Mediris

Farmakológia

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Pertussis, tisztított antigén, kombinációban toxoidokkal, ATC kód: J07AJ52

Klinikai vizsgálatok

Az ADACEL-lel végzett védőoltás után egy hónappal 265 gyermek, 527 serdülő és 743 felnőtt esetében megfigyelt immunválaszt az alábbi táblázatban tüntettük fel:

2. táblázat: Immunválasz egy hónappal az ADACEL-lel végzett védőoltás után gyermekek, serdülőkorúak és felnőttek esetében

Antitest
Kritérium
Gyermekek
(4-6 évesek)1
(N=265)
%
Serdülőkorúak
(11-17 évesek)2
(N=527)
%
Felnőttek
(18- 64 évesek)2
(N=743)
%
Diftéria (SN, NE/ml)
?0,1
100
99,8
94,1
Tetanusz (ELISA, NE/ml vagy EE/ml)
?0,1
100
100
100
Pertusszisz (ELISA, EE/ml)
PT FHA PRN FIM
Emlékeztető válasz3

91,9
88,1
94,6
94,3
92,0
85,6
94,5
94,9
84,4
82,7
93,8
85,9

DTaP (diftéria toxoid [gyermekgyógyászati adag], tetanusz és acelluláris pertusszisz); ELISA: enzimhez kötött ellenanyag-vizsgálat (enzyme linked immunoassay); EE: ELISA egység; NE: nemzetközi egység; N: alanyok száma, akiknél rendelkezésre álltak adatok; SN: szeroneutralizáció.
1 Td508 vizsgálatot Kanadában végezték 4-6 éves gyermekek bevonásával.
2 Td506 vizsgálatot az Amerikai Egyesült Államokban végezték 11-17 éves serdülők és 18-64 éves felnőttek bevonásával.
3 A Td508 vizsgálatban azoknál a gyermekeknél, akik korábban 2, 4, 6 és 18 hónapos korukban DTaP alapimmunizálásban részesültek, az emlékeztető választ a pertusszisz elleni antitestek koncentrációjának négyszeres emelkedésében határozták meg. Serdülőkorúak és felnőttek esetében a Td506 vizsgálatban az emlékeztető válasz meghatározása: a pertusszisz elleni antitestek koncentrációjának kétszeres emelkedése a védőoltás előtt nagy antitest-koncentrációjú, és négyszeres emelkedése a védőoltás előtt kis antitest-koncentrációjú résztvevők körében.

Kimutatták, hogy az ADACEL biztonságossága és immunitáskeltő hatása felnőttek és serdülőkorúak esetében az azonos mennyiségű tetanusz és diftéria toxoidot tartalmazó diftéria-tetanusz (Td) adszorbeált oltóanyag felnőtteknek szánt formájának egyszeri adagja kapcsán megfigyelthez hasonló.

A pertusszisz elleni védelem szerológiai megfelelőit nem határozták meg. Összehasonlítva az 1992 és 1996 között Svédországban lefolytatott (Sweden I) pertusszisz elleni hatékonyságvizsgálatok adataival, ahol a Sanofi Pasteur acelluláris pertusszisz DTaP csecsemőknek szánt formájával végzett alapimmunizálás 85%-os hatékonyságát igazolták a pertusszisz betegség elleni védelemben, az ADACEL által kiváltott immunválaszt védő hatásúnak tekintik. Felnőttek és serdülőkorúak esetében az ADACEL emlékeztető oltás után valamennyi antigén elleni antitestszint meghaladta a hatékonysági vizsgálaton belüli, otthoni kontakt részvizsgálatban megfigyelt szinteket.

3. táblázat: A pertusszisz antitest GMC megfigyelt aránya felnőttek és serdülőkorúak esetében egy hónappal az ADACEL egy adagja után, a Sweden I hatékonyságvizsgálat során a csecsemők esetében DTaP-val (PPI népesség) 2, 4 és 6 hónapos korban végzett immunizálást követővel összehasonlítva

Serdülők
(11-17 évesek)2

Felnőttek
(18-64 évesek)2

ADACEL/DTaP3
GMC arányok
(95%-os CI)4
ADACEL/DTaP3
GMC arányok
(95%-os CI)
Résztvevők
N=524-526
N=741
Anti-PT
3,6
(2,8; 4,5)

2,1
(1,6; 2,7)
Anti-FHA
5,4
(4,5; 6,5)
4,8
(3,9; 5,9)
Anti-PRN
3,2
(2,5; 4,1)
3,2
(2,3; 4,4)
Anti-FIM
5,3
(3,9; 7,1)
2,5
(1,8; 3,5)

DTaP: diftéria toxoid [gyermekgyógyászati adag], tetanusz és acelluláris pertusszisz; GMC: koncentrációk mértani átlaga; N: alanyok száma, akiknél rendelkezésre álltak adatok; PPI: immunogenitás protokoll szerint
1 Kiválasztható alanyok, akiknél az immunogenitása adatok rendelkezésre álltak.
2 A Td506 vizsgálatot az Amerikai Egyesült Államokban végezték 11-17 éves serdülők és 18-64 éves felnőttek bevonásával. Az ELISA egységekkel mért antitest GMC értékeket a csecsemők, a serdülőkorúak és a felnőttek esetében külön számolták ki.
3 N = 80, a csecsemők száma, akik 2, 4 és 6 hónapos korban DTaP-t kaptak, a harmadik adag utáni rendelkezésre álló adatokkal (a Sweden I hatékonyságvizsgálatból származó szérumokat a Td506-os klinikai vizsgálatból származó mintákkal egyidejűleg vizsgálták).
4 Az ADACEL utáni GMC értékek nem maradtak el a DTaP-t követő GMC értékek mögött (az ADACEL-re vonatkozó GMC arány 95%-os megbízhatósági tartományának alsó határa osztva a DTaP-vel nagyobb 0,67-nél).

Ellenanyag-perzisztencia

Szerológiai utánkövetéses vizsgálatokat végeztek 3, 5 és 10 évvel később azoknál, akiket korábban az ADACEL egyszeri emlékeztető adagjával immunizáltak. A szeroprotekció perzisztenciáját a diftéria, tetanusz és szamárköhögés szeropozitivitására vonatkozó adatokat a 4. táblázat foglalja össze.

4. táblázat: A szeroprotekció/szeropozitivitási arány (%) perzisztenciája gyermekek, serdülők és felnőttek esetében az ADACEL beadása után 3, 5 és 10 évvel (PPI népesség1)

Gyermekek (4-6 év)2
Serdülők
(11-17 év)3
Felnőttek
(18-64 év)3
Az Adacel beadása után eltelt idő
5 év
3 év
5 év
10 év
3 év
5 év
10 év
Résztvevők
n=128-150
n=300
n=204-206
n=28-39
n=292
n=237-238
n=120-136
Antitest
% Szeroprotekció/Szeropozitivitás
Diftéria
(SN, NE/ml)
? 0,1
86,0
97,0
95,1
94,9
81,2
81,1
84,6

? 0,01
100
100
100
100
95,2
93,7
99,3
Tetanusz
(ELISA, NE/ml)
? 0,1
97,3
100
100
100
99,0
97,1
100
Pertusszisz
(ELISA, EE/ml)
szeropozitivitás4

PT

63,3
97,3
85,4
82,1
94,2
89,1
85,8
FHA

97,3
100
99,5
100
99,3
100
100
PRN

95,3
99,7
98,5
100
98,6
97,1
99,3
FIM

98,7
98,3
99,5
100
93,5
99,6
98,5

ELISA: enzimhez kötött ellenanyag-vizsgálat; EE: ELISA egység; NE: nemzetközi egység; N: résztvevők száma, akiknél rendelkezésre álltak adatok; PPI: immunogenitás protokoll szerint; SN: szeroneutralizáció;
1 A kiválasztható alanyok, akiknél legalább egy antitestre rendelkezésre állt immunogenitási adat a megadott időpontban.
2 A Td508 vizsgálatot Kanadában végezték 4-6 éves gyermekek bevonásával.
3 A Td506 vizsgálatot az Amerikai Egyesült Államokban végezték 11-17 éves serdülők és 18-64 éves felnőttek bevonásával
4 Azoknak a résztvevőknek a százalékos aránya, akik a következő antitest szintekkel rendelkeztek: ? 5 EE/ml PT, ? 3 EE/ml FHA, PRN, és ? 17 EE/ml FIM a 3 éves utánkövetés esetén; ? 4 EE/ml PT, PRN és FIM, és ? 3 EE/ml FHA 5 és 10 éves utánkövetés esetén.

Immunogenitás korábban nem oltott vagy ismeretlen oltási státuszú alanyoknál
Azt követően, hogy az ADACEL POLIO (Tdap-IPV; az ADACEL-lel azonos mennyiségű tetanusz, diftéria és pertusszisz antigént tartalmaz) egy adagját beadták 330, 40. életévüket betöltött felnőttnek, akik az elmúlt 20 évben semmilyen diftéria és tetanusz tartalmú vakcinát nem kaptak:
* a felnőttek ?95,8%-a volt szeropozitív (? 5 EE/ml) a vakcinában levő összes pertusszisz antigén elleni ellenanyagra nézve,
* a ?0,1 NE/ml küszöbértéken 82,4%-nál, a ?0,01 NE/ml küszöbértéken 92,7%-nál állt fenn szeroprotekció a diftéria ellen,
* a ?0,1 NE/ml küszöbértéken 98,5%-nál, a ?0,01 NE/ml küszöbértéken 99,7%-nál állt fenn szeroprotekció a tetanusz ellen,
* és a ?1:8 hígítási küszöbértéknél ?98,8%-nál állt fenn szeroprotekció a poliovírusok (1-es, 2-es és 3-as típus) ellen.

Azt követően, hogy az első adag után egy és hat hónappal a diftéria, tetanusz és poliovírus tartalmú vakcina két további adagját beadták a 316 alanynak, a szeroprotekció aránya diftéria ellen 94,6% és 100% (?0,1, illetve ? 0,01 NE/ml), tetanusz ellen 100% (?0,1 NE/ml), poliovírus (1-es, 2-es és 3-as típus) ellen pedig 100% (?1:8 hígítás) volt.

Immunogenitás a védőoltás emlékeztető adagjának beadását követően

Az ADACEL immunogenitását értékelték az ADACEL vagy az ADACEL POLIO előző adagjának alkalmazása után 10 évvel később beadott emlékeztető oltás esetében.
Egy hónappal a vakcinációt követően a vizsgálat résztvevőinek ? 98,5%-ánál alakult ki szeroprotektív diftéria és tetanusz ellenanyagszint (? 0,1 NE/ml), és ? 84%-uknál alakult ki emlékeztető válasz a pertusszisz antigénekre. (Pertusszisz emlékeztető válaszról beszélünk akkor, ha az oltás beadása után kialakult ellenanyag-koncentráció legalább négyszerese a legkisebb mérhető mennyiségnek (LMM) abban az esetben, ha a vakcináció előtt nem volt mérhető ellenanyagszint; VAGY az oltás beadása után kialakult ellenanyag-koncentráció legalább négyszerese a legkisebb mérhető mennyiségnek abban az esetben, ha a vakcináció előtt volt mérhető ellenanyagszint, de az nem haladta meg a legkisebb mérhető mennyiség négyszeresét; VAGY nagyobb, mint a legkisebb mérhető mennyiségnek kétszerese abban az esetben, ha a vakcináció előtt mérhető ellenanyag mennyisége nagyobb volt, mint a legkisebb mérhető mennyiség négyszerese.)

A szerológiai utánkövetés és az ismételt vakcináció adatai alapján az ADACEL alkalmazható a dT oltás helyett a diftéria és tetanusz elleni védettség megerősítésén túl a pertusszisz elleni védelem megerősítésére is.

Immunogenitás terhes nők esetében
Terhes nőknél a pertusszisz antitestválasz általában hasonló a nem terhes nőknél tapasztaltakhoz. Az antitesteknek a fejlődő magzatba történő átjutásához optimálisan a terhesség második és harmadik trimeszterében adott oltás a megfelelő.

Csecsemők pertusszisz elleni immunogenitása (3 hónapos korig), akiknek az édesanyja terhesség alatt kapott védőoltást
Két randomizált, kontrollos vizsgálat publikált adatai szerint a pertusszisz antitestek koncentrációja magasabb születéskor és 2 hónapos korban (azaz a pertusszisz elleni alapimmunizálás megkezdése előtt) azoknál a csecsemőknél, akiknek az édesanyja a terhesség alatt kapott ADACEL-t, azokhoz a csecsemőkéhez képest, akiknek az édesanyja terhesség alatt nem kapott pertusszisz elleni oltást.
Az első vizsgálatban 33 terhes nő kapott ADACEL-t, és 15-en placebóként sóoldatot a terhesség 30 - 32. hetében. Az oltásban részesült nők csecsemőinél a PT, FHA, PRN, és FIM antigének elleni pertusszisz antitestek koncentrációjának mértani átlaga (GMC) EE/ml-ben mérve 68,8; 234,2; 226,8; és 1867,0 volt születéskor, illetve 20,6; 99,1; 75,7, és 510,4 2 hónapos korban. A kontrollcsoportba tartozó csecsemőknél ezek a GMC-értékek a következők voltak: születéskor 14,0; 25,1; 14,4, és 2 hónapos korban 5,3; 6,6; 5,2, és 12;0. A GMC-arányok (ADACEL/kontrollcsoport) születéskor 4,9; 9,3; 15,8; 38,5, illetve 3,9; 15,0; 14,6 és 42,5 voltak 2 hónapos korban.
A második vizsgálatban 134 terhes nő kapott ADACEL-t és 138-an kaptak tetanusz és diftéria kontrollvakcinát átlagosan a terhesség 34,5 hetében. A PT, FHA, PRN, és FIM antigének elleni pertusszisz antitestek GMC értékei (EE/ml) azoknál a csecsemőknél, akiknek az édesanyja kapott oltást, 54,2; 184,2; 294,1 és 939,6 volt születéskor, illetve 14,1; 51,0; 76,8 és 220,0 volt 2 hónapos korban. A kontrollcsoportba tartozó csecsemőknél ezek a GMC értékek a következők voltak: 9,5; 21,4; 11,2 és 31,5 születéskor, illetve 3,6; 6,1; 4,4 és 9,0 2 hónapos korban. A GMC arányok (ADACEL/kontrollcsoport) 5,7; 8,6; 26;3 és 29,8 volt születéskor, illetve 3,9; 8,4; 17,5 és 24,4 2 hónapos korban.
Ezeknek a magasabb antitest-koncentrációknak passzív immunitást kell biztosítaniuk pertusszisz ellen a csecsemő számára a születést követően 2-3 hónapig, ahogyan azt megfigyeléses hatásossági vizsgálatok kimutatták.
Csecsemők és kisgyermekek immunogenitása, akiknek az édesanyja terhesség alatt kapott védőoltást
Azoknak a csecsemőknek a kötelező csecsemőoltás után kialakult immunogenitását, akiknek az édesanyja ADACEL-t vagy ADACEL POLIO-t kapott a terhessége alatt, számos publikált vizsgálatban értékelték. A csecsemőknél a pertusszisz és nem pertusszisz antigénekre adott immunválasz adatait a születést követő első évben értékelték.
Az ADACEL és az ADACEL POLIO beadását követően kialakult anyai antitestek összefüggésbe hozhatók a pertusszisz elleni aktív immunizálásra adott gyengébb immunválasszal a csecsemőnél. A jelenlegi epidemiológiai vizsgálatok alapján ennek a gyengébb immunválasznak nincs különösebb klinikai jelentősége.
Számos vizsgálat adatai nem mutattak klinikailag releváns gyengülést a terhességben alkalmazott ADACEL és ADACEL POLIO és a csecsemők vagy kisgyermekek diftéria, tetanusz, b-típusú Haemophilus influenzae, inaktivált poliovírus vagy pneumococcus antigénekre adott immunválaszát illetően.
A pertusszisz elleni hatásosság csecsemőknél, akiknek az édesanyja a terhesség alatt kapott védőoltást
A vakcina pertusszisz elleni hatásosságát a születést követő első 2-3 hónapban 3 megfigyeléses vizsgálatban értékelték olyan csecsemőknél, akiknek az édesanyja a pertusszisz elleni védőoltást a terhesség harmadik trimeszterében kapta meg. A hatásosság összességében nagyobb mint 90%.

5. táblázat: A vakcina hatékonysága (vaccine effectiveness - VE) pertusszisz ellen csecsemőknél, akiknek az édesanyja a terhesség alatt ADACEL-t vagy ADACEL POLIO-t kapott - 3 retrospektív vizsgálat eredményei alapján.
Hely
Vakcina
VE (95%-os CI)
VE becslési módszer
A csecsemők követésének periódusa
Egyesült Királyság
ADACEL POLIO
93% (81; 97)
nem illesztett eset-kontroll
3 hónap
USA
ADACEL*
91,4% (19,5; 99,1)
kohorsz regressziós modell
2 hónap
Egyesült Királyság
ADACEL POLIO
93% (89; 95)
szűrés (esetlefedettség)
3 hónap
* A nők körülbelül 99%-a kapott ADACEL-t

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

A farmakokinetikai tulajdonságok értékelése vakcinák oltóanyagok esetén nem szükséges.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A hagyományos - farmakológiai biztonságossági, ismételt adagolású dózistoxicitási, genotoxicitási, karcinogenitási, reprodukcióra-, és fejlődésre kifejtett toxicitási - vizsgálatokból származó nem-klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható.