot napi 800 mg-os dózisban (ami a naltrexon/bupropion kombináció ajánlott napi dózisa 25-szeresének felel meg) adták a vizsgálati alanyoknak legfeljebb egy héten át. A túladagolás kezelése Biztosítani kell a szabad légutakat, az oxigenizációt és a ventilációt. Az EKG és a vitális funkciók monitorozása szükséges. A bevételt követő első 48 órában az EEG monitorozása is ajánlott. Általános szupportív és tüneti kezelés szintén javasolt. A hánytatás nem javasolt. A betegnek aktivált szenet kell adni. A bupropion és naltrexon kombinációval történt túladagolás kezelésében az erőltetett diuresis, dialysis, haemoperfusio, illetve vércsere alkalmazásával nincs tapasztalat. A bupropion és naltrexon kombinált alkalmazásának specifikus antidótuma nem ismert. A bupropion alkalmazása mellett fennálló dózisfüggő görcsroham-kockázat miatt a naltrexon/bupropion kombinációval történt feltételezhető túladagolást követően megfontolandó a kórházi felvétel. Állatkísérletek alapján a görcsrohamok kezelésére intravénás benzodiazepin adása és szükség szerint egyéb szupportív kezelések alkalmazása javasolt. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Monoamin-oxidáz-inhibitorok (MAOI) Mivel a monoamin-oxidáz A- és B-inhibitorok - a bupropionétól eltérő mechanizmussal - ugyancsak erősítik a katekolaminerg folyamatokat, a naltrexon/bupropion kombinációt tilos MAO-inhibitorral együtt alkalmazni (lásd 4.3 pont). Opioid fájdalomcsillapítók A naltrexon/bupropion kombináció ellenjavallt olyan betegeknél, akiknél aktuálisan krónikus opioid- vagy opiát-agonista (például metadon) terápiával szembeni függőség áll fenn, illetve akik hirtelen abbahagyják az opiátok alkalmazását (lásd 4.3 pont). A naltrexon opioid-receptoron kifejtett antagonista hatása miatt a naltrexon/bupropion kombinációt szedő betegeknél előfordulhat, hogy az opioid tartalmú gyógyszerekkel, például köhögéscsillapítókkal és nátha elleni gyógyszerekkel, hasmenés elleni készítményekkel és opioid fájdalomcsillapítókkal végzett kezelés nem fejti ki teljes hatását. Intermittáló opiát-kezelést igénylő betegek esetében a naltrexon/bupropion terápiát átmenetileg fel kell függeszteni, és az opiát dózisát nem szabad a szokásos dózis fölé emelni (lásd 4.4 pont). Amennyiben hosszú távú opiát-terápia szükséges, a naltrexon/bupropion-kezelést le kell állítani. A megvonási tünetek provokálásának elkerülése érdekében a naltrexon/bupropion kombináció óvatosan, a krónikus opioid használat 7-10 napos elhagyását követően alkalmazható. A citokróm P450 (CYP) enzimek által metabolizált gyógyszerek A bupropiont elsősorban a citokróm P450 enzimrendszer CYP2B6 izoenzimje metabolizálja fő aktív metabolitjává, hidroxi-bupropionná, ezért a bupropion és a CYP2B6 izoenzimet indukáló vagy gátló gyógyszerek együttes alkalmazása esetén fennáll az interakciók lehetősége. Bár nem a CYP2D6 izoenzimen metabolizálódnak, a bupropion és fő metabolitja, a hidroxi-bupropion gátolja a CYP2D6 anyagcsereutat, ezért fennáll a CYP2D6 izoenzimen metabolizálódó gyógyszerek befolyásolásának lehetősége. CYP2D6-szubsztrátok Egy klinikai vizsgálatban a naltrexon/bupropion kombinációt (32 mg naltrexon-hidroklorid/360 mg bupropion-hidroklorid naponta) együtt adták metoprolol (CYP2D6-szubsztrát) 50 mg-os dózisával. A naltrexon/bupropion kombináció a metoprolol AUC-értékét körülbelül 4-szeresére, Cmax-értékét pedig körülbelül 2-szeresére emelte a metoprolol önmagában történő alkalmazásakor észlelt értékekhez képest. A CYP2D6-szubsztrátok fokozott farmakokinetikai expozícióját eredményező hasonló klinikai gyógyszerkölcsönhatásokat a dezipraminnal és venlafaxinnal együtt adott monokomponensű buproprion alkalmazása mellett is megfigyeltek. A bupropion és a CYP2D6 izoenzim által metabolizált gyógyszerek, köztük egyes antidepresszánsok (SSRI-k és számos triciklusos antidepresszáns, pl. dezipramin, imipramin, paroxetin), antipszichotikumok (pl. haloperidol, riszperidon és tioridazin), béta-blokkolók (pl. metoprolol) és 1C-típusú antiaritmiás szerek (pl. propafenon, flekainid) együttes alkalmazása során óvatosság szükséges, és az adagolást az egyidejűleg adott gyógyszer dózistartományának alsó határán kell kezdeni. Bár a citaloprámot nem elsősorban a CYP2D6 metabolizálja, egy vizsgálatban a bupropion 30%-kal növelte a citaloprám Cmax-értékét, és 40%-kal az AUC-értékét. A forgalomba hozatalt követően szerotonin szindrómáról számoltak be, egy potenciálisan életveszélyes állapotról olyan esetekben, amikor a naltrexon/bupropion kombinációt szerotonerg szerekkel, így például szelektív szerotonin-visszavétel-gátlókkal (SSRI) vagy szerotonin-norepinefrinvisszavétel-gátlókkal (SNRI) együtt adták (lásd a 4.4 és 4.8 pontokat). A hatásuk kifejtéséhez CYP2D6 általi metabolikus aktivációt igénylő gyógyszerek (pl. tamoxifen) hatásossága csökkenhet, amennyiben alkalmazásuk CYP2D6-inhibitorokkal, pl. buproprionnal egyidejűleg történik. Ha a naltrexon/bupropion kombinációval olyan beteg kezelését egészítik ki, aki már kap a CYP2D6 izoenzim által metabolizált gyógyszert, akkor az eredetileg alkalmazott gyógyszer - különösen a szűk terápiás indexű, egyidejűleg alkalmazott gyógyszerek - esetében mérlegelendő a dóziscsökkentés szükségessége. A szűk terápiás indexű gyógyszerek, például a triciklusos antidepresszánsok esetében mérlegelendő a terápiás gyógyszerszint monitorozás lehetősége, amennyiben ez megvalósítható. CYP2B6-induktorok, -inhibitorok és -szubsztrátok A bupropiont elsősorban a CYP2B6 izoenzim metabolizálja fő aktív metabolitjává, hidroxi-bupropionná. Fennáll a gyógyszerkölcsönhatások lehetősége a naltrexon/bupropion kombináció, illetve a CYP2B6 izoenzimet indukáló vagy annak szubsztrátjaként viselkedő gyógyszerek között. Mivel a bupropion nagymértékben metabolizálódik, óvatosság ajánlott, amennyiben a naltrexon/bupropion kombinációt olyan gyógyszerrel alkalmazzák együtt, amelyről ismert, hogy indukálja a CYP2B6 izoenzimet (például karbamazepin, fenitoin, ritonavir, efavirenz), mivel ezek befolyásolhatják a naltrexon/bupropion-kombináció klinikai hatásosságát. Egy egészséges önkéntesek bevonásával végzett vizsgálatsorozatban a ritonavir (100 mg naponta kétszer vagy 600 mg naponta kétszer), illetve a 100 mg ritonavir és 400 mg lopinavir naponta kétszer alkalmazott kombinációja a bupropion és fő metabolitjai expozíciójának dózisfüggő, 20-80%-ra történő csökkenését idézte elő. Az egészséges önkénteseknél két héten át, naponta egyszer alkalmazott 600 mg efivarenz körülbelül 55%-kal csökkentette a bupropion-expozíciót. A készítmény együttes alkalmazása olyan gyógyszerekkel, amelyek gátolhatják a bupropion CYP2B6 izoenzim általi metabolizmusát (pl. CYP2B6-szubsztrátok: ciklofoszfamid, ifoszfamid és CYP2B6-inhibitorok: orfenadrin, tiklopidin, klopidogrel), a bupropion emelkedett plazmakoncentrációját és az aktív hidroxi-bupropion metabolit csökkent plazmakoncentrációját eredményezhetik. A CYP2B6 enzimen történő bupropion-metabolizmus gátlásának, valamint a bupropion: hidroxi-bupropion arányban végbemenő következményes változások klinikai következményei jelenleg nem ismertek, de potenciálisan a naltrexon/bupropion kombináció csökkent hatásosságához vezethetnek. OCT2-szubsztrátok A bupropion és metabolitjai kompetitíven, az OCT2-szubsztrát cimetidinhez hasonló módon gátolják a kreatinin-szekrécióért felelős tubulusok bazolaterális membránjában található OCT2-t. Ezért a naltrexon/bupropion kombinációval végzett hosszú távú kezelést követően a kreatininszintben megfigyelt enyhe emelkedés az OCT2-gátlás következménye lehet, és nem a kreatinin-clearance-ben bekövetkezett változásokat jelez. Klinikai vizsgálatokban a naltrexon/bupropion kombináció és egyéb OCT2-szubsztrátok (pl. metformin) együttes alkalmazása során dózismódosítás és egyéb óvintézkedések nem bizonyultak szükségesnek. Egyéb interakciók Jóllehet klinikai adatok nem igazolnak farmakokinetikai kölcsönhatást a bupropion és az alkohol között, ritkán azonban előfordultak nemkívánatos neuropszichiátriai események vagy csökkent alkoholtolerancia olyan betegeknél, akik alkoholt fogyasztottak a bupropion-kezelés alatt. A naltrexon és az alkohol között nincs ismert farmakokinetikai kölcsönhatás. Naltrexon/bupropion-kezelés alatt az alkoholfogyasztást minimálisra kell csökkenteni, illetve kerülni kell. Óvatosság szükséges, amennyiben a naltrexont/bupropiont olyan betegeknek írják fel, akiknél a görcsrohamok kockázatát fokozó hajlamosító tényezők állnak fenn, köztük: • mivel diabetesben szenvedő betegeknél a naltrexon/bupropion kombinációval végzett kezelés csökkent vércukorszintet eredményezhet, az inzulin és/vagy az oralis antidiabetikumok dózisát felül kell vizsgálni, hogy minimális legyen a hypoglykaemia kockázata, ami görcsrohamra hajlamosíthatja a beteget; • olyan egyéb gyógyszerek egyidejű szedése, amelyek csökkenthetik a görcsküszöböt, például antipszichotikumok, antidepresszív szerek, malária elleni szerek, tramadol, teofillin, szisztémás szteroidok, kinolonok és szedációt okozó antihisztaminok. A naltrexon/bupropion kombináció ellenjavallt monoamin-oxidáz-gátlókkal, bupropionnal vagy naltrexonnal végzett egyidejű kezelésben részesülő betegeknél, alkohol vagy benzodiazepinek használatát hirtelen abbahagyó betegeknél, aktuálisan krónikus opioid- vagy opiát-agonista függő betegeknél (lásd 4.3 pont). A naltrexon/bupropion kombináció egyidejűleg levodopát vagy amantadint szedő betegeknél történő alkalmazása során körültekintően kell eljárni. A bupropiont levodopa- vagy amantadin-kezeléssel egyidejűleg kapó betegek esetében korlátozott számú klinikai adat a mellékhatások (pl. hányinger, hányás és neuropszichiátriai mellékhatások - lásd 4.8 pont) magasabb incidenciájára utal. A naltrexon/bupropion UGT 1A2- és 2B7-inhibitorokkal vagy -induktorokkal történő együttes alkalmazása körültekintően végzendő, mivel ezek befolyásolhatják a naltrexon-expozíciót. A naltrexon/bupropion és a digoxin egyidejű alkalmazása csökkentheti a plazma digoxinszintjét. A naltrexon/bupropion kombinációval és digoxinnal együttesen kezelt betegeknél a plazma digoxinszintjét monitorozni kell. A kezelőorvosok figyelmét fel kell hívni, hogy a naltrexon/bupropion-kezelés abbahagyásakor a digoxinszint emelkedhet, és a betegeknél monitorozni kell a digoxin-toxicitás esetleges kialakulását. A naltrexon/bupropion kombináció és alfa-adrenerg-gátlók, illetve klonidin együttes alkalmazását nem vizsgálták. Mivel a bupropion nagymértékben metabolizálódik, óvatosság ajánlott, ha a naltrexon/bupropion kombinációt olyan gyógyszerekkel alkalmazzák együtt, amelyekről ismert, hogy gátolják a metabolizmust (pl. valproát), mert ezek a gyógyszerek befolyásolhatják a bupropion klinikai hatásosságát és biztonságosságát. A naltrexon/bupropion kombinációt lehetőleg étkezés közben kell bevenni, mivel ismert, hogy étellel együtt bevéve mind a naltrexonnak, mind a bupropionnak magasabb a plazmakoncentrációja, valamint a klinikai vizsgálatokból származó biztonságossági és hatásossági adatok étkezés közben történt adagoláson alapulnak. 6.2 Inkompatibilitások Nem értelmezhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A biztonságossági profil összefoglalása Klinikai vizsgálatokban a naltrexon/bupropion-kezelésben részesülő vizsgálati alanyok 23,8%-a, a placebóval kezelt vizsgálati alanyoknak pedig 11,9%-a hagyta abba a kezelést nemkívánatos mellékhatás miatt. A naltrexon/bupropion kombináció esetében a leggyakoribb mellékhatások a hányinger (nagyon gyakori), obstipatio (nagyon gyakori), hányás (nagyon gyakori), szédülés (gyakori) és szájszárazság (gyakori) voltak. A naltrexon/bupropion kombinációval végzett kezelés abbahagyásához vezető leggyakoribb mellékhatások közé a hányinger (nagyon gyakori), fejfájás (nagyon gyakori), szédülés (gyakori) és hányás (nagyon gyakori) tartozott. A mellékhatások táblázatos felsorolása A naltrexon/bupropion (NB) 1. táblázatban összefoglalt, alább bemutatott biztonságossági profilja fix dózisú kombináció alkalmazásával végzett klinikai vizsgálatok adatain (legalább 0,1%-os incidenciájú és placebóhoz képest kétszeres gyakorisággal észlelt mellékhatások) és/vagy a forgalomba hozatalt követően rendelkezésre álló adatforrásokból származó adatokon alapul. A 2. táblázat önálló naltrexon (N) és bupropion (B) hatóanyag alkalmazásával járó, a különböző javallatokra vonatkozó engedélyezett alkalmazási előírásaikban szereplő mellékhatásokról is információkat szolgáltat. A mellékhatások gyakorisága az alábbiak szerint került besorolásra: nagyon gyakori (?1/10); gyakori (?1/100 - <1/10); nem gyakori (?1/1000 - <1/100); ritka (?1/10 000 - <1/1000); nagyon ritka (<1/10 000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). 1. táblázat. Naltrexon/bupropion rögzített dózisú kombinációjában részesülő vizsgálati alanyoknál jelentett mellékhatások Szervrendszeri kategória Gyakoriság Mellékhatás Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Ritka csökkent hematokritérték, csökkent lymphocytaszám Nem ismert lymphadenopathia Immunrendszeri betegségek és tünetek** Nem gyakori túlérzékenység, csalánkiütés Ritka angiooedema Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Ritka kiszáradás Szervrendszeri kategória Gyakoriság Mellékhatás Pszichiátriai kórképek Gyakori szorongás, insomnia Nem gyakori szokatlan álmok, agitatio, disszociáció (elkülönülés érzése), hangulatingadozások, idegesség, feszült idegállapot Ritka hallucináció Nem ismert Pánikroham Nem ismert affektív zavarok agresszió zavart állapot téveszmék depresszió dezorientáció figyelemzavar ellenségesség libidó elvesztése rémálmok, paranoia pszichotikus zavar öngyilkossági gondolatok* öngyilkossági kísérlet öngyilkossági viselkedés Idegrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori fejfájás Gyakori szédülés, tremor dysgeusia letargia, somnolentia Nem gyakori intenciós tremor egyensúlyzavar amnesia Ritka eszméletvesztés paresthesia presyncope görcsrohamok** syncope Nem ismert dystonia memóriazavar parkinsonismus nyugtalanság szerotonin-szindróma**** Szembetegségek és szemészeti tünetek Nem ismert szemirritáció szemfájdalom vagy asthenopia szemduzzanat fokozott könnytermelés photophobia homályos látás A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei Gyakori tinnitus vertigo Nem gyakori tengeribetegség Nem ismert diszkomfortérzés a fülben, fülfájás Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Gyakori palpitatio, fokozott szívfrekvencia Nem gyakori tachycardiaa Szervrendszeri kategória Gyakoriság Mellékhatás Érbetegségek és tünetek Gyakori hőhullám hypertonia***** vérnyomás-emelkedés Nem ismert vérnyomás-ingadozás Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Nem ismert köhögés dysphonia dyspnoe orrdugulás kellemetlen érzés az orrban oropharyngealis fájdalom orrfolyás az orrmelléküregek betegsége tüsszögés ásítás Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori hányinger obstipatio hányás Gyakori szájszárazság gyomortáji fájdalom hasi fájdalom Nem gyakori hasi diszkomfort dyspepsia eructatio Ritka haematochezia hernia ajakduzzanat alhasi fájdalom fogszuvasodás*** fogfájás*** Nem ismert hasmenés flatulencia aranyeres csomók fekély Máj- és epebetegségek, illetve tünetek Nem gyakori cholecystitis emelkedett GPT (ALAT)-érték emelkedett GOT (ASAT)-érték emelkedett májenzimszintek Ritka gyógyszer okozta májkárosodás Nem ismert hepatitis A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Gyakori hyperhidrosis pruritus alopecia bőrkiütés Nem ismert akne erythema multiforme és Stevens- Johnson-szindróma lupus erythematosus bőrtünetei systemás lupus erythematosus szindróma súlyosbodása akut generalizált exanthemás pustulosis (AGEP) Ritka állkapocsfájdalom Szervrendszeri kategória Gyakoriság Mellékhatás A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei Nem ismert arthralgia ágyéktáji fájdalom myalgia, rhabdomyolysis Vese- és húgyúti betegségek és tünetek Nem gyakori emelkedett kreatininszint Ritka sürgető vizelési inger Nem ismert dysuria pollakiuria gyakori vizeletürítés és/vagy vizeletretenció A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek Nem gyakori erectilis disfunctio Ritka szabálytalan menstruáció vaginalis vérzés vulvovaginalis szárazság Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Gyakori kimerültség ijedősség ingerlékenység Nem gyakori gyengeség furcsa érzés melegségérzés fokozott étvágy szomjúság Ritka mellkasi fájdalom hűvös végtagok pyrexia Nem ismert hidegrázás fokozott energikusság * Az NB-terápia alatt öngyilkossági gondolatok és öngyilkos magatartás eseteit jelentették (lásd 4.4 pont). ** A görcsrohamok előfordulási gyakorisága kb. 0,1% (1/1000). A leggyakoribb görcsrohamtípus a generalizált tónusos-klónusos roham, egy olyan görcsroham-típus, amely bizonyos esetekben postictalis tenebrositast vagy memóriazavart eredményezhet (lásd 4.4 pont). *** A fogfájás és a fogszuvasodás - bár a táblázatban történő szerepeltetésük kritériumai nem teljesülnek - felsorolásra kerültek a szájszárazságot tapasztaló betegek alcsoportja alapján, melyben az NB kombinációval kezeltek esetében magasabb volt a fogfájás és a fogszuvasodás incidenciája a placebóval kezeltekéhez képest. **** Szerotonin-szindróma léphet fel a bupropion és szerotonerg szerek, például szelektív szerotonin-visszavétel-gátlók (SSRI) vagy szerotonin-norepinefrin-visszavétel-gátlók (SNRI) kölcsönhatásának következtében (lásd a 4.4 és 4.5 pontokat). ***** A forgalomba hozatalt követően beszámoltak hypertoniás krízis eseteiről a kezdeti dózisemelési fázisban. Mivel az NB a két hatóanyag rögzített kombinációja, az 1. táblázatban felsorolt mellékhatásokon kívül az egyik hatóanyaggal kapcsolatban további mellékhatások is előfordulhatnak. A nem elhízással kapcsolatos javallat esetén az egyes hatóanyagok (bupropion vagy naltrexon) esetében fellépő további nemkívánatos hatásokat a 2. táblázat foglalja össze. 2. táblázat. A naltrexon és bupropion hatóanyagoknak a megfelelő jóváhagyott alkalmazási előírásokban külön-külön azonosított mellékhatásai. Szervrendszeri kategória Gyakoriság Mellékhatás Fertőző betegségek és parazitafertőzések Nem gyakori szájherpesz (N) tinea pedis (N) Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Nem gyakori idiopathiás thrombocytopeniás purpura (N) Szervrendszeri kategória Gyakoriság Mellékhatás Immunrendszeri betegségek és tünetek Nagyon ritka súlyosabb túlérzékenységi reakciók, köztük angioödéma, dyspnoe/bronchospasmus és anaphylaxiás sokk. Ízületi fájdalom, izomfájdalom és láz is előfordult a bőrkiütéssel és egyéb késleltetett túlérzékenységre utaló tünetekkel kapcsolatban. Ezek a tünetek hasonlíthatnak a szérumbetegségre. (B) Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Gyakori csökkent étvágy (N) Nem gyakori anorexia (B) vércukorszint-zavarok (B) Pszichiátriai kórképek Gyakori koncentrációs zavar (B) Nem gyakori téveszmék (B) deperszonalizáció (B) libidózavar (N) paranoid gondolatok (B) Idegrendszeri betegségek és tünetek Nem gyakori ataxia (B) koordinációs zavar (B) Szembetegségek és szemészeti tünetek Nem gyakori látászavar (B) Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Gyakori változás az elektrokardiogramon (N) Érbetegségek és tünetek Nem gyakori posturalis hypotensio (B) vasodilatatio (B) Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Nem gyakori fokozott köpetürítés (N) Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Gyakori ízérzészavarok (B) Máj- és epebetegségek, illetve tünetek Nem gyakori bilirubinvérszint emelkedése (N) icterus (B) A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Nem gyakori psoriasis exacerbatio (B), seborrhea (N) A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Nem gyakori rángatózás (B) A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek Gyakori késlekedő ejakuláció (N) Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Nem gyakori testtömeg-növekedés (N) Kiválasztott mellékhatások ismertetése Görcsrohamok: A klinikai program során a naltrexon/bupropion kombináció mellett a görcsrohamok előfordulási gyakorisága 0,06% (2/3239 vizsgálati alany) volt. A naltrexon/bupropion kombinációval kezelt vizsgálati alanyok csoportjában fellépett mindkét, görcsrohammal járó esetet súlyosnak ítélték, és a kezelés abbahagyásához vezettek (lásd 4.4 pont). A placebocsoportban nem fordult elő görcsroham. Gastrointestinalis mellékhatások: A hányingert tapasztaló, naltrexon/bupropion kombinációval kezelt vizsgálati alanyok nagy többsége a kezelés megkezdését követő 4 héten belül számolt be hányingerről. A hányinger általában magától elmúlt, az esetek többsége 4 héten belül rendeződött, és a 24. hétre csaknem valamennyi eset rendeződött. A naltrexon/bupropion kombinációval kezelt vizsgálati alanyok az obstipatio eseteinek többségéről szintén a dózisemelési fázisban számoltak be. Az obstipatio rendeződéséig eltelt idő hasonló volt a naltrexon/bupropion kombinációval, illetve a placebóval kezelt vizsgálati alanyok esetében. A hányást tapasztaló, naltrexon/bupropion kombinációval kezelt vizsgálati alanyok körülbelül fele a dózisemelési fázisban számolt be először a hányásról. A hányás rendeződéséig eltelt idő általában rövid (egy héten belüli) volt, és csaknem valamennyi eset rendeződött 4 héten belül. E gyakori gastrointestinalis mellékhatások incidenciája a naltrexon/bupropion-csoportban a placebocsoporthoz képest a következő volt: hányinger (31,8% vs. 6,7%), obstipatio (18,1% vs. 7,2%) és hányás (9,9% vs. 2,9%). A nagyfokú hányinger, nagyfokú obstipatio és nagyfokú hányás incidenciája alacsony volt, ugyanakkor a naltrexon/ bupropion kombinációval kezelt vizsgálati alanyok körében magasabb volt, mint a placebóval kezelteknél (nagyfokú hányinger: naltrexone/bupropion (1,9%), placebo (<0,1%;) nagyfokú obstipatio: naltrexon/bupropion (0,6%), placebo (0,1%); nagyfokú hányás: naltrexone/bupropion (0,7%), placebo (0,3%). A hányingert, az obstipatiót, illetve a hányást egy esetben sem ítélték súlyosnak. Egyéb gyakori mellékhatások: A szédülésről, fejfájásról, insomniáról vagy szájszárazságról beszámoló naltrexon/bupropion kombinációval kezelt vizsgálati alanyok többsége a dózisemelési fázisban számolt be először ezekről a tünetekről. A szájszárazság fogfájással és fogszuvasodással társulhat. A szájszárazságot tapasztaló betegek alcsoportjában a fogfájás és fogszuvasodás magasabb incidenciáját figyelték meg a naltrexon/bupropion kombinációval kezelt vizsgálati alanyoknál, mint a placebóval kezelteknél. Az erős fejfájás, erős szédülés és nagyfokú insomnia incidenciája alacsony volt, ugyanakkor a naltrexon/ bupropion kombinációval kezelt vizsgálati alanyok körében magasabb volt, mint a placebóval kezelteknél (erős fejfájás: naltrexone/bupropion mellett 1,1%, placebo mellett 0,3%; erős szédülés: naltrexone/bupropion (0,6%), placebo (0,2%); nagyfokú insomnia: naltrexone/bupropion (0,4%), placebo (<0,1%). A naltrexon/bupropion kombinációval kezelt vizsgálati alanyoknál egyetlen esetben sem ítélték súlyosnak a szédülést, szájszárazságot, fejfájást, illetve insomniát. Idősek Az idősek érzékenyebbek lehetnek a naltrexon/bupropion kombináció bizonyos központi idegrendszeri mellékhatásaival (elsősorban szédülés és remegés) szemben. A magasabb életkori kategóriákban a gastrointestinalis tünetek incidenciája fokozottabb volt. Idős betegek körében a kezelés abbahagyásához vezető gyakori tünetek a hányinger, hányás, szédülés és obstipatio voltak. 2-es típusú diabetes A naltrexon/bupropion kombinációval kezelt, 2-es típusú diabetesben szenvedő betegek esetében gastrointestinalis nemkívánatos mellékhatások, elsősorban hányinger, hányás és hasmenés magasabb incidenciáját igazolták, mint a diabetesben nem szenvedő vizsgálati alanyoknál. A 2-es típusú diabetesben szenvedő betegek hajlamosabbak lehetnek ezekre a tünetekre az egyidejűleg alkalmazott gyógyszerek (pl. metformin) miatt, illetve nagyobb lehet a gastrointestinalis tünetekre hajlamosító, már eleve fennálló gastrointestinalis betegségek (pl. gastroparesis) valószínűsége. Vesekárosodás Közepes fokú vesekárosodásban szenvedő betegeknél magasabb volt a gastrointestinalis és központi idegrendszerrel kapcsolatos nemkívánatos mellékhatások incidenciája, ezért ezek a betegek kevésbé tolerálták a naltrexon-hidroklorid/bupropion-hidroklorid kombinációt 32 mg naltrexon/ 360 mg bupropion napi összdózisban, amiért az aktív metabolitok magasabb plazmakoncentrációit tartják felelősnek. A rosszabb tolerálhatóságot mutató események típusai hasonlóak voltak a normális veseműködésű betegeknél megfigyeltekhez (lásd 4.2, 4.4 és 5.2 pont). Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: Elhízás elleni szerek, kivéve a diétás készítmények, a centrálisan ható elhízás elleni készítmények, ATC kód: A08AA62 Hatásmechanizmus és farmakodinámiás hatások A naltrexon/bupropion kombináció pontos neurokémiai étvágycsökkentő hatásai nem teljesen tisztázottak. A gyógyszernek két összetevője van: a naltrexon, ami µ-receptoron ható opioid antagonista, valamint a bupropion, amely a neuronális dopamin- és noradrenalin-visszavétel gyenge inhibitora. Ezek az összetevők két fő agyterületre hatnak, konkrétan a hypothalamus nucleus arcuatusára, valamint a mesolimbicus dopaminerg jutalmazó rendszerre. A hypothalamus nucleus arcuatusában a bupropion serkenti a pro-opiomelanokortin (POMC) neuronokat, amelyek alfa-melanocyta stimuláló hormont (alfa-MSH) szabadítanak fel, ami pedig kötődik a melanokortin-4 receptorokhoz (MC4-R), és serkenti azokat. Az alfa-MSH felszabadulásakor a POMC neuronok egyidejűleg béta-endorfint szabadítanak fel, amely a mű (µ)-opioid receptorok endogén agonistája. A POMC neuronokon a béta-endorfin mű (µ)-opioid receptorokhoz történő kötődése negatív visszacsatolási kört indít el a POMC neuronokon, ami az ?-MSH felszabadulásának csökkenéséhez vezet. Ezen gátló visszacsatolási kör naltrexonnal történő blokkolása várhatóan serkenti a POMC-neuronok erősebb és hosszabban tartó aktivációját, felerősítve ezzel a bupropion energiaegyensúlyra gyakorolt hatásait. Preklinikai adatok arra utalnak, hogy a naltrexon és a bupropion együtt alkalmazva az additívnál nagyobb hatást gyakorolhat ebben a régióban a táplálékbevitel csökkentésére. Klinikai hatásosság és biztonságosság A naltrexon/bupropion kombináció testtömeg-csökkenésre, testtömeg-fenntartásra, derékkörfogatra, testösszetételre, a cardiovascularis és metabolikus paraméterek obesitassal összefüggő markereire, valamint a beteg által végzett értékelésekre gyakorolt hatásait egy kettős vak, placebokontrollos, II. és III. fázisú, obesitasban végzett (BMI tartomány: 27-45 kg/m2), 16-56 hét időtartamú vizsgálat során értékelték, melynek során a betegeket naltrexon-hidrokloridra (16-50 mg/nap) és/vagy bupropion-hidrokloridra (300-400 mg/nap) vagy placebóra randomizálták. A testtömeg-csökkenésre és testtömeg-fenntartásra gyakorolt hatások Az életmódváltás mellett alkalmazott naltrexon/bupropion hatásának értékelésére négy multicentrikus, kettős vak, placebokontrollos III. fázisú vizsgálatot (NB-301, NB-302, NB-303 és NB-304) végeztek obesitasban szenvedő 4536 vizsgálati alany bevonásával, akiket naltrexon/bupropion vagy placebo alkalmazására randomizáltak. A kezelést egy dózisemelési szakasszal kezdték. Az elsődleges végpont vizsgálata a vizsgálatok közül háromban (NB-301, NB-302 és NB-304) az 56. hétre volt kitűzve, 1 vizsgálatban (NB-303) pedig a 28. hétre, de a vizsgálatot 56 héten át folytatták. Az NB-301, NB-303, és NB-304 számú vizsgálatban a vizsgálóhelyek időnként utasították a betegeket a kalóriabevitel csökkentésére és a fizikai aktivitás növelésére, míg az NB-302 számú vizsgálatnak része volt egy intenzív, 56 héten át tartó, 28 csoportterápiás ülésből álló intenzív magatartásmódosító program, továbbá szigorú diétát és mozgásprogramot írtak elő. Az NB-304 számú vizsgálatban olyan, 2-es típusú diabetesben szenvedő vizsgálati alanyokat értékeltek, akik nem érték el a 7% alatti (53 mmol/mol) HbA1c glykaemiás célértéket oralis antidianetikumok alkalmazása vagy kizárólag diéta és testmozgás mellett. Az NB-303 számú vizsgálatban besorolás ismerete nélküli (vak) ismételt rarandomizálás történt, és a 28. héten a betegek terápiáját a naltrexon magasabb dózisával (48 mg naltrexon-hidroklorid/360 mg bupropion-hidroklorid) egészítették ki az aktív kezelési karon részt vevő betegcsoport azon felében, akik nem reagáltak megfelelően a kezelésre, és a 32 mg naltrexon-hidroklorid /360 mg bupropion-hidroklorid vs. placebo mellett bekövetkező testtömeg-változást mint elsődleges végpontot hasonlították össze a 28. héten. A naltrexon/bupropion III. fázisú vizsgálatai során a 4536 vizsgálati alanyból álló teljes populáció 25%-ánál állt fenn hypertonia, 33%-ánál volt 100 mg/dl (5,6 mmol/l) vagy ezt meghaladó az éhomi vércukorszint a vizsgálat kezdetén, 54%-ának volt dyslipidaemiája a vizsgálatba való belépésekor, és 11%-ának volt 2-es típusú diabetese. Az összevont III. fázisú vizsgálatokban a betegek átlagos életkora 46 év volt, 83%-uk volt nő, 77%-uk fehér bőrű, 18%-uk fekete bőrű, 5%-uk pedig egyéb rasszba tartozott. Az átlagos kiindulási BMI 36 kg/m2 volt, az átlagos derékkörfogat pedig 110 cm. A két elsődleges társvégpont a testtömegben a kiindulási értékhez képest bekövetkezett százalékos változás, valamint a teljes testtömegben legalább 5%-os csökkenést elérő vizsgálati alanyok aránya volt. A testtömegben bekövetkező átlagos változás adatainak összefoglalói a kezelésbe bevont (intent-to-treat - ITT) populációban, - amelybe meghatározás szerint azok a vizsgálati alanyok tartoztak, akiket randomizáltak, és akiknél rendelkezésre állt egy kiindulási, valamint legalább egy, kiindulás utáni testtömegmérés a meghatározott kezelési szakasz során - a hiányzó adatok utolsó mért értékkel történő pótlásával (last observation carried forward - LOCF) végzett elemzés, valamint a kezelést befejezők elemzésének adatait tükrözik. A testtömegükben legalább 5%-os vagy 10%-os csökkenést elérő vizsgálati alanyok arányait bemutató összefoglalásokhoz valamennyi randomizált vizsgálati alany bevonásával, a hiányzó adatok kiindulási értékkel történő pótlásával (baseline observation carried forward - BOCF) végezték az elemzést. Az adherencia összességében hasonló volt a vizsgálatok között, és hasonló volt a kezelési csoportok között. A kezelési adherencia ráták az összevont III. fázisú vizsgálatok esetében a következők voltak: 67% az NB- vs. 74% a placebokaron a 16. héten, 63% az NB- vs. 65% a placebokaron a 26. héten, 55% az NB- vs. 55% a placebokaron az 52. héten. Amint a 2. táblázatban látható, az NB-301 vizsgálatban a naltrexon/bupropion kombinációval végzett kezelés mellett a vizsgálati alanyok átlagos százalékos testtömegcsökkenése -5,4% volt, míg a placebóval kezelt vizsgálati alanyoknál -1,3%. A kiindulási testtömeg legalább 5%-os csökkenését nagyobb gyakorisággal figyelték meg naltrexon/bupropion kombinációval kezelteknél (31%), mint placebo mellett (12%) (3. táblázat). Kifejezettebb testtömegcsökkenést észleltek azon vizsgálati alanyok csoportjában, akik befejezték az 56 hetes naltrexon/bupropion-kezelést (-8,1%), mint azoknál, akik placebót kaptak (-1,8%). Hasonló eredményeket figyeltek meg a hasonló felépítésű NB-303 vizsgálatban, melynek során az elsődleges végpont 28. heti értékelése során a naltrexon/bupropion kombinációval kezelt vizsgálati alanyoknál jelentős testtömegcsökkenést észleltek a placebóval kezeltekhez képest, amely a kiindulástól számított 56 héten át fennmaradt (3. táblázat). A naltrexon/bupropion kombinációt intenzív viselkedésmódosító tanácsadással együtt alkalmazva is értékelték a NB-302 számú vizsgálatban. A korábbiakkal összhangban, a kiinduláshoz képest nagyobb mértékű átlagos testtömegcsökkenést észleltek az 56. héten a naltrexon/bupropion-kezelés mellett (-8,1%), mint az NB-301 számú vizsgálatban (-5,4%), valamint placebo mellett (-4,9%), mint az NB-301 vizsgálatban (-1,3%). A 2-es típusú diabetes mellitusban szenvedő, elhízott és túlsúlyos vizsgálati alanyoknál megfigyelt kezelési hatások (NB-304 számú vizsgálat) valamelyest kevésbé voltak kifejezettek, mint a többi III. fázisú vizsgálatokban észlelt hatások. Ebben a populációban a naltrexon/bupropion (-3,7%) szignifikánsan (p<0,001) hatásosabb volt, mint a placebokezelés (-1,7%). 3. táblázat. Átlagos testtömegcsökkenés (%-os változás) a kiindulástól az 56. hétig a naltrexon/bupropion (NB) kombinációval végzett III. fázisú, NB-301, NB-302, és NB-304 vizsgálatban, illetve a kiindulástól a 28. hétig a III. fázisú NB-303 számú vizsgálatban 56. heti adatok 28. heti adatok NB-301 NB-302 NB-304 NB-303 NB PBO NB PBO NB PBO NB PBO Kezelésbe bevont (Intent-to-treat) elemzési csoport+ N 538 536 565 196 321 166 943 474 Kiindulás (kg) 99,8 99,5 100,3 101,8 104,2 105,3 100,4 99,4 LS átlag (95%-os CI) %-os változása a kiinduláshoz képest -5,4* (-6,0; - 4,8) -1,3 (-1,9; - 0,7) -8,1* (-8.8; - 7,4) -4,9 (-6.1; - 3,7) -3,7* (-4,3; - 3,1) -1,7 (-2,5; - 0,9) -5,7* (-6,1; - 5,3) -1,9 (-2,4; - 1,4) A kezelést befejezők elemzési csoportja++ N 296 290 301 106 175 100 619 319 Kiindulás (kg) 99,8 99,2 101,2 100,4 107,0 105,1 101,2 99,0 LS átlag (95%-os CI) %-os változása a kiinduláshoz képest -8,1 (-9,0; - 7,2) -1,8 (-2,7; - 0,9) -11,5 (-12,6; - 10,4) -7,3 (-9,0; - 5,6) -5,9 (-6,8; - 5,0) -2,2 (-3,4; - 1,0) -7,8 (-8,3; - 7,3) -2,4 (-3,0; - 1,8) CI, konfidencia-intervallum; LS: legkisebb négyzet (Least Squares). 95%-os konfidencia-intervallumok az LS átlag ±1,96 x standard hiba alapján számítva. + Azok a vizsgálati alanyok, akiket randomizáltak, és akiknél rendelkezésre állt egy kiindulási, valamint legalább egy kiindulás utáni testtömegmérés a meghatározott kezelési szakasz során. Az eredmények a hiányzó adatok utolsó mért értékkel történő helyettesítésén (LOCF) alapulnak. ++ Azok a vizsgálati alanyok, akiknél rendelkezésre áll egy kiindulási, valamint egy kiindulás utáni testtömegmérés, és akik befejezték az 56 hetes (NB-301, NB-302 és NB-304 vizsgálat) vagy 28 hetes (NB-303) kezelést. * Különbség placebóhoz képest, p<0,001 Az NB-301, NB-302 és NB-303 vizsgálatot elhízott vagy túlsúlyos, vagy társbetegségekkel rendelkező elhízott vizsgálati alanyok bevonásával végezték. Az NB-302 vizsgálat részét képezte egy intenzívebb viselkedésmódosító program, míg az NB-303 vizsgálat elsődleges végpontját a 28. héten értékelték, hogy lehetőség legyen a különböző adagokra történő újrarandomizálásra a vizsgálat későbbi részében. Az NB-304 vizsgálatot olyan vizsgálati alanyok bevonásával végeztek, akik túlsúlyosak vagy elhízottak voltak, és 2-es típusú diabetes mellitusuk volt. A kiindulási értékhez képest legalább 5%-os vagy 10%-os testtömegcsökkenést elérő vizsgálati alanyok százalékos aránya mind a négy III. fázisú obesitas vizsgálatban magasabb volt a naltrexon/bupropion kombinációval végzett kezelés mellett, mint placebo alkalmazása mellett (4. táblázat). 4. táblázat. Azon vizsgálati alanyok százalékos (%) aránya, akik legalább 5%-os vagy 10%-os testtömegcsökkenést értek el a kiindulástól az 56. hétre a III. fázisú NB-301, NB-302 és NB-304 vizsgálatban, illetve a kiindulástól a 28. hétre a III. fázisú NB-303 vizsgálatban 56. heti adatok 28. heti adatok NB-301 NB-302 NB-304 NB-303 NB PBO NB PBO NB PBO NB PBO Randomizált populáció+ N 583 581 591 202 335 170 1001 495 ?5%-os testtömegcsökkenés 31* 12 46** 34 28* 14 42* 14 ?10%-os testtömegcsökkenés 17* 5 30* 17 13** 5 22* 6 A kezelést befejezők++ N 296 290 301 106 175 100 619 319 ?5%-os testtömegcsökkenés 62 23 80 60 53 24 69 22 ?10%-os testtömegcsökkenés 34 11 55 30 26 8 36 9 + A hiányzó adat kiindulási értékkel történő helyettesítésén (BOCF) alapul. ++ Azok a vizsgálati alanyok, akiknél ren | 
