Mediris

Farmakológia

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: alkil-szulfonátok, ATC kód: L01AB01

Hatásmechanizmus
A buszulfán erős citotoxikus és kétfunkciós alkilezőszer. Vizes közegben a metánszulfonát-csoportok felszabadulása karbónium-ionokat eredményez, melyek képesek alkilálni a DNS-t, amit a citotoxikus hatás fontos biológiai mechanizmusának vélnek.

Klinikai hatásosság és biztonságosság
Buszulfán ciklofoszfamiddal vagy melfalánnal kombinálva
Felnőttek
A BuCy2 sémában ciklofoszfamiddal kombinációban, hagyományos allogén és/vagy autológ HPCT előtt alkalmazott buszulfán biztonságosságát és hatásosságát két klinikai vizsgálat alapján dokumentálták (OMC-BUS-4 és OMC-BUS-3).

Két prospektív, egykarú, nyílt elrendezésű, nem kontrollos fázis II vizsgálatot végeztek haematológiai betegségben szenvedő betegek bevonásával, akiknek a többsége előrehaladott stádiumú betegségben szenvedett.

A betegségek között szerepelt akut leukaemia első remisszió után, első vagy további relapszusa, magas rizikójú első remisszió, vagy az indukció sikertelensége; krónikus myeloid leukémia krónikus vagy előrehaladott fázisa; elsődleges refrakter vagy rezisztens kiújult Hodgkin-kór vagy non-Hodgkin lymphoma és myelodysplasiás szindróma.

A betegek 0,8 mg/ttkg buszulfánt kaptak infúzióban 6 óránként, összesen 16 dózisban, majd naponta egyszer, két napon át 60 mg/ttkg ciklofoszfamidot (BuCy2 séma).
A primer hatásossági paraméterek ezekben a vizsgálatokban a myeloablatio, a transzplantátum megtapadása, a kiújulás és a túlélés voltak.
Mindkét vizsgálatban az összes beteg megkapta a 16 adagból álló buszulfán adagolási rend mind a 16 adagját. Buszulfán okozta mellékhatások miatt egyetlen beteg kezelését sem kellett megszakítani.

Minden betegnél kifejezett myelosupressio lépett fel. A 0,5×109/l-t meghaladó abszolút neutrofilszám (ANC) eléréséig eltelt idő allogén transzplantált betegeknél (OMC-BUS-4) 13 nap (tartomány: 9-29 nap), autolog traszplantált betegeknél (OMC-BUS-3) pedig 10 nap (tartomány: 8-19 nap) volt. A graft valamennyi értékelhető betegnél megtapadt. Sem primer, sem szekunder graft kilökődés nem fordult elő. Allotranszplantált betegeknél a transzplantációt követő 100 nap elteltével az összhalálozás 13% (8/61), míg a relapszus nélküli halálozás 10% (6/61) volt. Ugyanezen idő alatt az autotranszplantált betegeknél nem fordult elő haláleset.

Gyermekek és serdülők
A BuCy4 sémában ciklofoszfamiddal vagy a BuMel sémában melfalánnal kombinációban, hagyományos allogén és/vagy autológ HPCT előtt alkalmazott buszulfán biztonságosságát és hatásosságát az F60002 IN 101 G0 klinikai vizsgálat alapján dokumentálták.
A betegek a 4.2. pontban leírtak adagolás szerint kapták a gyógyszert.
Minden betegnél kifejezett myelosupressio lépett fel. Az 0,5×109/l-t meghaladó abszolút neutrofilszám (ANC) eléréséig eltelt idő allogén transzplantált betegeknél 21 nap (tartomány: 12-47 nap), autolog traszplantált betegeknél pedig 11 nap (tartomány: 10-15 nap) volt. A graft valamennyi gyermeknél megtapadt. Sem primer, sem szekunder graft kilökődés nem fordult elő. Az allogén transzplantáción átesett betegek 93%-a teljes kiméra állapotot mutatott. A transzplantáció utáni első 100 napban és egy évben nem fordult elő a kezelési séma okozta haláleset.

Buszulfán fludarabinnal (FB) kombinálva
Felnőttek
A fludarabinnal (FB) kombinációban, allogén HPCT előtt alkalmazott buszulfán biztonságosságát és hatásosságát a szakirodalomban publikált 7 olyan vizsgálat áttekintése alapján dokumentálták, amelyekbe 731, myeloid és lymphoid rosszindulatú daganatos betegségben szenvedő beteget vontak be, és a beszámolók szerint napi egy intravénás buszulfán-infúziót kaptak a napi négy dózis helyett.

A betegek kondicionáló kezelést kaptak, amelyben a fludarabin adását azonnal napi egyszeri dózisban 3,2 mg/ttkg buszulfán követte, 2 vagy 3 egymást követő napon át. A buszulfán betegenkénti összdózisa 6,4 mg/ttkg és 9,6 mg/ttkg közé esett.
Az FB kombináció kielégítő myeloablatiót tett lehetővé, amely a buszulfán-infúzió alkalmazási napjai számának változtatása útján, a kondicionálás intenzitásával modulálható. A vizsgálatok többségében a betegek 80-100%-ánál a graft gyors és teljes megtapadásról számoltak be. A legtöbb publikáció teljes donor kiméra állapot kialakulásáról számolt be a 30. nap után a betegek 90-100%-ánál. A hosszú távú kimenetel megerősítette, hogy a hatásosság váratlan hatások fellépése nélkül fennmaradt.

Elérhetővé váltak egy közelmúltban befejezett prospektív, multicentrikus, fázis II vizsgálat adatai, amelyet 80, 18-65 éves, különféle haematológiai rosszindulatú daganatos betegségekkel diagnosztizált beteg bevonásával végeztek, akik FB (3 nap buszulfán) csökkentett intenzitású kondicionáló séma alkalmazásával végzett allogén vérképzősejt-transzplantáción (allo-HCT) estek át. Ebben a vizsgálatban egy kivételével az összes betegnél megtapadt a graft az allo-HCT után 15 napos medián időtartam elteltével (tartomány: 10-23 nap). A neutrophil granulocytaszám rendeződésének kumulatív incidenciája a 28. napon 98,8% volt (95% CI, 85,7-99,9%). A thrombocyták megtapadása az allo-HCT után 9 napos (tartomány: 1-16) medián időtartam elteltével jelentkezett.

A 2 éves összesített túlélés (OS) aránya 61,9% (95% CI, 51,1-72,7%)] volt. A 2 év alatt az NRM kumulatív előfordulása 11,3% volt (95% CI, 5,5-19,3%), és az allo-HCT-ből történő relapszus vagy progresszió 43,8% volt (95CI, 31,1-55,7%). A 2 év alatt a betegségmentes túlélés (DFS) Kaplan-Meier-féle becslése 49,9% volt (95% CI, 32,6-72,7).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Vizsgálták a buszulfán farmakokinetikai tulajdonságait. A biotranszformációra és eliminációra vonatkozóan bemutatott adatok oralis buszulfán-kezelésből származnak.

Farmakokinetika felnőtteknél
Felszívódás
Az intravénás buszulfán farmakokinetikáját 124 értékelhető betegnél tanulmányozták, 4 napon keresztül adott összesen 16 dózis 2 órás intravénás infúziót követően. A buszulfán intravénás infúzióban történő beadása után a dózis azonnali és teljes biohasznosulása volt megállapítható. Az oralisan 1 mg/ttkg, illetve intravénásan 0,8 mg/ttkg buszulfánnal kezelt felnőtt betegek plazmakoncentrációit összehasonlítva hasonló expozíciókat észleltek a vérben. Egy 102 beteg bevonásával végzett populációs farmakokinetikai elemzés során a buszulfán-expozíció kismértékű variabilitását észlelték a betegek között (CV = 21%) és az egyes betegek esetén (CV = 12%).

Eloszlás
A végső Vz eloszlási térfogat 0,62-0,85 l/ttkg volt.
A cerebrospinalis folyadékban mért buszulfán-koncentrációk hasonlóak voltak a plazmában mért értékekhez, bár ezek a koncentrációk valószínűleg elégtelenek daganatellenes hatás kifejtéséhez.
A plazmafehérjékhez való reverzibilis kötődés kb. 7% volt, míg az irreverzibilis kötődés - elsősorban az albuminhoz - 32% körül mozgott.

Biotranszformáció
A buszulfán főleg a glutation- (spontán és glutation-S-transzferáz által közvetített) konjugáción keresztül metabolizálódik. Ezután a glutation-konjugátum oxidáció révén tovább metabolizálódik a májban. A metabolitok egyike sem járul hozzá jelentős mértékben a hatásossághoz vagy a toxicitáshoz.

Elimináció
A plazmában a teljes clearance 2,25 és 2,74 ml/perc/ttkg között mozog. A terminális felezési idő 2,8-3,9 óra. A beadott dózis kb. 30%-a ürül 48 órán át a vizelettel, melyből 1% változatlan buszulfán formájában. A széklettel történő ürülés elhanyagolható. Az inkomplett ürülést az irreverzibilis fehérjekötődés magyarázhatja. Nem zárható ki a hosszan tartó metabolitok együtthatása.

Linearitás
A buszulfán-expozíció dózisarányos növekedését figyelték meg 1 mg/ttkg-ig terjedő intravénás buszulfán adagok alkalmazásáig.

Összehasonlítva a napi négy kezelésből álló sémával, a napi egyszeri adagolási sémát magasabb csúcskoncentráció, az egymást követő beadások között a hatóanyag-akkumuláció hiánya és egy kimosási időszak (keringő buszulfán-koncentráció nélkül) jellemzi. A szakirodalom áttekintése lehetővé tette a farmakokinetikai adatok - akár ugyanazon vizsgálaton belüli, akár a vizsgálatok közötti - összehasonlítását, melynek során változatlan, a dózistól független farmakokinetikai paramétereket igazoltak az adagolástól vagy az adagolási rendtől függetlenül. Úgy tűnik, hogy az ajánlott intravénás buszulfán-dózis - akár egyszeri infúzióban (3,2 mg/ttkg), akár 4 részre elosztott infúzióban (0,8 mg/ttkg) alkalmazták - egyenértékű napi plazmaexpozíciót eredményez, hasonló betegek közötti és adott betegen belüli variabilitással. Ennek eredményeként az intravénás buszulfán AUC-kontroll a terápiás ablakon belül nem módosult, és a két kezelési séma között hasonló célzott hatékonyságot illusztráltak.

Farmakokinetikai/farmakodinámiás összefüggések
A buszulfánnal kapcsolatos szakirodalom szerint a terápiás AUC-ablak 900-1500 mikromol/l×perc alkalmazásonként (egyenértékű napi 3600 és 6000 mikromol/l×perc közötti expozícióval). A 80 mg/ttkg buszulfán napi négyszeri, intravénás alkalmazásával végzett klinikai vizsgálatokban az AUC-értékek a betegek 90%-ánál voltak az AUC felső határa (1500 mikromol/l×perc) alatt, és legalább 80%-uknál voltak a terápiás céltartományon (900-1500 mikromol/l×perc) belül. Hasonló arányban sikerült elérni a céltartományt intravénás buszulfán 3,2 mg/ttkg-os adagjának napi egyszeri alkalmazását követően, a 3600-6000 mikromol/l×perces tartományon belüli napi expozíció mellett.

Speciális betegpopulációk
Máj- vagy vesekárosodás
A veseműködési zavar intravénás buszulfán-diszpozícióra kifejtett hatásait nem vizsgálták.
A májfunkciós zavar intravénás buszulfán-diszpozícióra gyakorolt hatásait szintén nem vizsgálták.
Mindazonáltal a májtoxicitás kockázata ebben a betegcsoportban fokozott lehet.
Hatvan évesnél idősebb betegek intravénás buszulfán-kezeléséből nyert adatok alapján nem volt bizonyítható az életkor buszulfán-clearance-re gyakorolt hatása.

Gyermekek és serdülők
Gyermekeknél <6 hónapostól 17 éves korig a clearance folyamatos eloszlást mutatott a 2,52-3,97 ml/perc/ttkg tartományban. A terminális felezési idő 2,24-tól 2,5 óráig terjedt. A plazmaexpozíció betegek közötti variabilitása 20% alatti, adott betegen belüli variabilitása pedig 10% alatti volt. Populációs farmakokinetikai elemzést végeztek egy 205 gyermekből álló mintán, amelyben megfelelő volt a betegek eloszlása a testtömeg (3,5-62,5 kg), valamint a biológiai és a betegségre vonatkozó jellemzők (malignus vagy nem malignus) tekintetében, ezáltal jól reprezentálta a HPCT-n áteső gyermekek nagyfokú heterogenitását. A vizsgálat azt igazolta, hogy gyermekeknél a buszulfán farmakokinetikai variabilitásáért elsősorban felelős kovariáns a testtömeg, megelőzve a testfelszínt és az életkort. A 4.2 pontban részletezett, gyermekeknek ajánlott adagolással a 9 kg-ot elérő vagy meghaladó testtömegű gyermekek 70-90%-ánál érhető el a terápiás tartomány (900-1500 mikromol/l×perc). A 9 kg alatti gyermekeknél azonban nagyobb variabilitást tapasztaltak, melynek következtében a gyermekek 60%-ánál volt elérhető a terápiás tartomány (900-1500 mikromol/l×perc). A 9 kg alatti gyermekek terápiás tartományt el nem elérő 40%-a esetében az AUC egyenlő arányban oszlott meg a határértékek alatt, illetve felett, tehát 20% volt 900 mikromol/l×perc alatt és 20% 1500 mikromol/l×perc felett, 1 mg/ttkg dózist követően. Ebben a tekintetben a 9 kg alatti gyermekeknél, főleg a nagyon fiatal gyermekek vagy újszülöttek esetén a buszulfán plazmakoncentrációjának a dózismódosítás érdekében történő monitorozása (terápiás gyógyszerszint-monitorozás) javíthatja a buszulfán célzott hatékonyságát.

Farmakokinetikai/farmakodinámiás összefüggések:
Az a tény, hogy a fázis II vizsgálatok során minden betegnél sikerült elérni a graft megtapadását, arra utal, hogy az AUC-céltartományok megfelelőek. A VOD előfordulása nem volt összefüggésben a túlzott expozícióval. Farmakokinetikai/farmakodinámiás összefüggést figyeltek meg a stomatitis és az AUC-értékek között autológ HPCT-n áteső betegeknél, valamint a bilirubinszint emelkedése és az AUC-értékek között az autológ és allogén HPCT-n áteső betegek összevont elemzése során.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A buszulfán mutagén és klasztogén hatású. A buszulfán mutagénnek bizonyult Salmonella typhimurium, Drosophila melanogaster és árpa esetén. A buszulfán kromoszóma-elváltozásokat idézett elő in vitro (rágcsáló- és humán sejtekben) és in vivo (rágcsálókban és emberben). Oralis buszulfán-kezelésben részesülő betegektől származó sejtekben különféle kromoszómaelváltozásokat figyeltek meg.

A buszulfán olyan vegyületcsoportba tartozik, melyek hatásmechanizmusuk alapján potenciális karcinogének. Humán adatok alapján a Nemzetközi Rákkutatási Ügynökség (IARC) a buszulfánt a humán karcinogének közé sorolta. A WHO arra a következtetésre jutott, hogy ok-okozati összefüggés van a buszulfán-expozíció és a rák között. Állatkísérleti adatok alátámasztják a buszulfán karcinogén potenciálját. Egereknek beadott intravénás buszulfán szignifikánsan növelte a thymus- és a petefészekrák előfordulási gyakoriságát.

A buszulfán patkányoknál, egereknél és nyulaknál teratogén hatású. A malformációk és rendellenességek között szerepelnek a musculoskeletalis rendszert érintő jelentős elváltozások, a testsúly és a testméret megnövekedése. Vemhes patkányoknál a buszulfán sterilitást eredményezett mind a hím-, mind a nőstény ivadékokban, a herékben és a petefészkekben hiányzó csírasejtek miatt. A buszulfán rágcsálókban sterilitást okozott. A buszulfán elpusztította a nőstény patkányok oocytáit, és a hím patkányokban és hörcsögökben sterilitást idézett elő.

A dimetilacetamid (DMA) ismételt dózisai májtoxicitás jeleit idézték elő, elsőként a klinikai enzimek szérumszintjei emelkedtek, amit a májsejtek kórszövettani elváltozásai követtek. Magasabb dózisok májnekrózist válthatnak ki, és egyszeri magas gyógyszerexpozíciókat követően májkárosodás figyelhető meg.

A DMA patkányokban teratogén hatású. A DMA napi 400 mg/ttkg-os dózisainak organogenezis alatti alkalmazása jelentős fejlődési rendellenességeket idézett elő. Ezek között szerepeltek a szív és/vagy nagyerek súlyos elváltozásai: közös truncus arteriosus ductus arteriosus nélkül, a truncus pulmonalis és a tüdőartériák coarctatiója, a szív intraventriclaris defektusai. Egyéb gyakori elváltozás volt a szájpadhasadék, anasarca, valamint a csigolyák és bordák elváltozásai. A DMA hím és nőstény rágcsálóknál csökkenti a termékenységet. A gesztáció 4. napján adott egyszeri sc. 2,2 g/ttkg-os dózis a vizsgált hörcsögök 100%-ánál terminálta a vemhességet. Patkányoknál a DMA 450 mg/ttkg-os napi dózisa 9 nap után inaktív spermatogenezist okozott.